JPH0273045A - アミン誘導体の光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアミン誘導体の光学分割方法に関する。更に詳
しくは、−最大（１） （式中、ｘｌ、ｘ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子
、水酸基、ニトロ基又はアルキル基、ＣＯＲはアシル基
、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアミンのアシ
ル誘導体のエナンチオマー混合物を光学分割することに
より、その各々のエナンチオマーを得る光学分割方法に
関するものである。光学分割されたアミンのアシル誘導
体の光学活性体は種々の医薬、農薬の合成中間体として
有用である。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、
光学活性体を得る方法は、不斉合成、ジアステレオマー
に誘導してからの光学分割、酵素や微生物による生物化
学的手法があった。

不斉合成法は目的とする化合物の光学純度の高い化合物
が得られないという問題が有り、ジアステレオマーに誘
導して得る方法では、容易にジアステレオマー誘導体化
できなかったり、ジアステレオマー法では等モルの別種
光学活性化合物が必要であるという問題があった。生物
化学的手法では、適当な酵素や微生物が見つけにくいと
いう欠点があった。

本発明が対象とするアミンのアシル誘導体の場合でも事
情は同じであり、優れた光学分割手段が開発できれば非
常に有用である。

−最大（１）で表されるアミンのアシル誘導体の光学活
性体は非常に有用な化合物なので、これをそのまま、あ
るいは、簡単な化学変換の後にクロマトグラフィー法に
より光学分割することができるなら、用いることのでき
るクロマトグラフィー用固定相が充分に安定且つ安価な
ものでさえあれば、工業化が容易であり、その貢献する
ところは極めて大である。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記の課題を解決すべ（鋭意検討を重ねた
結果、多糖又はその誘導体をを効成分とする分離剤が一
般式（１）で表されるアミンのアシル誘導体のエナンチ
オマー混合物の光学分割に著しい効力を発揮することを
見出して本発明に至ったものである。

即ち、本発明は、−最大（１） Ｃ式中、ｘｌ、Ｘ、はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子
、水酸基、ニトロ基又はアルキル基、ＣＯＲはアシル基
、ｎは１〜３の整数を示す、）で表されるアミンのアシ
ル誘導体のエナンチオマー混合物を、多糖又はその誘導
体を有効成分とする分離剤によって光学分割することを
特徴とするアミン誘導体の光学分割方法を提供するもの
である。

本発明に使用される前記−最大（１）で示されるアミン
のアシル誘導体に於いて、島、ｘ２で表されるハロゲン
原子の具体例としては、ＣＩ、　Ｂｒ。

Ｆ、　Ｉ等、アルキル基の具体例としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ベンジル基等
を、また、ＣＯＲで表されるアシル基の具体例としては
、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等を挙げる
ことができる。

また、本発明に於いて使用できる一般式（Ｉ）で表され
るアミンのアシル誘導体の具体例としては、Ｎ−アセチ
ル−２−アミノ−４−フェニルブタン等を挙げることが
できる。

本発明の方法により光学分割されたアミンのアシル誘導
体の光学活性体については用途によってはそのまま次の
化学変換に供してもよいが、場合によっては酸あるいは
アルカリの存在下、加水分解し光学活性な遊離のアミン
とし各種合成中間体として用いることもできる。

また、本発明において用いられる多糖又はその誘導体を
有効成分とする分離剤は、原料も豊富に存在し、その原
料から比較的簡単に調製される。またその化学的安定性
にも優れ、工業的なりロマトグラフィー分離に適した特
性を持つものである。

本発明でいう多糖とは合成多糖、天然多糖、天然物変成
多槽の何れかを問わず、光学活性であればいかなるもの
でもよいが、好ましく用いられるものは規則性の高いホ
モグリカンであり、しかも結合様式も一定であるもので
ある。更に好ましく用いられるものは高純度の多糖を容
易に得ることのできるセルロース、アミロース、β−１
，４−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、β−
１，４−キシラン、イヌリン、α−１，３グルカン、β
−１，３−グルカン等である。

本発明において多糖の誘導体とは、上記多糖の有する水
酸基上の水素原子の一部あるいは全部、好ましくは８５
％以上を他の原子団で置換したものである。ここでいう
原子団としては、式％式％ （式中、Ｒ′は炭素数１乃至３より成る脂肪族基、３乃
至８より成る環式脂肪族基、炭素数４乃至２０より成る
芳香族基もしくはヘテロ芳香族基であり、いずれも置換
基を有してもよい。）で示されるものが挙げられる。こ
れらの誘導体は公知の各種の化学反応を用いて容易に得
ることができる。これら多糖及びその誘導体は原料の入
手し易さ、安定性などのゆえに工業的なりロマトグラフ
ィー分離には特に適したものである。

本発明の光学分割方法では、これら多糖又はその誘導体
の中から適当なものを選んで分離剤とすることにより、
目的とするアミンのアシル誘導体のエナンチオマー混合
物の光学分割を行うことができる。

本発明において、上記の多糖又はその誘導体を有効成分
とする分離剤を用いてアミンのアシル誘導体のエナンチ
オマー混合物を光学分割するための手段としては、ガス
クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、薄
層クロマトグラフィー法などのクロマトグラフィー法が
挙げられる。

本発明に係わる分離剤を液体クロマトグラフィー法又は
ガスクロマトグラフィー法として使用するには、多糖又
はその誘導体をそのままカラムに充填するか、担体に保
持させて充填するか、あるいはキャピラリーカラムにコ
ーティングすればよい。

クロマトグラフィー用分離剤は粒状であることが好まし
い事から、多糖又はその誘導体を分離剤として用いるに
は、多糖又はその誘導体を破砕するか、ビーズ状にする
ことが好ましい。

粒子の大きさは使用するカラムやブレードの大きさによ
って異なるが、ｌ−〜１０ｎ＋ｍが好ましく、更に好ま
しくは１〜３００−で、粒子は多孔質であることが好ま
しい。

更に分離剤の耐圧能力の向上、溶媒置換による膨潤、収
縮の防止、理論段数の向上のために、多糖又はその誘導
体は担体に保持させることが好ましい。適当な担体の大
きさは、使用するカラムやプレートの大きさにより変わ
るが、一般に１４１４−１Ｏ＋であり、好ましくは１〜
３００−である。担体は多孔質であることが好ましく、
平均孔径は１０人〜１００　ｔｍが好ましく、更に好ま
しくは５０〜１００００人である。多糖又はその誘導体
を保持させる量は担体に対して１〜１００重量％、好ま
しくは５〜５０重量％である。

多糖又はその誘導体を担体に保持させる方法は化学的方
法でも物理的方法でも良い。物理的方法としては、多糖
又はその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く
混合し、減圧又は加温下、気流により溶剤を留去させる
方法や、多糖又はその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ
、担体と良く混合した後、該溶剤と相溶性のない液体中
に撹拌、分散せしめ、該溶剤を拡散させる方法もある。

このようにして担体に保持させた多糖又はその誘導体を
結晶化する場合には熱処理などの処理を行うことができ
る。また少量の溶剤を加えて多糖又はその誘導体を一旦
膨潤あるいは溶解せしめ、再び溶剤を留去することによ
りその保持状態、ひいては分離能を変化せしめることが
できる。

本発明に用いられる担体としては、多孔質有機担体又は
多孔質無機担体があり、好ましくは多孔質無機担体であ
る。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン
、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる高
分子物質が挙げられる。多孔質無機担体として適当なも
のはシリカ、アルミナ、マグネシア、酸化チタン、ガラ
ス、ケイ酸塩、カオリンの如き合成もしくは天然の物質
が挙げられ、多糖又はその誘導体との親和性を良くする
ために表面処理を行っても良い０表面処理の方法として
は、有機シラン化合物を用いたシラン化処理やプラズマ
重合による表面処理法等がある。

尚、光学分割に多糖又はその誘導体を用いる場合、化学
的に同じ誘導体であってもその分子量、結晶化度、配向
性などの物理的状態により分離の特性が変化する場合が
あるので、目的とする用途にふされしい形状を与えた後
で、あるいは与える過程において熱処理、エツチングそ
の他の物理的、化学的処理を加えることができる。又、
しばしば不均一反応で合成した多糖誘導体は、原料多糖
の高次構造を保持し、均一反応で合成したものと化学的
に同一であっても異なった高次構造を持ち、このことが
異なった分離特性をもたらす場合がある。

本発明において、液体クロマトグラフイーあるいは薄層
クロマトグラフィーを行う場合の展開溶媒としては、多
糖又はその誘導体を溶解又はこれと反応する液体を除い
て特に制限はない。

多糖又はその誘導体を化学的方法で担体に結合したり、
架橋により不溶化した場合には反応性液体を除いては制
約はない。言うまでもなく、展開溶媒によってアミンの
アシル誘導体の分離特性は変化するので、各種の展開溶
媒を検討することが望ましい。

また、薄層クロマトグラフィーを行う場合には０．１−
〜０．１ｍｍ程度の粒子から成る本発明の分離剤と必要
であれば少量の結合剤より成る０、１ｍｍ〜１００　ｍ
ｍの厚さの層を支持板上に形成すれば良い。

〔作　用〕

本発明の方法によりアミンのアシル誘導体のエナンチオ
マー混合物の光学分割が効果的に達成される理由は明ら
かではないが、芳香環若しくはアシル基が、或いはその
両方が多糖又はその誘導体と効果的に相互作用し、多糖
又はその誘導体の有するキラリティーを反映して良好な
光学分割をもたらすものと考えられる。

〔発明の効果〕

本発明は以上の如くであって、簡便なりロマトグラフィ
ーの技術によって合成中間体として有用なアミンのアシ
ル誘導体の光学活性体を得る方法を確立した。

〔実施例〕

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明がこれらに限定されるものではないことは言うまで
もない。

尚、実施例中で用いられるパラメーターｋ”及びαは以
下のように定義される。

ｋ−（容量比） ある光学異性体の保持時間−デッドタイムデ　　　ッ　
　　ド　　　タ　　　イ　　　ムα（分離係数） より弱く吸着される光学異性体のに一 実施例Ｉ Ｎ−アセチル−２−アミノ−４−フェニルブタンのラセ
ミ体を、セルローストリベンゾエートをジフェニルシラ
ン処理したシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社製　Ｌｉｃｈｒｏ
ｓｐｈｅｒ　Ｓｔ　１０００）に約２２重量％になるよ
うに担持した分離剤を充填した内径４　、６ｍｓ＋φ、
長さ２５ｃｍのステンレスカラムを液体クロマトグラフ
ィー用カラムとして用いて、溶離液：ｎ−ヘキサン／イ
ソプロピルアルコール＝９５：５、流量二ｌ＠７／ｍｉ
ｎ、温度５０°Ｃの条件で光学分離した。この時のクロ
マトグラムを第１図に示す。

溶離した光学異性体の検出は紫外検知器（島津５ＰＤ−
１１）で、波長２１０　ｎｎ＋の紫外吸収を用いて行っ
た。（Ｒ）体及び（Ｓ）体の決定は分取して通常の方法
で精製し、旋光度を測定することから行った。

（Ｒ）体及び（Ｓ）体の容量比（Ｋ＋−＋　Ｋｚ−）及
び分離係数（α）は以下の通りであった。

に、−＝４．８６　　　　　　Ｋｚ−＝５．５０α−１
，１３

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた分割クロマトグラムを示す
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２はそれぞれ水素原子、ハロゲン
   原子、水酸基、ニトロ基又はアルキル基、ＣＯＲはアシ
   ル基、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるアミンの
   アシル誘導体のエナンチオマー混合物を、多糖又はその
   誘導体を有効成分とする分離剤によって光学分割するこ
   とを特徴とするアミン誘導体の光学分割方法。 ２、アミンのアシル誘導体がＮ−アセチル−２−アミノ
   −４−フェニルブタンである請求項１記載の光学分割方
   法。