JPH0278653A - 新規な血小板凝集阻害剤 - Google Patents

新規な血小板凝集阻害剤

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JPH0278653A
JPH0278653A JP1187201A JP18720189A JPH0278653A JP H0278653 A JPH0278653 A JP H0278653A JP 1187201 A JP1187201 A JP 1187201A JP 18720189 A JP18720189 A JP 18720189A JP H0278653 A JPH0278653 A JP H0278653A
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methoxyphenyl
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１立且１ 本発明は、血小板凝集の阻害剤としての活性を有する新
規なペプチド様化合物に関する。
フィブリノーゲンは血漿の正常成分として存在する糖タ
ンパク質である。これは、血液東回機構における血小板
凝集とフィブリン形成に関与する。
血小板は全血中に存在する細胞成分であって、同じく血
液凝固に関与している。血小板へのフィブリノーゲンの
結合は、血液東回機構における正常な血小板機能とし１
＠要である。血管が傷害を受けた場合、フィブリノーゲ
ンに結合した血小板が凝集を開始して、血栓を形成する
。フィブリノーゲンの血小板との相互作用はｑｐｌＩｂ
／ｌ１ｌａとして知られている脱糖タンパク質複合体を
介して起こる。これは血小板機能の重要な特徴である。
この相互作用の阻害剤は血小板血栓形成の５１１ｍに有
用である。
また、主要な細胞外マトリックスタンパク質であり、フ
ィブロネクチンと呼ばれる他の大きな糖タンパク質が、
フィブリノーゲンやフィブリン、および他の構造分子た
とえばアクチン、］ラーゲン、プロテオグリカンと相互
作用することも知られている。フィブロネクチンの細胞
結合性領域の様々な比較的大きいポリペプチドフラグメ
ントが、細胞接着活性をもつことが明らかにされている
（たとえば米国特許第４．５１７．６８６号、第４．５
８９．８８１号および第４，６６１．１１１号参照）。
これらのポリペプチドはＡｒＱ−Ｇ　Ｉ　’ｙ−Ａｓ　
ｏ−８ｅ　ｒの内部アミノ酸配列を包含する。同じ分子
からのある種の比較的短いペプチドが、ＩＪＷ上に固定
化された場合には基質への細胞の付着を促進し、また溶
解もしくは懸濁型では付着を阻害することも明らかにさ
れている（米国特許第４．５７８．０７９号および第４
．６１４．５１７号参照）。これらのペプチドは次式％
式％ （式中、ＸはＨまたはアミノ酸であり、Ｒは７ｈｒまた
はＣｙｓである）および Ｘ−ＡｒＱ−ＧＩＶ−Ａｓｐ−８ｅｒ−Ｙ（式中、Ｘは
Ｈまたはアミノ酸であり、ＹはＯＨまたはアミノ酸であ
る）によって定義された。
米国特許第４．６８３．２９１号には、血小板へのフィ
ブリノーゲン結合の高度な親和性メンタゴニストとしで
設計された合成ペプチドによる血小板機能の阻害が開示
されている。これらの合成ペプチドは、Ｃ末端結合 ＡｒＱ−ＧＩ　Ｖ−ＡＳＥ）−Ｖａ　ＩまたはＡｒｑ−
Ｇ１　ｙ−Ａｓｐ−ｓｅｒ を有する１６個までのアミノ酸残りから構成されている
。
Ａｒ（Ｊ−Ｇ　Ｉ　Ｖ−ＡｓｐＩｊｄ４１’ｅ含１ｔ６
１１１似１７）合成ペプチドおよびそれらの血小板への
フィブリノーゲン結合阻害剤としての使ｍはＫｏｃｚｅ
ｗｉａｋら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２３　：　
１７６７−１７７４．１ｇＢ４）、ｐｔｏｗら（Ｐｒｏ
ｃ、　　Ｎａｔｌ、　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、、　　
旦２　：　８０５７−８０６１．１９８５）　、ＲＬＩ
ＯＱｅｒｉら（ｌｂｉｄ、、８３：５７０Ｂ−５７１２
，１９８６）　、Ｇ１ｎ５ｂｅｒｏら（Ｊ、　　Ｂｉｏ
ｌ。Ｃｈｅｎ＋、、　ｉ旦ユ（７）：３９３１−３９３
６．１９８５）および＋１ａＶＥｉｒｓｔｉｃｋら（Ｂ
ｆｏｏｄ　、　　６６　（４）　　：９４６−９５２．
１９８５＞によつ−（開示されている。
ＩＥｉ１時に係属中の特許出願筒１２８，３７９号（１
９８７年１２月３日出願）には、血小ｍｌ＆ｉ集阻害剤
として強力な活性を有するある種の新規なテトラペプチ
ド誘導体が開示されている。これらのテトラペプチド誘
導体は、配列 Ｘ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ （式中、ＸおよびＹは様々な有機残基からなる旨定義さ
れている）を含有する。好ましい例としてはＡｒｑ−Ｇ
　ｌ　ｙ−Ａｓｐ−（０−メチル−Ｔｙｒ＞−ＮＨ２が
挙げられている。
発明の詳細な説明 本発明は、血小＆凝集ｆｉｌ官剤として有用なＷｉ規の
ペプチド様化合物を提供する。これらの化合物はフィブ
リノーゲンおよび／または細胞外マトリックスタンパク
質と血小板ＱｐＩＩｂ／ｌ１ｌａ受容体の闇の相互作用
に拮抗することによって作用すると考えられている。こ
れらの新規な阻害剤化合物は次の化学式 （式中、Ｘは６〜１０であり、ｙは０〜４であり、Ｚｉ
、＆Ｈ，Ｃ０ＯＨ，ＣＯＮＨ２またＬｔｃｌ　〜６フル
キルであり、Ａｒはそれぞれ１〜３個のメトキシリで置
換８れたフェニル、ビフェニルもしくはナフチルまたは
非置換のフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジルも
しくはチエニル基であり、Ａｓｐはアスパラギン酸残基
ぐある）で表づことができる。
これらの新規なペプチド様化合物の好ましい群において
は、Ｘは７〜８である。
同時に係属中の特許出願第１２８，３７９号のＡｒＱ−
Ｇｌ　’／−ＡＳＤ−（０−メチルー−ｒ　ｙ　ｒ　）
−Ｎ　Ｈ２および他のテトラペプチドと構造を比べると
、本発明の化合物においては、ペプチド結合（−Ｃ−Ｎ
−） が偽ペプチドまたはペプチド様結合 （−ＣＨ２−ＣＨ２−） によって置換されていることがわかる。すなわら、上述
の群においてＸが７、ｙが１．ＺがＨ，Ａｒがｐ−メト
キシフェニルである代表的な好ましい化合物、８−グア
ニジノ−オクタノイル−ＡＳＤ−２−（４−メトキシフ
ェニル）エチルアミドでは、Ｎ−末端残基とグリシン残
塁の間のアミド結合が偽ペプチド結合で置換されている
。
本発明の新規な阻害剤化合物は、偽ペプチド結合をもた
ない以前の阻害剤よりｂ山口分解に対して抵抗性を示し
、したがって活性は長く持続する。
これらの新規な化合物は、血小板凝集の活性な阻害剤で
ある。ｉｎ　ｖｉｖｏにおける血小板減少症アッセイで
は、好ましい８−グアニジノ−オクタノイル−ＡＳＤ−
２−１４−メトキシフェニル）−エチルアミドは、係属
中の出願第１２８．３７９号のＡｒにｌ−Ｇ　Ｉ　Ｖ−
Ａｓｐ−（０−メチル−Ｔｙｒ）−Ｎ＋２が同等の阻害
活性を示すのに必要な濃度の約１／８の用量で活性を示
した。
発明の詳細な説明 本発明の新規な血小板凝集阻害剤は、ｔｌｉｌＵのペプ
チド合成と同様な方法で製造することができる。
１なわち、合成の適当な方法は、Ｈｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
の固相合成（Ｊ、　Ａｍｂｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　、　８５　：　２１４９〜２１５４．１９６３；５
ｃｉｅｎｃｅ、１５０：１７８〜１８５．１９６５：同
誌、２３２：３４１〜３４７．１９８６）とほぼ同様で
ある。
固相合或は、固体支持体たとえばりＯＯメヂル化ポリス
チレン樹脂また、ペプチドアミド誘導体を合成する場合
にはｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂に、カルボキ
シル末端を繋留したペプチド鎖を生長さけていく方法で
ある。慣用のペプチド固相合成法においては、様々なＮ
−保護基たとえばカルボベンジルオキシ基、ｔ−ブチル
オキシカルボニル レニル−メチルカルボニル）ｉ（Ｆｍｏｃ）、様様なカ
ップリング剤たとえばジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール、各種の分
解試薬たとえばメチシンク０リド（ＯＨ２Ｃ　１２　）
中トリフルオロ酸Ｍ（１−ＦＡ）、およびその他の古典
的溶液相ペプチド合成の試薬も使用することができる。
本発明においては、固相合成を開始するため、ペプチド
様化合物のＣ−末端残基としてはアスパラギン酸を使用
し、保護はＦｍｏＣ保護試薬で行うのが好ましい。好ま
しい固体４Ｍ脂はＳａｓｒｉｎｏ樹脂であり、これはＢ
ａｃｈｅｍ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（　Ｐｈｉｌａｄ
ｅｌｐｈｉａ，　Ｐａ）およびＳｉｏｍａ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ｃｏ。
（Ｓｔ．　Ｌｏｕｉｓ　、　　Ｎｏ．）から市版品を入
手できる。
Ｆｍｏｃ−ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸を適当
なアリールアミンたとえば４−メトキシフェニルエチル
アミンでアミド化し、ｔ−ブヂル基を除去したのち、生
成物を固相ＩＩＩに結合さぜる。
次の工程で、アスパラギン酸残基から）−ｍｏｃｌを除
去し、それにＦ　ｍ　ｏ　ｃ保護アミノアルカノイル基
をカップリングさせる。後とのＦ−ｍ　Ｏ　Ｃ基を除去
したのち、アミノ基をグアニジル化し、ついで樹脂を切
断すると、所望のペプチド様生成物が生成する。
以下の反応図は、好ましい８−グアニジノ−オクタノイ
ル−Ａｓｐ−２−（４−メトキシフェニル）−エチルア
ミドの上述の９１相合成を概略例示するものである。
Ｌｌ＋１＋ Ｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ本発明
の血小板凝集阻害剤の合成の他の適当な方法は溶液法に
よる合成である。この方法はアスパルチルアミドの製造
で開始し、ついでこれを、８−グアニジノ−オクタノイ
ル−Ａｓｐ−２−（４−メトキシフェニル）−エチルア
ミドの合成を例に以下の反応式に示すように、グアニジ
ノアルカン酸とカップリングさせる。
１１−一−＾自−ψに 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　二本発明のペプチド様化合物の血小板結合阻害活性
は様々な検定法によって明らかにすることができる。−
検定法では、フィブリノーゲンおよび他の血漿蛋白質に
も富んだ多血小扱血漿で、血小板凝集を調べる。試験化
合物の存在および不存在下における血小板凝集の程度を
比較して、試験化合物の％阻害率を求める。
他の試験では、コラーゲン誘発血小板減少症（血小板凝
集）に対するペプチド様化合物の効果を、ラットを用い
ｉｎ　ｖｉｖｏで測定する。この場合も、試験化合物に
ついて％阻害率を求め、試験化合物の不存在下における
食塩水またはエタノールビークルに対して比較する。
これらの検定においては、試験化合物の結果をついで、
既知の活性阻害剤テトラペプチドＡｒｇ−Ｇ　ｌ　ｙ−
１ｓｐ−８ｅｐの活性と比較する。
得られた試験結果に基づき、これらの化合物は、たとえ
ば線維素溶解療法、血栓溶解療法、血管形成術および冠
副側路形成手術後のような再疎通処置後の再閉塞の防止
等、各種の二次的療法に有用であると考えられる。その
他の考えられる適応には、心筋梗塞、再発性心筋梗塞、
不安定狭心症、末梢動脈疾患、脳虚血、卒中および血小
板凝集亢進症の予防、血液透析時、短絡形成術の開基の
予防、ならびに動脈硬化の進行の防止がある。
以下の実施例によって木登咀°をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらの特定の例によって限定されるもの
ではない。
例■ （４−メトキシフェニル）エチルアミドの固組合處 Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ＞−０）−１（３２，６
ｇ；　７９．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、
水浴中で冷却した。
ＤＣＣ（１６，３５Ｆ　：　７９．３ミリモル）を最重
量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、上記混合物に撹拌しなが
ら加えた。５分間撹拌したのち、４−メトキシフェニル
エチルアミン（１０，ＯＪ：６６．１ミリモル）を滴加
した。混合物を一夜撹拌し、濾過した。濾液を蒸発乾固
し、残留物を酢酸エチルに溶解し、冷蔵した。さらに得
られた固体を濾過し、濾液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で３
回、０．１Ｎ　　ＨＣｌｔ”１回洗浄シタ。［相ヲ６Ａ
′Ｆａナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留
物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。
標記化合物の構造はＦＡＢ−ＭＳで確認された。
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−２−（４−メトキシ
フェニル）−エチルアミド（５，４４ｇ：１０ミリモル
）を５０％丁ＦＡ／ＣＦＩ　Ｃ１２により、室温で９０
分間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をエチルエーテ
ル／石油エーテルと磨砕した。沈殿を乾燥し、ざらに精
製することなくそのまま使用した。
Ｃ，８−（ＦｍＯＣ−アミノ　−オクタン８−アミノー
オクタン酸（３，９８ｇ：　２５ミリモル）を飽和炭酸
ナトリウムに溶解し、この溶液を、ジオキサンに溶解し
たフルオレニルメチルオキシカルボニルコハク （８．４９：２５ミリモル）に加えた。Ｍ合物を一夜撹
拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム（２０
０ａｅ）に再び溶解し、０．５Ｎ１１Ｃ１各５０ａｅで
３回、水５０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル
／石油エーテルから再結晶した。収１ｆｉ：１２．８！
？；ＦＡ８−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３８２ ０−■ ＢからのＦｍｏｃ−ＡＳＤ−２−　（４−メトキシフェ
ニル）エチルアミド（８ミリモル）を、Ｎ．Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍ＞中、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドリモル）および４−ジメチルアミノ
−ピリジン（０．５ｇ）の存在下にＳａｓｒｉｎ４ｉ）
ｌＯｉ　（　７　ｇ：０、７ミリモルＯ　）Ｉ　／　ｇ
樹脂）とカップリングした。反応を一夜行ったのち、樹
脂をＤＭＦ各４０ｄで５回、ＣＨ　Ｃ１２各２０ｍで２
回洗浄した。
置換はアミノ酸分析により、０．３２６ミリモルＡｓｐ
／ｇ樹脂であることが認められた。
０−。
ＤからのＦｍｏｃ−Ａｓｐ−２−　（４−メトキシフェ
ニル）エチルアミドを２０％ピペリジン／ＤＭＦ　（３
Ｘ５分）で処理し、ＤＭＦ　（６ｘ２０ｍｅ）で完全に
洗浄した。Ｂ−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−オクタン酸（１
．９９；５ミリモル）を、ついでＤＭＦ１０Ｈ２Ｃ　Ｉ
□　（２　：　１　；　２０ｄ）中ジシクＯへキシルカ
ルボジイミド（１．　０３５Ｆ　：５ミリモル）の存在
下、樹脂と一夜カツブリングされた。ＤＭＦで数回洗浄
したのち、上述のように２０％ピペリジン／ＤＭＦでＦ
ｍｏｃ基を除去した。樹脂をＤＭＦ　（４０ａｅ）中３
．５ージメチルーピラゾール− ゛（２。１ｇ；１０ミリモル）と−夜反応させ、樹脂を
ＤＭＦ　（６Ｘ４０ａｄりおよびＣＩ−１２０１２（　
２　Ｘ　４　０ａｅ）で洗浄した。生成物を、２％ＴＥ
Ａ／ＣＨ　　Ｃ１２　（３ｘ１５分）を用いて樹脂から
切断し、Ｃ　−　１　８　ｕ　Ｂｏｎｄｐａｋ逆相ＨＰ
ＬＣカラム（１．９αＸ　１　５ｕ）上でｍ製した。化
合物を１５％ＣＨ３ＯＮ中に溶解し、カラムに適用し、
１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０１０．５％ＴＦＡを用い、流
速９Ｉｄ／分で溶出した。
例■ （４−メトキシフェニル）エチルアミドの　液令底 八．　８−グアニジノ−オクタン酸 ３、５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボキシアミジ
ン（１００９：０．５モル）およびＮ。
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（６５９
　：０．５モル）をジオキサン（３００ｍ）および水（
１１５ａｅ）に懸濁した。８−アミノーオクタン酸（４
８！？　：０．３モル）を撹拌下に混合物に添加した。
無色の溶液をついで２日間還流した。生成物を濾過し、
水（３Ｘ５０ａｔ）で洗浄した。
乾燥物質の重量は６０９　：　ＦＡＢ−ＭＳ　：（Ｍ＋
Ｈ）＝２０２であった。
［３ｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　ｌ　）−Ｏｆ−１（３８
，８！ｊ；０．１２モル）をＣＨ２ＣＩ、、（２５０ｍ
りに溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。
ＯＮ　　ＣＩ２　（５０ｍ）に溶解したＤＣＣ（２４，
７５９：０．１２モル）を徐々に加えた。
１０分間撹拌したのち、４−メトキシフェニルエチルア
ミン（１５，１ｇ：０．１モル）を滴加し、撹拌をさら
に１時間、室温で継続した。混合物を濾過し、濾液を飽
和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（３Ｘ５０−）および１Ｎ　　
ＨＣＩ　（５０ｄ）で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると油状
物が得られた。収ｆｆｉ：４１．５９；ＦＡＢ−ＭＳ　
：　（Ｍ＋Ｌ　ｉ　）＝４６３であった。
ＢからのＢｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　１）−２−（４−
メトキシフェニル）エチル７ミド（０，９１モル）を４
ＮＨＣ１／ジオキサン（８０ａｅ）で１時間処理した。
この溶液を蒸発させ、得られた油状物をさらに精製する
ことなくそのまま次工程に用いた。
チルアミド ８−グアニジノ−オクタン酸塩酸塩（０，１１モル）を
ＤＭＦ　（１００ｍ）およびピリジン（２０ｄ）に懸濁
した。ジスクシニミジルニ炭酸塩（１）ＳＧ）（２！：
ｉ、６ｇ、０．１モル）および４−ジメチル−アミノ−
ピリジン（１ｇ）を懸濁液に加え、１５分間撹拌すると
澄明な溶液となった。
混合物を２時間撹拌し、この時点でＣからのＨＣＩ　・
Ａｓｐ　（ＯＢｚ　ｌ　）−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチルアミドおよびＤＩＥＡ（１２，９ｇ：０．１
モル）を加えた。撹拌しながら一夜及応さぜたのら、蒸
発乾固した。
Ｄからの粗生成物およびギ酸アンモニウム（５ｇ）をメ
タノール（６００＃Ｉｅ）に溶解し、窒素気相下に保持
した。この溶液を１０％　ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）に徐々に
添加し、混合物を一夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を
蒸発させて油状物（２００ｄ）を得た。粗生成物を１５
％アセトニトリルに溶解し、Ｃ−１８ｕ　Ｂｏｎｄａｏ
ａｋカラム（５ｃｍ×３０ｃＩＲ：１５〜２０μシリカ
）上、化合物のカラムへの注入１０分侵に開始して１％
八へ３０％Ａの直線勾配で溶出することによって精製し
た（Ａ＝１００％ＣＨ３ＣＮ１０．０５％ＴＦＡ：Ｂ＝
１５％Ｃ）ｌ　　ＣＮ／ｌ−１２０１０，０５％ＴトＡ
） 例■ ９−グアニジノ−ノナノイル−ＡＳＤ−２−（４−メト
キシフェニル）エチル７ミドの溶液台底 Ａ、遊離グアニジンの生成 グアニジン炭酸塩（１１，４１９：６３．３ミリモル）
を水２５ｍに溶解し、［！ｌ（３，５２ｄＳ６３．３ミ
リモル）および水酸化バリウム（１９，９７９：６３．
３ミリモル）を加えた。
混合物を撹拌し、氷上で冷却した。沈殿を濾過または遠
心分離によって除去し、遊離のグアニジンを含有する溶
液をそのまま次工程に使用した。
８、　９−グアニジノ−ノナン酸の合成９−プロモーノ
ナン酸（５９；２１．１ミリモル）をジオキサン（５０
ｄ）に溶解し、八からの遊離グアニジン溶液を加えた。
混合物を一夜″ａ流し、白色の沈殿を濾過し、冷水で３
回洗浄し、ついで１当陸の０．５Ｍ　　ＨＣＩから凍結
乾燥した。
収量は２．７７ＳＦ　（８５％）で、檄記化合物の模造
はＦＡＢ−ＭＳ、ＮＭＲおよび元素分析によって確認し
た。
Ｃ，９−グアニジノ−ノナノイル−Ａｓｐ−２−（４−
メトキシフェニル）エチルアミドの合成Ｆｍｏｃ−Ａｓ
ｐ　（ＯｔＢｕ）−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ルアミド（３９：５．５ミリモル、１．Ａ、から）を１
０％ジエチルアミン／ＤＭＦ　　３０ｄ！に溶解して、
ＦｒＴｌ　ＯＣ保ｒ！を是を除去した。混合物を１時間
撹拌し、蒸発乾固した。
９−グアニジノ−ノナン酸（１，５４ｇニア、１６ミリ
モル）を１０％ピリジン／ＤＭＦに懸濁し、シュウ酸ジ
ー（Ｎ−スクシニミジル）ニスデル（２，４４９；８．
５９ミリモル）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（
０，５ｇ）を懸濁液に加えた。１時間撹拌後、混合物を
上述の脱保護されたＡＳＩ）（ＯｔＢｕ）−２−（４−
メトキシフェニル）エチルアミドに加え、−夜撹拌した
。白色の沈殿を濾過し、濾液を蒸発乾固した。
得られた生成物を５０％ＴＦＡ／Ｃ）１２ＣＩ　２で３
０分間処理してｔ−ブチル保ａｍを除去し、ついで蒸発
させると粗生成物が得られた。この組成物をデシケータ
−に保存し、μ８ｏｎｄａｐａｋ　Ｃ−１８カラム（１
、９ｃｉｒＸ　１５Ｃ１１）上、１０〜３０％ＣＭ　　
ＣＮ／Ｈ２０で溶出して精製した。
本明細書に定義された本発明の他のペプチド様化合物の
例は、上記例１〜■に記載したと同様の方法により、上
記例における８−アミノオクタン酸の代わりに当量の他
の適当なω−アミノアルカン酸たとえば７−アミノオク
タン酸もしくは１〇−アミノデカン酸、またはω−ブロ
モアルカン酸たとえば９−ブロモノナン酸を用い、およ
び／または、４−メトキシフェネチルアミンの代わりに
当量の他の適当なアリールアミンたとえば４−メトキシ
ベンジルアミン、２−　＜３．４−メトキシフェニル）
エチルアミン、ナフチルエチルアミンもしくは２−チエ
ニルエチルアミンを用いて製造される。これらのペプチ
ド様化合物の例はついで、ｉｎ　ＶｉｔｒＯでヒト多血
小板血漿におけるＡＩ）Ｐ誘発血小板凝集の阻害（例■
）およびｉｎ　ｖｉｖｏでコラーゲン誘発ラット血小板
減少症の阻害（例Ｖ）について試験する。このようにし
て製造され、試験された化合物およびそれらの試験結果
は、それぞれ例ＩＶおよび■に続く第１表および第■表
に示す。
■ ＰＲＰにおける１ｎ−ｖｉｔｒｏヒト血小＆　　集少な
くとも２週間は抗血小板薬剤を服用していないＩＩ！東
な男性または女性被験者を採血前８時１ｍ絶食させたの
ち、双翼状採血針と０．１２９Ｍｌ１街クエン酸ナトリ
ウム（３，８％）３ｍ含有３０ＣＣプラスチツクシリン
ジを用いて全血３０−を補集した。血液の吸引とともに
シリンジを注意深く回転させて、クエン酸塩を混合させ
る。多血小板血漿（Ｐ　ＲＰ　’）は室温において１０
０Ｘ９で１０分間遠心分離し、遠心分離はブレーキをか
けずに停止するまで惰性で回転させ製造した。ＰＰＰを
プラスチックピペットで血液から分離し、プラスチック
栓のついた５０ｄのコーニング円錐形、滅菌遠沈管に取
り、？！温に置いた。寡血小根血漿（ＰＰＰ）は、残っ
た血液を室温において２，０００×９で１５分間遠心分
離し、遠心分離物はブレーキをかけないで停止するまで
惰性で回転させて調製した。ＰＰＰは血小板数が２〜３
Ｘ１０８個／ｄになるようにＰＰＰで調整した。ＰＰＰ
プレバレージョン４００μｍと試験すべき化合物または
食塩水５０Ｌｔ１をＰａｖｔｏｒｌ集計（ｐａｙｔｏｎ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、　Ｉｎｃ、、　Ｂｕｆｆａｌｏ
、　ＮＹ　）中、３７℃で１分間ブレインキュベートし
た。アデノシン５′二’ＪンｗＩ（ＡＤＰ）（５０μＨ
）　５０ｕｌｔｒ’Ｆｌベツトに加え、凝集を１分間監
視した。化合物はすべて２回試験する。結果は次のよう
に計算する。
化合物の最大ＯＤ−初ｌｌ０Ｄ 対照百分率−−−−−−−ｘｉｏ。
対照食塩水の最大ＯＤ−初期ＯＤ 阻害率（％）−１００一対照百分率 試験した化合物ならびにその活性結果を１０−４Ｍにお
りる阻害率（％）および５０％阻止濃度（■Ｃ５゜）を
第１表に示１Ｊ−０ｌＣ５゜はく化合物が５０％阻止を
示した場合には）、出端反応曲線の線形回帰によって計
算した。
例Ｖ ｉｎ　ｖｉｖｏラット血ハ根減ノｊ症 雄性ラット［Ｃｈａｒｌｅｓ　ｌ１ｉｖｅｒ　、　ＣＲ
Ｌ　：　ＣＤ（ＳＤ）、４００〜４５０ｇ］を使用した
。ラットはナトリウムベンタバルビタール＜６５１９／
に９゜Ｖａｔ　ｔａｂｓ、　Ｌｉｍ１ｔｅｄ、　Ｉｎｃ
ｌ、　Ｌａｎｅｘａ、　　ＫＡ）で麻酔した。切開して
両町静脈を露出させたａ注入ポンプ（ｌｌａｒｖａｒｄ
　Ａｐｐａｒａｔｕｓ、　５ｏｕｔｈ　Ｎａｔｉｃｋ、
　Ｍａｓｓ、’および１９ｇ、双π状往躬引つき５ｃｃ
シリンジを用いて、試験化合物またはビークルを左頚静
脈に０．３９／ｄの速度で３分間注入した。化合物／ビ
ークル注入２分後に、〕コラーゲン６０ｇｇ／ｈ　）　
（Ｍｅｌｅｎａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｂｅａ
ｕｍｏｎｔ、Ｔ　Ｘ　）を。
１１ＩｒＲシリンジで右傾静脈に注射した。体腔を開い
て大静脈を採血用に露出させた。コラーゲン注射１分後
に化合物の注入を停止し、４．５％ＥＤＴＡ／ＴｒｉＳ
（０，１Ｍ＞（ＤＩＳ７．３５＞０．３５ｑと１５０μ
Ｈのインドメサシンを含む３ｃｃシリンジを用いて大静
脈から血液を採取した（３０秒以内）。血液を１２６Ｘ
９で１０分間遠心分離して、多血小板血漿（Ｐ　ＲＰ　
）をｍ製した。
５ｕｌ（ＤＰＲＰＩＺついて、ｌ５ＯｔＯｎ■［［２０
ｄ中、コールタ−カウンターを用いて計測した。
コラーゲン誘発凝集の阻害百分率は、試験化合、　物と
コラーゲンで処置した動物の血小板数を（２）コラーゲ
ンを注射しなかった動物の血小板数（コラーゲン非投与
対照）および０ビークルとコラーゲ）　ンで処置した動
物の血小板数（凝集対照）と比較して計算した。
試験化合物のｉｎ　ｖｉｖｏにおける血小板凝集阻害率
％および５０％有効用ＩＩ（ＥＤ５ｏ）を以下の第■表
に示す。
新規な８−グアニジノ−オクタノイル−ＡＳＤ−２−（
４−メトキシフェニル）−エヂルアミドもラットに経日
的に投与した場合、活性を示し、ＥＤ５ｏは７．８　Ｉ
＃ｇ／　Ｋｇであった。
本発明のｆＩ川なペプチド様化合物は、ヒトに、非経口
または経口投与方法のような慣用手段により、好ましく
は医薬的に許容される希釈剤または担体との組成物とし
て投与することができる。血小板凝集阻害剤として好ま
しい投与活路は、非経口投与、と（に静脈内投与である
。本発明のペプチド様化合物の静脈内投与に際しては、
たとえば、正常生Ｎ食塩水、ヒトアルブミンおよびその
他の希釈剤および担体との溶液とすることができる。
本発明の活性ペプチド様化合物を医薬的にｒＦ容される
希釈剤および担体中に、治療用投与剤型とした他の適当
な組成物は、製薬技術分野における一般的参考書、たと
えば８８ｍ１ｎＱｔｂＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ａｒｔｈｕｒ　０ｓｏ１編、第１
６版、Ｈａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｅ
ａｓｔｏｎ。
Ｐｈ１ｌａｄｅｐｈｉａ、　　１９８０年刊を参考にし
て製造することができる。
以上の本明細書の開示から、本技術分野の熟瑠者によれ
ば、本発明の精神および範囲から逸＋１Ｒすることなく
、様々な他の例が明白であろう。こ（ような例はすべて
、本特許請求の範囲に包含ざ４るものである。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは６〜１０であり、ｙは０〜４であり、Ｚは
    Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ＿２またはＣ＿１＿〜＿６アル
    キルであり、Ａｒはそれぞれ１〜３個のメトキシ基で置
    換されたフェニル、ビフェニルもしくはナフチルまたは
    非置換のフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジルも
    しくはチエニル基であり、Ａｓｐはアスパラギン酸残基
    である）を有するペプチド様化合物。
  2. （２）８−グアニジノ−オクタノイル−Ａｓｐ−２−（
    ４−メトキシフェニル）−エチルアミド。
  3. （３）８−グアニジノ−オクタノイル−Ａｓｐ−２−（
    ３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミド。
  4. （４）８−グアニジノ−オクタノイル−Ａｓｐ−メトキ
    シベンジルアミド。
  5. （５）８−グアニジノ−オクタノイル−Ａｓｐ−（４−
    フェニル）−フェニルアラニンアミド。
  6. （６）９−グアニジノ−ノナノイル−Ａｓｐ−２ｒ−（
    ４−メトキシフェニル）−エチルアミド。
  7. （７）１０−グアニジノ−デカノイル−Ａｓｐ−２−（
    ４−メトキシフェニル）−エチルアミド。
  8. （８）７−グアニジノ−ヘプタノイル−Ａｓｐ−２−（
    ４−メトキシフェニル）−エチルアミド。
  9. （９）温血哺乳動物の血小板凝集を阻害する方法におい
    て、医薬的に許容される担体中特許請求の範囲第１項に
    記載のペプチド様化合物の有効量を上記哺乳動物に投与
    することを特徴とする方法。
  10. （１０）温血哺乳動物の血栓形成を阻害する方法におい
    て、医薬的に許容される担体中特許請求の範囲第１項に
    記載のペプチド様化合物の有効量を上記哺乳動物に投与
    することを特徴とする方法。
  11. （１１）医薬的に許容される担体中の特許請求の範囲第
    １項に記載のペプチド様化合物。
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