JPH027318B2

JPH027318B2 -

Info

Publication number: JPH027318B2
Application number: JP16961382A
Authority: JP
Inventors: Yoshitaka Sako; Tomohisa Myamoto; Masatoshi Shiga
Original assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1982-09-30
Publication date: 1990-02-16
Also published as: JPS5959699A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式、で表わされるイノシン誘導体の新規な製造方法に
関する。

式(1)の化合物は、米国特許第4011221号明細書
に記載されており、公知の物質であるが、この物
質は、細胞増殖作用を有し、組織障害に基づく疾
患の治療等に優れた効果を有する医薬品として有
用な化合物である。

式(1)の化合物の製法としては、上記米国特許明
細書に記載されている方法が知られているが、こ
の米国特許記載の方法は次の図式で示される如き
ものである。

（式中、Ｒはヒポキサンチン残基、Cystはシス
テイン残基であり、R₁、R₂は低級アルキル基又
はアリール基である）すなわち、上記の公知方法においては、イノシ
ンを出発物質として用いるときは、5′−位にシス
テイン残基を導入するに先立つて、イノシンの
2′，3′−位をアルキリデン基等に替えて予め保護
しておき（保護化工程）、所望の反応を行つた後、
保護基である前記の2′，3′−位のアルキリデン基
等を脱離せしめて（保護基の脱離工程）、式（）
の化合物を製造するというものである。かかる公
知方法は、上記式中のイノシンの2′，3′−位を、
一旦、保護基の導入により保護する保護化工程と
反応後に行う保護基の脱離工程とを必要とする点
で、迂遠な方法である。

本発明者らは、式（）の化合物の改良製法に
ついて鋭意研究した結果、イノシンの2′，3′−位
を特段に保護することなく、そのままハロゲン化
チオニルで処理すると、新規な5′−ハロゲノ−
5′−デオキシ−2′，3′−Ｏ−スルフイニルイノシ
ンが得られることおよびこの新規物質を用いて効
率良く式(1)の化合物が製造できることを見い出し
た。本発明はかかる知見に基づいてなされたもの
である。

すなわち本発明は、イノシンとハロゲン化チオ
ニルとを反応させて得られる一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるイノシノハロゲン誘導体を、必要に
応じて、塩基物質で処理した後、一般式（式中、Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子を示
す）で表わされるＬ−システイン化合物と反応させる
ことを特徴とする式（）で表わされるイノシン
誘導体を製造する新規な方法を提供するものであ
る。

本発明により、イノシンを出発物質として用
い、その2′，3′−位を予め特段に保護することな
く、5′−位に反応活性に富むハロゲンを有する化
合物、すなわち、5′−ハロゲノ−5′−デオキシ−
2′，3′−Ｏ−スルフイニルイノシンが得られ、こ
れを直ちに次の反応により5′−位にシステイン残
基を有する式（）の目的化合物に変換すること
ができるので、本発明の方法は、工程数が少な
く、かつ処理操作が簡便であるという点で極めて
製造効率の優れた方法である。

上記の一般式（）で表わされるイノシノハロ
ゲン誘導体は、イノシンとハロゲン化チオニルと
を反応させることにより製造されるところ、この
場合のハロゲン化チオニルのハロゲンとしては塩
素又は臭素を挙げることができ、ハロゲン化チオ
ニルとして塩化チオニルを用いるときは、イノシ
ノクロル誘導体が得られ、また臭化チオニルを用
いるときは、イノシノブロム誘導体が得られる。

上記の反応は、通常、ピリジン又はヘキサメチ
ルホスホリツクアミド等の極性有機溶媒中で、10
〜40℃、好ましくは10〜20℃の温度で、0.5〜２
時間行うのが好都合である。また、ハロゲン化チ
オニルの使用量は原料のイノシン１モルに対し、
５〜７倍モル量程度である。かくして得られた反
応混合物を撹拌下に、氷水中に注ぎ、必要に応じ
て重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の弱塩基
物質を加えることによつて、未反応のハロゲン化
チオニルを分解し、次いでこの溶液を冷却するこ
とによつて、一般式（）で表わされるイノシノ
ハロゲン誘導体が結晶として得られる。こうして
得られるイノシノハロゲン誘導体を一旦単離し、
あるいは単離することなく、必要に応じて、塩基
物質で処理した後、一般式（）で表わされるＬ
−システイン化合物と反応させることにより一般
式（）で表わされるイノシン誘導体が製造され
る。

一般式（）で表わされるイノシノハロゲン誘
導体と一般式（）で表わされるＬ−システイン
化合物とを反応させる場合には、溶媒としてメタ
ノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミ
ド、水等を単独に又はこれらの混合溶媒として用
いて、室温ないし100℃の温度で10時間〜２日間
反応させるのが好都合である。また、一般式
（）で表わされるＬ−システイン化合物の使用
量比は、ハロゲノイノシン誘導体１モルに対し、
２倍モル以上、好ましくは２〜４倍モルである。

反応混合物は、そのまま又は一旦析出結晶を
取した後、水に溶解した後、濃塩酸等で中和し、
次いで冷却し析出する結晶を取することにより
式（）で表わされるイノシン誘導体を得る。

イノシノハロゲン誘導体を塩基物質で処理する
場合には、塩基物質として水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム水溶液を用いて、室温下に、５〜10
分反応させるのが好都合であり、次いで反応混合
物を塩酸等の鉱酸で中和し、析出物を分取する。
このものは再結晶するか又はすることなく次の反
応に付することができる。

このようにして得られる生成物と一般式（）
で表わされるＬ−システイン化合物とを反応させ
る場合には、溶媒として、メタノール等のアルコ
ール類、ジメチルホルムアミド、水等を単独で又
はこれらの混合溶媒として用い、室温ないし還流
下で、３〜８時間反応を行わせるのが好ましい。
溶媒としては、液体アンモニア等も用いることが
できる。この場合には、反応は−40〜−35℃の温
度で10〜15時間行うのが好都合である。一般式
（）で表わされるＬ−システイン化合物の使用
量比はイノシノハロゲン誘導体１モルに対して
1.2倍モル以上、好ましくは２〜３倍モル量程度
である。

かくして得られた反応混合物は、そのまま、又
は一旦析出した結晶を取した後、水に溶解し、
濃塩酸等で中和し、冷却し、析出する結晶を取
する。液体アンモニアを溶媒として用いた場合に
は、反応終了後、反応混合物からアンモニアを留
去し、その残留物に水を加えて上記と同様に処理
する。かくして、式（）で表わされるイノシン
誘導体が得られる。

次に実施例を挙げて、さらに本発明を説明す
る。

実施例１ (a) 冷却撹拌下に、塩化チオニル15.5ｇ（0.13モ
ル）をピリジン30mlに加え、この溶液にイノシ
ン５ｇ（0.019モル）を加えて10〜20℃で２時
間反応させる。

反応終了後、反応混合物を氷水中に注ぎ込
み、撹拌下に放置する。これを冷却し、生成し
た析出結晶を取し、少量の冷水で洗浄した
後、乾燥すると、5.3ｇの5′−クロル−5′−デオ
キシ−2′，3′−Ｏ−スルフイニルイノシン（収
率84％）が粉末結晶として得られた。このもの
は融点202.5〜205℃（分解）を示す。

R_f値0.65（展開溶媒クロロホルム：メタノール
＝35：10）元素分析値 C₁₀H₉N₄O₅SCl 計算値：Ｃ、36.10：Ｈ、2.73：Ｎ、16.87：
Ｓ、9.64：Cl、10.65 実測値（％）：Ｃ、36.16：Ｈ、2.69：Ｎ、
16.73：Ｓ、9.65：Cl、10.39 (b) 室温下に、150mlの１規定の水酸化ナトリウ
ム水溶液中に、上記の5′−クロル−5′−デオキ
シ−2′，3′−Ｏ−スルフイニルイノシン15ｇを
加え、10分間撹拌する。反応終了後、反応溶液
に濃塩酸を撹拌下に加えて中和し、冷却下に反
応混合物を放置し、析出する結晶を取し、次
いで、水洗乾燥すると、12.4ｇの結晶生成物が
得られた。

(c) この結晶生成物12ｇ及びＬ−システイン塩酸
塩14.5ｇ（0.092モル）を6.7ｇの金属ナトリウ
ムを溶解した120mlのメタノール溶液に加え、
８時間加熱還流する。反応終了後、この反応混
合物に60mlのメタノールと少量の水を加えて、
不溶物を溶解し、冷却撹拌下に濃塩酸で中和す
る。次いで、この混合溶液を冷却下に放置し、
析出結晶を取する。これを水から再結晶する
と、6.2ｇ（40％）の無色結晶のＳ−イノシル
システインが得られた。この物の紫外線吸収ス
ペクトルは、λ^H2O _nax＝249ｍμ（ε_nax＝1.30×10⁴）
を示し、施光度は〔α〕^27.40 _D＝＋11.2゜（Ｃ＝１、
H₂O）を示した。

実施例２ (a) 冷却撹拌下に、塩化チオニル19ｇ（0.16モ
ル）をピリジン40mlに加え、この溶液にイノシ
ン6.5ｇ（0.024モル）を加えて、35〜40℃で0.5
時間反応させる。反応終了後、実施例１(a)と同
様に処理すると、6.5ｇの5′−クロル−5′−デオ
キシ−2′，3′−Ｏ−スルフイニルイノシン（収
率81％）が粉末結晶として得られた。このもの
の物性値は実施例１(a)で得たものの物性値と一
致した。

(b) ジメチルホルムアミド30mlに、上記の5′−ク
ロル−5′−デオキシ−2′，3′−Ｏ−スルフイニ
ルイノシン２ｇとＬ−システインジナトリウム
塩３ｇとを加え、室温撹拌下に24時間反応させ
る。反応終了後、反応混合物を冷却下に放置
し、析出する結晶を取し、少量のジメチルホ
ルムアミドで洗浄し、次いでエタノールで洗浄
した後、水16mlに溶解し、濃塩酸で中和する。
以下実施例１(c)におけると同様に処理すると、
0.48ｇ（21％）の無色結晶のＳ−イノシルシス
テインが得られた。このものの物性値は実施例
１(c)で得たものの物性値と一致した。

実施例３ (a) 冷却撹拌下に、塩化チオニル23.7ｇ（0.2モ
ル）をヘキサメチルホスホリツクアミド95mlに
加え、この溶液に、さらにイノシン9.6ｇ
（0.036モル）を撹拌下に加えて15時間撹拌を続
けた。次いで、反応終了後は実施例１(a)におけ
ると同様に反応混合物を処理すると、10.1ｇの
5′−クロル−5′−デオキシ−2′，3′−Ｏ−スル
フイニルイノシン（85％）が粉末結晶として得
られた。このものの物性値は実施例１(a)で得た
ものの物性値と一値した。

(b) 上記(a)で得た5′−クロル−5′−デオキシ−2′
，
3′−Ｏ−スルフイニルイノシン2.4ｇを実施例
１(b)と同様に処理すると結晶生成物２ｇが得ら
れた。

(c) 上記結晶生成物２ｇをメタノール20mlと水
0.4mlの混合溶媒に懸濁し、これにＬ−システ
インジナトリウム塩3.45ｇを加えて、還流下に
５時間反応させる。反応終了後、反応混合物を
実施例１(c)と同様に処理すると、1.2ｇ（45％）
の無色結晶のＳ−イノシルシステインが得られ
た。このものの物性値は実施例１(c)で得たもの
の物性値と一致した。

実施例４ (a) イノシン25ｇ（0.093モル）をヘキサメチル
ホスホリツクトリアミド250mlに懸濁し、これ
に臭化チオニル40ml（0.52モル）を冷却撹拌下
に滴下する。次いで15時間撹拌を続けた後、反
応液を氷水中に注ぎ込み、実施例１(a)と同様に
処理すると、融点205〜240℃（分解）の5′−ブ
ロム−5′−デオキシ−2′，3′−スルフイニルイ
ノシン17.5ｇ（49.7％）が得られた。

R_f0.67（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝
35：10）元素分析値 C₁₀H₉N₄O₅SBr 計算値Ｃ、31.4；Ｈ、2.40；Ｎ、14.85；
Ｓ、8.50；Br、21.19 実測値Ｃ、31.76；Ｈ、2.39；Ｎ、14.79；
Ｓ、8.63；Br、21.34 (b) 上記(a)で得た5′−ブロム−5′−デオキシ−2′
，
3′−Ｏ−スルフイニルイノシン15ｇを実施例１
(b)と同様にして処理して結晶生成物13ｇを得
た。

(c) 予め、約1000mlの液体アンモニアを、水酸化
ナトリウムをつめた乾燥管付きのドライアイス
−メタノールで冷却した容器に採り、これに
6.6ｇ（0.027モル）のＬ−シスチンを加えた
後、溶液の色が微青色になるまで金属ナトリウ
ムを徐々に加える。次いで少量のＬ−シスチン
を加えて脱色した溶液に、上記(b)で得た結晶生
成物13ｇを加え、−40〜−35℃で撹拌下に12時
間反応させる。反応終了後、反応混合物を一夜
放置して、アンモニアを蒸発させる。残留物に
水を加えて、これを溶解させた後、冷却下に放
置し析出した結晶を取し、冷水で水洗後乾燥
する。この結晶を水から再結晶すると、Ｓ−イ
ノシルシステイン4.9ｇ（33％）が無色結晶と
して得られた。このものの物性値は実施例１(c)
で得たものの物性値と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１イノシンとハロゲン化チオニルとを反応させ
て得られる一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるイノシノハロゲン誘導体を、必要に
応じて、塩基物質で処理した後、一般式（式中、Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子を示
す）で表わされるＬ−システイン化合物と反応させる
ことを特徴とする式、で表わされるイノシン誘導体の製造方法。