JPH027937B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（）： で表わされる１―イソプロピルアミノ―３―〔４
―（２―メトキシエチル）―フエノキシ〕―２―
プロパノール、すなわちメトプロロールおよびそ
の酸付加塩の新規な製造法に関する。 メトプロロールはいわゆるβ―アドレナリン受
容体遮断剤（β―ブロツカー）である。従来のほ
とんどのβ―ブロツカーは心臓のβ―受容体だけ
でなく、血管や肺のβ―受容体をも遮断するとい
う欠点がある。これに対して、メトプロロールは
心臓においてのみ特異的であり、それゆえ心臓病
治療の分野では重要な医薬成分である。 メトプロロールの製造法としてはスウエーデン
国特許第354851号明細書に開示された12種類の製
造法が知られている。これらの製造法はいずれも
イソプロピルアミノ基を有する側鎖の合成法に関
係している。 本発明の出発物質は公知で容易に製造できる式
（）： で表わされる４―（メトキシエタノイル）フエノ
ールのナトリウム塩が用いられる。 第１工程として、該ナトリウム塩を還元し式
（）： で表わされる４―（１―ヒドロキシ―２―メトキ
シエチル）フエノールをうる。 式（）で表わされるヒドロキシフエノール化
合物およびメタノールからなる混合物を酸性触媒
の存在下に加熱し式（）： で表わされる４―（１，２―ジメトキシエチル）
フエノールをうる。メタノールをエタノールにか
えただけであとは同じ条件で反応させたばあい式
（）： で表わされる４―（１―エトキシ―２―メトキシ
エチル）フエノールがえられる。 式（）で表わされるメトキシフエノール化合
物および式（）で表わされるエトキシフエノー
ル化合物は、アルカリ性条件下にエピクロルヒド
リンと反応させると、それぞれ式（）： で表わされる１，２―エポキシ―３―〔４―
（１，２―ジメトキシエチル）フエノキシ〕プロ
パンおよび式（）： で表わされる１，２―エポキシ―３―〔４（１―
エトキシ―２―メトキシエチル）フエノキシ〕プ
ロパンがえられる。 さらに、式（）で表わされるメトキシエポキ
サイドおよびエトキシエポサイド（）は、イソ
プロピルアミンと反応させることにより、それぞ
れ式（）： で表わされる１―イソプロピルアミノ―３―〔４
―（１，２―ジメトキシエチル）―フエノキシ〕
―２―プロパノールおよび式（）： で表わされる１―イソプロピルアミノ―３―〔４
―（１―エトキシ―２―メトキシエチル）―フエ
ノキシ〕―２―プロパノールとすることができ
る。 最終工程において、式（）で表わされるメト
キシメトプロロールおよび式（）で表わされる
エトキシメトプロロールは式（）で表わされる
メトプロロールに還元される。このものはさら
に、たとえば酒石酸塩などにすることもできる。 ベンジル基の接触還元反応は、それ自体公知の
反応（たとえば、Organic Reactions，７，263
（1953）などを参照）であるが、しかしα位にア
ルキル基を有するアルキルベンジルエーテルまた
はアリールベンジルエーテルを接触還元すること
によつて、アルコキシ基またはアリールオキシ基
が水素で置換されるということはこの技術分野で
は今まで知られていない。 すなわちつぎの反応式で表わされる反応は未知
である。 （式中、

【式】はエーテル結合を表わす） しかし、この技術分野では２位にフエニル基が
置換した環状エーテルが還元される例（J.Am.
Chem.Soc.，70，1490（1948）参照）は知られて
いる。その一例を反応式で示すとつぎのようにな
る。 しかしこの例はエーテル結合が環状になつてい
るので、本発明にみられる例とはかなり異なつて
いる。 それに加えて、α位に２つのアルキル基が置換
したベンジルエーテルから接触還元によつてアル
コキシ基を水素原子で置換する例も公知となつて
いる（J.Am.Chem.Soc.，89，4233（1967）およ
びBull.Chem.Soc.Japan，43，2143（1970）参
照）。その例を反応式で示すとつぎのようになる。 これら２つの例も本質的には本発明にみられる
例とは異なる。なぜなら、本発明にみられる例の
ベンジル位の炭素はモノ置換であるのに対し、こ
れら２つの例はジ置換であるからである。さらに
前述した例は、本発明で用いられるパラジウム触
媒は用いずに、ラネーニツケルおよび水素化パラ
ジウムを触媒として用いている。 このように本発明は、式（）で表わされる１
―イソプロピルアミノ―３―〔４―（２―メトキ
シエチル）フエノキシ〕―２―プロパノールすな
わちメトプロロールの製造法のみならず、接触還
元によつてα位にアルキル基を有するアルキルベ
ンザルエーテルのアルコキシ基を水素で置換する
方法もあわせて提供する。 式（）で表わされるヒドロキシフエノール化
合物以外の本発明の中間体は新規化合物であり、
フインランド特許に出願中である（フインランド
特許出願第792950号）。 前記２つの反応ルート、すなわち中間体がメト
キシ基を有するルートおよびエトキシ基を有する
ルートによれば、それぞれメトキシメトプロロー
ル（）およびエトキシプロロール（）にいた
るまでは中間体を単離せずに好適に反応を行ない
うる。したがつて実際に行なう反応工程がかなり
簡便化される。しかもこの２つの反応ルートは収
率的にもすぐれている。所望により各中間体のす
べてまたは中間体のいくつかを単離しながらこれ
らの反応ルートにそつて反応を行なうこともでき
る。これは当然、工業的スケールに代表されるよ
うな中間体を単離しないばあいにくらべるとかな
り実験室的な方法に用いられる。 ケトフエノレート化合物（）からヒドロキシ
フエノール化合物（）への還元は適当な溶媒中
水素化ホウ素ナトリウムを用いて行ないうる。用
いる溶媒としては、水およびアルコール類が好ま
しく、とくにつぎの反応工程を考慮に入れたばあ
いアルコールが好ましい。該還元反応の反応温度
は使用する溶媒によつて異なるが、好ましくは30
〜90℃である。たとえば、中間体がメトキシ基を
有するルートでは、該還元反応はメタノール溶媒
中で行なうのが多くのばあい実際的である。すな
わち還元後の反応液に適当な酸、たとえば濃硫酸
などを加えてPHを酸性側に調節し、さらに該反応
液を加熱還流することによつてヒドロキシフエノ
ール化合物（）を単離せずに直接メトキシフエ
ノール化合物（）をうることができる。このば
あい溶媒として用いたメタノールが、ヒドロキシ
フエノールと反応している。 中間体がエトキシ基を有するルートに沿つて反
応を行なうのであれば、エタノール溶媒中で還元
反応を行ない、そののちに反応液を前記と同様に
して還流して反応を行なうことがもつとも有利で
あり、それによりエトキシフエノール化合物が直
接にえられる。 以上によつてえられる反応液を過し、メタノ
ール溶液をナトリウムメトキサイドなどで中和
し、またエタノール溶液はナトリウムエトキサイ
ドで同様にして中和する。 つぎに工程において、メトキシフエノール化合
物（）は前工程の反応液から単離せずメタノー
ル溶液のままでアルカリ性条件下エピクロルヒド
リンと反応させる。該アルカリ性条件とするため
には、たとえば炭酸カリウムを存在させるのが好
ましい。該反応は反応液の沸点またはそれよりも
低い温度で行なう。エトキシフエノール化合物
（）も溶媒をエタノールに変えるほかは同様の
方法で反応に供される。 かくしてえられるメトキシエポキサイド化合物
（）のメタノール溶液およびエトキシエポキサ
イド化合物（）のエタノール溶液はつぎに（そ
のまま溶媒を代えずに）イソプロピルアミンを加
えて反応液の沸点またはそれよりも低い温度で反
応させる。えられるメトキシメトプロロール
（）およびエトキシメトプロロール（）は、
この段階で抽出により精製するのが好ましい。 最終工程において２つのベンジルエーテル、す
なわちメトキシメトプロロール（）およびエト
キシメトプロロール（）を接触還元してメトプ
ロロール（）をうる。該接触還元は酢酸溶媒
中、たとえば塩化水素など少量の酸触媒およびパ
ラジウム炭素触媒の存在下に行なうのが好まし
い。該反応は室温下でも充分に満足しうる速度で
進むし、また100℃においても行ないうる。該反
応が室温よりもむしろ高温の方がより容易に進行
するということは特筆に値する。最後に生成物
（メトプロロール）は酒石酸塩に変換される。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳細に説
明する。 実施例 １ （１―イソプロピルアミノ―３―〔４―（１，
２―ジメトキシエチル）フエノキシ〕―２―プ
ロパノールの製造） ４―（メトキシエタノイル）―フエノールのナ
トリウム塩18.8ｇ（100mmol）を熱メタノール
120mlに溶かした。反応液の温度を50℃に保ちな
がら撹拌し水素化ホウ素ナトリウム1.9ｇ
（50mmol）を少量ずつ加えた。水素化ホウ素ナ
トリウムを加えたのち、反応液を50℃でさらに１
時間撹拌し、そののち反応液を冷却した。反応液
を20℃で撹拌しながら濃硫酸４ｇを滴下し、その
のち50％濃硫酸―メタノール溶液をPH試験紙でチ
エツクしながらPH値が３になるまで加えた、この
とき４―（１―ヒドロキシ―２―メトキシエチ
ル）フエノール（融点102〜104℃）が中間体とし
て生成していた。つぎに反応液を１時間加熱還流
した。冷却後、反応液を過し、液をナトリウ
ムメトキサイドのメタノール溶液を用いて中和し
た。この時点で４―（１，２―ジメトキシエチ
ル）フエノール（融点58〜60℃）が生成してい
た。無水炭酸カリウム17.3ｇ（125mmol）を加え
たのち、反応液を10℃で撹拌しながらエピクロル
ヒドリン20.8ｇ（225mmol）を滴下した。さらに
反応液を撹拌しながら30分間加熱還流した。この
時点で１，２―エポキシ―３―〔４―（１，２―
ジメトキシエチル）フエノキシ〕プロパン（沸点
149〜９℃／0.3mmHgの油状物）が中間体として
生成していた。反応液を冷却し、イソプロピルア
ミン31.3ｇ（530mmol）を加えた。つぎに反応液
を１時間加熱還流し、活性炭を加えてさらに５分
間加熱還流した。反応液は冷却したのち過し、
そののち液の溶媒を蒸発乾固させた。えられた
無色油状残渣は、１―イソプロピルアミノ―３―
〔４―（１，２―ジメトキシエチル）フエノキシ
―２―プロパノールであつた。その¹H−NMR
（水素核磁気共鳴吸収スペクトル）のチヤートを
第１図に示す。 収量（収率） ：24.4ｇ（82％） 酒石酸塩の融点：134〜136℃ 実施例 ２ （１―イソプロピルアミノ―３―〔４―（２―
メトキシエチル）フエノキシ〕―２―プロパノ
ールの製造） 前記実施例１でえられた１―イソプロピルアミ
ノ―３―〔４―（１，２―ジメトキシエチル）フ
エノキシ〕―２―プロパノール24.4ｇ（82mmol）
を酢酸124mlに溶かし、濃塩酸12.7ｇ（塩化水素
として123mmol）および10％―パラジウム炭素
2.44ｇを加えた。この反応液を20℃で接触還元
し、約５時間後に反応を中止した。触媒を過に
よつて除き、液に炭酸ナトリウム19.6ｇ
（185mmol）を固体のまま加え、溶媒を留去した
のち、えられた残渣に水を加えて溶かした。この
水溶液はトルエンで洗浄したのち、炭酸ナトリウ
ムを固体のまま徐々に加えてPHを約９に調節し
た。こののち生成物をトルエン中に抽出し、トル
エン層を水で洗浄し、最後に溶媒を留去した。１
―イソプロピルアミノ―３―〔４―（２―メトキ
シエチル）フエノキシ〕―２―プロパノールであ
る残渣19.0ｇ（収率87％）がえられた。生成物は
ヘキサンから再結晶して融点45℃の精製品をえ
た。さらにアセトン中酒石酸を用いて調製した酒
石酸塩の融点は約120℃であつた。 実施例 ３ （１―イソプロピルアミノ―３―〔４―（１―
エトキシ―２―メトキシエチル）―フエノキ
シ〕―２―プロパノールの製造） ４―（メトキシエタノイル）フエノールのナト
リウム塩18.8ｇ（100mmol）を熱無水エタノール
150mlに溶かした。70℃で撹拌しながら水素化ホ
ウ素ナトリウム1.9ｇ（50mmol）を少量ずつ加え
た。水素化ホウ素ナトリウムを加え終つたのち、
反応液をさらに70℃で１時間撹拌し、そののち反
応液を冷却した。反応液を20℃で撹拌しながら濃
硫酸４ｇを加え、そののちPH試験紙でチエツクし
ながらPH値が３になるまで50％硫酸―エタノール
溶液を徐々に滴下した。このとき４―（１―ヒド
ロキシ―２―メトキシエチル）フエノールが中間
体として生成していた。つぎに反応液を１時間加
熱還流した。冷却後、反応液を過し、液はナ
トリウムエトキサイドのエタノール溶液で中和し
た。この時点で４―（１―エトキシ―２―メトキ
シエチル）フエノール（融点66〜68℃）が生成し
ていた。無水炭酸カリウム17.3ｇ（125mmol）を
加えたのち反応液を10℃で撹拌しながらエピクロ
ルヒドリン20.8ｇ（225mmol）を加えた。さらに
続けて撹拌しながら30分間反応液を加熱還流し
た。この時点で１，２―エポキシ―３―〔４―
（１―エトキシ―２―メトキシエチル）フエノキ
シ〕プロパン（沸点148〜150℃／0.3mmHgの油
状物）が中間体として生成していた。反応液を冷
却し、イソプロピルアミン31.3ｇ（530mmol）を
加えた。つぎに反応液を30分間加熱還流し、活性
炭を加えてさらに５分間加熱還流した。反応液は
冷却したのち過し、そののち液の溶媒を蒸発
乾固させた。えられた残渣はトルエンに溶かし水
で洗浄した。トルエン層からえられる無色油状残
渣は、１―イソプロピルアミノ―３―〔４―（１
―エトキシ―２―メトキシエチル）フエノキシ〕
―２―プロパノールであつた。その¹H−NMR
（水素核磁気共鳴スペクトル）のチヤートを第２
図に示す。 収量（収率） ：27.1ｇ（87％） 酒石酸塩の融点：135〜137℃ 実施例 ４ （１―イソプロピルアミノ―３―〔４―（２―
メトキシエチル）フエノキシ〕―２―プロパノ
ールの製造） 前記実施例３でえられた１―イソプロピルアミ
ノ―３―〔４―（１―エトキシ―２―メトキシエ
チル）フエノキシ〕―２―プロパノール27.1ｇ
（87mmol）を酢酸130mlに溶かし、濃塩酸13.5ｇ
（塩化水素として131mmol）および10％―パラジ
ウム炭素2.71ｇを加えた。反応液を20℃で接触還
元し約５時間後に反応を中止した。触媒を過に
よつて除き、液に炭酸ナトリウム20.8ｇ
（196mmol）を固体のまま加え、溶媒を留去した
のち、えられる残渣に水を加えて溶かした。この
水溶液はトルエンで洗浄したのち、炭酸ナトリウ
ムを固体のまま徐々に加えてPHを約９に調節し
た。つぎに生成物をトルエン中に抽出し、トルエ
ン層を水で洗浄し、最後に溶媒を留去した。１―
イソプロピルアミノ―３―〔４―（２―メトキ
シ）フエノキシ〕―２―プロパノールである残渣
19.6ｇ（収率85％）がえられた。生成物はヘキサ
ンから再結晶して融点45℃の精製品をえた。さら
にアセトン中で酒石酸を用いて調製した酒石酸塩
の融点は約120℃であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、１―イソプロピルアミノ―３―〔４
―（１，２―ジメトキシエチル）フエノキシ〕―
２―プロパノールの水素核磁気共鳴吸収スペクト
ルのチヤートである。第２図は、１―イソプロピ
ルアミノ―３―〔４―（１―エトキシ―２―メト
キシエチル）フエノキシ〕―２―プロパノールの
水素核磁気共鳴吸収スペクトルのチヤートであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) ４―（メトキシエタノイル）フエノール
   のナトリウム塩を４―（１―ヒドロキシ―２―
   メトキシエチル）フエノールに還元する工程、 (b) 前記４―（１―ヒドロキシ―２―メトキシエ
   チル）フエノールを酸性条件下にメタノールま
   たはエタノールと反応させて一般式（）： （式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表わ
   す）で表わされる４―（１―アルコキシ―２―
   メトキシエチル）フエノールに変換する工程、 (c) 前記４―（１―アルコキシ―２―メトキシエ
   チル）フエノールをアルカリ性条件下にエピク
   ロルヒドリンと反応させて一般式（）： （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる１，
   ２―エポキシ―３―〔４―（１―アルコキシ―
   ２―メトキシエチル）フエノキシ〕プロパンに
   変換する工程、 (d) 前記１，２―エポキシ―３―〔４―（１―ア
   ルコキシ―２―メトキシエチル）フエノキシ〕
   プロパンをイソプロピルアミンと反応させて一
   般式（）： （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる１―
   イソプロピルアミノ―３―〔４―（１―アルコ
   キシ―２―メトキシエチル）フエノキシ〕―２
   ―プロパノールに変換する工程および (e) 前記１―イソプロピルアミノ―３―〔４―
   （１―アルコキシ―２―メトキシエチル）フエ
   ノキシ〕―２―プロパノールを有機溶媒中、酸
   性触媒および接触還元触媒の存在下に接触還元
   して式（）： で表わされる１―イソプロピルアミノ―３―
   〔４―（２―メトキシエチル）フエノキシ〕―
   ２―プロパノールに変換し、必要により酸付加
   塩に変換する工程からなることを特徴とする前
   記式（）で表わされる１―イソプロピルアミ
   ノ―３―〔４―（２―メトキシエチル）フエノ
   キシ〕―２―プロパノールおよびその酸付加塩
   の製造法。 ２ 前記接触還元触媒がパラジウム炭素である特
   許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 前記有機溶媒が酢酸である特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の製造法。 ４ 前記酸性触媒が塩化水素である特許請求の範
   囲第１項、第２項または第３項記載の製造法。