JPH0273059A - ７‐置換インドール系化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、医薬、農薬等の分野において、強い薬理活
性を有する７−置換インドール系化合物の中間原料とし
であるいは薬理活性化合物それ自体として有用な７−位
に炭素−炭素結合を有する７−置換インドール系化合物
を製造するための方法に関する。

［従来の技術］ ７−位に炭素−炭素結合を有する７−置換インドール類
や７−置換インドリン類（これらを７−置換インドール
系化合物という）は、医薬、農薬等の製造原料としてお
るいは薬理活性化合物として重要である。これまでに知
られているこれらの化合物の製造方法としては、２−置
換アニリンとクロロアセデルクロリドの閉環反応による
方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

ＳＯＣ，、８４，４８８４（１９６２））や１−７セチ
ルー５−ブロムインドリンを出発物質とする製造方法（
Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、２０．１５３８（１９５５）、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、２３．３８２３（１９６７）　）がある
。

また、インドール系化合物の１−位に置換基を導入する
方法としては、７−位に−ＴＩ（ＯＣＯＣＦ３　）　２
基を有する中間体から７−ハロゲンインドールや７−ア
ルコキシインドールを合成した例が知られている（Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２３．３１１３（１９８５）
）　。なお、インドール系化合物の４−位に炭素−炭素
結合を導入する方法としては、４−位に−ＴＩ（ＯＣＯ
ＣＦ３）２基を有する中間体化合物を使用した例が知ら
れている（ｔｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２６．１１
７３（１９８７））。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、上記の前２者の方法は原料合成が難しく
、しかも、目的とする７−置換体までの製造工程が長く
て収率が低いという問題がある。−方、−■１（ＯＣＯ
ＣＦ３）　２基を有する中間体化合物を使用する従来の
７−置換インドール系化合物の合成においては、置換基
としてハロゲンとアルコキシ基の場合のみが知られてい
るだけでおり、７−位に炭素−炭素結合を有する化合物
は合成されていない。ところで、−度７−ハロゲン置換
体を経由して７−位に炭素−炭素結合を有する化合物を
合成する方法も知られているが、この方法では製造工程
か長くなりすぎるという問題がある。

従って、本発明の目的は、収率良く、しかも、短い製造
工程で選択的に７−位に炭素−炭素結合を導入すること
のできる新規な７−置換インドール系化合物の製造方法
を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明は、下記一般式〈２〉（但し、式中Ｒ
１は−ＣＯＲ３であってＲ３は１価の基を示し、Ｒ２は
置換基であり、ｎはＯ又は１〜５の整数を示す）で表さ
れる化合物を中間体として、下記一般式（１ａ）又は（
１ｂ） （但し、式中Ｒ１は水素又は−ＣＯＲ３であってＲ２、
Ｒ３及びｎは前記と同じであり、また、Ｒ４はアルキル
基、アリール基又はシアン基のいずれかを示す）で表さ
れる７−位に炭素−炭素結合を有する７−置換インドー
ル系化合物の製造方法である。

本発明において、一般式（２）で示される化合物は、そ
の置換基Ｒ１が−ＣＯＲ３で表されるカルボニル基を有
する置換基であり、このＲ３としてはアルキル基、アリ
ール基、アルコキシ基又はアミノ基等の１価の基であっ
て、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、フェニル基
、炭素数１〜３のアルキル基が置換したアリール基、炭
素数１〜３のアルコキシ基又はアミノ基である。また、
置換基Ｒ２はアルキル基、アリール基又はシアノ基等の
１価の基であって、好ましくは炭素数１〜３のアルキル
基、フェニル基、シアノ基である。また、ｎはＯ又は１
〜５の整数である。

本発明方法において、一般式（１ａ）又は（１ｂ）で表
される７−置換インドール系化合物は、その置換基Ｒ１
は水素又は−ＣＯＲ３で表されるカルボニル基を有する
置換基であり、このＲ３並びに置換基Ｒ２及びｎは上記
同様である。また、７−位に導入される置換基Ｒ４につ
いては、アルキル基、アリール基あるいはシアン基のい
ずれかであって、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基
、フェニル基、炭素数１〜３のアルキル基が置換したア
リール基あるいはシアン基である。

そして、上記一般式（２）で表される化合物から一般式
（１ｂ）で表される７−置換インドリン類を製造する好
ましい方法としては、置換基Ｒ４がシアン基である場合
には一般式（２）で表される化合物にシアン化第一銅を
反応させるのがよい。また、置換基Ｒ４がアルキル基で
ある場合には一般式（２）で表される化合物にアルキル
錫化合物を反応させるのがよい。さらに、置換基Ｒ４か
アリール基である場合には一般式（２）で表される化合
物にアリール錫化合物を反応させるのがよい。

本発明方法において、これらの反応は、前述のＨｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２６．１１７３（１９８７）に記
載された反応条件で行うことができる。

ざらに、このようにして得られた７−位に炭素−炭素結
合を有する７〜置換インドリン類は、常法に従って酸化
的脱水素反応を行うことにより、容易に対応する７−置
換インドール類になる。

［実施例］ 以下、実施例に基づいて、本発明方法を具体的に説明す
る。

実施例１ 酸化タリウム２５　ｇ（０，０５５モル）にトリフロロ
酸ｖＬ１４８　ｇ（１，２９８−Ｅ／ｌ／）　トラ加え
、２４時間加熱還流下に反応させ、次いで冷却して不溶
分を濾過して除去した。得られた濾液に１−アセチルイ
ンドリン１２　、　７　ｇ（０，０７９モル）を加え、
２４時間室温下に攪拌して反応させた。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をトリフロロ酢酸３
０ｇで洗浄濾過し、ざらに、５％メタノール／ジクロル
メタン溶液５０ｍで洗浄濾過し、（１−アセチル−２，
３−ジじドロインドール−７−イール）タリウムピスト
リフルオロアセテート３９．５ｇ（収率８５％、０．０
６７＝Ｅル〉を得た。

このようにして得られた原料の（１−アセチル２．３−
ジヒドロインドール−７−イール）タリウムピストリフ
ルオロアセテート２８９．７ｍｇ＜０．４９ミリモル）
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｄに溶解し、次
いでシアン化第一銅２１９．９ｍｆｉ　（２゜４６ミリ
モル）を加えて１２０℃で６時間攪拌下に反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
無水酢酸２．０ｍｌとピリジン２゜０ｍｌとを加え、室
温下に１時間攪拌した。攪拌終了後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物に塩化メチレン−メタノール（９
５：５．　Ｖ／Ｖ）混合溶媒と飽和食塩水とを加えて溶
解し、残留した固形物を濾過して除去し、得られた濾液
を有機層と水層とに分液し、水層を除去して得られた有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。このようにして得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチルエステル（１１、Ｖ／Ｖ）に
より溶出する部分から得られる結晶をメタノールで再結
晶し、無色針状晶の１−アセチル−７−ジアツー２，３
−ジヒドロインドール６３．３ｍｇ（０，３４ミリモル
、収率６９．４％）を得た。

なお、原料として使用した（１−アセチル−２，３−シ
ヒドロインドール−７−イール）タリウムピストリフル
オロアセテートの純度が低い場合には収率が４０％であ
った。

このようにして得られた化合物について、その融点、赤
外吸収スペクトル、’Ｌｌ−ＮＭＲ１質量分析及び元素
分析を行った結果を以下に示す。

ｍｐ　：１３３．５〜１３４．５℃ ＩＲ（にＢｒ）：２２５０．１６８０．１４４０ｃｍ−
１’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ
）、　３．１５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　４．１
６（２Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝８ｔｌｚ）、　７．０９（ｌｔ
ｌ、　ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈ２）、　７．４０（１１１，
ｂｒｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．４８（ＩＨ。

ｂｒｄ、　Ｊ＝７．５ＮＺ） ＭＳ（ｍ／Ｚ）：　１８６（）ｉ　　）元素分析値（Ｃ
ＩＩＨ１ＯＮ２０として）計算値：Ｃニア０．９５・Ｈ
：５．４１・Ｎ：１５．０４実験値：Ｃニア１．０６；
　Ｈ，５，３４，Ｎ：１５．２９実施例２ （１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−７−イ
ール）タリウムピストリフルオロアセテート２８９、２
１ｆｔｇ（０，４９ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２．０ｍｉに溶解した溶液に、テトラメチル錫
１３１　、５ｍ’Ｊ　（０，７４ミリ−Ｅル）　ヲＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌに溶解した溶液を
ｈａえ、ざらに酢酸パラジウム１１．０ｍｇ（０，０５
ミリモル）を加えて１２０’Ｃで２４時間隈拌下に反応
させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
塩化メチレン−メタノール（９５：５．　Ｖ／Ｖ）混合
溶媒及び飽和食塩水を加え、残留した固形物をｄ、側渦
して除去し、得られた濾液を有機層と水層とに分液し、
水層を除去して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ルエステル（１：１．　Ｖ／Ｖ）混合溶媒により溶出し
、得られた結晶をメタノールより再結晶し、無色プリズ
ム状の結晶として１−アレチル−２，３−ジヒドロ−７
−インドール２７．８７７１！？　（０，１６ミリモル
、収率３２．７％）を得た。得られた化合物について、
その融点、赤外吸収スペクトル、’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ１重
質分析及び元素分析を行った結果を以下に示す。

ｍｐ：　　８９〜９０°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５４．１３９２．７７６　ｃｍ”
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　３　）　　δ：２．２０（３
Ｈ，ｓ）、　　２．２３（３Ｈ，ｓ）２．９７（２１Ｌ
　　ｔ、　　Ｊ＝７．８Ｈ２）、　　４．０３（２Ｈ，
ｔ、　　Ｊ・７．８１１ｚ）、　　６．９４（３Ｎ、　
　ｂｒｓ））１ｓ（ｍ／ｚ）：　　１７５（）ｌ　　）
元素分析値（ＣＨＮｏ、１／８Ｈ２０として）計紳値：
Ｃニア０．９５；旧５．４１Ｎ：１５．０４実験値：　
Ｃニア１．０６・Ｈ：５．３４・Ｎ：１５．２９ざらに
、ヘキサン：酢酸エチル（１：２．　Ｖ／Ｖ）　？捏合
溶媒により溶出する部分から１−アセデル−２，３−ジ
ヒドロインドール３５　、３ｍｇ（０，２２ミリモル、
収率４４．４％）を得た。

実施例３ （１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−７−イ
ール）タリウムヒストリフルオロアセテート２９１　、
　７ｍｇ　（０，４９ミリモル〉をＮ、Ｎ−ジメチ／Ｌ
、　ホ／Ｌ／　ムアミド４．０ｄに溶解した溶液に、テ
トラフェニル錫３１６．　７ｍ’Ｊ　（０，７４ミリモ
ル）及び酢酸パラジウム１１　、１　ｍＦｊ　（０，０
５ミリモル）を加え、１００°Ｃで３時間攪拌下に反応
させた。反応終了後、上記実施例２と同様にして後処理
し、無色プリズム状の結晶として１−７セチルー２，３
−ジヒドロ−７−フＴニルインドール４１　、１　ｍｇ
（０，１７ミリモル、収率３４．７％）を得た。得られ
た化合物についで、その融点、赤外吸収スペクトル、’
）ｉＮ　Ｍ　Ｒ１貿積分析及び元素分析を行った結果を
以下に示す。

ｍｐ　：１２５．５〜１２６°Ｃ ［Ｒ（ＫＢｒ’）：１６５７．１３９２．７５８．７０
１１ｃｍ−’’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３）δ：１．５０
（３ｔＬ　ｂｒｓ）、　３．０１（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　４．２７（２Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝８ｔｌ
ｚ）、　７．０１−７．４９（８Ｈ。

ｍ） ）１ｓ（ｍ／ｚ）：　２３７（）ｌ　　）元素分析値（
Ｃ１６１−１１５ＮＯとして）計算値：　Ｃ：８０．９
８；旧６．３７：Ｎ：５．９０実験値：Ｃ，８０，９８
，Ｈ，６，３５；Ｎ、５．８１ざらにｎ−ヘキサン：酢
酸エチル（１：２．　Ｖ／Ｖ）により溶出する部分から
１−７レチルー２，３−ジヒドロインド−／Ｌ／４９　
、９ｍｇ（０，２２ミリモル、収率４４゜４％）を得た
。

［発明の効果］ 本発明方法によれば、インドール類より位置選択的に７
−位に炭素−炭素結合を導入することができ、一部原料
を回収して再使用することも含めで、収率良く７−置換
インドール類おるいは７−置換インドリン類を製造する
ことができ、製造コス］・の而で有利である。

特許出願人　　　新日鐵化学株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （但し、式中Ｒ＿１は−ＣＯＲ＿３であってＲ＿３は１
   価の基を示し、Ｒ＿２は置換基であり、ｎは０又は１〜
   ５の整数を示す）で表される化合物を中間体として、下
   記一般式（１ａ）又は（１ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ） （但し、式中Ｒ＿１は水素又は−ＣＯＲ＿３であってＲ
   ＿２、Ｒ＿３及びｎは前記と同じであり、また、Ｒ＿４
   はアルキル基、アリール基又はシアノ基のいずれかを示
   す）で表される化合物を製造することを特徴とする７−
   位に炭素−炭素結合を有する７−置換インドール系化合
   物の製造方法。
2. （２）一般式（２）で表される化合物にシアン化第一銅
   を反応させて置換基Ｒ＿４がシアノ基である一般式（１
   ａ）又は（１ｂ）で表される化合物を製造する請求項１
   記載の７−置換インドール系化合物の製造方法。
3. （３）一般式（２）で表される化合物にアルキル錫化合
   物を反応させて置換基Ｒ＿４がアルキル基である一般式
   （１ａ）又は（１ｂ）で表される化合物を製造する請求
   項１記載の７−置換インドール系化合物の製造方法。
4. （４）一般式（２）で表される化合物にアリール錫化合
   物を反応させて置換基Ｒ＿４がアリール基である一般式
   （１ａ）又は（１ｂ）で表される化合物を製造する請求
   項１記載の７−置換インドール系化合物の製造方法。