JPS5959699A - イノシン誘導体の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式、 で表わされるイノシン誘導体の新規な製造方法に関する
。

式（１）の化合物は、米国特許第４０１１２２１号明細
書に記載されており、公知の物質であるが、この物質は
、細胞増殖作用を有し、組織障害忙基づく疾患の治療等
に優れた効果を有する医薬品として有用な化合物である
。

式（１）の化合物の製法としては、Ｊ：記米国特許明イ
１０喘に記載されている方法が知られているが、この米
国特許記載の方法は次の図式で示されろ如きものである
。

（式中、Ｒはヒボキザンチン残基、　Ｃｙｓｔはシステ
ィン残基であり、Ｒ１、Ｒ２は低級アルキル基又はアリ
ール基である） すなわち、上記の公知方法においては、イノシンを出発
物質とじ一〇用いるときは、５′−位にシスティ／残基
を導入するに先立って、イノシンの２′、６′−位をア
ルキリデン基等に替えて予め保護しておぎ（保護化工程
）、所望の反応を行つた後、保護基である前記の２７．
　ｚ、／−位のアルキリデン基等を脱離せしめて（保護
基の脱離工程）、式（１）の化合物を製造するというも
のである。かかる公知方法は、上記式中のイノシンの２
′、３′−位を、一旦、保護基の導入によシ保護する保
護化工程と反応後に行う保護基の脱離工程とを必要とす
る点で、迂遠な方法である。

本発明者らは、式（１）の化合物の改良製法について鋭
意研究した結果、イノシンの２′、３′−位を特段に保
護することなく、そのままハロゲン化チオニルで処理す
ると、新規な５′−ハロゲノ−５′−チオキシ−２’、
３’−０−スルフィニルイノシンが得られることおよび
この新規物質を用いて効率良く式（］）の化合物が製造
できることを見い出した。本発明はかかる知見に基づい
てなされたものである。

すなわち本発明は、イノシンとハロゲン化チオニルとを
反応させて得られる一般式 （式中、又はハロゲン原子を示す） で辰わされるイノシノハロケ゛ン誘導体を、必要に応じ
て、塩基Ｓ／ａで処理した後、一般式（式中、Ｍは氷菓
原子又はアルカリ金属原子を示す） で表わされるＬ〜システィン化合物と反応させることを
特徴とする式（１）で表わされるイノシン誘導体を製造
する新規な方法を提供するものである。

本発明によシ、イノシンを出発物質として用い、その２
′、３′−位な予め特段に保護することなく、５′−位
に反応活性に富むハロゲンを有する化合物、すなわち、
５′−・・コゲノー５フーゾオキシー２′、３／　’−
０−スルフィニルイノシンカ得うｈ、これを直ちに次の
反応によシ５′−位にシスティン残基な有する式（１）
の目的化合物に変換することができるので、本発明の方
法１ま、工程数が少なく、かつ処理操作が簡便であると
いう点で極めて製造効率Ω優れた方法である。

上記の一般式（ＩＩ）で表わされろイノシノノ・ロゲ゛
ン誘導体は、イノシンとノ・ロゲン化チオニルとを反応
させることによシ製造されろところ、この場合のハロゲ
ン化チオニルのノ１０ゲンとしては塩素又は臭素を挙げ
ることができ、ノ・ロゲ゛ン化チオニルとして塩化チオ
ニルを用いるときは、イノジノクロル誘導体が得られ、
また臭化チオニルを用いろときは、イノシップロム誘導
体が得られる。

上記の反応は、通常、ピリジン又はへキサメチルホスホ
リックアミド等の極性有機溶媒中で、１０〜４０℃、好
ましくは１０〜２０℃の温度で、０．５〜２時間行うの
が好都合である。また、ノ・口ゲン化チオニルの使用量
は原料のイノシン１モ／ｌ／　Ｋ　対し、５〜７倍モル
量程度である。がくして得られた反応混合物を攪拌下に
、氷水中に注ぎ、必要に応じて重炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウム等の弱塩基物質を加えろことによって、未反
応のハロゲン化チオニルを分解し、次いでこの溶液を冷
却することによって、一般式（ｎ）で表わされるイノジ
ノハロゲン誘導体が結晶として得られろ。こうして得ら
れるイノジノハロゲン誘導体を一旦単離し、あるいは単
離することなく、必要に応じて、塩基物質で処理した後
、一般式（曲で表わされるＬ−システィン化合物と反応
させることにより一般式（１）で表わされるイノ７ン誘
導体が製造される。

一般式（ｎ）で表わされるイノジノハロゲン誘導体と一
般式（曲で表わされるＬ−システィン化合物とを反応さ
せろ場合には、溶媒としてメタノール等のアルコール類
、ジメチルボルムアミド、水等を単独に又はこれらの混
合溶媒として用いて、室温ないし１００℃の温度で１０
時間〜２日間反応させるのが好都合である。また、一般
式（曲で表わされるＬ−システィン化合物の使用量比は
、ハロゲ゛ノイノシン誘導体１モルに対し、２倍モル以
上、好ましくは２〜４倍モルである。

反応混合物は、そのまま又は一旦析出結晶を戸数した後
、水に溶解した後、濃塩酸等で中和し、次いで冷却し析
出する結晶を戸数することにより式（１）で表わされる
イノシン誘導体を得る。

イノジノ・・ロゲン誘導体を塩基物質で処理す・る場合
には、塩基物質として水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム水溶液を用いて、室温下に、５〜１０分反応させるの
が好都合であり、次いで反応混合物を塩酸等の鉱酸で中
和し、析出物を分取する。このものは再結晶するか又は
することなく次の反応に付することかできる。

このようにして得られる生成物と一般式（至）で表わさ
れるＬ−７ステイン化合物とを反応させル場合には、溶
媒として、メタノール等のアルコール類、ジメチルホル
ムアミド、水等を単独で又はこれらの混合溶媒として用
い、室温ないし還流下で、６〜８時間反応を行わせるの
が好ましい。溶媒としては、液体アンモニア等も用いる
ことができる。この場合には、反応は−４０〜−３５℃
の温度で１０〜１５時間行うのが好都合である。一般式
（ＩＩＤで表わされるＬ−システィン化合物の使用量比
はイノシノハロゲ゛ン誘導体１モルに対して１．２倍モ
ル以上、好ましくは２〜６倍モル量程度である。

かくして得られた反応混合物は、そのまま、又は一旦析
出した結晶をＰ取した後、水に溶解し、濃塩酸等で中和
し、冷却し、析出する結晶を戸数する。液体アンモニア
を溶媒として用いた場合には、反応終了後、反応混合物
からアンモニアを留去し、その残留物に水を加えて上記
と同様に処理する。かくして、式（１）で表わされろイ
ノシン誘導体が得られる。

次圧、実施例を挙げて、さらに本発明を説明する。

実施例　１ （ａ）　　冷却攪拌下に、塩化チオニル１５．５９　（
０，１３モル）をピリジン３０ｒｎｌＫ加え、この溶液
にイノシン５９（０，０１９モル）を加えて１０〜２０
℃で２時間反応させる。

反応終了後、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、攪拌下に
放置する。これを冷却し、生成した析出結晶を戸数し、
゛少量の冷水で洗浄した後、乾燥すると、５．３２の５
７−クロル−５７−ジオキシ−２／　、　５／−ｏ〜ス
ルフィニルイノシン（収率８４％）が粉末結晶として得
られた。

このものは融点２０２．５〜２０５℃（分解）を示す。

Ｒｆ値０．６５　（展開溶媒クロロホルム：メタノール
＝３５：１０） 元素分析値　Ｃｌ０Ｈ９Ｎ４０５８Ｃ１計算値（鋤：Ｃ
，３６，１０：Ｈ，２，７３：Ｎ、１６．８４　：Ｓ　
、　９．６４　：　Ｃ１，１０，６５実測値（２）：Ｃ
，５６Ａ６：Ｈ，２，６９：Ｎ、１６．７３：Ｓ、９．
６５　：　Ｃｔ、１０．３９ （ｂ）　　室温下に、１５０−の１規定の水酸化ナトリ
ウム水溶液中に、上記の５′−クロル−５′−テオキシ
ル２’、３’−０−スルフイニルイノシン１５２を加え
、１０分間攪拌する。反応終了後、反応溶液に濃塩酸を
攪拌下に加えて中和し、冷却下に反応混合物を放置し、
析出する結晶を戸数し、次いで、水洗乾燥すると、１２
．４９の結晶生成物が得られた。

（Ｃ）　　この結晶生成物１２２及びＬ−システィン塩
酸塩１４．５１（０，０９２モル）を６．７２の金属ナ
トリウムを溶解した１２０−のメタノール溶液に加え、
８時間加熱還流する。反応終了後、この反応混合物に６
０ｒｎｌのメタノールと少量の水を加えて、不溶物を溶
解し、冷却撹拌下に濃塩酸で中和する。次いで、この混
合溶液を冷却下に放置し、析出結晶を戸数する。こり、
を水から再結晶すると、６．２Ｆ（４０％）の無色結晶
のＳ−イノシルシスティンが得られた。

この物の紫外線吸収スはクトルは、λＨｉＯ＝２４９ｍ
μ（εｍａｘ””　１．３０Ｘ　１０’　）を示し、旋
光度は〔α〕ゎ　−千１１．２°（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）を
示した。

実施例　２ （ａ）　　冷却攪拌下に、塩化チオニル１９１（０，１
６モル）をピリジン４０ｍ１！に加え、この溶液にイノ
シン６．５Ｆ（０，０２４モル）を加えて、３５〜４０
℃で０．５時間反応させろ。反応終了後、実施例１（ａ
）と同様に処理すると、６，５２の５′−クロル−５′
−デオキシ−２’、３′−〇−スルフィニルイノシン（
収率８１％）が粉末結晶として得られた。このものの物
性値は実施例１（８，）で得たものの物性値と一致した
。

ｃｂ）＞メチルホルムアミド３０−に、上記の５７−ク
ロル−５′−デオキシ−２’、３′−０−スルフィニル
イノシン２７とＬ−システィンジナトリウム塩３２とを
加え、室温攪拌下に２４時間反応させる。反応終了後、
反応混合物を冷却下に放置し、析出する結晶を戸数し、
少量のジメチルホルムアミドで洗浄し、次いでエタノー
ルで洗浄した後、水１６ｍ１に溶解し、濃塩酸で中和す
る。以下実施例１（Ｃ）におけると同様に処理すると、
０．４Ｅｌ（２１％）の無色結晶のＳ−イノシルシステ
ィンが得られた。

このものの物性値は実施例１（ｃ）で得たものの物性値
と一致した。

実施例　３ （ａ）　　冷却攪拌下に、塩化チオニル２３．７ｒ（Ｄ
、２モル）をヘキサメチルホスホリックアミド９５ｄＫ
加え、この溶液に、さらにイノシン９６ｒ（ｏ、ｏ６６
モル）を攪拌下に加えて１５時間攪拌を続けた。次いで
、反応終了後は実施例１（ａ）におけると同様に反応混
合物を処理すると、１０．１ｆの５７−クロル−５７−
ジオキシ−２７，３／−〇−スルフィニルイノシン（８
５％）カ粉末結晶として得られた。このものの物性値は
実施例１（ａ）で得たものの物性値と一致した。

（ｂ）　　上記（ａ）で得た５′−クロル−５７−ジオ
キシ−２’、３’−０−スルフイニルイノシン２．４７
を実施例１（ｂ）と同様に処理すると結晶生成物２９が
得られた。

（Ｃ）　　上記結晶生成物２７をメタノール２０ｍＪと
水０．４　ｍｌの混合溶媒に懸濁し、これにＬ−システ
ィンジナトリウム塩３．４５　ｔを加えて、還流下に５
時間反応させる。反応終了後、反応混合物を実施例１（
ｃ）と同様に処理すると、１．２２（４５％）の無色結
晶のＳ−イノシルシスティンが得られた。このものの物
性値は実施例１（ｃ）で得たものの物性値と一致した。

実施例　４ （ａ）　　イノシ／２５Ｆ（０，０９３モル）をヘキサ
メチルホスホリックトリアミド２５０ｍＪに懸濁し、こ
れに臭化チオニル４０ｍｇ（０，５２モル）を冷却攪拌
下に滴下する。次いで１５時間撹拌を続けた後、反応液
を氷水中に注ぎ込み、実施例１（ａ）と同様に処理する
と、融点２０５〜２４０℃（分解）の５７−ブロム−５
７−ジオキシ−２／、３／−スルフイニルイノシン１７
．５　ｆ　（４９，７％　）　；ｙ＞；得られた。

Ｒｒ値０．６７　（展開溶媒　クロロボルム：メタノー
ル−３５：１０） 元素分析値Ｃ４ｏＨ９Ｎ４０５ＳＢｒ 計算値　ｃ、３１．８４：Ｈ，２，４０：Ｎ、１４．８
５：３．８．５　Ｑ　；　Ｂｒ　＋　２１．１９実測値
　Ｃ，３１，７６；Ｉ（，２，３９；Ｎ、１４．７９：
Ｓ　、８．６３　：Ｂｒ　、２１．３４（１つ）　　上
記（ａ）で得た５′−ブロム−５′−デオキシ−２’、
３’−０−スルフィニルイノシン１５Ｖを実施例１（ｂ
）と同様にして処理して結晶生成物１６２を得た。

（ｃ）　　予め、約１０１００Ｏの液体アンモニアを、
水酸化ナトリウムをつめた乾燥管付きのドライアイス−
メタノールで冷却した容器に採り、これＫ　６．６ｔ　
（０，０２７モル）のＬ−シスチンを加えた後、溶液の
色が微青色になるまで金属ナトリウムを徐々に加える。

次いで少量のＬ−シスチンを加えて脱色した溶液に、上
記（ｂ）で得た結晶生成物１３２を加え、−４０〜−６
５℃で攪拌下に１２時間反応させる。反応終了後、反応
混合物を一夜放置して、アンモニアを蒸発させる。残留
物に水を加えて、これを溶解させた後、冷却下に放置し
析出した結晶を戸数し、冷水で水洗後乾燥する。この結
晶を水から再結晶すると、Ｓ−イノシルシスティン４．
９Ｆ（３３％）が無色結晶として得られた。

このものの物性値は実施例１（Ｃ）で得たものの物性値
と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 イノシンとハロゲン化チオニルとを反応させで得られる
   一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされるイノジノハロゲン誘導体を、必要に応じて
   、塩基物質で処理した後、一般式（式中、Ｍは水素原子
   又はアルカリ金属原子を示す） で振わされるＬ−システィン化合物と反応させることを
   特徴とする式、 で表わされるイノシン誘導体の製造方法。