JPH0276811A - 貼付製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬効成分放出性の制御が容易であり且つ皮膚
刺激の緩和ならびに皮膚に対する付着および剥離が優れ
た外皮適用を目的とする貼付製剤及びその製造方法に関
するものである。

〔従来の技術〕

従来公知の貼付剤は、高分子化合物（天然ゴム、スチレ
ン−ブタジェンゴム、ポリブタジェンゴム、ポリイソブ
チレンゴム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、スチレ
ン−イソプレン−スチレンなどの合成ゴム）、粘着付与
剤（例えば、ロジン、脱水素ロジンまたはエステル体、
テルペン系樹脂、１．３−ペンタジェン系などの石油樹
脂）、軟化剤（例えば、ポリブテン、流動パラフィン、
プロセスオイル、植物油、ナフテン系オイルなど）およ
び充填剤（例えば、炭酸カルシウム、亜鉛華、シリカ類
など）などの基剤成分および薬効成分より構成されてい
るものである。なお、これらの基剤成分の中で使用され
ている粘着付与剤および軟化剤は、一般に、皮膚刺激（
気触れ、発赤、浮腫など）および皮膚障害（接触皮膚炎
など）の副作用発現の起因物質として示唆されているも
のが多い。

一方、アクリル系ポリマーを基剤とする貼付製剤につい
ては、例えば、特開昭６２−１２６１１９号、特公昭６
２−２１３９５号、特開昭６１−１８７８６７号、特開
昭６１−１’２６０２０号、特公昭６０−５！１１２１
０号、特開昭６２−２９５１６号、特開昭６１−２６７
５１０号などがあるが、これらは、溶液重合法や乳化重
合法などにより、基剤中ポリマーを合成し、薬効成分を
ポリマーに添加することにより製剤化されている。

従って、薬物の放出性が一定でなく、基剤中の薬物残存
率が高い。

また、これらの基剤は、親油性のアクリル系ポリマーで
あるため、皮膚に対する接着力が強すぎ、そのために、
皮膚から剥す際に、角質層の一部が破損し、気触れの原
因となる場合が多い。

その上、溶解重合法で合成されたアクリル系ポリマーに
は残存溶媒及び残存モノマーが含まれ、一方乳化重合法
で合成されたアクリル系ポリマーには界面活性剤が含ま
れるため、これらが気触れの原因となることもある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、前記技術状況に鑑み、これらの欠点を解
消することを目的とするものである。

つまり、 （１）基剤中より皮膚への薬効成分の放出性が優れる貼
付剤。

（２）基剤中における薬効成分の安定性が優れる貼付剤
。

（３）皮膚に対する付着および皮膚からの剥離が容易な
貼付剤。即ち人体表面の何れの部位においても容易に付
着し、且つ簡単に剥すことが可能であり、しかも繰り返
して貼付しても粘着性を落とさずに付着できる貼付剤。

（４）基剤の組成が、単一成分であり、加熱や攪拌を必
要とせず、光や電子線など低いエネルギー量で、しかも
短時間で容易に製剤化が可能である。

以上の如＜　、（１１〜（４）の貼付剤としての要件を
満足する貼付剤を開発することを本発明の目的とするも
のである。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記（１）〜（４）の要件を満足し得る
貼付剤を開発すべく鋭意研究を積み重ねた結果、下記の
処方よりなる貼付剤を見い出したものである。

本願の発明は、基剤成分である親水性（メタ）アクリル
酸アルキルエステル共重合体とこれに薬効成分を含有す
ることを特徴とする貼付剤に関するものである。しかも
、基剤成分において、（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルがモノマーの状態で薬効成分を配合し、光開始剤を
添加して、紫外線などの放射線を照射することにより重
合お゛よび架橋を行い、製剤化するものである。

本発明が完成された経緯について、以下に説明する。基
剤成分である親水性（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル共重合体の第一成分は、親水性および粘着力を付与す
るもので、水と多価アルコールの混合物に可溶で、ラジ
カル重合が可能であること、（メタ）アクリレートであ
る第二成分は親水性と凝集力を付与するものであること
、架橋成分である第三成分は、第一成分および第二成分
の架橋部分を構成するもので、両末端に重合可能な官能
基を有していることが好ましい。この親水性（メタ）ア
クリル酸アルキルエステル共重合体には、水溶性多価ア
ルコールおよび水が含有されており、水溶性多価アルコ
ールとしては、エチレングリコール、ジエチレングリコ
ール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール
、トリメチレングリコール、ジプロピレングリコール、
工。

２−ブタンジオール、１．３−ブタンジオール、１゜４
−ブタンジオール、１．５−ベンタンジオール、ヘキサ
ンジオール、ネオペンチルグリコール、ジブロムネオペ
ンチルグリコール１．トリメチルベンタンジオール、ト
リメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタ
エリストール、ジペンタエリストール、グリセリン、ジ
グリセリン、ソルビトール等があり、好ましくはグリセ
リンである。

水溶性多価アルコールの使用量は総量の１０〜８０重量
％、好ましくは３０〜７０重量％である。

水溶性多価アルコールとともに用いられる水は５〜４０
重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。水ととも
に塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩
化リチウム、塩化アンモニウム、塩化マグネシウムなど
の電解質を併用することもできる。

また、薬効成分が基剤中に均一に分散するのを促進する
ために、更に薬効成分の再結晶を防止するために溶解剤
を用いることもできる。

溶解剤としては、例えばミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリ
ン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デ
シル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタ
ン酸ヘキシルデシルなどの高級脂肪酸エステル類、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
オレイルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル
、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどの
ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、クロ
タミトン、流動パラフィンなどがある。

第一成分であるイオン性不飽和単量体は、水溶性多価ア
ルコールと水との混合物に可溶であることが必要であり
、好ましくはアニオン性単量体である。その使用量は、
総量に対して１〜４０重景％装置ましくは７〜３０重量
％である。好ましいイオン性不飽和単量体としては、ア
クリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、イタコン酸、シ
トラコン酸などの不飽和脂肪族系カルボン酸またはその
塩、メタリルスルホン酸、２−スルホエチルアクリレー
ト、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロ
ピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート
、アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸など
の不飽和脂肪族系スルホン酸またはその塩のようなラジ
カル重合可能な炭素−炭素二重結合を有するイオン性不
飽和単量体、ことにスルホン酸誘導体を挙げることがで
き、このうち特に好ましいのは、３−スルホプロピル（
メタ）アクリレートまたはその塩を挙げることができる
。塩を形成するカチオンとしては、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、アンモニウムなどがあり、好ましくはナ
トリウムおよびカリウムである。これらのイオン性不飽
和単量体は、単独で用いられてもよ（また混合して用い
てもよい。

次に本発明で用いられる第二成分は、一般式（％式％（
１） （但し、式中Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は水
素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基であり、ま
たｎは１〜２３である。）で表わされる。

一般式（１）で表わされる（メタ）アクリレートとして
は、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート
、メトキシエチルメタクリレート、エトキシエチル（メ
タ）アクリレート、プロポキシエチル（メタ）アクリレ
ート、ブトキシエチル（メタ）アクリレート、ジエチレ
ングリコール七ノ　（メタ）アクリレート、メトキシジ
エチレングリコールモノ　（メタ）アクリレート、メト
キシトリエチレングリコールモノ　（メタ）アクリレー
ト、エトキシトリエチレングリコールモノ　（メタ）ア
クリレート、メトキシノナエチレングリコールモノ　（
メタ）アクリレート、メトキシポリエチレングリコール
モノ　（メタ）アクリレートなどがある。このうち、特
に２−ヒドロキシエチルメタアクリレート、メトキシト
リエチレングリコールモノメタアクリレート、メトキシ
ノナエチレングリコールモノメタアクリレートなどが好
ましい。

これらの（メタ）アクリレートは、１種または２種以上
が使用される。その使用量は、総量に対して２〜３０重
量％、好ましくは５〜２０重量％である。

次に、第三成分である架橋成分としては、エチレングリ
コールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコール
ジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（
メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メ
タ）アクリレート、ノナエチレングリコールジ（メタ）
アクリレート等のポリエチレングリコールジ（メタ）ア
クリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレ
ート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート
、等のボリプロビレングリコールジ（メタ）アクリレー
ト、１．３−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、
１．４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、ネオ
ベンチルグリコールジ（メタ）アクリレート等のジオー
ルジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパント
リ　（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールペン
タ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキ
サ（メタ）アゲリレート等の多価アルコールポリ　（メ
タ）アクリレート、ポリエステルアクリレート、ポリウ
レタンアクリレート、エポキシアクリレート等のポリマ
ージオールジアクリレートの他、トリメトキシシリルプ
ロピル（メタ）アクリレート等のアルコキシシリルアル
キル（メタ）アクリレートも用いることができる。

その使用量は、総量に対して０．０５〜１．０重量％、
好ましくは０．１〜０．５重量％である。

第三成分の使用量が０．０５重量％以下の場合は、親木
性（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の架橋
密度が著しく小さくなり、従って基剤の凝集力が弱く貼
付剤になり得ないか、もしくは貼付製剤化したとしても
皮膚に対する付着性が不安定であり、剥がす際に基剤の
一部が破壊され皮膚に残るという欠点を有する。一方、
第三成分の使用量が１．　ｏ　を量％以上になると親水
性（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の架橋
密度が著しく大きくなり、皮膚に対する付着性が低下し
、貼着中に自然脱着したりする。また、薬効成分の放出
性が著しく低下して基剤中の残存量が増加し、貼付製剤
としての充分な効果が期待できない。

本発明による貼付剤を製造するには、前記各単量体、多
価アルコールおよび水を所定の割合で混合し、更に所定
量の薬効成分を添加して重合開始剤の存在下に重合およ
び架橋することにより得られるが、その重合および架橋
する方法としては、例えば光重合開始剤の存在下に光、
特に紫外線を、　　照射する方法、熱重合開始剤の存在
下に加熱する方法および両者を併用する方法など、通常
のラジカル重合の手法が用いられる。本発明において番
ｊ特に光重合開始剤の存在下に光、特に紫外線を則射す
ると、重合および架橋がより早く促進されるので好まし
い。

光重合開始剤としては、例えばベンゾイン、ベンゾイン
イソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル
、などのベンゾインアルキルエーテル類、ベンゾフェノ
ン、メチル−〇−ベンゾイルベンゾエートなどのベンゾ
フェノン類、アセトフェノン、トリクロロアセトフェノ
ン、ｐ−ｔ−ブチルトリクロロアセトフェノン、２．２
−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、Ｐ−ジメ
チルアミノアセトフェノンなどのアセトフェノン類キサ
ントン、チオキサントン、２−クロロキサントン、２−
イソプロピルチオキサントンなどのチオキサントン類、
ベンジル、２−エチルアントラキノン、メチルベンゾイ
ルホーメート、２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン
−１−オン、２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−
メチルプロ２　　　ビオフェノン、！−ヒドロキシシク
ロヘキシ、Ｉｔ／７°　　エニルケトン、テトラメチル
チウラムモノサルフ［アイド、アリルジアゾニウム塩な
どがあり、これらは通常使用される単量体の合計量に対
して０．０５〜１．０重量％、好ましくは０．１〜０．
５重量％使用□　　　される。

紫外線ランプとしては、低圧、中圧、高圧または超高圧
の水銀灯、キセノンランプ、メタルハライドランプなど
が挙げられ、更に太陽光線なども利用できるが、これら
の光源から発する光の波長としては２５　ｏ＝ｓ　ＯＯ
ｍμが適当であり、更に好ましくは３００〜４００ｍμ
の波長の光が、重合および架橋に有効に作用する。また
、電離性成・　　射線の利用も可能であり、例えば電子
線加速器から発生する電子線などが挙げられる。

又、熱重合開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリ
ル、ベンゾイルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド
、メチルエチルケトンパーオキシド、シクロヘキサノン
パーオキシド、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、ジ−
ｔ−ブチルバーオキシド、ジ−ｔ−アミルパーオキシド
、ジクミルパーオキシド、ｔ−ブチルパーベンゾエート
等があり、これらは通常、使用される単量体の合計量に
対して０．０５〜１重量％、好ましくは０．１〜０．５
重量％使用される。加熱温度は５０〜９０’ｃ、好まし
くは６０〜８０℃であり、０．５〜６時間、好ましくは
１〜３時間加熱される。

本発明の貼付製剤は、支持体の上で直接、重合および架
橋を行ったり、あらかじめ別の装置で重合、架橋を行い
、転写法により基剤を支持体上に移すことも可能である
。また、薬効成分は、基剤中に均一に分散させるために
あらかじめ多価アルコールおよび水との混合物中に添加
し、均一に分散させた上、これらとアクリル系単量体と
を混合し、紫外線を照射する９とにより重合および架橋
を完結させることが必要である。

この方法によれば、低粘度の液状物から一段階の工程の
みで、所定の貼付剤を得ることができるという利点があ
り、省エネルギ一対策上や品質の安定化の上で有用であ
る。又、熱安定性の悪い薬物および揮発性の薬物を常温
で配合できる利点があり、これらの薬物を配合した新し
い製剤の開発を可能にした点は非常に意義があり、本発
明の製造上における特徴でもある。

次に本発明に使用される貼付剤の支持体としては、特に
限定されるものではないが、綿布などの織物や不織布、
さらにプラスチックフィルムなどがあげられる。フィル
ムの材質としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリスチレンなどのポリオレフィン系、ポリエチレ
ンテレフタレートのようなポリエステル系、ナイロン６
やナイロン６６のようなポリアミド系、ポリビニルアル
コール、塩化ビニリデン、ポリウレタン、エチレン−酢
酸ビニル共重合体、金属箔、ゴムなどを使用することが
できる。

本発明の貼付製剤に含有される薬効成分としては、例え
ば皮膚刺激剤および鎮痛消炎剤として、サリチル酸、サ
リチル酸メチル、サリチル酸グリ、：］−）Ｌｔ、Ｉｔ
−メントール、カンフル、ハツカ油、チモール、ニコチ
ン酸ベンジルエステル、トウガラシエキス、カブサイシ
ン、ノニル酸ワニリルアミド、フルビナク、フルフェナ
ム酸ブチル、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロ
フェン、プラノプロフェン、フエプラゾン、ロキソプロ
フェン、アンツェナフナトリウム、オキサプロジン、エ
モルファゾン、チアプロフェン、フエンブフエン、フェ
ンチアザツク、ジクロツェナフナトリウム、ジフルニサ
ール、イブプロフェンピコノール、ヘンダザソク、およ
びスプロフヱン、並びにこれらのエステル＝ｉ体、ある
いは塩酸ブブレノルフィン、ペンタゾシン、酒石酸ブト
ルファノール等。

中枢神経作用剤（睡眠鎮痛剤、抗てんかん剤、精神神経
用剤等）として、フルフェナジン、チオリダジン、ジア
ゼパム、クロルプロマジン、ニトラゼパム、エスタゾラ
ム、トリアゾラム、ニメタゼパム、フル゛ニトラゼパム
、ハロセサゾラム、フルラゼバム、クロナゼバム、プロ
ベリジアジン、プロクロルペラジン、アルブラシラム、
プラゼパム、フルタゾラム、メキサゾラム、オキサゼパ
ム、オキサゾラム、クロキサプラム、ロラゼバム、フル
ジアゼパム、プロマゼパム、プラゼパム等。

利尿剤として、ハイドロサイアザイド、ペンドロフルメ
チアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、ヒドロク
ロロチアジド、ペンフルチド、メチクロチアジド、フロ
セミド、メトラゾン、ポリチアジド、ペンドロフルメチ
アジド等。

血圧降下剤として、クロニジン、アルサーオキシロン、
レシナミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、レセル
ピン、プラゾシン、カプトプリル、ピンドロール、マレ
イン酸エナラプリル等。

冠血管拡張剤として、ニトログリセリン、ニトログリコ
ール、イソソルバイトシナイトレート、塩酸バパベリン
、ジピリダモール、エフロキサート、トリメタシン、ニ
コランジル、シンナリジン、ナイリドン、モルシドミン
、ニフェジピン等。

鎮咳去痰剤として、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコ
デイン、塩酸エフェドリン、塩酸クロルプレナリン、臭
化水素酸フェノチロール、硫酸サルブタモール、リン酸
ジメモルファン、塩酸アゼラスチン、塩酸クレンブテロ
ール、塩酸ツロプテロール、塩酸トリメトキノール、塩
酸プロカテロール、塩酸フロムヘキシン、トラニラスト
、ヒベンズ酸チペピジン、フマル酸ケトチフェン、フマ
ル酸フォルモチロール、リン酸ペンスプロベリン、グリ
チルレチン酸等。

抗ヒスタミン剤として、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸
トリプロリジン、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタシ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸シプロへブタ
ジン、フマル酸りレマスチン、マレイン酸カルビノキサ
ミン、マレイン酸ジメチンデン等。

不整脈用剤として、アルプレノロール、オクスプレノロ
ール、ブクモロール、ブプラノロール、ピンドロール、
インデノロール、カルテオロール、ブクモロール、プロ
プラノロール、チモロール等。

強心剤として、ジキタリス、ユビデカレノン、ジゴキシ
ン、メチルジゴキシン、デストラノシド等。

性ホルモン剤として、エストラジオールエナンテート、
エストラジオールシピネート、レボノルゲストレル、エ
ストラジオール等。

副腎皮質ホルモン剤として、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒ
ドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンア
セトニド、デキサメタシンリン酸エステル、メチルプレ
ドニゾロン、酢酸グイクロリシン、酢酸メチルプレドニ
ゾロン、フルオシノロンアセトニド、酢酸デキサメタシ
ン、デキサメタシン、フルオロメトロン、リン酸ベタメ
タシンナトリウム、ベタメタシン、吉草酸ベタメタシン
、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルドロキシコルチド
、酪酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベタメタシン
、フルオシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、吉草
酸ジフルコルトロン、ハルジノニド、アムシノニド、吉
草酸プレドニゾロン等。

局所麻酔剤として、リドカイン、アミノ安息香酸エチル
、塩酸プロ力イン、ジブカイン、プロ力イン等が挙げら
れる。

これら薬効成分は０．０２〜３０重量％の範囲内で、一
種又は必要に応じて二種以上配合されて用いられる。又
、必要に応じて薬効成分の吸収を高める吸収促進剤、あ
るいは薬効成分の安定化を維持する目的で安定化剤の添
加、更には貼付剤製造上、使用される賦形剤等の添加も
本発明の貼付製剤においては含まれるものである。

次に、本発明の製造法について説明する。

イオン性不飽和単量体および、架橋成分を多価アルコー
ル、および又は水に溶解したものと、光重合開始剤を第
二成分であるメタアクリレートに添加したものとを混合
する。次に、薬効成分を多価アルコール中に均一に分散
させ、これに上記のアクリル系単量体の混合物を添加し
、脱泡して均一な溶液を得た。この溶液を、水平に保た
れたポリエステルフィルム上に所望の厚さに流し込み、
窒素置換後、紫外線を照射することによって所望の粘着
性を有する貼付製剤を得た。

（実施例〕 以下に、本発明を実施例により具体的に説゛明する。

実施例１ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名ニイルガキュア１８４）１０部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレート２４００部に溶解し
、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタクリ
レート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液と
する）別に５５食塩水２４５０部に、スルホプロピルメ
タクリレートカリウム塩６００部を加温溶解し、更にグ
リセリン２８００部を添加して均一な溶液を得た。（こ
の液をＢ液とする） 又、プロピレングリコール１６０５部にケトプロフェン
１００部を添加し、充分攪拌して均一４分散液を得、こ
れをＡ液２４４５部に添加し、更にＢ液５８５０部をＡ
液に添加し脱泡して均一な溶液を得た。この液を液のま
わりへの流出を防止するためのワタを設けた厚さ５０−
の水平に保たれたＰＥＴフィルム上に、厚さが３００Ｉ
Ｉ■になるように流し込んだ、このものを窒素雰囲気に
保ちながら、３０Ｗのケミカルランプ（東芝製ＦＬ３Ｏ
ＳＢＬ）の１５ｃＪ下におき、紫外線を５分間照射した
後、硬化した表面を離型処理したＰＥＴフィルムで覆っ
て貼付剤とした。

実施例２ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名ニイルガキュア１８４）１５部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレ−）２４００部に溶解し
、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタクリ
レート５０部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液と
する）別に５５食塩水２４５０部に、スルホプロピルメ
タクリレートカリウム塩６００部を加温溶解し、更にグ
リセリン２８００部を添加して均一な溶液を得た。（こ
の液をＢ液とする） 又、プロピレングリコール１５８５部にケトプロフェン
１００部を添加し、充分攪拌して均一な分散液を得、こ
れをＡ液２４６５部に添加し、更にＢ液５８５０部をＡ
液に添加し脱泡して均一な溶液を得た。この液を液のま
わりへの流出を防止するためのワクを設けた厚さ５０−
の水平に保たれたＰＥＴフィルム上に、厚さが３００１
１ｍになるように流し込んだ。このものを窒素雰囲気に
保ちながら、３０Ｗのケミカルランプ（東芝製ＦＬ３０
ＳＢＬ）の１５ｃｍ下におき、紫外線を５分間照射した
後、硬化した表面を離型処理したＰＥＴフィルムで覆っ
て貼付剤とした。

実施例３ ２−メチル−〔４−（メチルチオ）フェニルツー２−モ
ルフォリノ−１−プロパノン１（ｌを２−ヒドロキシエ
チルメタクリレート２４００部に溶解し、更にこの溶液
にテトラエチレングリコールジメタクリレート３５部を
添加し溶解させた。

（この溶液をＡ液とする） 別に５５食塩水２４５０部に、スルホプロピルメタクリ
レートカリウム塩６００部を加温溶解し、更にグリセリ
ン２８００部を添加して均一な溶液を得た。（この液を
Ｂ液とする） 又、プロピレングリコール１６５５部にケトプ０７１７
５０部を添加し、充分撹拌して均一な分散液を得、これ
をＡ液２４４５部に添加し、更にＢ液５８５０部をＡ？
＆に添加し脱泡して均一な溶液を得た。この液を液のま
わりへの流出を防止するためのワクを設けた厚さ５０μ
亀の水平に保たれたＰＥＴフィルム上に、厚さが３００
μ騰になるように流し込んだ。このものを窒素雰囲気に
保ちながら、３０Ｗのケミカルランプ（東芝製ＦＬ３０
ＳＢＬ）の１５ＣＩＩｌ下におき、紫外線を３０秒照射
した後、硬化した表面を離型処理したＰＥＴフィルムで
覆って貼付剤とした。

実施例４ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名ニイルガキュア１８４）１０部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレート２４００部に溶解し
、更にこの溶液に１．３−ブチレングリコールジメタク
リレート４０部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液
とする）別に５％食塩水２４５０部に、スルホプロピル
メタクリレートカリウム塩６００部を加温溶解し、更に
グリセリン２８００部を添加して均一な溶液を得た。（
この液をＢ液とする） 又、プロピレングリコール１５００部にケトプロフェン
２００部を添加し、充分攪拌して均一な分散液を得、こ
れをＡ液２４５０部に添加し、更にＢ液５８５０部をＡ
液に添加し脱泡して均一な溶液を得た。この液を液のま
わりへの流出を防止するためのワタを設けた厚さ５０−
の水平に保たれたＰＥＴフィルム上に、厚さが３００μ
農になるように流し込んだ。このものを窒素雰囲気に保
ちながら、３０Ｗのケミカルランプ（東芝製ＦＬ３ＱＳ
ＢＬ）の１５ｃｍ＋下におき、紫外線を５分間照射した
後、硬化した表面を離型処理したＰＥＴフィルムで覆っ
て貼付剤とした。

実施例５ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名ニイルガキュア１８４）１０部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレ−）２４００部に溶解し
、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタクリ
レート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液と
する）別に５％食塩水２４５０部に、スルホプロピルメ
タクリレートカリウム塩６００部を加温溶解し、更にグ
リセリン２８００部を添加して均一な溶液を得た。（こ
の液をＢ液とする） 又、１．３−ブチレングリコール１６０５部に硝酸イソ
ソルビド１００部を添加し、充分攪拌して均一な分散液
を得、これをＡ液２４４５部に添加し、更にＢ液５８５
０部をＡ液に添加し脱泡して均一な溶液を得た。この液
を液のまわりへの流出を防止するためのワタを設けた厚
さ５０μ−の水平に保たれたＰＥＴフィルム上に、厚さ
が３００部層になるように流し込んだ。このものを窒素
雰囲気に保ちながら、３０Ｗのケミカルランプ（東芝製
ＦＬ３０ＳＢＬ）の１５ｃ１！下におき、紫外線を５分
間照射した後、硬化した表面を離型処理したＰＥＴフィ
ルムで覆って貼付剤とした。

実施例６ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名ニイルガキュア１８４）１０部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレート２４００部に溶解し
、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタクリ
レート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液と
する）別に５％食塩水２４５０部に、スルホプロピルメ
タクリレートカリウム塩６００部を加温溶解し、更にグ
リセリン２８００部を添加して均一な溶液を得た。（こ
の液をＢ液とする） 又、プロピレングリコール１６０５部にクロニジ７１０
０部を添加し、充分攪拌して均一な分散液を得、これを
Ａ液２４４５部に添加し、更にＢ液５８５０部をＡ液に
添加し脱泡して均一な溶液を得た。この液を液のまわり
への流出を防止するためのワクを設けた厚さ５０−の水
平に保たれたＰＥＴフィルム上に、厚さが３００ｐｌに
なるように流し込んだ。このものを窒素雰囲気に保ちな
がら、３０Ｗのケミカルランプ（東芝製ＦＬ３０ＳＢＬ
）の１５ｃＩｌ下におき、紫外線を５分間照射した後、
硬化した表面を離型処理したＰＥＴフィルムで覆って貼
付剤とした。

実施例７ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名ニイルガキュア１８４）　１０部を
２−ヒドロキシエチルメタクリレート２４００部に溶解
し、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタク
リレート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液
とする）別に５％食塩水２４５０部に、スルホプロピル
メタクリレートカリウム塩６００部を加温溶解し、更に
グリセリン２８００部を添加して均一な溶液を得た。（
この液をＢ液とする） 又、１．３−ブチレングリコール１６０５部に塩酸プロ
プラノロール１００部を添加し、充分攪拌して均一な分
散液を得、これをＡ液２４４５部に添加し、更にＢ液５
８５０部をＡ液に添加し脱泡して均一な溶液を得た。こ
の液を液のまわりへの流出を防止するためのワクを設け
た厚さ５０μ急の水平に保たれた１）ＥＴフィルム上に
、厚さが３００μ−になるように流し込んだ、このもの
を窒素雰囲気に保ちながら、３０Ｗのケミカルランプ（
東芝製ＦＬ３０ＳＢＬ）の１５ｃｔ下におき、紫外線を
５分間照射した後、硬化した表面を離型処理したＰＥＴ
フィルムで覆って貼付剤とした。

実施例８ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名；イルガキュア１８４）１０部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレート２４００部に溶解し
、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタクリ
レート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液と
する。）別に純水２３９５部にスルホプロピルメタクリ
レートカリウム塩６００部を加温溶解し均一な溶液を得
た。（この液をＢ液とする。） 又、クロタミトン３０部にエストラジオール１０部を溶
解し、これに１．３ブタンジオ一ル４５２０部を添加し
、充分攪拌して均一な分散液を得、これをＡ液２４４５
部に添加し、更にＢ液２９９５部をＡ液に添加し、脱泡
して均一な溶液を得た。

この液を液のまわりへの流出を防止するためのワタを設
け・た厚さ５０−の水平に保たれたＰＥＴフィルム上に
厚さが３００−になるように流し込んだ。このものを窒
素雰囲気に保ちながら、３０Ｗのケミカルランプ（東芝
製ＦＬ３０ＳＢＬ）の１５ｃｍ下におき、紫外線を５分
間照射した後、硬化した表面を離型処理したＰＥＴフィ
ルムで覆って貼付剤とした。

実施例９ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名；イルガキュア１８４）　１０部を
２−ヒドロキシエチルメタクリレ−）２４００部に溶解
し、さらにこの溶液にテトラエチレングリコールジメタ
クリレート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ
液とする。′）別に純水２３９５部にスルホプロピルメ
タクリレートカリウム塩６００部を加温溶解し均一な溶
液を得た。（こめ液をＢ液とする。） 又、クロタミトン３００部にエストラジオール１００部
を溶解し、これに１．３ブタンジオ一ル４５２０部を添
加し、充分撹拌して均一な分散液を得、これをＡ液２４
４５部に添加し、更にＢ液２９９５部をＡ液に添加し、
脱泡して均一な溶液を得た。この液を液のまわりへの流
出を防止するためのワクを設けた厚さ５０＃ｌの水平に
保たれたＰＥＴフィルム上に厚さが３００−になるよう
に流し込んだ。このものを窒素雰囲気に保ちながら、３
０Ｗのケミカルランプ（東芝製Ｆ’Ｌ３０ＳＢＬ）の１
５ｃｍ下におき、紫外線を５分間照射した後、硬化した
表面を離型処理したＰＥＴフィルムで覆って貼付剤とし
た。

実施例１０ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名；イルガキュア１８４）　２０部を
２−ヒドロキシエチルメタクリレ−ト２４００部に溶解
し、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタク
リレート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液
とする。）別に純水２３９５部にスルホプロピルメタク
リレートカリウム塩６００部を加温溶解し、均一な溶液
を得た。（この液をＢ液とする。）又、クロタミトン１
５０部にエストラジオール５０部を溶解し、これに１，
３ブタンジオ一ル４３５０部を添加し、充分攪拌して均
一な分散液を得、これをＡ液２４５５部に添加し、更に
Ｂ液２９９５部をＡ液に添加し、脱泡して均一な溶液を
得た。

この液を液のまわりへの流出を防止するためのワタを設
けた厚さ５０μ鳳の水平に保たれたＰＥＴフィルム上に
厚さが３００μ−になるように流し込んだ。このものを
窒素雰囲気に保ちながら、３０Ｗのケミカルランプ（東
芝製ＦＬ３０ＳＢＬ）の１５ｃｍ下におき、紫外線を５
分間照射した後、硬化した表面を離型処理したＰＥＴフ
ィルムで覆って貼付剤とした。

実施例１１ ■−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名；イルガキエア１８４）１０部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレート２４００部に溶解し
、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタクリ
レート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液と
する。）別に純水２３９５部にスルホプロピルメタクリ
レートカリウム塩６００部を加温溶解し、均一な溶液を
得た。（この液をＢ液とする。）又、クロタミトン５０
０部に硝酸イソソルビド２００部を溶解し、これに１．
３ブタンジオ一ル３８６０部を添加し、充分攪拌して均
一な分散液を得、これをＡ液２４４５部に添加し、更に
Ｂ液２９９５部をＡ液に添加し脱泡して均一な溶液を得
た。この液を液のまわりへの流出を防止するためのワク
を設けた厚さ５０μ朧の水平に保たれたＰＥＴフィルム
上に厚さが３００μｌになるように流し込んだ。このも
のを窒素雰囲気に保ちながら、３０Ｗのケミカルランプ
（東芝製ＦＬ３０ＳＢＬ）の１５ｃｍ下におき、紫外線
を５分間照射した後、硬化した表面を離型処理したＰＥ
Ｔフィルムで覆って貼付剤とした。

実施例１２ １−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名；イルガキュア１８４）１０部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレ−）２４００部に溶解し
、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタクリ
レート３５部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液と
する。）別に純水８００部にスルホプロピルメタクリレ
ートカリウム塩２００部を加温溶解し、均一な溶液を得
た。（この液をＢ液とする。） 又、クロタミトン５００部に硝酸イソソルビド４００部
を溶解し、これに１．３ブタンジオ一ル５６５５部を添
加し、充分撹拌して均一な分散液を得、これをＡ液２４
４５部に添加し、更にＢ液１０００部をＡ液に添加し脱
泡して均一な溶液を得た。この液を液のまわりへの流出
を防止するためのワクを設けた厚さ５０μ−の水平に保
たれたＰＥＴフィルム上に厚さが３００μ麿になるよう
に流し込んだ。このものを窒素雰囲気に保ちながら、３
０Ｗのケミカルランプ（東芝製ＦＬ３０ＳＢＬ）の１５
ｃｓ＋下におき、紫外線を５分間照射した後、硬化した
表面を離型処理したＰＥＴフィルムで覆って貼付剤とし
た。

比較例１ ２−エチルへキシルアクリレート６０部にブチルメタク
リレート３０部を重合反応器に仕込み、溶媒として酢酸
エチルを使用し、窒素気流下で６０℃に保持し、アゾビ
スイソブチロニトリルを触媒とする溶液重合法によって
重合を行い、トルエン溶媒中での極限粘度が２．１８の
重合体の溶液を得た０次いで、この重合体の酢酸エチル
溶液に薬効成分としてケトプロフェンを０．９部添加、
撹拌し均一な混合液を得た。

この溶液をＰＥＴフィルム上に塗工し加熱乾燥すること
により厚み３００μｍの貼付製剤を得た。

比較例２ メトキシエチルアクリレート５０部、イソオクチルアク
リレート２５部およびブチルアクリレート２５部を重合
反応器に仕込む。更に、これに水１５０部、乳化剤２部
、重合開始剤としてアンモニウムパーサルフェート０．
３部を加えて窒素気流下で反応温度６０〜６５℃で４時
間加熱して重合し、更に８０℃で２時間熟成させ、重合
率９９．５％、粘度６０ボイズ（ＢＨ型回転粘度計４ｒ
ｐｎ＋）の乳化共重合体を得た。

次に、ケトプロフェン１．０部を乳化剤にて乳化したも
のを、上記乳化共重合体に混合し、これをＰＥＴフィル
ム上に塗工し加熱乾燥することにより厚み３００−の貼
付剤を得た。

比較例３ ■−ヒドロキシシクロヘキシル？エニルケトン（チバガ
イギー社製、商品名；イルガキュア１８４）１０部を２
−ヒドロキシエチルメタクリレート２４００部に溶解し
、更にこの溶液にテトラエチレングリコールジメタクリ
レート１５０部を添加し溶解させた。（この溶液をＡ液
とする）別に５％食塩水２４５０部に、スルホプロピル
メタクリレートカリウム塩６００部を加温溶解し、更に
グリセリン２８００部を添加して均一な溶液を得た。（
この液をＢ液とする） 又、プロピレングリコール１７５０部にケトプロフェン
１１０部を添加し、充分攪拌して均一な分散液を得、こ
れをＡ液２４５０部に添加し、更にＢ液５８５０部をＡ
液に添加し脱泡して均一な溶液を得た。この液を液のま
わりへの流出を防止するためのワタを設けた厚さ５０−
の水平に保たれたＰＥＴフィルム上に、厚さが３００−
になるように流し込んだ。このものを窒素雰囲気に保ち
ながら、３０Ｗのケミカルランプ（東芝製ＦＬ３０ＳＢ
Ｌ）の１５ｃｍ下におき、紫外線を５分間照射した後、
硬化した表面を離型処理したＰＥＴフィルムで覆って貼
付剤とした。

試験例１　　薬効成分に対する放出性試験試料（実施例
１〜２および比較例１．３の試料）８．５５ｃｄ（直径
３．３ｃｍ）をとり、重量を計量後、放出性試験セルに
装着する。試験液として１７１５Ｍリン酸緩衝液１５０
ｍ１を加え、３７℃の恒温槽に固定してマグネティソク
スターラーにより一定速度で攪拌する。一定時間毎に放
出セルから試験液３ｍｌを正確に採取する。放出セルに
は、直ちにあらかじめ３７℃に温めた試験液３＋＋＋１
を正確に補充し、液量を一定に保つ。試験終了後、試料
を水で処理して膏体を洗い落とし、支持体を取り出し、
１００℃で１時間乾燥し室温で放置した後、その重量を
計量する。前後の重量差より膏体重量を求める。先に採
取した試験液は、室温に戻した後試料溶液とする。

試料溶液および標準溶液１ｍｌを正確に採り、内標準溶
液５ｓ＋１を正確に加え、０．４５μ量のメンブランフ
ィルタ−でろ過した後、その１０μｌにつき、ＨＰＬＣ
法により薬効成分の定量を行う、この試験結果を図１に
示す。

図１から明らかなように、本発明の貼付剤は、親油性ア
クリレートを基剤中の主成分とする貼付剤に比較すると
放出性は著しく優れている。

しかも、本発明の基剤中アクリレートの架橋密度を変え
ることによって薬効成分の放出性を任意に制御すること
が可能である。

又、基剤中の薬効成分の放出率は１００％に近く、残存
量は極めて低い。又、比較例３の■からも明らかなよう
に、第三成分で架橋成分でもあるテトラエチレングリコ
ールジメタクリレートが１重量％以上（比較例３は１．
４８重量％を含む）になると放出性が低下し、貼付後４
０時間以上経過しても薬効成分の約２０％が基剤中に残
存している。

次に図２および図３からも明らかなように、本発明の貼
付剤は市販品と比較しても放出性は著しく優れている。

試験例２　　皮膚刺激試験 実施例１．２．８．１０．１１及び比較例１の６種を健
康成人男子３０名の上背部に４８時間貼付した。

剥離後３０分および２４時間後に、各人の皮膚気触れの
程度を判定した。

表１　　皮膚刺激試験 なお、判定基準とした皮膚気触れ具合は、下記の通りで
ある。

−：　変化なし ±　：　微弱な発赤 十　二　明瞭な発赤 什　；　重篤な気触れ 以上の試験結果より、本発明の貼付剤は皮膚刺激が著し
く減少することが明らかとなった。

試験例３　　粘着性試験 実施例１〜４および比較例１〜３の７種を用い、タック
の測定および人の皮膚に対する貼付試験を行った。以下
、タックの測定法（プローブタック法）について説明す
る。

貼付剤の膏体表面に、一定断面積を有するプローブを接
触させ垂直方向に引き離す時の力を測定するもので、接
触時間、接触圧、引離速度などの条件を変更することが
できる。本試験の場合、接触時間０．１秒、接触圧１０
０　ｇ／ｃｏ！、引離速度１．０ｃｍ／秒の条件下で測
定した。

表２　　粘着特性 表２から明らかなように、本発明の貼付剤は、適度な粘
着性を有し、皮膚に容易に付着し且つ容易に剥がすこと
ができる。

〔発明の作用・効果〕

本発明は前述の試験例１〜３に示した如く、薬効成分に
対する放出性試験においては顕著な薬物放出作用を有す
る。これは薬効成分が基剤中より速やかに放出され、薬
の速効性、持続性並びに治療効果の向上に大きく関与す
るものである。

又、皮膚刺激性試験では、気触れ発生率が極めて少なく
予想以上の試験結果を示した。この気触れに対する問題
は従来より貼付剤において特に問題視されつづけてきた
ものであるが、本発明の貼付製剤はほとんど気触れが発
生することなく、極めて安全性の高いものである。

又、粘着性試験でも初期付着性に優れ、途中剥がれるよ
うなことはほとんど見られず、たとえ剥がれても再度容
易に付着させることが可能で、粘着力が低下することは
ない。しかも、剥離時における粘着性も良好であり、剥
離時の痛みを伴うことはなく、容易に剥ぎ取ることがで
きる。

又、本発明を製造するにあたっては、簡単な工程でもっ
て紫外線を照射する等して行うものであり、複雑な製造
工程を行うことなく処理され、経済的に有利な方法であ
る。

尚、製造条件としては常温にて処理するため、従来、熱
処理において問題があった薬効成分も何なく使用するこ
とが可能となり、このような医薬貼付剤を製造するうえ
で、特に有意義な優れた製造法である。

以上の如くして得られた本発明の貼付製剤は製剤に対す
る物性面並びに人体使用上における粘着特性、安全性お
よび痛みの緩和等に優れた特徴を有する医薬製剤であり
、医薬産業上有用である。

【図面の簡単な説明】

図１は本発明における実施例１〜２および比較例１．３
に対する放出性試験結果を曲線グラフにて表わしたもの
である。 図１において、■は実施例１、■は実施例２、■は比較
例１、■は比較例３の放出曲線を示す。 図１　　放出性試験

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、基剤成分として、イオン性不飽和単量体、下記（イ
   ）で表わされる（メタ）アクリレート、架橋成分、水溶
   性多価アルコール、水および薬効成分を配合し、重合開
   始剤の存在下において重合および架橋せしめた貼付製剤
   。 （イ）下記一般式で表わされる（メタ）アクリレートで
   ある。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基、Ｒ＿２は水
   素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基、またｎは
   １〜２３の整数である。） ２、基剤成分として、イオン性不飽和単量体１〜４０重
   量％、下記（イ）で表わされる（メタ）アクリレート２
   〜３０重量％、架橋成分０．０５〜１．０重量％、水溶
   性多価アルコール１０〜８０重量％、水５〜４０重量％
   および薬効成分０．０２〜３０重量％を配合し、重合開
   始剤の存在下において重合および架橋された貼付製剤。 （イ）下記一般式で表わされる（メタ）アクリレートで
   ある。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基、Ｒ＿２は水
   素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基、またｎは
   １〜２３の整数である。） ３、水溶性多価アルコールと水との混合物に可溶性を有
   するラジカル重合可能なイオン性不飽和単量体と、下記
   一般式（イ）で表わされる（メタ）アクリレートと、架
   橋成分と水溶性多価アルコールと、水および薬効成分を
   配合した膏体を、光重合開始剤の存在下に紫外線照射し
   、重合および架橋することを特徴とする貼付製剤の製造
   方法。 （イ）下記一般式で表わされる（メタ）アクリレートで
   ある。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基、Ｒ＿２は水
   素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基、またｎは
   １〜２３の整数である。）