JPH027957B2

JPH027957B2 -

Info

Publication number: JPH027957B2
Application number: JP56175559A
Authority: JP
Inventors: Ore Gotsudofuretsudosen Bagun; Fuon Daeene Berufu
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1990-02-21
Also published as: ES8206531A1; FI813331L; GB2114969B; FI813331A7; DE3143219A1; KR830007671A; NZ198622A; DK154219B; CH647527A5; SE452322B; IT8168383A0; PH17820A; LU83727A1; AU543870B2; PT73913A; PT73913B; SE8106404L; FR2493322A1; AU7636581A; IE51640B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗菌剤６―（Ｄ―α―アミノ―α―
フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１―ジ
オキソペニシラノイルオキシメチルの新規な結晶
状Ｐ―トルエンスルホン酸塩に関し、更に詳しく
は、上記塩の結晶状水和物形、これらを含む薬理
組成物、該組成物の単位剤形および該塩の製法に
関する。特に、本発明は６―（Ｄ―α―アミノ―
α―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１
―ジオキソペニシラノイルオキシメチル・トシレ
ートの一水和物または二水和物に関する。本明細書で「一および二水和物」は、塩を示
し、その製造は再現性があり、一水和物または二
水和物に相応する水含量の生成物を導く。記載を簡潔にするため、６―（Ｄ―α―アミノ
―α―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルおよび
そのトシレートを、それぞれVD1827および
VD1827トシレートと記す。 VD1827の製造、性質および使用に関しては英
国特許出願公開第2044255A号に開示されている。 VD1827は、感染症の治療に用いられる経口活
性抗生物質である。VD1827およびその塩の多く
は経口投与すれば容易に吸収され、吸収中または
吸収後に加水分解されてアンピシリンおよびβ―
ラクタマーゼ抑制剤ペニシラン酸１，１―ジオキ
シドを等モル量遊離し、両成分の血中および組織
内濃度を共存的に高める。 VD1827は、たとえば６―（Ｄ―α―アジド―
α―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸クロロ
メチルとペニシラン酸カリウム１，１―ジオキシ
ドをまず反応させ、次の段階で反応生成物のアジ
ド基を水素添加して製造することができる。他の方法、たとえばペニシラン酸ヨー化メチル
１，１―ジオキシドを一時的に保護されたアミノ
基を有するアンピシリンの塩と反応させ、最後に
保護基を、たとえば酸加水分解により脱離するこ
とから成る方法も用いることができる。 VD1827のある種の塩、たとえば塩酸塩は有機
溶媒と溶媒和物を形成する傾向があり、この傾向
は、とりわけ安定性の点から不利である。他のあ
る塩は結晶状態で得ることが困難である。加えて、VD1827の塩酸塩のような易溶性の塩
は、調製上困難を伴う。 VD1827トシレートは、上述のこれらの困難を
解決するものである。VD1827トシレートは、水
にほとんど溶解せず、有機溶媒残渣を含まない結
晶状態で容易に得ることができる。本発明化合物は良好な貯蔵安定性を示し、種々
の薬理剤形の調製に適していることが見出され
た。 VD1827の難溶性塩は知られている。すなわち
ナプシレートである。しかし、VD1827のトシレ
ートはナプシレートよりわずかに溶解し易く、ナ
プシレートより早く吸収されるので、より高い血
中濃度が得られる。従つて、VD1827トシレート
は高血中および組織濃度が重要である全身性感染
の治療に好適である。 VD1827トシレート二水和物および一水和物の
有効な吸収性および生体内加水分解性は、それぞ
れ第１表および第２表に示されている。表は、健
康な志願者に薬を経口投与した後の、アンピシリ
ンおよびペニシラン酸１，１―ジオキシドの血清
濃度および尿中排泄量を示す。第１表は、絶食した志願者にVD1827トシレー
ト・二水和物492mg（無水アンピシリン214mgおよ
びペニシラン酸１，１―ジオキシド143mgに相当）
の水性懸濁液を経口投与した後の、アンピシリン
(A)およびペニシラン酸１，１―ジオキシド(B)の血
清濃度および尿中排泄量を示す。第２表は、志願者に軽い朝食（バター付ロール
パンとコーヒー１杯）の直後VD1827遊離塩基
490mg（アンピシリン288mgおよびペニシラン酸ス
ルホン192mg）に相当するVD1827トシレート・
一水和物の錠剤２錠を経口投与した後の、アンピ
シリン(A)およびペニシラン酸スルホン(B)の血清濃
度および尿中排泄量を示す。

【表】

【表】 VD1827は、Ｐ―トルエンスルホン酸と同様、
無毒化合物であり、従つて本発明の塩は患者の治
療用に適している。 VD1827トシレートの水和形は、その物理化学
的性質の故に、工業的生産に適していることが見
出された。本発明化合物は、塩形成の既知の方法により製
造することができる。一態様では、遊離Ｐ―トル
エンスルホン酸とVD1827を適当な媒体中で所望
の反応が起こる様に反応させることにより製造さ
れる。他の態様では、１回または２回分解、たとえば
VD1827の塩酸塩と遊離Ｐ―トルエンスルホン酸
またはその塩（たとえばアルカリ金属塩または有
機塩基塩）を反応させることにより製造すること
ができる。従つて、いくつかの態様では、主要な条件は、
プロトン化したVD1827を適当な媒体中でＰ―ト
ルエンスルホン酸イオンと合し、VD1827トシレ
ートを直接沈澱として得るか、または第１段階で
反応副生物、たとえば塩化カリウムを除去し、第
２段階で溶媒の留去および結晶化により所望の塩
を回収して間接的に得ることである。一方、本発明化合物は、該化合物の溶解度が小
さい溶媒を加えることにより沈澱させてもよい。
当業者ならば、VD1827トシレートの溶解度およ
び出発物質ならびに反応中に生成する副生物の溶
解度を知ることにより適当な溶媒または混合溶媒
を容易に選択することができる。本発明の特定の態様では、VD1827合成の最終
工程においてアミノ保護基を脱離する際にＰ―ト
ルエンスルホン酸を加えることによりVD1827ト
シレートを形成することができ、これにより
VD1827はトシレートとして容易に回収され（実
施例３参照）、純粋な塩を形成するためにこれを
再結晶化することができる。さらに他の態様では、無定形VD1827トシレー
トは少くとも適当量の水を含む有機溶媒または混
合溶媒から結晶化される。水への溶解性が低いので、VD1827の水和物
は、多くの場合、水溶液から直接結晶化される。
従つて、たとえば二水和物はこの方法で得ること
ができる。 VD1827トシレートの他の結晶状水和物は、
種々の方法で得ることができる。 VD1827トシレート・二水和物を減圧下、50℃
で乾燥してVD1827トシレート・一水和物を得る
ことができる（実施例４参照）。二水和物を有機溶媒または有機溶媒の混合物か
ら再結晶化すると水含量のより少ない生成物が得
られ、メタノール／イソプロパノールからの再結
晶では一水和物が生成する（実施例２参照）。本発明化合物の溶解性は次の通りである：難溶解：イソプロパノール、酢酸エチル、エー
テル、ヘキサン；微溶解：アセトン、エタノー
ル、水；溶解：ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル。 25℃におけるVD1827トシレート・水和物の水
への溶解度は約５％である。結晶化および再結晶化は、通常−30〜80℃、好
ましくは−10〜30℃の温度で行われる。種々の態様の詳細は、後記実施例から明らかで
ある。本発明の他の目的は、ヒトおよび獣医療におけ
る感染症の治療に有用であり、経口、非経口また
は局所投与、好ましくは経口投与に用いることが
できる薬理組成物（複合組成物を含む）を提供す
ることである。実施例を除いて、以下VD1827トシレートとい
う名称を水含量に関係なく用いる。この目的に従い、本発明の組成物は活性成分と
して少くともVD1827トシレートを固体または液
体の薬理学的担体および／または賦形剤と共に含
有する。該組成物中、治療活性物質の担体物質に対する
割合は、１〜95重量％の間で変えうる。組成物
は、種々の薬理剤形、たとえば錠剤、崩壊錠、沸
謄錠、丸剤、糖衣錠、坐薬、カプセル剤、粉末
剤、懸濁液、乳腺内投与剤軟膏などに作ることが
できる。薬理学的に許容しうる無毒性の、有機または無
機の、固体、半固体または液体状担体および／ま
たは賦形剤を、本発明の化合物を含む組成物を調
合するために用いることができる。ゼラチン、糖
ならびに糖アルコール、でん粉、でん粉誘導体、
セルロースならびにセルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウム、タルク、天
然または変性の植物性ならびに動物性油脂、鉱
油、ガム、ポリアルキレングリコール、ポリビニ
ル誘導体、緩衝剤、有機酸、炭酸塩、または他の
既知の担体、薬剤用の佐剤および／または賦形剤
はすべて適している。加えて、本発明の組成物は、感染症治療におい
てVD1827トシレートと共に適切に投与すること
ができる他の治療活性成分、たとえば他の抗生物
質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、鎮咳剤、鎮痛剤、
プロベネシドなどを含んでいてもよい。特に
VD1827トシレートの生体内加水分解により生ず
る活性成分の一方または両方と共に相乗的に作用
する抗生物質が適している。この様な複合組成物
は、混合物または活性成分が相互に分離されてい
る形状、たとえば多層錠またはコア錠の形で投与
することができる。上述の様に、本発明の組成物は、ヒトまたは獣
医療への使用に適したいかなる剤形にも調製する
ことができる。経口投与の場合、胃腸系から迅速に吸収される
組成物を提供することが通常好ましい。崩壊錠を
用いる代りに、VD1827トシレートを含む沸騰錠
または懸濁液を用いてもよい。胃液で溶解し、
VD1827トシレートを含む粉末を収容したカプセ
ルも用いることができる。しかし、ある場合には、活性成分を持続的に放
出することができる組成物を用いることもでき
る。本発明の他の目的は、VD1827トシレートの用
量および本発明組成物の投与単位の選択に存す
る。この用量および投与単位は、所望の活性が同
時の副作用なく達成される様に投与できる。ヒト
の治療において、本発明の化合物は、（成人に対
して）VD1827トシレートに換算して50〜2500
mg、好ましくは100〜1000mgを含む組成物の投与
単位で都合よく投与することができる。「投与単位」（dosage unit）とは、患者に投与
することができ、容易に取扱いや包装することが
でき、活性物質のみまたは活性物質と固体または
液体の薬理賦形剤、担体、溶媒および／または佐
剤との混合物のいずれかを含む物理的に安定な単
位用量として存在する単位の、すなわち単一の用
量を意味する。投与単位の形で、VD1827トシレートは１日１
回または適当な間隔で数回に分けて投与すること
ができるが、これは患者の状態に依存し、かつ医
師の作成した処方箋に従つて行われる。典型的には、成人に対する１日の投与量は
VD1827トシレート0.25〜15ｇ、好ましくは0.5〜
５ｇの量であり、これを数個の投与単位に分割す
ることができる。感染症にかかつた患者を続けて治療する場合、
崩壊錠、沸騰錠、カプセルまたは懸濁液が薬理製
剤の好ましい形である。ある場合には、持続的に
放出する様に調製された錠剤の形を同様に用いる
ことができる。獣医療の場合、上記薬理組成物は、好ましくは
VD1827トシレートを50mg〜25ｇを含む投与単位
の形で用いることができる。乳腺障害、特にウシ乳房炎の治療の場合、抗生
物質は乳房内経路により液状または半液状、たと
えば軟膏の形で、または実質的に水不溶で油不溶
性の結合剤と共に顆粒の形で投与することができ
る。複合乳房炎処方の場合、ペネタメートまたは
そのヒドリオダイドが適当な成分である。本発明のさらに他の目的は、感染症の患者を治
療する方法を提供することにあり、該方法は
VD1827トシレートの有効量、好ましくは前述の
投与単位の形で成人患者に投与することから成
る。VD1827トシレートは、典型的には１日に患
者の体重１Kg当り３〜200mgの割合、好ましくは
７〜70mgの割合で投与され、これは成人患者につ
き0.25〜15ｇ／日、好ましくは0.5〜５ｇ／日に
相当する。患者の治療に際し、本発明の化合物は単独でも
あるいは他の治療活性化合物と組み合わせて、た
とえば上述の複合組成物として投与することがで
きる。この様な複合治療は、治療活性化合物を含
む製剤を用いて行うことができ、あるいはこれら
化合物を異なる製剤にして、同時にまたは適当な
間隔で投与することもできる。患者の治療に際し、一日の投与量は１回に投与
してもよく、また分割した投与量で、たとえば１
日２、３または４回投与してもよい。次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。実施例１ VD1827トシレート・二水和物の製造：一
VD1827塩酸塩（6.31ｇ、10ミリモル）を水（40
ml）とアセトン（10ml）の混合物に溶解した。４
―トルエンスルホン酸（1.94ｇ、10ミリモル）の
水（10ml）溶液を撹拌下に滴加した。室温で１時
間および５℃で２時間撹拌した後、結晶沈澱物を
採集し、水洗し（２×10ml）、減圧下に乾燥して
無色針状結晶の標記化合物を得た。融点141〜148
℃（分解）。水含量（K.F.法）：5.1％。 IRスペクトル（KBr）：1790、1680、1515およ
び1325cm^-1に強い吸収帯（第１図および参考図１
参照）。 NMRスペクトル〔（CD₃）₂SO〕：δ＝1.37（ｓ、
6H）、1.48（ｓ、6H）、2.32（ｓ、3H）、3.1〜3.8
（ｍ、2H）、4.47（ｓ、1H）、4.57（ｓ、1H）、5.2
（ｍ、2H）、5.6（ｍ、2H）、5.95（ｓ、2H）、7.15
（ｄ、Ｊ＝7.5、2H）、7.5（ｍ、7H）、8.7（bs、
3H）、9.45（ｄ、Ｊ＝６、1H）ppm。テトラメチ
ルシランを内部基準として使用。実施例２ VD1827トシレート・一水和物の製造：一実施
例１で得た化合物（10ｇ）を40℃でメタノール
（40ml）に溶解した。種結晶を加え、混合物を室
温までゆつくり冷却した。５℃で一夜放置した
後、イソプロパノール（80ml）を滴加し、混合物
を５℃で２時間撹拌した。沈澱物を取し、ヘキ
サン（20ml）で洗浄し、風乾した。融点151〜53℃（分解）。元素分析、C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃・H₂Oとして、計算値：Ｃ，48.97％；Ｈ，5.14％；Ｎ：7.14％；
H₂O，2.29％、実測値：Ｃ，48.90％；Ｈ，5.23％；Ｎ：7.12％；
H₂O，2.70％。〔α〕²⁰ _D＝＋185゜（ｃ＝１、エタノール）。 IRスペクトル（KBr）、1780、1685、1510、1410
および1320cm^-1に強い吸収帯（第２図および参考
図２参照）。 CrK〓_I放射線（λ＝2.28962Å）を用いたデバイ
―シエラーＸ線回折（Gunierカメラ）に付した
ところ、上記化合物は第３表に示すｄ―値および
線強度（Ｉ）を示した。線強度は目視により測定
し、st＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱で評価した。

【表】

【表】実施例３ VD1827およびそのトシレートの製造：一炭酸
カリウム（1.66ｇ、12ミリモル）のジメチルホル
ムアミド（25ml）懸濁液にアセト酢酸メチル
（2.38ml、22ミリモル）および無水アンピシリン
（3.84ｇ、11ミリモル）を加えた。混合物を室温
で３時間、次いで５℃で18時間撹拌した。ペニシ
ラン酸ヨー化メチル１，１―ジオキシド（3.73
ｇ、10ミリモル）を加え、５〜10℃で20分間撹拌
を続けた。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、
混合物を水（４×25ml）および塩化ナトリウム飽
和水溶液（25ml）で抽出して中間体6β―〔Ｎ―
（１―メトキシカルボニル―プロペン―２―イル）
―Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセトアミド〕
ペニシラノイルオキシメチルペニシラネート１，
１―ジオキシドの酢酸エチル溶液を得た。中間体
を、見かけPH１（ガラス―カロメル電極）におい
て４―トルエンスルホン酸・一水和物（1.90ｇ、
10ミリモル）の酢酸エチル（20ml）溶液の滴加に
より加水分解した。該溶液約５mlの添加後、混合
物に種結晶を加え、結晶沈澱物を形成させた。混
合物を５℃で２時間撹拌した後、結晶を取し、
酢酸エチル（２×10ml）で洗浄し、風乾した。乾燥生成物を40℃でメタノール（40ml）に溶解
した。水（80ml）を加え、スクラツチングおよび
氷浴中での冷却により結晶化を引き起こした。５
℃で１時間撹拌した後、結晶を取し、水洗し
（２×10ml）、減圧下で乾燥して実施例１で得たも
のと同一の化合物を得た。実施例４ VD1827トシレート・一水和物の製造：一実施
例１で得た化合物を減圧下、50℃で18時間乾燥し
て無色針状結晶の標記化合物を得た。融点151〜
53℃。元素分析、C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃・H₂Oとして、計算値：Ｃ，48.97％；Ｈ，5.14％；Ｎ，7.14％；H₂O，2.29％、実測値：Ｃ，49.08％；Ｈ，5.38％；Ｎ，7.05％；H₂O，2.29％。実施例５ VD1827トシレート・二水和物の製造：一６―
〔Ｎ―（１―メトキシカルボニルプロペン―２―
イル）―Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセトア
ミド〕ペニシラン酸カリウム（415.5ｇ）のジメ
チルホルムアミド（750ml）氷冷溶液にペニシラ
ン酸ヨー化メチル１，１―ジオキシド（279.1ｇ）
を撹拌下に加えた。約５℃で40分間撹拌した後、
酢酸エチル（２）を加え、得られた溶液を水
（400ml）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（400
ml）で洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（２×400
ml）で抽出し、酢酸エチル相を合し、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液（２×400ml）で洗浄してアミノ
保護VD1827を含む溶液を得た。これを、見かけ
PH2.5〜３（ガラス―カロメル電極）において４―
トルエンスルホン酸・一水和物（142.5ｇ）の酢
酸エチル（１）溶液の滴加により加水分解し
た。５℃で１時間撹拌した後、結晶を取し、酢
酸エチルで洗浄し、乾燥して粗標記化合物550.9
ｇを得た。再結晶化；方法Ａ：得られた粗VD1827トシレート・二水和物350
ｇを40℃でメタノール（１）に溶解し、水（１
）を撹拌下に加えた。混合物に種結晶を加え、
２時間撹拌、氷冷した後、水（１）を追加し
た。結晶を採集し、水洗し（500ml）、イソプロパ
ノール（1.5）中でスラリー化して過剰の水を
除去し、過した後、ヘキサン（１）で洗浄し
た。風乾して純VD1827トシレート・二水和物
286ｇを得た。元素分析、C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃・2H₂Oとして、計算値：Ｃ，47.87％；Ｈ，5.27％；Ｎ，6.98％、実測値：Ｃ，47.51％；Ｈ，5.38％；Ｎ，6.92％。 CrK_aI放射線（λ＝2.28962Å）を用いたデバイ
―シエラーＸ線回折（Gunierカメラ）に付した
ところ、上記化合物は第４表に示すｄ値および線
強度（Ｉ）を示した。線強度は目視により測定
し、st＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱で評価した。

【表】

【表】再結晶化；方法Ｂ粗VD1827トシレート・二水和物200ｇを40℃
でメタノール（800ml）に溶解し、種結晶を加え
た。イソプロパノール（1.5）を撹拌下、徐々
に加えた。結晶を取し、ヘキサン（500ml）で
洗浄し、風乾して純VD1827トシレート・二水和
物169.6ｇを得た。元素分析、C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃・2H₂Oとして、計算値：Ｃ，47.87％；Ｈ，5.27％；Ｎ，6.98％；H₂O，4.48％、実測値：Ｃ，48.04％；Ｈ，5.41％；Ｎ，6.96％；H₂O，4.41％。実施例６ VD1827遊離塩基（2.97ｇ、５ミリモル）の乾
燥酢酸エチル（50ml）懸濁液に無水４―トルエン
スルホン酸（0.86ｇ、５ミリモル）の乾燥酢酸エ
チル（25ml）溶液を撹拌下に滴加した。清澄溶液
が得られるので、これを減圧下に蒸発させて白色
固体の無水VD1827トシレートを得た。無水生成物を40℃でメタノール（20ml）に溶解
した。水（40ml）を加え、スクラツチングおよび
氷浴中の冷却により結晶化を引き起こした。５℃
で１時間撹拌した後、結晶を取し、水洗し（２
×５ml）、次いで減圧下に乾燥して実施例１で得
たものと同一の化合物を得た。実施例７水性懸濁液用粉末成分懸濁液100ml当り VD1827トシレート・二水和物 5.00ｇトウイーン（Tween）20 0.05ｇ庶糖 40.00ｇクエン酸ナトリウム 0.60ｇカラゲーン酸ナトリウム 0.40ｇ香料（q.s.） 46.05ｇ活性成分を微粉砕し、他の成分を加え、混合物
を注意深く混和して均質な生成物を得る。得られ
た粉末に全容積100mlとなる様に純水を加えて水
性懸濁液を調製する。実施例８錠剤成分 VD1827トシレート・二水和物 5000ｇコーンスターチ 750ｇメチルセルロース 50ｇカルボキシメチルスターチ 250ｇステアリン酸マグネシウム 50ｇ 6100ｇ活性成分をコーンスターチと混和し、メチルセ
ルロースの脱イオン水５％溶液と共に造粒する。
50℃で乾燥し、0.75mmスクリーンに通した後、造
粒物をカルボキシメチルスターチおよびステアリ
ン酸マグネシウムと混和する。生成混合物を各
610mgの錠剤に成形する。実施例９カプセル剤成分カプセル当り VD1827トシレート・二水和物 250mg ラクトース 50mg メチルセルロース 2.5mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 305mg 活性成分およびラクトースをメチルセルロース
の脱イオン水５％溶液と共に造粒し、50℃で乾燥
し、１mmシーブに通す。造粒物にステアリン酸マ
グネシウムを加え、混合物を注意深く混和し、混
和物305mgをNo.２ゼラチンカプセルに充填する。実施例10 獣医療用懸濁液 VD1827トシレート・二水和物 100ｇ 12―ヒドロキシステアリン¹⁾ 20ｇ変性ココヤシ油²⁾ 880ｇ 1000ｇ 12―ヒドロキシステアリンを70℃でココヤシ油
に溶解し、室温に冷却する。VD1827トシレー
ト・二水和物を撹拌下に混入し、次いで均質化す
る。懸濁液を５ｇ収容するプラスチツク製注射器
に充填する。注１商標「THIXIN」２商標「NEOBEE」実施例11 獣医療用懸濁液ペネタメート・ヒドリオダイド 20ｇ VD1827トシレート・二水和物 40ｇ硫酸フラミセチン 20ｇモノステアリン酸アルミニウム 20ｇ 12―ヒドロキシステアリン 10ｇ液状パラフイン 890ｇ 1000ｇモノステアリン酸アルミニウムおよび12―ヒド
ロキシステアリンを130℃で液状パラフインに溶
解し、30℃に冷却する。ペネタメート・ヒドリオ
ダイド、VD1827トシレート・二水和物および硫
酸フラミセチンを撹拌下に混入し、次いで均質化
する。懸濁液を５ｇ収容するプラスチツク製注射
器に充填する。実施例12 沸騰錠成分 VD1827トシレート・一水和物 250mg クエン酸 600mg 炭酸水素ナトリウム 400mg ポリエチレングリコール6000 20mg サツカリンナトリウム 20mg 粉末成分を予備混合し、ふるいにかけ、再び混
合する。混合粉末を錠剤に成形する。錠剤重量：1.290ｇパンチサイズ：円形、直径18mm、偏平表面実施例13 錠剤成分 VD1827トシレート・一水和物 5000ｇコーンスターチ 750ｇメチルセルロース 50ｇカルボキシメチルスターチナトリウム 250ｇステアリン酸マグネシウム 50ｇ 6100ｇ活性成分をコーンスターチと混和し、メチルセ
ルロースの脱イオン水５％溶液と共に造粒する。
50℃で乾燥した後、0.75mmスクリーンに通し、造
粒物をカルボキシメチルスターチナトリウムおよ
びステアリン酸マグネシウムと混和する。生成混
合物を各610mgの錠剤に成形する。実施例14 カプセル250mg 成分 VD1827トシレート・一水和物 2500ｇポリ（ビニルポリピロリドン）¹⁾ 250ｇステアリン酸マグネシウム 25ｇ 2775ｇ成分を混合し、0.7mmシーブに通し、各277.5mg
を収容するゼラチンカプセルに充填する。注１ Plasdone XL（商標）、GAF 実施例15 水性懸濁液用粉末成分 VD1827トシレート・二水和物 2500ｇ庶糖 30000ｇクエン酸ナトリウム 250ｇカルボキシメチルセルロースナトリウム 250ｇ香料 q.s. 成分を0.5mmシーブに通し、混合し、粉末3.3ｇ
（VD1827トシレート・二水和物250mgに相当）を
収容する投与単位袋（sachet）に充填する。実施例16 坐薬400mg 成分 VD1827トシレート・一水和物 4000ｇ硬質脂肪¹⁾ 21000ｇ VD1827トシレート・一水和物を0.125mmシーブ
に通し、40℃を越えない溶融硬質脂肪に懸濁す
る。混合物を適当な坐薬成形機により坐薬形に製
剤する。各坐薬の重量は2.5ｇであり、これは
VD1827トシレート・一水和物400mgに相当する。注１たとえばWitepsol W25（商標）、 Dynamit Nobel。実施例17 乳腺内投与剤成分 VD1827トシレート・一水和物 100ｇ 12―ヒドロキシステアリン¹⁾ 20ｇ変性ココヤシ油²⁾ 880ｇ 1000ｇ 12―ヒドロキシステアリンを70℃でココヤシ油
に溶解し、室温に冷却する。VD1827トシレー
ト・一水和物を撹拌下に混入し、次いで均質化す
る。懸濁液を５ｇ収容するプラスチツク製注射器
に充填する。注１商標「THIXIN」２商標「NEOBEE」実施例18 多層錠各錠剤は、VD1827トシレート・一水和物250
mgおよびVD1825（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―ア
ゼピン―１―イル）メチレンアミノ〕ペニシラン
酸１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ル）塩酸塩250mgを含む。造粒物Ａの成分 VD1827トシレート・一水和物 2500ｇコーンスターチ 375ｇメチルセルロース 25ｇカルボキシメチルスターチナトリウム 125ｇステアリン酸マグネシウム 25ｇ 3050ｇ造粒物Ａは実施例13と同様に製造される。造粒物Ｂの成分 VD1825塩酸塩 2500ｇラクトース 520ｇステアリン酸マグネシウム 30ｇ 3050ｇ成分を混合し、スラツグ機で成形する。スラツ
グを押し砕き、ふるいにかけて粒状物サイズ約１
mmのものを得る。２種の造粒物ＡおよびＢを成形して各層305mg
の多層錠を得る。実施例19 小児用錠剤成分 VD1827トシレート・一水和物 2500ｇコーンスターチ 375ｇメチルセルロース 25ｇカルボキシメチルスターチナトリウム 125ｇステアリン酸マグネシウム 25ｇ 3050ｇ錠剤は実施例13と同様に製造され、各錠305mg
であり、VD1827トシレート・一水和物250mgを
含む。実施例20 被覆顆粒成分 VD1827トシレート・二水和物 5000ｇコーンスターチ 500ｇメチルセルロース 100ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 500ｇ庶糖 20000ｇカルボキシメチルセルロースナトリウム
500ｇ 26600ｇ VD1827トシレート・二水和物およびコーンス
ターチを混合し、適当量の水に溶解したメチルセ
ルロースにより湿式造粒する。乾燥造粒物をスラ
ツグにし、再び粒状に砕く。サイズ0.5〜0.8mmの
粒状物をふるいにより採集する。粗すぎる粒状物
および細かすぎる粒状物は再処理する。粒状物を
流動床においてヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースの水溶液により被覆する。被覆された粒状物
を庶糖およびカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムと混合し、袋に充填する。各袋は2.66ｇを含
み、VD1827トシレート・二水和物500mgを含む。実施例21 錠剤造粒物Ａの成分 VD1827トシレート・一水和物 2000ｇコーンスターチ 300ｇメチルセルロース 20ｇカルボキシメチルスターチナトリウム 100ｇステアリン酸マグネシウム 20ｇ 2440ｇ造粒物Ａは実施例13と同様に製造する。造粒物Ｂの成分ピブメシリナム塩酸塩 2000ｇラクトース 420ｇステアリン酸マグネシウム 20ｇ 2440ｇ成分を混合し、スラツグ打錠機で成形する。ス
ラツグを押し砕き、約１mmの顆粒にふるいわけ
る。２種の造粒物ＡおよびＢを、各層244mgの二層
錠に成形する。各錠剤はVD1827トシレート・一
水和物200mgおよびピブメシリナム塩酸塩200mgを
含む。実施例22 錠剤成分 VD1827トシレート・一水和物 2500ｇピブアンピシリン 1250ｇポビドン¹⁾（Povidone） 250ｇ微結晶セルロース 2000ｇステアリン酸マグネシウム 60ｇ 6060ｇ成分を0.7mmシーブに通し、混合し、スラツグ
打錠機で成形する。スラツグを押し砕き、約１mm
の顆粒にふるいわける。造粒物を各606mgの錠剤に成形する。各錠剤は
VD1827トシレート・一水和物250mgおよびピブ
アンピシリン125mgを含む。注１１―ビニル―２―ピロリジノンポリマー

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、それぞれ実施例１およ
び２で得た化合物のIRスペクトルである。

Claims

【特許請求の範囲】１結晶状６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニル
アセトアミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチル・トシレート・水和
物。２二水和物に相当する水含量を有する特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３一水和物に相当する水含量を有する特許請求
の範囲第１項記載の化合物。４６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルまたはその塩とｐ―トルエン
スルホン酸またはその塩を適当な媒体中で反応さ
せて結晶状６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニル
アセトアミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチル・トシレート・水和物
を生成し、生成した結晶化合物を回収することを
特徴とする結晶状６―（Ｄ―α―アミノ―α―フ
エニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１―ジオ
キソペニシラノイルオキシメチル・トシレート・
水和物の製法。５６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルのアミノ保護誘導体とｐ―ト
ルエンスルホン酸を反応させ、保護基を脱離する
ことを特徴とする結晶状６―（Ｄ―α―アミノ―
α―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１
―ジオキソペニシラノイルオキシメチル・トシレ
ート・水和物の製法。６結晶状水和物を形成するために充分な量の水
を含有する適当な溶媒または溶媒混合物から６―
（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセトアミド）
ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチル・トシレートを結晶化することを特徴
とする結晶状６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソ
ペニシラノイルオキシメチル・トシレート・水和
物の製法。７活性成分としての結晶状６―（Ｄ―α―アミ
ノ―α―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル・
トシレート・水和物および薬理学的に許容しうる
無毒性担体ならびに／または佐剤を含んで成る感
染症治療用組成物。８活性成分として有効量の結晶状６―（Ｄ―α
―アミノ―α―フエニルアセトアミド）ペニシラ
ン酸１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ル・トシレート・水和物を含んで成る、細菌感染
症患者（動物を含む）に経口、非経口または局所
投与するための単位剤形である特許請求の範囲第
７項記載の組成物。９活性成分を50〜2500mg含む経口治療用である
特許請求の範囲第８項記載の組成物。１０活性成分が二水和物にほぼ相当する含水量
を有する特許請求の範囲第９項記載の組成物。１１活性成分が一水和物にほぼ相当する含水量
を有する特許請求の範囲第９項記載の組成物。１２錠剤、徐放性錠剤、沸騰錠、丸剤またはカ
プセル剤である特許請求の範囲第８〜１１項のい
ずれかに記載の組成物。１３懸濁液である特許請求の範囲第７項記載の
組成物。１４粉末である特許請求の範囲第７項記載の組
成物。１５懸濁液用または希釈用である特許請求の範
囲第１４項記載の組成物。１６乳腺内製剤である特許請求の範囲第７項記
載の組成物。１７軟膏剤である特許請求の範囲第７項記載の
組成物。１８活性成分が組成物の１〜95％を成す特許請
求の範囲第８〜１７項のいずれかに記載の組成
物。１９感染症治療に用いられ、抗菌剤、特にβ―
ラクタム抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、鎮
咳薬、鎮痛薬およびプロベネシドから成る群から
選ばれた１種または２種以上の常套の活性物質を
更に含有する特許請求の範囲第７項記載の組成
物。２０多層錠またはコア錠である特許請求の範囲
第１９項記載の組成物。