JPH06500794A - 複素環式−環式アミン誘導体 - Google Patents

複素環式−環式アミン誘導体

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JPH06500794A JP4510182A JP51018292A JPH06500794A JP H06500794 A JPH06500794 A JP H06500794A JP 4510182 A JP4510182 A JP 4510182A JP 51018292 A JP51018292 A JP 51018292A JP H06500794 A JPH06500794 A JP H06500794A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式一環式アミン誘導体 発明の背景 本発明は、下式Ｉの複素環式一環式アミン誘導体およびこれら化合物の医薬上許 容しうる塩に関するものである。式■の化合物はコリンエステラーゼ抑制剤であ って、痴呆症およびアルツハイマー氏病に罹患した患者における記憶の向上に有 用である。
アルツハイマー氏病は、記憶を含む認識機能にて基本的役割を演する基底前脳部 におけるコリン性二ニーロンの退化に関連する［Ｂｅｃｋｅｒ等、ＤｒＢ　Ｄｅ マｅｌｏｐｍｅ＋＋ｊ　Ｒｅ５ｔ＊ｒｃｈ、１２．　１６３−１９５（１９１１ ８）］。この種の退化の結果、この病気に罹患した患者はアセチルコリン合成、 コリンアセチルトランスフェラーゼ活性、アセチルコリンエステラーゼ活性およ びコリン吸収の顕著な低下を示す。
アセチルコリンエステラーゼ抑制剤はコリン様活性を増大するのに有効であって 、アルツハイマー氏病の患者の記憶を向上させるのに有用である。アセチルコリ ンエステラーゼ酵素を抑制することにより、これら化合物は脳における神経伝達 性アセチルコリンのレベルを増大させ、したがって記憶を増進させる。
ベラカー等（上記）は、コリンエステラーゼ抑制の後の挙動変化が脳におけるア セチルコリンのピークレベルの予想時期に一致すると思われることを報告してい る。さらに著者等は３種の既知のアセチルコリンエステラーゼ抑制剤、すなわち フィソスチグミン、メトリホネートおよびテトラヒドロアミノアクリジンの効能 を検討している。
発明の要点 本発明は、式 ［式中、ＲおよびＲは独立して水素、（Ｃ−Ｃ６，）アルコキシ、ベンジルオキ シ、フェノキシ、ヒドロキシ、フェニル、ヘンシル、ハ（＋、ニトロ、シアノ、 ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ５，−ＣＯＮＨＲ、−ＮＲＲＳ　ＮＲＣ０Ｒ６，０ＣＯＮ　 ＲＲ１Ｎ　ＨＣＯＯＲ１（Ｃ−Ｃ６）アルキル（これは適宜１〜３個の弗素原子 により置換される）。
Ｓｏ　ＣＥ（−フェニルもしくはＳｏ　（Ｃ−Ｃ６）アルキＰ２　Ｐｉ オキシしくはチェニルメチルオキシ：２−オキサシリル、２−チアゾリルおよび ベンゼンスルホンアミドから選択され、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシ 、フェニル、ベンジルおよびベンゼンスルホンアミド基のフェニル部分、前記ピ リジルメチルオキシもしくはチェニルメチルオキシのピリジルおよびチニニル部 分、並びに前記２−オキサシリルおよび２−チアゾリルのオキサシリルおよびチ アゾリル部分は適宜ハロ、（Ｃ１〜Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、（０１ 〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシから独立して選択される １個もしくは２個の置換基により置換することができ：またはＲ１およびＲ２が 隣接した炭素原子に結藩４社匙シ場合およびＸが酸素、硫黄もしくはＮＲ（ここ でＲ４は水素もしくは（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキルである）である場合はこれらが結 合する炭素原子と一緒になって式 の基を形成することができ、ここでＪは酸素、硫黄もしくはＮＲ’であり、ｒａ Ｊは１もしくは２であり、Ｒ３は水素もしくは（Ｃｔ　−Ｃ６）アルキルであり 、Ｑは酸素、硫黄、ＮＨ。
ＣＨＣＨＳＣ（ＣＨ）　、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（ＣＨ２）、であり、ここで １は１〜３の整数であり；Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｎ−１− Ｎ＝ＣＨ−１−Ｎ＝Ｎ−もしくはＮＲであり、ここでＲ４は水素もしくは（Ｃ， −Ｃ４）アルキルであり；Ｙは−（ＣＨ）−１−ＣＨ工ＣＨ（ＣＨ２）、−１ｍ −ＮＲ’　（ＣＨ）　−もしくは−〇　（ＣＨ２）、−であり、ｍ ここでＲ４は上記の意味を有し、ｎは０〜３の整数であり、ｍは１〜３の整数で あり； ＲおよびＲ６はそれぞれ独立して水素、（Ｃ−Ｃ）アルキシ、フェニルもしくは ベンジルから選択され、ここで前記フェニルもしくはベンジルのフェニル部分は 適宜フルオロ、クロル、ブロモ、イオド、（０１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオ ロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアハニトロおよびヒドロキシから独立 して選択される１個もしくは２個の置換基により置換することができ、或いはＮ Ｒ５Ｒ’は一緒になって４〜８員環を形成し、ここで環の１個の原子は窒素であ り、他の原子は炭素、酸素もしくは窒素であり（たとえばピロリジニル、ピペリ ジニル、モルホリノ、ピペラジニルもしくはＮ−メチルピペラジニル）、または ＮＲ５Ｃ０Ｒ６は一緒になって４〜８員の環式ラクタム環を形成し： Ｍは＝ＣＨ−もしくは窒素であり； Ｌはフェニル、フェニル−（Ｃ−Ｃ６）アルキル、シンカミルもしくはピリジル メチルであり、ここで前記フェニルおよびフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの フェニル部分は適宜（Ｃ−Ｃ）アルキル、（Ｃ−Ｃ）アルコキシ、（Ｃｔｌ　６ 　１　６ 〜Ｃ）アルコキシカルボニル、（Ｃ〜Ｃ４）アルキルカルホニル、−０ＣＯＮＲ Ｒ、ＮＨＣＯＯＲ５もＬ＜は／Ｘ０から独立して選択される１〜３個の置換基に より置換することができ；またはＬは式： の基であり、ここでｂは１〜４の整数であり、Ｒ１３およびＲＬ４は独立して水 素、（Ｃ１−０４）アルキル、ハロおよびフェニルから選択され、ＥおよびＦは 独立して−ＣＨ−および窒素から選択され、さらにＧは酸素、硫黄もしくはＮＲ ’であり、ここでＲ４は上記の意味を有し、ただしＥおよびＦが両者とも窒素で あればＲＯよびＲ１４の一方は存在せず；ＲおよびＲは独立して水素、（ＣＩ− ０６）アルキル、（０１〜Ｃ，）アルコキシカルボニル、（０１〜Ｃ，）アルキ ルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、ただし前記（０１ 〜Ｃａ）アルコキシは窒素に隣接する炭素には結合しない］ の化合物に関するものである。
さらに本発明は、式Ｉの化合物の医薬上許容しろる酸付加塩にも関するものであ る。この覆の医薬上許容しつる酸付加塩の例は塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、 マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、修酸、臭化水素酸、 燐酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸およびマンデル酸 の塩である。
さらに本発明は、式■の化合物もしくはその医薬上許容しつる酸付加塩と医薬上 許容しうるキャリヤとからなるコリンエステラーゼを抑制するための医薬組成物 にも関する。
さらに本発明は、コリンエステラーゼを抑制するのに有効な量の式Ｉの化合物ま たはその医薬上許容しうる酸付加塩を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物 におけるコリンエステラーゼの抑制方法にも関連するものである。
さらに本発明は、記憶を向上させ或いはアルツハイマー氏病を処置もしくは予防 するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を哺乳動 物に投与することからなる哺乳動物における記憶の向上またはアルツハイマー氏 病の処置もしくは予防方法に関連するものである。
さらに本発明は、式 ［式中、Ｗは離脱基であり；ｊはＯ〜２の整数であり：Ｒ１０は窒素保護基であ り、ＲおよびＲ８は独立して水素、（Ｃ〜Ｃ）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコ キシカルボニル、（Ｃ−Ｃ６）アルキルカルボニルおよび（Ｃｔ〜Ｃａ）アルコ キシから選択され、ただし前記（Ｃｉ〜Ｃ６）アルコキシは窒素に隣接する炭素 には結合しない］ の化合物にも関する。これら化合物は、式Ｉの化合物を合成する際の中間体とし て有用である。
さらに本発明は、式 〔式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹｌよｃＦＭは上Ｅの意味を有し、Ｒ１【 は水素もしくは窒素保護基である］の化合物にも関する。これら化合物は、式■ の化合物を合成する際の中間体として有用である。
さらに本発明は、式 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＬは上記の意味を有し、Ｙ′は−ＣＨ＝ ＣＨ−（ＣＨ）　−もしくは−（ＣＨ２）。
２＋１ −である］ の化合物にも関するものである。これら化合物は、式■の化合物を合成する際の 中間体として有用である。
ここで用いる「哺乳動物」という用語は人間を包含する。
ここで用いる「ハロ」という用語はクロル、ブロモ、イオドもしくはフルオロを 包含する。
ここで用いる「アルキル」という用語は、特記しない限り直鎖、分枝鎖もしくは 環式部分を有する飽和の一価炭化水素基またはその組合せを包含する。
ここで用いる「（Ｃ−Ｃ４）アルキルカルボニル」という用語は、式 ［式中、Ｒ１５は（Ｃ−Ｃ）アルキルであるコの置換基を意味する。
ここで用いるｒ　（ｃ　−Ｃ４）アルコキシカルボニル」といある］の置換基を 意味する。
ここで用いるｒ　（Ｃ−Ｃ６）アルコキシカルボニル」という用語は上記式Ｖ［ 式中、Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである］の置換基を意味する。
ここで用いるｒ　（Ｃ−Ｃ，）アルキルカルボニル」という用語は上記式Ｖ［式 中、Ｒは（Ｃ””　Ｃａ　）アルキルであるコの置換基を意味する。
本発明の好適化合物は、Ｘが酸素もしくは硫黄であり、Ｙが−ＣＨ−１−ＣＨ− ＣＨ２−であり、Ｍが−ＣＨ−であり、Ｌがベンジルであり、ＲおよびＲが（Ｃ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ””　Ｃｓ　）アルコキシ、ＮＲＲもしくはＮＲＣ０Ｒ ６であり、Ｒ３が水素もしくは（Ｃ−Ｃ）アルキルであり、Ｊが酸素もしくは硫 黄であり、ＱがＣＨ（ＣＨ３’Ｊ、ＣＨ（Ｃ）（）　、−ＣＨ＝ＣＨもしくは（ ＣＨ２）、である式Ｉの化合物およびこれら化合物の医薬上許容しうる塩である 。
３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−４，２ −ベンズイソキサゾール；５−メチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）− ４−ピヘリシニル］エチル］−４，２−ベンズイソキサゾール；５．６−シメチ ルー３−１１：２−　［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニチル］ −１２−ベンズイソキサゾール；５−メトキシ−３−［２−［１−（フェニルメ チル）−４−ビペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−メ ドキシー３−　Ｃ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］ −１，２−ベンズイソキサゾール；７−メドキシー３−　Ｃ２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−４，２−ベンズイソキサゾール；６ −アセタミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕エチ ル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−アミノ−３−［２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジニル〕エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６ −ペンズアミドー３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ チル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−ペンゼンスルホンアミドー３−　 ［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベン ズイソキサゾール； ６−（４−モルホリニル）−３−［２−［−（フェニルメチル）−４−ピペリジ ルコニチル］　−１，２−ベンズイソキサゾール； ５．７−シヒドロー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル ］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］　−１，２−ベンズイソキサゾール− ６−オン；１−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニチル ］−イソキノリン； ３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニチル］−１２− ベンズイソチアゾール：４−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ ニル］エチル］−１，３−キナゾリン； ６−ヒドロキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エチ ル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−ブロモ−３−［２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジルコニチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６− ジアツー３−　［２−［−（フェニルメチル）−４−ピペリジルコニチル１−１ ．２−ベンズイソキサゾール；６−カルボキサミド−３−Ｃ２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール：３− ［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メトキシヨー１，２−ベンズイソキ サゾール： ３−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］−１，２−ベン ズイソキサゾール；３−　［２−（１−フェニルメチル）−４−ピペリジル）エ チルアミノ］−１，２−ベンズイソキサゾール；３−　［３−［１−フェニルメ チル−４−ピペリジル）プロピル］−１，２−ベンズイソキサゾール；ｔ　ｒａ ｎｓ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル）エチニル］−１ ，２−ベンズイソキサゾール；３−　Ｃ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピ ペラジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；５．７−シヒドロー７ −メチルー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニチル ゴー６Ｈ−ピロロ［４゜５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン； ５．７−シヒドロー７−エチルー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４− ピペリジルコニチル］　−５８−ピロロ［４゜５−ｆコー１．２−ベンズイソキ サゾール−６−オン；５．７−シヒドロー３−　［２−［１−（２−クロル−５ −チオフェンメチル）−４−ピペリジルコニチル］　−６Ｈ−ピロ口［４，５− ｆツー１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；５，７−シヒドロー３−　［ ２−［１−（２−メチル−４−チアゾールメチル）−４−ピペリジニル］エチル ］　−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン ；３−　［２−［１−（３−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジニル］−５ ，７−シヒドロー６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆツー１．２−ベンズイソキサゾール −６−オン：３−　［２−［１−（４−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジ ニル］エチル］−５，７−シヒドロー６Ｈ−ピロロ［４゜５−ｆｌ−１，２−ベ ンズイソキサゾール−６−オン；５．７−シヒドロー３−　［３−［１−（フェ ニルメチル）−４−ピペリジニル〕プロピル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆｌ− １，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；３−　Ｃ２−［１−（フェニルメチ ル）−４−ピペリジニル］エチル］−５，６，８−トリヒトローアビーイソキサ ゾロ〔４゜５−ｇ］キノリン−７−オンニ ６．８−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコ ニチル］−７Ｈ−ピロロ［５，４−ｇ］−１，２−ベンズイソキサゾール−７− オン；５．７−シヒドロー３−　［２−［１−（、フェニルメチル）−４−ピペ リジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［５，４−ｆｌ　−１，２−ベンズイソキサ ゾール−６−オン；３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル ］エチルコーＩＨ−インダゾール： 並びにこれら化合物の医薬上許容しうる塩。
式Ｉの他の化合物の例は次の通りである：６−フェニルアミノー３−　［２−［ １−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−エチル］−１，２−ベンズイソ キサゾール； ６−（２−チアゾリル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ ニル］−エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール； ６−（２−オキサシリル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ ジニル］−エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール； ６−ビロリジニルー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル ］−エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール； ６−ビペリジニルー３−　［２−［−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ −エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール； ５．７−シヒドロー５．５−ジメチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）− ４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆツー１，２−ベンズイ ソキサゾール−６−オン； ５．７−シヒドロー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル ］−エチル］　−７−ｎ−プロピル−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆｌ−１，２−ベ ンズイソキサゾール−６−オン； ５．７−シヒドロー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル コーエチル］−７−ｉ−プロピル−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆツー１，２−ベン ズイソキサゾール−６−オン； ５．７−シヒドロー３−　［２−［１−（フェニルメチル）＝４−ピペリジニル ］−エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール− ６−オン；３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ビペリジニルコエチル コー６−フェニルメチルスルホンー１，２−ベンズイソキサゾール； １−メチル−３−Ｃ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル ］　−ＬＨ−インダゾール；および３−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジ ニル）メチル］＝１．２−ベンズイソキサゾール。
式■の化合物は光学中心を有することがあり、したがって異なる異性体型で存在 することもできる。本発明は式Ｉの化合物の立体異性体を全て、その混合物を含 め包含する。
発明の詳細な説明 式■を有する化合物およびその合成に用いる成る種の出発物質の製造につき以下 の反応式で示す。特記しない限り反応式および検討においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、”　、０％　Ｘ５Ｙｓ　Ｍ　 ｓ　Ｌ　Ｓａ　−、ｂ　、ｌ　ｓ　ｍ、ｎ１ｐ並びに構造Ｉ、ＡＳＢおよびＫは 上記の意味を有する。
以下の説明に引用する全ての論文、文献、特許および特許出願を参考のためここ に引用する。
反応式　Ｉ Ｌはフェニルもしくはシンナミル以外である。
反応式　２ 反応式　４ ρ２ ［−Ｅ 反応式　５ ％式％ 反応式　７ Ｙが−（ＣＨ２）、であり、Ｍが−ＣＨ−である式■の化合物の製造を反応式１ に示す。これら化合物は反応式１に示され、以下式Ｉ−Ａの化合物（Ｌがフェニ ル−（０１〜Ｃ６）アルキル、ピリジルメチルまたは弐にの基である化合物）お よび式■−Ｂの化合物（Ｌがフェニルもしくはシンナミルでる化合物）と称する 。
反応式■を参照し、式ｒ−Ａの化合物は、式ＩＩの化合物をＲＩｌｌが窒素保護 基であり、Ｗが離脱基である式ＩＩＩのアルキル化剤の存在下で、或いはその後 にアルキル化剤を添加して、塩基により脱プロトン化し製造することができる。
ＲｌＧが窒素保護基である場合、この反応は式ＩＶの中間体を生成する。次いで 、この中間体を保護解除して式ＶＩの二級ピペリジンを遊離塩基または遊離塩基 の塩出して生せしめ、その後この種の遊離塩基もしくは塩を式ＷＬ（式中、Ｗは 上記の意味を有し、Ｌはフェニル−（Ｃ，〜Ｃ６）アルキル、ピリジルメチルま たは弐にの基である）の化合物でアルキル化する。
適する離脱基（Ｗ）の例はメシレート、トシレート、クロライド、イオダイドお よびブロマイドである。適する窒素保護基（Ｒ１０）の例はたとえばＮ−ホルミ ルおよびＮ−アセチルのようなアミド類、並びにたとえばｔ−ブトキシカルバメ ート（Ｂ　ＯＣ）のようなカルバメート項である。好適な窒素保護基はＢＯＣで ある。式ＩＶの化合物を製造する際使用するのに遇する塩基はたとえばリチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ−ブチルリチウムお よびリチウム（またはナトリウムもしくはカリウム）へキサメチルジシラジド（ Ｌ　ｉ　ＨＭＤ　Ｓ、　Ｎ　ａ　ＨＭＤ　ＳもしくはＫＨＭＤＳ）のような強塩 基を包含する。ＬＤＡおよびＳ−ブチルリチウムが好適である。
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は一般にたとえばジエチルエーテル 、１．２−ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極 性非プロトン溶剤にて行なわれる。温度は約−７８〜約３０℃の範囲とすること ができる。この反応は好ましくはＴＨＦ中で約−７８℃にて行なわれる。
一般に、式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合物の存在下に脱プロトン化される。し かしながら、式ＩＩの化合物が２個以上の酸性プロトンを有する場合は、まず脱 プロトン化を行なった後、直ちにかつ迅速に式ＩＩＩのアルキル化剤を添加する ことが好ましい。
保護基（ＲＩＧ）を式ＩＶの化合物から除去して、当業者に知られた方法により 式Ｖｌの対応化合物を生成させることができる。たとえばＲＩＧがＢＯＣもしく は他のカルバメートである場合、たとえば臭化水素（気体もしくは水溶液）、塩 化水素（気体もしくは水溶液）またはトリフルオロ酢酸のような酸で除去するこ とができる。トリフルオロ酢酸の場合、たとえばチオアニソールのようなｔ−ブ チル陽イオン掃去剤を添加することができる。保護解除剤として酸を使用する場 合、式ＶＩの化合物の遊離塩基でなく、この覆の化合物の酸付加塩が生成する。
適する溶剤はたとえば塩化メチレンのような非極性溶剤、並びにたとえばジエチ ルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン、アルコール（たとえばメタノールもしく はエタノール）および水のような極性溶剤を包含する。温度は約−２０℃〜はぼ 溶剤の還流温度の範囲とすることができる。チオアニソールを含む或いは含まな い塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を約Ｏ℃で用いるのが好適である。
或いはＲ１０がＢＯＣである場合、これはたとえば２．６−ルチジンもしくはト リエチルアミンのような芳香族もしくは第三アミン塩基の存在下にたとえばトリ メチルシリル−、トリエチルシリル−もしくはｔ−ブチルジメチルシリル−トリ フルオロメタンスルホネートのようなトリアルキルシリルトリフルオロメタンス ルホネート誘導体で除去することができる。この反応に適する溶剤はたとえば塩 化メチレンのような非極性溶剤およびたとえばＴＨＦ、ジエチルエーテルもしく はＤ　Ｍ　Ｆのような極性非プロトン溶剤を包含する。温度は約−２０’Ｃ〜室 温の範囲とすることができる。塩化メチレン中のトリメチルシリルトリフルオロ メタン−スルホネートおよび２，６−ルチジンを約０℃〜はぼ室温の範囲の温度 で使用するのが好ましい。
上記のように遊離塩基もしくは塩として得られる式ＶＩの中間の二級ピペリジン を２〜１０当量の塩基および次いで式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌは プエニルー（Ｃｔ　””−Ｃ６）アルキル、ピリジルメチルまたは弐にの基であ る）のアルキル化剤と反応させる。適する塩基はたとえばトリエチルアミンおよ びジイソプロピルエチル−アミンのような第三アミン、たとえばピリジンおよび ジメチルアミノピリジンのような芳香族アミン、並びにたとえば重炭酸ナトリウ ムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムもしくはセシウムのような金属炭酸塩 を包含する。Ｗが塩化物である場合、触媒沃化物（沃化カリウムまたは沃化テト ラ−ｎ−ブチルアンモニウム）を添加することもできる。適する溶剤はたとえば 塩化メチレンのような非極性溶剤、並びにたとえばジメチルホルムアミド、ＴＨ Ｆ、アセトニトリル、アセトン、ジオキサンおよびアルコール（たとえばメタノ ールもしくはエタノール）のような極性溶剤を包含する。アルキル化は塩化メチ レン中で室温にてトリエチルアミンの存在下に或いはジメチルホルムアミド中で 室温にて炭酸ナトリウムの存在下に行なうのが好適である。
或いは保護基を除去した後に塩として得られる場合、式ＶＩの中間の二級ピペリ ジンは、これを適する溶剤（たとえば塩化メチレンもしくは酢酸エチル）に溶解 もしくは懸濁させ、これを重炭酸ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウムもし くはカリウム水溶液と混合し、遊離アミンを慣用の抽出技術により有機層から回 収して遊離アミンまで脱プロトン化することができる。次いで遊離アミンを、上 記条件下で１〜２当量の適する塩基を用い式ＷＬの適するアルキル化剤でのアル キル化にかけることができる。
式ＩＩの出発物室は当業界で知られた方法により作成することができる。Ｘが酸 素である場合、出発３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾールは、文献［ＷＩ ！＋＋ｃｈ等、Ａｄｗ、　Ｈｅｊｅｒｏｃ７ｃｌ。
Ｃｈ！ｍ、、１９６７、８．２２７　；　Ｓｍｘｌｌｅ７．　Ｒ，Ｋ、、　Ａｄ ｙ、　Ｈｅ＋ｅｒｏｃ７ｅｌ。
Ｃｈｅｉ、１９！１１．２９．　２　；　ｘｎｄ　Ｔｈａｋｔ：等、Ｉｎｄｉｉ ｎ　１．　Ｃｈｅｗ、１９７７゜１５８、　１０５８　］に記載されたと同様な 方法により製造することができる。適する０−ヒドロキシアセトフェノンは、た とえば水酸化カリウムもしくはナトリウム、酢酸ナトリウムまたはピリジン、好 ましくは水酸化カリウム水溶液もしくは酢酸ナトリウム水溶液のような適する塩 基の存在下にたとえばメタノール、エタノールもしくは水、好ましくはエタノー ルのような極性溶剤中でほぼ室温〜約１２０℃の温度にてヒドロキシルアミン塩 酸塩と反応させて対応のオキシムまで変換される。次いで、このオキシムをたと えば無水酢酸のような適するアシル化剤でのアセチル化によって対応のオキシム アセテートまで変換させる。
この反応のための温度はほぼ室温〜溶剤の還流温度の範囲とすることができる。
８０〜１３０℃の温度が好適である。
ベンズイソキサゾール環を形成する閉環は、オキシムアセテート自体を約１２５ 〜約２００℃の温度にて大気圧もしくは減圧（たとえば約０．０１〜約７６０ｍ ｍ　Ｈｇ）の下で加熱して行なうことができる。好ましくは閉環は、オキシムア セテートをたとえばピリジンのような適する塩基中で加熱還流させることにより 、或いはオキシムアセテートを約１３０℃の温度にてたとえばＤＭＦもしくはＤ ＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）のような極性溶剤中でたとえばピリジンもしく は２．６−ルチジンのような数当量の適する塩基の存在下に加熱して行なわれる 。
或いは閉環は、たとえばピリジンのような芳香族アミンの存在下にたとえば塩化 オキサリルもしくはチオニルのような塩化アシルもしくはスルホニルとの反応に よりオキシムから直接に行なうこともできる［Ｋｘｌｋｏｌｅ等、＾ａＩ１．　 １．　Ｃｈｅｗ、１９７７．３０゜１８４７］。適する溶剤はたとえばジエチル エーテルもしくはＴＨＥのような極性溶剤を包含する。温度は約Ｏ℃〜はぼ室温 の範囲とすることができる。他の閉環方法は、たとえばメタノールのような極性 溶剤中におけるほぼ室温〜約１００℃の範囲の温度での１当量以下のたとえば水 酸化カリウムのような塩基によるオキシムの処理を含む［Ｃｒｚｂｂｅ等、１． 　Ｃｈｅｌｌ、　Ｓａｃ、　ＰｅｒｋｉｎＴｒｚａ＋、１．　１９７３．　２２ ２０］。
ｘが硫黄である場合、出発３−メチル−１，２−ベンズイソチアゾールは、ベン ズイソキサゾールにつき上記したと同様な手順にしたがってＯ−メチルチオアセ トフェノンから作成することができる［ＭｃＫｉｎｎｏｎ等、Ｃ！＋１．　Ｊ、 　Ｃｈｌ、、１９８８．６６、　１４０５及びそこで参照されている文献］。０ −メチルチオアセトフェノンを対応のオキシムまで変換させ、閉環をたとえばピ リジンのような塩基中でたとえば無水酢酸のような適するアシル化剤との反応に より直接行なう。反応温度はほぼ室温〜約１３０℃の範囲とすることができ、好 ましくは約１２０℃である。
ＸがＮＲ（ここでＲ４は水素である）である場合、出発３−メチル−ＩＨ−イン ダゾールは文献［Ｂｅｈｒ等、”Ｐ７ｒｘ！ｏｌｅｓ。
！’ＴｒｉｔｏｌｉｎｓＩＩ　Ｐ７ｒｘｚｏｌｉｄｉｏｅｓ、　Ｉｎｄｘｔｏｌ ｓｓ、！ａｄ　ＣｏｎｄｚｎｓｅｄＲｉｂｓ　’　Ｈ！ｔｅｒｏｃ７ｃｌｉｃ　 Ｃｏｍｐｏｕｎｄ＋、　Ｒ，Ｈ９Ｗｉｌｅ７編、１９６７゜２ｇ９　；　Ｂ＋ｒ ｔ＋ｅｈ等、１．　Ｈｅ＋ｅｒｏｅ７ｃ１．　Ｃｈｅｗ、、　１９Ｎ、　２１１ ０６３；Ｈｘｎｎｉｇ等、Ｐｈｘｒ＋ａ＊！ｉｅ　１９７６、　３１．　５３４ 　；　Ｂ＊＋ｊｏａ等、Ｊ、ＣｈｅｔＳｏｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍ、、１９ ８２．　４５［１；　Ｒｕｅｃｈｘｒｄｔ等、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａ＋ｎ。
Ｃｈｅｗ、　、１９８０．　９Ｈ；およびＩｔｅｅｓ等、１．　Ｃｈｅｗ、Ｓａ ｔ、Ｄ、１９７１゜８２７］に記載された方法にしたがって作成することができ る。
３−メチル−ＩＨ−インダゾール［ＸがＮ　Ｒ’であり、ここで献［Ｂｅｂｒ等 、”ＰＨｘ＋ｏｌｅ１．ＰＹｒｔ！ｏｌｉｎｓ３　Ｐ７ｒｉｘｏｌｉｄｉｎｅ３ Ｉｃｄｏｌｅ＋　ｓａｄ　Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ　Ｒｉｎｇ＋　”　［Ｉｅ＋ｅ＋ ｏｃｙｅｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏａｎｄ＋　Ｒ。
Ｈ，Ｖｉｌｅｒ編、１９６７、　３０９　；　Ｐ！ｌｉｅ＋等、１．　Ｃｂｅｍ 、Ｓｏｃ、、ＰｅｒｋｉｎＴｒｓｎｓ、Ｉｆ、１９７５．　１６９５　；および Ｃｌ５ｒｓｉｎｎ１等、［Ｉｅ＋ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９８５、　２３，２８９ ５　］　に記載したように行なうことができる。
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、出発１−メチルイソキノリンは、ビシニラーナ ビエラルクシもしくはビクテットースベングラー法にしたがって作成することが できる［　０ＢｚａｉｅＲｅｘｃｌｉｏ＋＋＋、　Ｖｏｌ、　Ｙｌ、　ｃｈｔｐ ｊｅ＋ｓ　２　ｓ＋＋ｄ　３．　ｐｐ、７４−１９０．　ＪｏｈｎＷｉｌｅ７　 ｓ＋＋ｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｔｏｒｋ、１９５１］。
Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−である場合、出発４−メチルキナゾリンは、文献［Ｂｙｆｏｒ ｄ等、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、Ｃｂｅｍ、、１９８８．　２７Ｂ、３９６　；Ｈｉｇ ｓ＋ｈｉａｏ、　Ｔ、、　Ｃｈｅｆｆｉ、　Ｐｈｘｒａ＋、　Ｂｕｌｌ、、　１ ９６２．１０．１０４３　；　ｓ＋＋ｄυ１１等、１．　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｔｓｒ＋ｓ、！、１９８６．　２２９５］　に記載された方法 により作成することができる。
Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である場合、出発１−メチルフタラジンは、文献二Ｋｚｎ１等 、１．　Ｈｕｅ＋ｏｃ７ｃ１．　Ｃｈｅｌｍ、、１９８５．　２２．　１０６５ 及びそこで参照されている文献：＾ｃｈｓ＋ｏｎ等、Ｌ　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、　 Ｃ。
１９６６、２２１８　、およびＧｉｂｒｉｅｌ等、Ｃｈｅｗ、Ｈｅｒ、１８９７ ．　３Ｇ。
３Ｇ２２］に記載された方法にしたがって作成することができる。
Ｘが−Ｎ　＝　Ｎ−である場合、出発４−メチル−１，２，３−ベンゾトリアジ ンは、文献［＾ｄｇｅ＋等、１．　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、。
Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒｘｎ＋、ｌ、１９７５．３１　；　Ｂｏｎｂｏｎ等、１ｂｉ ｄ、、　１９８８゜１５Ｇ９　、およびＲｅｅｓ等、Ｊ、　Ｃｈｅｌｌ、Ｓｏｃ 、Ｄ、１９７１．　８２８］に記載された方法にしたがって作成することができ る。
ＲおよびＲ２の一方または両者がＮＨである場合、式ＩＩの出発物質は酸加水分 解により対応のＮＨＡｃ先駆体（Ａｃ＝アセチル）から作成することができる。
酸加水分解は、塩酸水溶液により約５０〜約１２０℃の範囲の温度で行なうこと ができる。ＩＮ　ＭＣＩにおける加熱還流（約１２０℃）が好適である。対応の ＮＨＢｚ　（Ｂｚ−ベンゾイル）またはＮＨ３０２Ｃ６Ｈ５化合物は、たとえば トリエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンのような塩基の存 在下における適する塩化ベンゾイルもしくはベンゼンスルホニルとの反応により 対応のアミノ誘導体から作成することができる。
適する溶剤は塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジメチルホルムア ミドを包含する。温度は約−２０〜約８０℃の範囲とすることができる。Ｒおよ びＲ２の一方または両者がＮ　ＨＢ　ｚである場合は、塩化メチレン中で室温に てトリエチルアミン／ジメチルアミノピリジンを使用するのが好ましい。
Ｒ１およびＲ２の一方または両者がＮ　ＨＳ　Ｏ２Ｐ　ｈである場合は、ピリジ ンを塩化メチレン中で０℃にて使用するのが好ましい。
式ＩＩの環式ジアルキルアミノ化合物（すなわち　Ｒ１およびＲ２の一方または 両者がＮＲ５Ｒ６であり、ＮＲ５Ｒ６が一緒になって環を形成する化合物）は、 式［式中、各人は独立して臭化物もしくは塩化物であり、Ｂは酸素もしくは（Ｃ Ｈ２）　、であり、ここでｑはＯ〜２である］の適するビス−ハロゲン化物試薬 による、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ハン ニツヒ塩基）のような適する塩基の存在下における、たとえばトルエンもしくは キシレンのような適する非極性溶剤中でのアルキル化によって対応のアミノ誘導 体から製造することもできる。典型的には、アルキル化はほぼ室温〜約１５０℃ の温度にて行なわれる。
好ましくは約１２０℃（還流）にてトルエン中で／＼ンニツヒ塩基の存在下に行 なわれる［Ｙ６＋ｂｏｏｍ等、１．　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１９８４゜或いは 、これら環式ジアルキルアミノ誘導体は、適する環式アミンによる芳香族弗化物 の核性置換によって製造することもできる。この反応の適する溶剤はたとえばジ エチルエーテル（ＤＭＳＯ）　、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、アセトニ トリル、ピリジンおよびヘキサメチルホスホルアミドのような極性非プロトン溶 剤を包含する。アセトニトリルおよびピリジンが好適である。この反応は、たと えば第三もしくは芳香族アミン（たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ チルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジン、好ましくはピリジンも しくはトリエチルアミン）のような塩基の存在下に行なうことができる。反応温 度はほぼ室温〜約１６０℃の範囲とすることができ、好ましくは約８０〜約１６ ０℃である。
Ｒ１およびＲ２がこれらの結合する炭素と一緒になって式％式％ の基を形成すると共にＸが酸素もしくは硫黄である場合、弐ｒｌの出発物質は、 Ｒ１およびＲ２が式Ａの基を形成する場合について説明する以下の手順によって 作成することができる。
先ず最初にＸ′がヒドロキシ、チオールもしくは硫化メチルである式ｖｒｘの化 合物を、Ｘ′が硫化メトキシもしくはメチルである式ＶＩＩの対応化合物をたと えば塩化アセチルもしくは無水酢酸（好ましくは塩化アセチル）のようなアシル 化剤でたとえば塩化アルミニウム、四塩化チタンもしくは三弗化硼素エーテル化 物、好ましくは塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下にフリーデルクラフ ッアシル化して作成する。適する溶剤は二硫化炭素、１．２−ジクロルエタンお よびニトロベンゼンを包含する。二硫化炭素および１，２−ジクロルエタンが好 適である。一般に、この反応はほぼ室温〜約２００℃、好ましくは約５０〜約１ ００℃の範囲の温度で行なわれる。
或いはＸ′がヒドロキシである式Ｖｌｌｌの化合物は、Ｘ′がアセチルオキシで ある式Ｖｌｌの対応化合物のフリース転位によフて得ることもできる。式ＶＩＩ の化合物とたとえば塩化アルミニウム、三弗化硼素エーテル化物もしくは四塩化 チタンのようなルイス酸との混合物を約８０〜２ＱＯ℃の温度にて単味で或いは たとえばニトロベンゼンもしくは１．２−ジクロルエタンのような溶剤の存在下 に加熱する。好ましくはフリース転位は１７０〜１９０℃の温度にて塩化アルミ ニウムのみを用いて行なわれる。
上記方法により得られる式ＶＩＩＩの化合物は、１．２−ベンズイソキサゾール および１，２−ベンズイソチアゾールにつき上記した手順により式ＩＩの対応の 出発物質まで変換することができる。
反応式１を参照して、式ＩＩＩの化合物は、Ｗがヒドロキシである対応の化合物 から当業界で知られた方法により作成することができる。たとえば、Ｗがイオダ イドである式ＩＩＩの化合物は、ヒドロキシ対応物をたとえばピリジンもしくは イミダゾールのような塩基の存在下にたとえばベンゼンもしくはトルエンのよう な非極性溶剤中でほぼ室温〜約１３０”Ｃの温度にて沃素およびトリフェニルホ スフィンと反応させて製造することができる。好ましくは反応はピリジンの存在 下にベンゼン中で約９０℃（還流）にて行なわれる。
式１−Ｂの化合物は、式２の化合物をＲｌＧがフェニルもしくはシンナミルであ り、Ｗが上記の意味を有する式ＩＩＩのアルキル化剤の存在下に、或いはその後 にアルキル化剤を添加して、塩基で脱プロトン化し作成することができる。適す る好適な塩基、溶剤および条件は式ＩＶの化合物の製造につき上記したと同様で ある。
反応式２は、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ，）　−である式■の　ａ 化合物のアルドール型縮合を介する製造を示す。これら化合物は、反応式２中及 び以下の説明で、式■−Ｃの化合物と称する。
反応式２を参照して、Ｒ９が水素である式ＩＸの化合物を塩基で脱プロトン化し 、次いで直ちにかつ迅速に式Ｘのアルデヒドを添加する。適する塩基および溶剤 は、反応式１における第１反応につき上記したと同じである。反応温度は約−７ ８℃〜はぼ室温の範囲とすることができる。好ましくは、反応はリチウムジイソ プロピルアミドを用いＴＨＦ中で約−７８℃にて行なわれ、室温まで加温する。
中間アルコールが生成する場合は、これをたとえば希塩酸もしくはｐ−トルエン スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、好ましくはｐ−トルエ ンスルホン酸のような酸を用い、たとえばベンゼン、トルエン、ＴＨＦもしくは 塩化メチレンのような溶剤中で約０〜約１３０℃の温度という標準的酸性条件下 で、オレフィンまで脱水することができる。好ましくは、脱水はベンゼン中で約 ８０℃（還流）にて水の共沸除去により行なわれる。さらに脱水は、塩化メチレ ンもしくはベンゼン中でのほぼ室温〜約８０℃の温度におけるプルゲス試薬（Ｅ ｔ　ＮＳＯ２ＮＣＯ２Ｍｅ）ｔ’の処理によって行うこともできる。
或いは、中間アルコールをたとえばメシレートもしくはトシレートのような良好 な離脱基まで変換させ、次いで適する塩基により除去することもできる。メシレ ートもしくはトシレートは、アルコールをたとえばトリエチルアミン、ジイソプ ロピルエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下に塩化メタンスルホ ニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させる標準条件下で作成するこ とができる。適する溶剤は塩化メチレンおよびＴＨＦを包含し、塩化メチレンが 好適である。温度は約０〜約６０℃の範囲とすることができ、好ましくは約０℃ 〜はぼ室温である。次いでオレフィンを生成させるための離脱は、たとえばジア ザビシクロウンデカンもしくはジアザビシクロノナンのような塩基を用い、たと えばベンゼン、塩化メチレンもしくはＴＨＦ　（好適にはベンゼンもしくは塩化 メチレンである）のような適する溶剤中で約０〜約１００℃、好ましくはほぼ室 温〜約１００℃の温度にて行うことができる。
式ｆ−Ｃの化合物は、Ｒ９が臭素、塩素もしくは沃素である式ＩＸの化合物から ウィチッヒ反応により作成することもできる。この方法によれば、式ＩＸの化合 物をたとえばベンゼン、トルエンもしくはキシレン（好ましくはトルエン）のよ うな非極性溶剤中でほぼ室温〜約１５０℃、好ましくは約８０〜約１２０℃の温 度にてトリフェニルホスフィンで処理して、そのホスホニウム塩まで変換させる 。次いでホスホニウム塩をたとえば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド 、水素化カリウムもしくはｎ−ブチルリチウムのような強塩基により、たとえば ジエチルエーテルもしくはＴＨＦのような適する溶剤中で約０〜約８０℃の温度 にて脱プロトン化することができる。脱プロトン化は好ましくはＴＨＦ中にてほ ぼ室温で水素化ナトリウムを用いて行なわれる。
反応式２′は、Ｘが酸素もしくはＮ　Ｒ’であり、Ｙが（ＣＨ）　もしくは−Ｃ Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ２）。であり、Ｍがｍ 炭素（すなわち−ＣＨ−）である式ｒの化合物の代案製造法を示す。これら化合 物を反応式２′中、及びその後の説明では式！−Ｆの化合物（Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ （ＣＨ）　、であり、ｍ ｎ′が０〜３の整数である化合物）およびＩ−Ｇの化合物（Ｙが（ＣＨ２）、で あり、ｎ′が０〜１の整数である）と称する。
反応式２′を参照して、式Ｉ−Ｆの化合物は、式Ｘｖの化合物を適する塩基で脱 プロトン化し、次いで式ＸｖＩのアルデヒドを添加して式ＸＶＩＩの中間体を生 成させることにより作成することができる。次いで、この中間体を適するアミン との反応により式ｒ−Ｆの化合物まで変換させる。
式ＸＶＩＩの化合物を製造する際に使用するのに適する塩基はリチウムジイソプ ロピルアミド、リチウムもしくはナトリウムもしくはカリウムへキサメチルジシ ラジドまたはｎ−ブチルリチウム、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドも しくはリチウムへキサメチルジシラジドを包含する。式ｘｖの化合物と式ＸＶＩ の化合物との反応は一般に、たとえばジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエ タンもしくはテトラヒドロフランのような極性非プロトン溶剤中で行なわれる。
温度は一７８〜８０℃の範囲とすることができる。この反応は好ましくはＴＨＦ 中で一７８℃にて行なわれ、室温まで加温する。
次いで式１−Ｆの化合物は式ＸＶｒｌの中間体から、たとえば水酸化ナトリウム もしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはナトリウムもしく はカリウムアルコキシド（メトキシドもしくはエトキシド）、好ましくは水酸化 ナトリウムもしくはカリウムのような塩基の存在下に、たとえばヒドラジンもし くはヒドロキシルアミンのようなアミンとの反応により得られる。成る覆の場合 （アミンがヒドラジンである場合）、塩基の添加は必要でない。この反応に適す る溶剤はメタノール、エタノール、ｉ−プロパツール、水を包含し、或いはアミ ンがヒドラジンであればヒドラジン自身を溶剤として使用することもできる。温 度は５０〜１２０℃の範囲とすることができる。式ＸＶＺの化合物を１２０℃（ 還流）にてヒドラジンと、或いはＥｔＯＨ／水中で１００℃（還流）にてヒドロ キシルアミンおよび水酸化カリウムと反応させるのが好ましい。
ヒドロキシルアミンとの反応の後、得られた中間オキシムを単離し、次いで出発 物質３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾールの製造につき上記した適する好 適な条件にしたがい式１−Ｆの化合物まで環化させることができる。
式Ｉ−Ｇの化合物は、式ＸｖＩＩの中間体を還元して式ｘｖｒｚの化合物を生成 させることにより作成することができる。次いで、式ＸＶＩＩの中間体をアミン と反応させて式Ｉ−Ｇの化合物を生成させることができる。式ＸＶＩＩの中間体 を水素ガスにより式ＸＶＩＩＩの中間体まで、たとえば炭素上のパラジウム、酸 化白金または炭素上のロジウム、好ましくは酸化白金のような触媒の存在下に、 たとえば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エタノールもしくは酢酸、好ましく はＥｔＯＨのような極性溶剤中で還元する。圧力は大気圧〜５０ｐｓｉ、好まし くは４０〜５Ｑｐｓｉの範囲とすることができ、温度は室温〜８０℃、好ましく は室温とすることができる。
次いで式１−Ｇの化合物は、式ＸＶＩＩの中間体からの式ｒ−Ｆの化合物の製造 につき上記した好適な条件にしたがい、式ＸＶＩＩＴの中間体から得られる。
反応式３は、Ｙが−０（ＣＨ２）、−もしくは−ＮＲ（ＣＨ２）工である式■の 化合物の製造を示している。これら化合物を反応式３中及びその後の説明では式 ｒ−Ｄの化合物と称する。反応式３を参照して、式１−Ｄの化合物は、Ｒ１２が クロルもしくはブロモである式ＸＩの化合物を、Ｚが−Ｎ　ＨＲ４もしくは−Ｏ Ｈである式ＸＩＩの核性物質と反応させて製造することができる。ＹがＮＲ（Ｃ Ｈ２）、である場合（すなわちＺが−ＮＨＲ’である）、式ＸＩＴのアミンを一 般に適する式Ｘ■の化合物のみ或いはたとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、ＴＨＦもしくはピリジンのような極 性溶剤中で反応させる。ＤＭＳＯおよびＤＭＦが好適な溶剤である。たとえばジ アザビシクロウンデカン、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミンまたはたとえ ば炭酸カリウムもしくはナトリウムもしくはセンラムのような金属炭酸塩などの 酸受容体を添加することができる。たとえば炭酸カリウムのような金属炭酸塩が 好適である。反応温度はほぼ室温〜約１６０℃の範囲とすることができ、好まし くは約１００〜約１６０℃である。
ＹがＯ（ＣＨ２）ｍである場合（すなわちＺが−○Ｈである場合）はアルコキシ ド陰イオンが生成し、これを式ＸＩの化合物と反応させる。この手順によれば、 アルコール（ＸＩＩ）を適する塩基で脱プロトン化し、次いで式ＸＩの適する化 合物を添加すると共に混合物を加熱する。適する塩基の例はナトリウム、水素化 ナトリウムおよび水素化カリウムであり、水素化ナトリウムが好適である。適す る溶剤はＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＭ’ＳＯを包含し、ＴＨＦおよびＤＭＦが好適 である。この反応は一般に約４０〜約１６０℃の温度で行なわれ、約６０〜約１ ６０℃の温度が好適である。
或いは式Ｉ−Ｄの化合物は、式ｘＩの化合物をＺおよびＲ１０が上記の意味を有 する式ＸＩＸの核性物質と反応させて作成することができる。この反応は式Ｘｘ の中間体を生成し、次いでこれを保護解除して式ＸＸＩの二級ピペリジンを遊離 塩基または遊離塩基の塩として生成させ、次いでこの遊離塩基もしくは塩を式Ｗ Ｌ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリ ジルメチルまたは式にの基である）の化合物でアルキル化する。
式Ｘ工の化合物と式ＸＩＸの核性物質との反応に適する好適な塩基、溶剤および 条件は、式１−Ｄの化合物の製造につき式ＸＩの化合物と弐Ｘｌｌの核性物質と の反応に関し記載したと同様である。式１−Ｄの化合物を製造するため式ｘＸお よびＸＸＩの化合物の変換に適する好適な塩基、溶剤および条件は、式Ｉ−Ａの 化合物を製造するため式ＩＶおよびＶｌの化合物につき反応式１に記載したと同 様である。
反応式４は、Ｙが−（ＣＨ２）ｌ−であり、Ｍが窒素である式Ｉの化合物の製造 を示す。これら化合物を反応式４中及びその後の説明では式Ｉ−Ｅの化合物と称 する。反応式４を参照して、Ｒ１２がクロル、ブロモもしくはイオドである式Ｘ １ｌｒの化合物を式ｘＩｖの化合物と反応させる。この反応は、たとえばピリジ ン、２．６−ルチジンまたは金属炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウムまたは炭酸 ナトリウムもしくはカリウム）のような酸受容体の存在下に行うことができる。
Ｒ１２がクロルもしくはブロモである場合は触媒量の置換促進剤を添加すること ができる。適する置換促進剤の例は沃化ナトリウム、沃化カリウムまたは沃化テ トラ−ｎ−ブチルアンモニウムである。一般にこの反応はたとえばトルエンもし くはキシレンのような非極性溶剤中またはたとえばＴＨＦＳＤＭＦもしくはＤ　 Ｍ　Ｓ　Ｏのような極性溶剤、好ましくはキシレンもしくはＤ　Ｍ　Ｆ中でほぼ 室温〜約１６０℃、好ましくは約９０〜約１６０℃の温度にて行なわれる。
反応式５は、Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｍが炭素（すなわち−ＣＨ）である式Ｉ の化合物の製造を示している。これら化合物を反応式５中及びその後の説明では 式Ｉ−Ｈの化合物と称する。反応式５を参照して、式ＩＩ’の化合物は、１当量 の塩基で脱プロトン化し、次いでシリル化剤（塩化トリメチルシリル）を添加す ることができる。さらに１当量の同一の塩基による順次の脱プロトン化に続き、 式ＩＩＩのアルキル化剤を添加すると共に適当に仕上げ処理して、式ＩＶ’の中 間体を得る。次いで、この中間体を反応式■に記載したように保護解除して式Ｖ Ｉ’の二級ピペリジンを遊離塩基または遊離塩基の塩として生成させ、次いでこ の遊離塩基もしくは塩を式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフェニル− （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジルメチルもしくは式にの基である）の化合物で アルキル化する。
弐■Ｉ′の化合物の脱プロトン化に適する塩基、溶剤および温度は、反応式■に おける第１反応につき記載したと同じであり、好ましくはＯ℃〜室温におけるＴ ＨＦ中でのＬＤＡである。
最初に１当量の塩基を添加した後、たとえば塩化トリメチルシリルもしくはトリ エチルシリルのようなシリル化剤、好ましくは塩化トリメチルシリルを添加する 。次いで、さらに１当量の同じ塩基を添加し、次いで式ＩＩＩのアルキル化剤を 添加する。
次いで、粗製反応混合物を希塩酸と共に室温にて３０〜６０分間にわたり撹拌し て酸性条件下でトリメチルシリル基を除去する。次いで、粗製反応混合物を炭酸 ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウムもしくはカリウム水溶液、好ましくは 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性となし、式ＩＶ’　の中間体を慣用の抽出技術 により有機溶剤で抽出する。式ＩＶ’の中間体から式Ｉ−Ｈの化合物への変換に 適する好適な条件は、式Ｉ−Ａの化合物の製造につき反応式１に記載したと同じ である。
反応式６は、Ｙが（ＣＨ２）、である式■の化合物の製造を示している。Ｍは炭 素（すなわち−ＣＨ−）であり、Ｊは硫黄であり、ＱはＣＨＣＨ、Ｃ（ＣＨ）　 、−ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ２）、である。これら化合物を反応式６に中及びそ の後の説明で式Ｉ−Ｉの化合物と称する。反応式６を参照して、式Ｉ−ｒの化合 物は、Ｊが酸素である式ＩＶ″の対応する化合物から硫化燐と反応させて式ＸＸ ＩＩの中間体を生成させることにより作成することができる。次いで、この中間 体を反応式１に記載したように保護解除して式ＶＩ’の二級ピペリジンを遊離塩 基または遊離塩基の塩として生成させ、次いでこの遊離塩基または塩を式ＷＬ　 （式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフェニル（Ｃ１〜Ｃ，）アルキル、ピリジ ルメチルまたは弐にの基である）の化合物でアルキル化する。
式ＩＶ’の化合物から式ＸＸＩＩの中間体への変換は、たとえば五硫化燐（Ｐ２ Ｓｌｏ）またはローソンス試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１， ３−ジチア−２，４−ジホスフェタンー２，４−ジスルフィド］のような硫化燐 により、たとえばベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような非極性溶剤中で 行なわれる。温度は５０〜１６０℃の範囲とすることができる。８０℃における トルエン中のローソンス試薬が好適である。式ＸＸＩＩの中間体から式Ｉ−Ｉの 化合物への変換に適する好適な条件は、式Ｉ−Ａの化合物の製造につき反応式１ に記載した条件と同じである。
反応式７は、Ｙが（ＣＨ２）、であり、Ｍが炭素（すなわち−ＣＨ−）であり、 Ｒが（Ｃ−ＣＧ）アルキルである式■の化合物の製造を示している。これら化合 物を反応式７中及びその後の説明で式Ｉ−Ｊの化合物と称する。反応式７を参照 して、式Ｉ−Ｊの化合物は、Ｒ３が水素である式ＩＶ″の対応化合物から塩基で の脱プロトン化に続く適当なアルキル化剤（好ましくは適する（Ｃ，−Ｃ６）ア ルキルクロライド、ブロマイドもしくはイオダイド）の添加により式ＸＸＩＩＩ の中間体を生成させることにより製造することができる。次いで、この中間体を 反応式１に記載したように保護解除して、式ＶＩ”の二級ピペリジンを遊離塩基 または遊離塩基の塩として生成させ、次いでこの塩基もしくは塩を式ＷＬ（式中 、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフェニル（Ｃ−Ｃ６）アルキル、ピリジルメチル または式にの基である）の化合物でアルキル化する。
式ＩＶ”の化合物から式ＸＸＩＩＩの化合物への変換に適する塩基は水素化ナト リウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドもしくはｎ−ブチルリ チウム、好ましくは水素化ナトリウムを包含する。反応は一般にたとえばテトラ ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくは１，２−ジメトキシエタンのよう な極性非プロトン溶剤中で行なわれ、温度は一７８〜８０℃の範囲とすることが できる。反応は好ましくはジメチルホルムアミド中で室温にて行なわれる。式Ｘ ＸＩＩＩの中間体から式１−Ｊの化合物への変換に適する好適条件は、式ｒ−Ａ の化合物の製造につき反応式１に記載したと同じである。
代案として式１−Ｊの化合物は、Ｌがフェニル（０１〜Ｃ６）アルキル、ピリジ ルメチルまたは弐にの基であり、Ｒ３が水素である式１−Ａ’　またはＬがフェ ニルもしくはシンナミルであり、Ｒ３が水素である式Ｉ−Ｂ’の対応化合物から 直接に製造することもできる。式Ｉ−Ａ’　およびＩ−Ｂ’　の化合物は、化合 物１−ＡおよびＩ−Ｂの製造につき反応式１に記載した方法にしたがって製造さ れる。式１−Ａ’およびＩ−Ｂ’の化合物から式Ｉ−Ｊの化合物への変換に適す る好適な塩基、溶剤および条件は、式ＸＸＩＩＴの化合物の製造につき上記した と同じである。
Ｒ１およびＲ２の一方または両者がＯＨである場合、式Ｉの化合物は対応の一〇 　Ｍ　ｅ先駆体から、たとえば三塩化アルミニウム、三塩化硼素、三臭化硼素の ようなルイス酸またはたとえば塩酸もしくは臭化水素酸水溶液のようなプロトン 酸での脱アルキル化によって製造することができる。ルイス酸との反応に適する 溶剤はたとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、または１．２−ジクロル エタンのような非極性溶剤を包含する。
温度は一７８〜１２０℃の範囲とすることができる。１００〜１２０℃（還流） における臭化水素酸水溶液（４８％）が好適である。
Ｒ１およびＲの一方または両者がＮ　Ｈ２である場合、式■の化合物は対応のＮ ＨＡｃ先駆体（Ａｃ＝アセチル）から、ＲおよびＲの一方もしくは両者がＮ　Ｈ ２である式ＩＩの出発物質の製造につき上記した、適する好適条件下での酸加水 分解によって製造することができる。対応のニトリル（−ＣＮ）化合物は、対応 のアミノ化合物から、このアミノ化合物を亜硝酸（塩酸水溶液と亜硝酸ナトリウ ムとから作成）と反応させた後に中和しかっＣｕＣＮに添加することによるジア ゾニウム塩生成を介して作成することができる。適する溶剤はたとえば水のよう な極性プロトン溶剤またはたとえばベンゼン、トルエンもしくはキシレンのよう な非極性溶剤との二相混合物を包含する。中和は、たとえば炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基をｐＨ７ま で添加して行うことができる。温度は一２０〜６０℃の範囲とすることができる 。ジアゾニウム塩生成を水中で０℃にて行ない、炭酸ナトリウムで中和し、ジア ゾニウム塩をＣｕＣＮ水溶液とトルエンとの二相混合物に０℃にて添加し、次い で５０℃まで加熱することが好ましい。
Ｒ１およびＲ２の一方または両者がカルボキシアミド（−ＣＯＮＨ２）である場 合、式Ｉの化合物は対応のニトリル（−ＣＮ　）先駆体から、たとえば水酸化ナ トリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化テトラメチルアンモニウムのような塩 基との、たとえば水、メタノール、エタノールもしくはｔ−ブタノールのような 極性溶剤中における反応により製造することができる。温度は室温〜１２０℃の 範囲とすることができる。を−ブタノール中の８５〜１００℃における水酸化カ リウムが好適である。式１−Ａ−ｒ−Ｊの化合物以外の式■を有する化合物は上 記手順から当業者には明らかな方法および他の公知方法によって製造することが できる。
上記の各反応において圧力は臨界的でない。約０，５〜３気圧の範囲の圧力が適 しており、大気圧（一般に約１気圧）が便利さのため好適である。さらに、好適 温度が反応させる特定化合物と共に変化するような反応については、好適温度は 示されていない。この種の反応につき、特定反応体のための好適温度は薄層クロ マトグラフィーを用い反応を監視して決定することができる。
式■の化合物およびその医薬上許容しうる塩（以下、「本発明の活性化合物」と 称する）は種々の方法により、たとえばカプセルもしくは錠剤として経口的に、 或いは無菌溶液もしくは懸濁液として非経口的に、または成る場合には溶液とし て静脈内で患者に投与することができる。本発明の遊離塩基化合物は、その医薬 上許容しうる酸付加塩として処方投与することができる。
本発明による活性化合物の１日投与量は一般に平均的成人につき約１〜３００ｍ ｇ／１日の範囲であり、１回で或いは分割して投与することができる。
溶液もしくは懸濁液中へ非経口投与のため混入する場合、本発明の活性化合物は 少なくとも１重量％、好ましくは約４〜７０重量％（単位製剤の全重量に基づく ）の濃度で存在させる。
典型的には、非経口投与単位は約５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する。
本発明の活性化合物は不活性希釈剤もしくは可食キャリヤと共に経口投与するこ とができ、或いはゼラチンカプセル内に包封し或いは圧縮して錠剤にすることも できる。この種の調製物は少なくとも０．５％の活性化合物を含有すべきである が、その濃度は特定形態に応じて変化することができ、４〜７０重量％（単位製 剤の全重量に対し）とすることができる。経口投与単位物は典型的には１，０〜 ３００ｍｇの活性化合物を含有する。
本発明による活性化合物のコリンエステラーゼ抑制活性は、多くの標準的な生物 学的もしくは薬理学的試験により決定することができる。コリンエステラーゼ抑 制を決定するための１つの手順は、文献［Ｅｌｌｍｘａ等、’Ａ　Ｎｅｗ　ｓａ ｄ　Ｒｘｐｉｄ　Ｃｏｌｏｒｉｍｅｊ＋１ｃＤｅ）ｅ＋ｉｉ口暑目ｏｎ　ｏｆ　 Ａｅｅ＋７１ｅｈｏｌｉｎ４＃＋ｅ＋＊ｓｅ　Ａｃ目マｉ１７”　。
Ｂｉｏｅｈ！ｌＩ１．　Ｐｈｘ＋ｍ、１．　８８．（１９５１）　］に記載され ている。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。しかしながら、本発明はこれら実 施例の特定の詳細のみに限定されないことが了解されよう。融点は未修正である 。プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＩＨＮＭＲ）および１３Ｃ核磁気共鳴スペク トル（１３ＣＮＭＲ）は特記しない限りデユーテロクロロホルム（ＣＤＣ１３） における溶液につき測定し、ピーク位置はｐｐｍとして現わす。ピーク形状は次 のように示す：３１シングレット：ｄ１ダブレット；ｔｌ　トリブレット；ｑ１ クワルテット；ｍ１マルチプレット；ｂｒ、ブロード。周波数（Ｊ）はヘルツで 現わす。リチウムジイソプロピルアミドの１Ｍ溶液は、ｎ−ブチルリチウム（ヘ キサン中１．６〜２．５Ｍ）をテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの ０℃の溶液に添加して新たに作成した。
実施例１ ３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチルー１．２− ベンズイソキサゾールマレエートチルエチル）エステル、４−エチルエステルコ チン酸エチル（２０，０ｇ、０．１２７モル）とトリエチルアミン（１７，８ｍ ｌ、０．１２７モル）との溶液を０℃まで冷却した。１５分後、ｔ−ＢＯＣ無水 物（３５，２ｇ。
０．１８１モル）を添加し、得られた混合物を１晩かけて室温に戻した。この混 合物を酢酸エチルで抽出しく４回）、有機層を合してＩＮ塩酸と水とブラインと で洗浄し、次いで脱水しく硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで濃縮して淡橙色 油状物を得た。クーゲルロール（Ｋａｇｅｌ＋ｈｏｒ）蒸留（０，０５トール、 ８０〜９０℃）により表記カルバメート（３０，６９ｇ、９４％）を無色油状物 として得た。
１１１−）ＩＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３）δ４．１１（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．２）１ｚ ＞、　３．９７−４．　［ｌＨｍ、　２ｊり　。
２、８０（ｂｒ　ｌ、　２［１，Ｉ＝１１．６Ｈり　、　２．４０　ｆｔｔ、　 ｌＨ，Ｉ：１１．　ＯＨ３１＝３．９Ｈり　。
１．８１−１．８６（ａ＋、２［１）　、　１．５２−１．６６（ｍ、２Ｈ）　 、　１．４３（ｓ、９Ｈ）、　１．２３（＋。
３＋１．　Ｊ＝７．２１１！＞。
水素化リチウムアルミニウム（４，３ｇ、０．１１４モル）を、テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）（ＬＬ）における工程（ａ）で生成したカルバメート（２６，５ ７ｇ、　０．　１０３モル）の冷溶液（０℃）に添加した。３０分後、水浴を外 し、反応混合物を室温にて１晩撹拌した。硫酸ナトリウム＋水塩を、気体の発生 が静まるまで慎重に添加した。１時間撹拌した後、混合物をセライトパッドで濾 過し、濾液を濃縮した。再結晶化（エチルエーテル／ヘキサン）により、標記ア ルコール（２０，６７ｇ１９３％）を白色固体として得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ４．０４−４．２６　（ｍ、　２Ｈ）　、　３． ４９　（ｄ、　２１ｉ、　Ｉ＝６．山）。
２．７０（ｈｒ　＋、２ｔ１．１＝１２．ＯＨ：ｌ、　１．６−１．７３（ａ、 ３Ｈ）、　１．４７（ｓ、９［１）、　１．１５Ｃｄｄｄ、２Ｌ　Ｉ：２３．２ Ｈｔ、　Ｊ：Ｌ２．（ｌＨｔ、１；４．３８ｚｌ。
（ｃ）４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチル エチル）エステル トリフェニルホスフィン（３１，０ｇ、０．１１９モル）をベンゼン（ＩＬ）に おける沃素（２９，０ｇ、０．１１４モル）の混合物に添加した。５分後、ピリ ジン（１８，５ｍ　ｌ。
０．２２８モル）、次いで工程（ｂ）で生成したアルコール（２０，５ｇ、０． ０９５モル）を添加した。得られた混合物を１．５時間にわたり加熱還流させた 。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２０ ３）とブラインとで洗浄し、脱水しく硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで濃縮 した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％＝２０％酢酸エチル／ヘキサン） による精製は、標記沃化物（２８，５ｇ、９２％）を透明油状物として与えた。
冷却して白色固体を得た。
Ｍ、　Ｐ、　：　５８−５９℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ４．０９　（ｂｒ　ｄ、　２！１．　ｌ□Ｌ３． 　Ｉｌ＋り、　３．０８（ｄ、　２１　］＝６、５Ｈ＋）、　２．６６　（ｂｒ 　１．２Ｈ，］＝１３．　ｌＨ＋）、　１．　Ｈ（ｂｒ　ｄ、　２Ｈ，Ｊ：１２ ．９Ｈ：）。
１、５２−１．６４（ｉ、　ＬＨ）　、　１．４３　（Ｉ、　９Ｈ）、　１．１ １　（ａｄｄ、　２Ｂ、　Ｉ＝２４．７Ｈ！、　Ｉ＝１２．１Ｈｚ、１：４．３ １１り　。
（ｄ）４−　［２−［１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］エチル］−１ −ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル 乾燥ＴＨＦ　（３，２ｍ１）における３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾー ル（０，４１０ｇ、３．０８ミリモル）と工程（ｃ）で生成した沃化物（１，０ ５ｇ、３．２３ミリモル）との混合物を一７８℃まで冷却した。新たに作成した １Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（３，１ｍｌ、３．１ミリモル） を滴下し、得られた黄橙色溶液を一７８℃にて２５分間撹拌した。飽和塩化アン モニウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合してブ ラインで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５ｏ４）、濾過し、次いで濃縮した。シリ カゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％→２０％酢酸エチル／ヘキサン） での精製により、標記化合物（０，４３０ｇ。
４２％）を無色油状物として得た。
’Ｂ−ＮＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３）６７、６２（ｄ、　ＬＨ，Ｉ＝８．　ＯＨり　、 　７．４９−７．５５　（ｍ、　２Ｈ）　。
７．２５−７．３１（ｉ、ＩＨ）　、　４．０９（曹、２Ｈ）、　３．１１０（ Ｌ２Ｌｊ＝７．８Ｈｒ）、　２．５６（ｂｒ　ｔ、　２Ｈ，Ｊ１３．　Ｏｔｌり 　、　１．７１−１．８４　（ｍ、４Ｈ）　、　１．４７−１．５３　（ｍ、　 ＩＨ）　。
１、４３　（＋、　９１１１　、　１．　Ｈ４（ｄｄｄ、　２Ｈ，Ｉ＝２４．５ １１！、　Ｉ＝１２．１［１ｔ、　Ｊ＝４．　ｌＨ＋）。
（ｅ）３−　［：２−口上−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル１ −１．２−ベンズイソキサゾールマレエートトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７ｍ ｌ）を、塩化メチレン（７ｍ　ｌ）における工程（ｄ）で生成したピペリジン（ ０，５０ｇ、１．５１ミリモル）の冷（０℃）溶液に滴下した。得られた溶液を ０℃にて３０分間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、過剰のＴＦＡをトルエン から２回濃縮して除去した。粗生成物を塩化メチレン（１０ｍ　ｌ）に再溶解し 、次いでトリエチルアミン（０，４２ｍ１，３．０１ミリモル）と臭化ベンジル （０，１８ｍ１，１．５１ミリモル）とを添加した。
得られた混合物を室温にて１晩（１５時間）撹拌した。この混合物を水とブライ ンとで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、さらに濃縮した。シリカゲルフ ラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、 標記化合物（遊離塩基）（０，３５０ｇ、７３％）を無色油状物として得た。
エチルエーテル（２０ｍ　ｌ）におけるマレイン酸（０，１０８ｇ、０．９３０ ミリモル）の溶液をエチルニーチル（２０ｍｌ）における遊離塩基（０，２９７ ｇ、０．９２６ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作成した。生成し た白色固体を集め、エチルエーテルで洗浄した。収量＝０．３５ｇ、８７％。
Ｍ、Ｐ、　１４６．４−１４７．６℃。
ＥＩＭＳ　（親ピーソイ３１９．１　、３０３．１　、　１８５．２　、　１７ ２．１　、　９１．１゜ＩＨ−ロＲ（ＣＤＣｌ２）　６７、６０　（ｄ、　１・ ８．ＩＨ）、　７．５Ｌ−７，５２（＠、２Ｈ）　。
７、３７−７、４９　（ｍ、　５旧　、７．２５−７．３２（ｍ、ｌＨ）　、６ ．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ。
２Ｈ）　、　３．４５−３．５Ｌ（ｍ、２＋１）　、　２．９８ｆｔ、Ｉ＝７． ４．２［１）、　２．６０−２．７０（ｍ。
２Ｈ）　、　１．８４−１．９５（ａ＋、４Ｈ）　、　１．６０−１．８２（ｍ 、３１’ｌ）。
１３ＣＮＭＲδ１６９．５　、１６３．０　、１５７．７　、１３５．８　、１ ３１．１　。
１３Ｇ、１　、１３０．０　、１２９．３　、１２１１．５　、１２３．５　、 １２１．３　、１２１．１　。
１１０．０　、６０．６．５２．１．３２．８．２ｇ、８．２２．１゜ＩＲ（Ｋ Ｂｒ１２９４４　、　２９２７．　２９２１．　２４９９−２５１８　（ブロー ド）　、２３２９−２３８８　（ブロード）　＋’　１５Ｎ、１５１７．　１４ ７３．　１４５ｇ、１４４５．　１４３ｇ。
Ｈ８３，１３６０，７８２ｇｍ　−１゜ＣＨＮ　０−Ｃ４Ｈ４０４の計算値：　 Ｃ６８，？９　；　Ｈ６，４？。
Ｎ６４２゜実測値Ｃ６８，８Ｑ　；　Ｈ６，３５；　Ｈ６，２７゜実施例２ ５−メチル−３−口２−　［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ ル］−１，２−ベンズイソキサゾールマレエール−３−イル］エチル］−１−ピ ペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル 実施例１ｄに記載した手順にしたがったが、３．５−ジメチル−１，２−ベンズ イソキサゾール（０，５００ｇ、３．４０ミリモル）と４−イオドメチルー１− ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（１，２０ｇ 。
３．７４ミリモル）と１Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（３，７４ ｍ　ｌ、３．７４リモル）とを乾燥ＴＨＦ（５ｍ、　ｌ　）中で用いた。精製の 後、標記化合物（０，９１０ｇ。
７８％）が透明油状物として得られた。
２．９４（＋、２Ｈ，Ｂニア、８Ｈｒ）、２．６４（ｂｒ　ｔ、２Ｈ，Ｊ＝１２ ．３Ｈｒ）、２．４３（３３Ｈ）。
１．７０−１．９９（ｉ、４１（）　、　１．４２（ｓ、９［１）、　ｌ、４１ −１．５５　（鳳、１ｌ１１　、ｌ、１３（ｄｄｄ、　２Ｆ！、　Ｊ＝２４．４ Ｈｓ、　Ｉ＝１２．　ＯＨ！、　１：４．　ｌ［Ｉり。
実施例１ｅの手順にしたがったが、塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩ　２　）　（１３ ｍ　ｌ　）における工程ａで生成したピペリジン（０，９１０ｇ１２．６４ミリ モル）およびＴＦＡ　（１３ｍ　ｌ）と塩化メチレン（ＣＨＣ１２）　（２０ｍ 　ｌ）におけるトリエチルアミン（３，７ｍｌ、２８．４ミリモル）および臭化 ベンジル（０，３２ｍ１．２．８９ミリモル）とを用いた。精製の後、標記化合 物（遊離塩基）（０，５６ｇ、６３％）が透明油状物として得られた。
エチルエーテル（Ｅ　Ｈ２０）（１０ｍｌ）におけるマレイン酸（０，２０ｇ、 １．７２ミリモル）の溶液をＥｔ２０（４０ｍｌ）における遊離塩基（０，５６ ｇ、１．ロアミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作成した。生成した 白色固体關、Ｐ、１４９−１ｓｔ”ｃ。
’Ｈ−ＭＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ７．２７−７．４３（ｍ、＄８）　、　６．Ｂ （ｓ、ＨＩ）、目７（＋、ＨＩ）、３．５１（ｂ＋　ｄ、Ｉ：Ｌｌ、８．２１’ ｌＬ　２．９６ｆｔ、Ｉ＝７．３．２Ｈ）、２．６６（ｂ＋ｔ、！−１ｆ１．８ ．２８＞、２．４５（ｌ、３Ｂ）、１．６Ｇ−１，９７（＋、７１１）　。
’ＣＨＲδ…、４　、　ＬＡＴ、Ｓ　、　１５７．３　、１３５．７　、１３３ ．２　。
＋３１．６　、Ｈｌ、０　、　１３０．１　、　１２９．３　、　１２８．４　 、　１２１．４　、　１２０．２　。
６Ｇ、６．　５２．０．　３２．８．　３２．７．　２１７．　２２゜０．２＋ 、１゜ＩＲ（ｒｌｌｒ）　２９３４．　２８４８．　２４９９．　２３５２．　 １７Ｎ、１６１７．　１５７２．　１４８７゜１４５４、　ＵＳ？ａｍ−’。
、多 ＥＩＭＳ　（親ヒーク）　３３３．１　、３１７．２　、　１８５．１　、　１ ７２．１　、　９１．１（ベース）６ ＣＨＮＯ幸Ｃ＜　Ｈ４０４の計算値：　Ｃ６９１２；　Ｈ６，７１；Ｈ６，２２ ゜実測値：　Ｃ６９，１８、Ｈ６，４１１，Ｈ６，ｆＨｏ（ａ）４−ロ２−ロ５ ．６−シメチルー１，２へベンズイソキサゾール−３−イル］エチル］−１−ピ ペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル実施例１ｄに記 載した手順にしたかっ、たが、３．５．６−ドリメチルー１．２−ベンズイソキ サゾール（０，８００ｇ。
３．７３ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１ ，１−ジメチルエチル）エステル（１３０ｇ、４．１０ミリモル）とＬＭ　ＬＤ Ａ　（４，１０ｍ１゜４．１０ミリモル）とを乾ｍＴＨＦ（１０ｍｌ）中で用い た。
精製の後、標記化合物（Ｌ、０４ｇ１７８％）が透明油状物として得られた。
ＩＨ−ロＲ（ＣＤＣｌ２）　δ７ｊ２（萌Ｈ）　、　７．２７　（３１Ｂ）　、 　４．０４−４．１０　（ｍ。
２Ｈ）　、　２．９３（＋、２Ｈ，”Ｉ＝７．８Ｈ１）、　１６４（ｂｒ　ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｔ）、　２．３５←＋、３［１）、２．３２　（＋、３Ｂ ）、　１．７０−１．８０（ｉ、４１１）　、　１．４３（ｓ、９［１）、　１ ．４３−１、５１　（ｍ、　ＩＨ）　、１．１３　（ｄｄｄ、　２Ｈ，Ｉ＝２４ ．３Ｔｏ、　Ｉ＝１２．３Ｈｔ、　Ｊ＝４．２Ｈり。
（ｂ）５．６−シメチルー３−　［：２−　［１−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールマレエート 実施例１ｅに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１６における 工程ａで生成したピペリジン（１，０４ｇ、２．９０ミリモル）およびＴＦＡ　 （１６ｍ　ｌ）と、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（２０におけるトリエチルアミン（４， ２ｍｌ、２９．０ミリモル）および臭化ベンジル（０，３６ｍ　ｌ、３．０３ミ リモル）とを用いた。精製の後、標記化合物（遊離塩基）（０，５３ｇ、５２％ ）が透明油状物として得られた。
Ｅ　ｔ　２０　（１０ｍ　ｌ　）におけるマレイン酸（０，１８ｇ。
１．５５ミリモル）の溶液をＥ　ｔ　２０　（２５ｍ　ｌ　）における遊離塩基 （０，５３ｇ、１．５２ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作成した 。生成した白色固体を集め、Ｅｔ２゜で洗浄した。収量：０．６５ｇ、９２％。
鋪Ｊ、１ｇ２−１８３．５℃。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ７．３Ｇ−７，４１（ｍ、　７旧　、６．３２ 　（＋、　２１１）、４．１７（１，２Ｈ）、　３．５Ｌ（ｂ＋　ｄ、ｌｌＬ、 ８，２Ｈ）、　２．９５［ｔ、Ｉ＝７．２．２＋１）、　２．６５（ｂ＋ｔ、Ｊ ＝１１．７，２Ｈ）、　２Ｊｇ（ｓ、３Ｈ１，２Ｊ４（ｇ、ｌＨｌ、　１．５！ Ｉ−１，９５（ｉ、ＬＨ）。
１３ＣＮＭＲδ１６９．４　、１６２．３　、１５７．１　、１４０．２　、１ ３５．７゜１３２．６　、１３１．１　、１３０．１　、１２９．３　、１２８ ．３　、１２０．３　、１１９．２　。
１１０．０　、１ｉｔ１．５．５２．Ｌ　３２．７．２１７．２２．Ｇ、　２Ｇ 、９．　＋９．９゜ＨＭＳ　３４７．２．　３３１．１　、　１ｇ５．１　、　 １７２．１　、９１．１　（ベース）。
ＩＲ（ＫＢ＋）　２９４９．　２９１４．　２５１２．　２４２０．　１５８１ １．　１４７６、　１４５５．　１４４９゜１３５８ニー１゜ ＣＨＮ　Ｏ−ＣＨＯ−１／４Ｈ２０の計算値：Ｃ６９，１４；　Ｈ６，９３；　 Ｈ５，９７゜実測値：　Ｃ６９，２７；　Ｈ６，８３；実施例１ｄに記載した手 順にしたがったが、５−メトキシ−３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール （０，３２ｇ。
１．９６ミリモル）と４−イオドメチル−１−ビベリジンヵルボン酸、１−（１ ，１−ジメチルエチル）エステル（０，７０ｇ、２．１５ミリモル）とＬＭ　Ｌ ＤＡ　（２、Ｏｍｌ、２．０ミリモル）とを乾燥ＴＨＦ　（２ｍｌ）中で用いた 。精製の後、標記化合物（０，６２ｇ、８７％）が透明油状物として得られた。
Ｈ３１＝２．！Ｈ＋）　、６．９６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４［！ｓ）、４．０９ −４．１６（ｍ、２ｔｌ）　、３．Ｂ（ｓ、３旧、２．９９（１，２Ｈ，］＝７ ．８Ｈｓ）、２．６９（ｂｒ　ｔ、２Ｈ，ｌ１２ｊｆｌｘ）、１．７４−１．８ ５　（ａ、　４ｆｌ）　、１．４６−１．６４　ｆ国、ｌＨ）　、１．４６（＋ 、９Ｈ）、１．１７（ｄｄｄ、２Ｈ。
１＝２２．３Ｈ！、　Ｊ＝１２．２Ｈ！、に４．　Ｈｌｘ）。
実施例１ｅに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ＣＩ　２（７ｍｌ）における 工程ａで生成したピペリジン（０，５８ｇ。
１．６１ミリモル）およびＴＦＡ　（７ｍｌ）と、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１０に おけるトリエチルアミン（０，５０ｍ＋。
３．６ミリモル）と臭化ベンジル（０，１９５ｍ１．１．６４ミリモル）を用い た。精製の後、標記化合物、ただし遊離塩基（０，２７ｇ、４８％）が透明油状 物として得られた。
Ｅ　ｔ　２０　（１０ｍ　ｌ　）におけるマレイン酸（０，０８０ｇ。
０．６９ミリモル）の溶液をＥ　ｔ　２０　（２０ｍ　ｌ　）における遊離塩基 （０，２４ｇ、０．６８ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作成した 。生成した白色固体を集め、Ｅｔ２０で洗浄した。収量：Ｑ、２９ｇ、９１％。
Ｍ、Ｐ、１４３．５−１４５℃。
１■−ロＲ（ＣＤＣＩ　）　６７、３５−７．４２　（ｍ、　６旧、？、１３（ ｄｄ、Ｊｌ・９．１゜Ｊ２　＝２．５．ＩＨ）、６．９２（ｄ、］＝２．４．１ １’Ｉ）、６．３０（ｂ２Ｈ）、４．１７（寥、２■）。
３、８３　（ｓ、　３Ｈ）、　３．４６−３．５１（ｍ、　２Ｈ）　、　２．９ ４　ｆｔ、　Ｉ＝７．３．２１１１）、　２．６０−２．　g （ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．９６（ｍ、７旧　。
１３ＣＮＭＲδｕ９．ｊ　、１５１４　、１５？、６　、　１５６．３　、Ｈ５ ，８。
Ｈｌ、Ｑ　、　ＮＯ，０、１２９，２、１２１４、１２１，５、１２Ｇ、３　、 １１０．６　。
１０１．１　、６０．５．５６．０．５２．０．３２．７．３２．５．２８．７ ．２２．０゜ＩＲ（ＫＢｒ）２９４２．２９２７．２９１６．２５１ｇ、　２３ ６６、１６１６．１５？２．１５４４゜１５２１、１４８Ｇ、　１４５４．１４ ４３．　Ｎ８４．１３５７．１２２０ｃｍ−１゜ＥＩＩＩＳ　３４９．２．３３ ３．２　、３１８．１　、２５９．１　、１８５．１　、１７２．１　。
９１．１（ベース）。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０２　・Ｃ４Ｈ４０４の計算値：Ｃ６６，９４；Ｈ６，４８； Ｎｆｉ、００゜実測値：　Ｃ６７，２１、Ｈ６，５２，ＮＳ、９４６−メドキン ー３−　［：２−　［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］− １，２−ベンズイソキサゾール−ルー３−イル］エチルコー１−ピペリジンカル ボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル 実施例１ｄに記載した手順にしたがったが、６−メドキシー３−メチル−１，２ −ベンズイソキサゾール（０，３２ｇ。
１．９６ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１ ，１−ジメチルエチル）エステル（０，７０ｇ、２．１５ミリモル）とＬＭ　Ｌ ＤＡ　（２，Ｏｍｌ、２．０ミリモル）とを乾燥ＴＨＦ　（３ｍ　ｌ）中で用い た。精製の後、標記化合物（０，５７ｇ、８０％）が白色固体として得られた。
ｉｌ、Ｐ、　９５−９６℃。
ｌトロｌＣＤＣ１３）　δ７．４７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．７１１ｘ）、　６． ９９（ｄ、　Ｉ［Ｉ、　Ｉ・２．１Ｈ＋）　、６．９１（ｄｄ、ＩＨ，Ｉ＝８． ６！Ｉｔ、Ｉ＝２．１Ｉｌｒ）　、４．０１１−４．１１（ｍ、２旧。
３．８９　（＋、３Ｈ）、２．９７　（＋、２Ｈ，４＝７．８Ｔｏ）、２．６８ 　（ｂｒ　Ｌ　２Ｈ，Ｉ＝１２．７Ｈ！ｌ。
１．７２−１．８４（ｍ、４１＋）　、１．４６−１．６０（ｍ、ＬＨ）　、１ ．４６（ｓ、９Ｈ１，１，１８（ｄｄｄ、２Ｈ，Ｉ＝２４．６Ｈ！、Ｉ：１２． ３Ｈ！、Ｉ＝４．３Ｈｘ）。
実施例１ｅに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（７における工 程ａで生成したピペリジン（０，４９ｇ。
１．３６ミリモル）と、ＣＨ２ＣＩ　２　（８ｍ　ｌ　）におけるトリエチルア ミン（０，８５ｍ１，６．１ミリモル）および臭化ベンジル（０，１６５ｍ１． １．３９ミリモル）とを用いた。精製の後、標記化合物（０，２６５ｇ、　５５ ％）が白色固体として得られた。
証、Ｐ、　９０．５−９１．５℃。
１トロ１（ＣＤＣＩ３）　δ７．４７　（ｄ、　Ｊ・Ｉｆ、　７．　ＩＨ）　、 　７．２１−７．３３　（ｍ、　５Ｈ］　。
６．９８（ｔＪ：１．８．ＩＨ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ　ｚｇ、ｖ、Ｊ２：２． ０．ＩＨ）、３．８８（ｓ。
３Ｈ１、３，５０（Ｉ、２Ｈ）、　２．８８−２．９８（ｍ、４Ｈ）　、　１． ９６（ｂｒ　ｔ、］ｌＧ、６．２１１）。
１、７４−１．８３（ｍ、　４［１）　、　１．２７−１．３４（ｍ、　３Ｉり 。
ｌ３ＣＮＭＲδ１６４．８　、　ｊ６２．ｏ　、　１５１１ｊ　、　１３１４　 、１２９．２　。
１２ｇ、１　、　１２６．９　、　１２１．４　、　１１５．０　、　１＋３． ８　、　９２．６．　６３．４．　５５．７゜ト３．７．　３５．３．　３４． ３．　３２．６．　２２．６゜ＩＲ（ＫＢｒ）　２９２４．　２９１３．　２丁 ９７．　２７５１１．　１６２５．　１６Ｎ、１２７６、　１１９６゜１１５４ 、　７３４ｇｍ−１゜ ＥＩＭＳ　３４９．２．３３３．６　、２５９．１　、１８５．１　、１７２． １　、９１．０　（塩基）。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０２の計算値：　Ｃ７５，４０；　Ｈ７，４８；　Ｈ７，９９ ゜実測値Ｃ７５，５２、Ｈ７，５３，Ｈ７，９４゜実施例１ｄに記載した手順に したがったが、７−メドキシー３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール（０ ，３０ｇ。
１．８４ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１ ，１−ジメチルエチル）エステル（０，６０ｇ、１．８５ミリモル）とＬＭ　Ｌ ＤＡ　（１，９ｍｌ、１．９ミリモル）とを乾燥ＴＨＦ　（２ｍｌ）中で用いた 。精製の後、標記化合物（０，４１ｇ、６２％）が淡黄色油状物として得られた 。
１Ｉｌｌ−ロＲ（ＣＤＣｌ２）　δ７．１２−７．１９　（ｍ、　２Ｈ）　、　 ６．９１（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ・６．５■！、　Ｉ＝２．２Ｈｔｌ　、３．９８− ４．０７　（＋＊、　２■）　、３．９８（＋、３Ｈ）、　２．９５（＋、２Ｈ ，Ｉ＝７、８Ｈｒ）、　２．６２　（ｂｒ　ｔ、　２Ｈ，Ｊ１２．２Ｈｒ）、１ ．６７−１．７！ｌ　（ｍ、　４１Ｔ）　、１．４０−１、４８　（１，１［１ ）、１．４０　（ｓ、　９Ｈ）、１．１０　（ｄｄｄ、　２［１，Ｉ：２４．５ １１！、　Ｊ：１２．５Ｈｒ、　ＪF ４−ピペリジニルコニチル］−１，２−ベンズイソキサゾールフマレート 実施例１ｅに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（６における工 程ａで生成したピペリジン（０，４０ｇ。
１．１１ミリモル）およびＴＦＡ　（６ｍｌ）と、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１０に おけるトリエチルアミン（０，３４ｍ　ｌ、２．４４ミリモル）および臭化ベン ジル（０，１４ｍ　ｌ、１．１８ミリモル）とを用いた。精製の後、標記化合物 （遊離塩基）（０，０８０ｇ、２１％）が透明油状物として得られた。
エタノール（Ｅ　ｔ　ＯＨ）（２ｍ　ｌ）におけるフマル酸（０，０２５ｇ、０ ．２１３ミリモル）の溶液をＥｔ２０（１０ｍ　ｌ）における遊離塩基（０，０ ７１ｇ、０．２０３ミリモル）の溶液に添加して、フマル酸塩を作成した。４〜 ５ｍｌまで濃縮した際、白色／桃色の固体が沈澱した。この固体ヲ集メ、Ｅｔ２ ｏで洗浄した。収量：０．０６５ｇ、６９％。
Ｍ、Ｐ、１３８−１３９℃。
６．５９（１，２Ｈ）、３．９７（ｓ、３）Ｉ）、３．６５（＋、２１（）、２ ．９０−３．０１（ｍ、４［１１。
２．１８（ｂ：　＋、１＝ｌＧ、８．２Ｈ）、１．６７−１．７７　（ｍ、　４ １）　、１．２６−１．３２　（ｍ、　３Ｈ）　。
１３ＣＮＭＲδｉ６６．６　、　１５１ｇ　、１５２．４　、　１４４．０　、 ＨＬ５　。
１３４．４　、　１２９．４　、　１２１３　、　１２７．５　、　１２４．９ 　、　１２２．９　、　１１３．２　。
１１１．４　、　６１．５．　５６．２．　５２．６．　３４．３．　３３．４ ．　３Ｇ、７．　２２．（１０１１ＲＭｓ計算値（遊離塩基）　３５１１．１９ ９２゜実測値：　３５０．１９８４゜ＣＨＮ　Ｏ−ＣＨＯの計算値：Ｃ６６，９ ４；２２２６２　２　．４　４　４ Ｈｓ、４ｇ；Ｎａ、ｕ。実測値：　Ｃ６６，７６；　Ｈ６，３１，Ｈ５，６１゜ 実施例７ ローアセタミドー３−口２−口１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ チル］−４．２−ベンズイソキサゾール半フ新たに作成したＬＭ　ＬＤＡ　（１ １，０ｍｌ、１１．０ミリモル）を、ＴＨＦ　（５０ｍ　ｌ）における６−Ｎ− アセチル−３−メチルベンズイソキサゾール（１，０ｇ、５．２６モル）の冷（ −７８℃）溶液に急速に滴下した。添加が完了した直後に、ＴＨＦ　（８ｍｌ） における４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−　（１，１−ジメ チルエチル）ニステル（１，７１ｇ、５．２６ミリモル）を１度に全部添加した 。得られた黄橙色溶液を一７８℃にて３０分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム（ ＮＨ４Ｃ１）を添加し、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（３回） 。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で脱水し 、濾過し、次いで濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％→５゜％ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２ Ｃｌ２）での精製により、標記化合物（１，５６ｇ、７６％）を白色固体として 得た。
Ｍ、Ｐ、＋４２−１４３℃。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ８．７６（＋、ＩＨ）、　８．０５（＋、ｌ［ Ｉ）、　７．４８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５１１ｘ）、　７ｊ２（ｄｄ、ＩＩ、Ｊ ：８．６Ｔｏ、Ｉ：１．５Ｈｓ）　、　４．０６（ｂｔ　ｄ、２Ｈ，Ｊ：１１５ Ｈｔ）　、　２．９４（ｔ、２Ｈ，］＝７．８［１ｒ）、　２．６６（ｂｒ　１ ，２Ｈ，Ｉｎ１．８ｔｂ）。
２．２０（＋、３Ｈ）、　１．６９−１．８０（ｍ、４１（）　、　１．４１− １．４７（ｍ、ＩＨ）　、　ｌ。４４　（ｓ。
９Ｈ）　、　１．１２　（ｄ＋ｌｄ、　２１（、Ｉ＝２３．　Ｈ１＋、　Ｊ＝１ ２．　ＯＨ！、１：３．９Ｌ）。
（ｂ）６−アセタミトーー３−口２−　［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ ジニル］−エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールフマレート トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）における工 程ａで生成したピペリジン（０，４０ｇ。
１．０３ミリモル）の冷（０℃）溶液に滴下した。得られた溶液を０℃にて３０ 分間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、過剰のＴＦＡをトルエンから２回濃縮 して除去した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２　（１０ｍｌ）に再溶解し、トリエチル アミン（１，４４ｍ１，１０．３ミリモル）と臭化ベンジル（０，１８４ｍ　ｌ 、１．５５ミリモル）とを添加した。得られた混合物を室温にて６時間撹拌した 。混合物を水とブラインとで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、次いで 濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２→１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ ／　ＣＨ２ＣＩ　２　）　テの精製により、標記化合物（遊離塩基）（０，２７ ０ｇ、６９％）を白色固体として得た。
エタノール（Ｅ　ｔ　ＯＨ）（５ｍ　ｌ）におけるフマル酸（０，０９１ｇ、　 ０．　７８８ミリモル）の溶液をＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（２０における遊離塩基（ ０，２７０ｇ、　、０．　７１６ミリモル）の溶液に添加して、フマル酸塩を作 成した。濃縮の後、４られた固体をＥｔＯＨから再結晶化させて白色針状結晶を 得た。収量：０．１７ｇ、４８％。
Ｍ、Ｐ、　２２５−２２６℃。
１トロＲ（８１１３０−ｄ６）　δＬ１１．３７（Ｉ、１ｔｌ）　、　８．１３ （＋、ｌ［ｌ）、　７．７６（ｄ。
１１１、Ｉ＝１５）　、７．２５−７．３６（■、６［１）　、６．５９（＋、 ２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）。
２．８３−２．９６（ｌｌｌ、４Ｈ）　、２．１０（！、３Ｈ）、２．０１（ｂ ｒ　＋、２Ｈ，Ｉ＝１１．ｌ）、１．６９−１．７３　（ＩＩ＋、　４８）　、 １．２０−１．２８　（ｍ、　３Ｈ）　。
ＣＨＮ　Ｏ−１／２ＣＨＯ・Ｌ／４Ｈ２０の計算値・Ｃ６ｇ、　２４　；　Ｈ６ ，７６；　Ｎ　９．５５゜実測値：　Ｃ６ｇ、３５　；　Ｈ６，６３；１　Ｎ　 ＨＣｌ　（１０ｍ　ｌ　）における６−アセタミド−３−［２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール（０ ，３０ｇ、０．７９ミリモル）の混合物を３０分間にわたり加熱還流させた。冷 却した反応混合物を１０％ＮａＯＨで塩基性となし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ 回）。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次い で濃縮して標記化合物（遊離塩基）（０，２５９ｇ、９８％）を油状物として得 た。
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）におけるマレイン酸（０，０９９ｇ１０．８５ミリモル）の 溶液をＣＨ２Ｃｌ２　（３ｍｌ）における遊離塩基（０，２６ｇ、０．７７ミリ モル）の溶液に添加して、モノマレイン酸塩を作成した。濃縮の後、残留物をＥ ｔ２ｏで粉層して白色粉末を得た。収量：　０．２９ｇ、６４％。
Ｍ、Ｐ、　１７３．０−１７３．５℃。
１［Ｉ　ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ６）６７．４１−７．４７［ｍ、６［１）　、 　６．５８−５．６３（ｍ、２［１）　。
６、［１６（ｓ、２Ｈ）、　５．８７（ｂｒ　＋、２Ｂ）　、　４．２６（ｓ、 ２Ｈ）、　３．２９−３．３８（ｍ、２Ｈ）　。
２．８０−２．９５（１，４８）　、　１．９０（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１２．５．２ ［１）、　１．２５−１．８Ｇ（１，５［１１゜”ＣＩＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）　１６７．４　、１６４．８　、１５７．４　、１５１．９　。
１３６、Ｇ　、　１３１．２　、１３０．１　、１２９．５　、１２８．９　、 １２１．９　、１１２．８　。
１１０．７　、　９０．９．　５９３．　５１．５．　３２．’６．　３２．６ ．　２１６．　２１．６゜ＥＩＭＳ　（１！ビーンイ２１１９　、２Ｎ　、　２ １８　、　１９０　（ベース）。
ＩＲ（Ｋ［ｌｒｌ　３４８３．　３３ｇ４．　２９２９．　２５２６．　［６３ ３，１６１９，１５８２，１５１５゜１４７４、１４５９．　＋４３８．１３８ ９．１３７９．１３５９．８７７　、　７０２ａｎ−’。
ＣＨＮ　０−Ｃ４Ｈ４０４の計算値：　Ｃ６６，５Ｇ　、　Ｈ８，４７；Ｎ９３ １゜実測値：　Ｃ６６，４９；　Ｈ６，４３；　Ｈ９，２２゜実施例９ ６−ペンズアミドー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル ］エチル］−１２−ペンズイソキサゾールマ塩化ベンゾイル（０，５６ｍ１，４ ．８２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２　（３０ｍｌ）における６−アミノ−３−メチ ル−１，２−ベンズイソキサゾール（０，７０ｇ、４．７２ミリモル）とトリエ チルアミン（１，３５ｍ１，９．６９ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン （０，０７ｇ、０．５７ミリモル）との溶液に添加した。得られた混合物を室温 にて１晩撹拌した。この不均質混合物を濃縮し、得られた固体を集めて水および エーテルで洗浄し、風乾してして標記化合物（１，０２ｇ。
８６％）をオフホワイト色の固体として得た。小試料をＥｔＯＨからの再結晶化 により精製して純白色のフレークを得た。
Ｍ、Ｐ、　２１３−２１４℃。
’ＦＩ　ＮＭＲ（［１Ｍ５Ｏ−Ｈ６）　δ１Ｇ、　Ｉｉ　Ｉｌ、　１ｔｌ）　、 　８．３０　（ｓ、　ＩＨＩ　、　７．９８　（ｄ、　２１K Ｊ＝６．９８ｒｌ、　７．８０１ｄ、　１Ｂ、　Ｉ＝８．６Ｈり、　７．６８　 （ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝８．８Ｈり、　７．５２−７、６３　（ｍ、　３ｔｌ） 　、　２．５３　（ｓ、　３Ｈ）。
実施例７ａに記載した手順にしたがい、乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）における工程 ａで生成したベンズアミド（１，０ｇ１３．９６ミリモル）とＬＭ　ＬＤＡ　（ ７，９５ｍ１，７．９５ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボ ン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（１，３０ｇ。
４．００ミリモル）とを用いたが、ただし各試薬を添加した後に混合物を一７８ ℃にて１．５時間撹拌した。クロマトグラフィー（３０％→５０％ＥｔｏＡｃ／ ヘキサン）により精製した後、標記化合物（１，５４ｇ、８７％）が淡黄色固体 として得られた。小試料を再結晶化（ＣＨ２Ｃｌ　２／Ｅ　ｔ’２０）により精 製して白色固体を得た。
輩、Ｐ、１７７−１７８．５℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｇ、６１（ｓ、ＩＨ）、　８．１５（ｓ、ＩＨ）、 　？、８６（ｄ、２１！、Ｉ＝７．４Ｈ！ｌ、　７ｊ９−７．５３（ｍ、５Ｈ） 　、　４．０３（ｂｒ　ｄ、２）ｌ、Ｊ＝１２．７Ｈｘ）、　２．９２ｆｔ、２ Ｈ，Ｉ＝８．０Ｈｒ）、　２．５０−２．７３（ｍ、２Ｈ）　、　１．６０−１ ．８０（ｍ、４Ｈ）　、　１．４０−１．４５　（ｉ、　！旧　、１．４１（ｓ 、９Ｈ）、１．１３（ｄｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝２４．ＯＲ１，Ｊ１１１２．２Ｈ１゜ −４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールマレエート トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８，４ｍ１）をＣＨ２ＣＩ　２（１０ｍｌ）にお ける工程すで生成したピペリジン（０，７０ｇ、ｌ　ｓｓミリモル）の冷（０℃ ）溶液に滴下した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。揮発物を減圧下 で除去し、過剰のＴＦＡをトルエンからの２回の濃縮によって除去した。
粗生成物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２，１ｍｌ、１５ ．１ミリモル）、次いで臭化ベンジル（０，２１ｍ　ｌ、　１．　７７　ミリモ ル）を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、室温にて１晩撹拌した 。この混合物を次いで水およびブラインで洗浄し、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４ ）、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０ ％ＥｔｏＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２→１００％ＥｔＯＡｃ）での精製により、標記化合 物（遊離塩基）（０，２８０ｇ、　４１％）を淡黄色固体として得た。
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）におけるマレイン酸（０，０８１ｇ。
０．７０２ミリモル）の溶液をＣＨ２ＣＩ　２　（２０ｍ　ｌ　）における遊離 塩基（０，２８０ｇ、０．６３８ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を 作成した。濃縮後の、得られた固体をＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化させ て白色固体を得た。
収量：０．２０８ｇ、５９％。
Ｍ、Ｐ、１８１．５−１８３．０℃。
ＩＨＮＭＲ（［１Ｍ５Ｏ−Ｈ６）δ１０．６５（＋、　ＩＨ）　、　８．３１（ ＋、　ＩＨ）、　７．９８（ｄ。
１ニア、２．２Ｈ）　、７．８５（ｄ、Ｉ：８．６．ＬＨＩ、７．４８−７．７ Ｌ（１，９ｔｌ）　、６．０３（＋。
２Ｈ１、４，２５（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）　、ｊ、２Ｇ−３，６０（ｉ、４旧　、２ ．８９−３．１１２　（＋。
＠２．９９、Ｉ−７，５ｚｎｄ　ｉ、４Ｈ）、１．４０−１．９７（ｍ、？［［ ）　。
１３ＣＩＩＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　６１６７．２　、１６６．２　、１６３． Ｑ　、　１５１１　。
１４１．５　、　１３５．９　、　１３４．６　、　１３２．０　、Ｈｌ、２　 、　１２９．５　、　１２Ｌ９　。
１２１５　、　１２７．８　、　１２１．９　、　１１７．０１．　１１６．８ 　、　９９．９．　５９．５．　５１．７゜３２．８．　３２．５．　２ＬＬ　 ２１．７゜ＥＩＭＳ　４３９．２．　４２２．２（１００）、３８３　、　３４ ８　、　２９３　、ＩＮ　。
ＩＲ（Ｋ８＋）　２９３４．　２９１９．　１６５７．　１６１０．　１５７９ ．　１５３６．　１４９９．　１４９１゜１４６２、　１４５３．　１３５２− 引ＣＨＮ　Ｏ−Ｃ４Ｈ４０４（７）計算値：　Ｃ６９，１７；Ｈ５，９９，Ｈ７ ，５６゜実測値：　Ｃ６１１、Ｈ５，９Ｇ、　Ｈ７，４９゜実施例１０ ６−ペンゼンスルホンアミドー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］エチル］−１，２−ペンズイソキ（ａ）６−ペンゼンスルホンアミ ドー３−メチル−１，２−べ塩化ベンゼンスルホニル（０，５２８ｍ１，４．１ ４ミリモル）をＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（３０における６−アミノ−３−メチル−１ ，２−ベンズイソキサゾール（０，６１３ｇ。
４．１４ミリモル）とピリジン（０，６７０ｍ１．８．２８ミリモル）との冷（ ０℃）溶液に添加した。１．３時間の後、飽和重炭酸ナトリウム（Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏ３）を添加し、得られた混合物を室温にて１晩撹拌した。有機層を分離し、水 およびブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で の精製により、標記化合物（０，８６７ｇ。
８３％）を白色固体として得た。
輩、Ｐ、１８３−１８４℃。
’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ１０．９　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　、　７．８４ 　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ・６．７Ｈｔｌ。
７、６８　（ｄ、　１８．　Ｉ＝８．５Ｈ１）、　７．５２−７．６３　（ｍ、 　３Ｂ１　、７．３４　（ｄ、　Ｌ［ｌ、　Ｊ＝１．５［［閨B ルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル実施例７ａに記載した手順 にしたがい、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）における工程ａで生成したベンゼンスルホ ンアミド（０，６０ｇ、２．０８ミリモル）とＬＭ　ＬＤＡ　（４，５８ｍ１． ４．５８ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１ ，１−ジメチルエチル）エステル（０，８１３ｇ、２．５０ミリモル）とを使用 したが、ただし各試薬を添加した後に混合物を一７８℃にて１０〜１５分間にわ たり撹拌した。クロマトグラフィー（２０％→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に より精製した後、標記化合物（０，９９７ｇ、９９％）が白色フオームとして得 られた。
Ｍ、Ｐ、５６−６７℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．８５　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｉｆｆ、　３Ｈｒ、　 １１．６Ｈｘ）　、　７．３５−７、５７　（ｍ、　６ｔｌ）、　７．０２　（ ｄｄ、　ＩＨ，Ｉ４．５Ｈ１，Ｊ＝１．６Ｈｘ）　、　４．１１（ｈ＋　ｄ、　 ２Ｈ。
１＝１３．２Ｈ＋ｌ　、　２．９４（１，２Ｈ，Ｉ＝７．４Ｌ）、　２．６８（ ｂｒ　１．２Ｈ，Ｉ＝１２．８Ｔｏ）。
１．７１−１．７７（ｍ、４ｆｌ）　、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１． ５５（ｍ、ＩＨ）　、１．１５（ｄａｄ。
２Ｈ，Ｊ：２３．６Ｈｒ、　Ｉ＝１１．７Ｈ＋、　］：３．９８＋）。
イソキサゾールフマレート トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１，３０ｍ１，６．フロミリ モル）を、ＣＨ２Ｃｌ２　（１７ｍｌ）における工程すで生成したピペリジン（ ０，８１９ｇ、　１．　６９　ミリモル）と２，６−ルチジン（０，５９０ｍ　 ｌ、５．０７ミリモル）との冷（０℃）溶液に滴下した。１，５時間の後、飽和 重炭酸ナトリウム（Ｎ　ａ　ＨＣＯ３）を添加し、得られた混合物を室温にて１ ５分間撹拌した。生成した白色沈殿物を濾過によって集め、ｐＨ２の水中に再溶 解させた。この酸性の水層をＣＨ２Ｃｌ２　（２回）およびＥｔＯＡｃ　（１回 ）で抽出した。
有機層を全て合し、脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。得られた 粗製の白色固体をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、ト リエチルアミン（０，４０ｍ１，２．８６ミリモル）と臭化ベンジル（０，２２ ｍ１゜１．８６ミリモル）とを添加した。得られた３均ｉａ金物を室温にて２４ 時間撹拌した（時間経過と共に、より均質な混合物となった）。この混合物を濃 縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を残留物に添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、 脱水しくＭｇ５ｏ４）、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマ トグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製により、 標記化合物（遊離塩基）（０，３３４ｇ、　４９％）を白色フオームとして得た 。
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）におけるフマル酸（０，０４０ｇ。
０．３４５ミリモル）の溶液をＣＨ２Ｃ１２（６ｍｌ）における遊離塩基（０， １５０ｇ、０．３１５ミリモル）の溶液に添加して、フマル酸塩を作成した。濃 縮の後、残留物をＥｔ２０で粉層して白色固体を得た。収量：０．１５１ｇ、８ １％。
’［Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　６７．　Ｈ（ｄ、　２１１．　Ｉ＝７．０ １．７．７０　（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｉ＝１１．６１゜７、５１−７．６０　（ｍ 、　３旧　、７．２７−７、３２　（ａ＋、　６旧　、７．０７　（ｄｄ、　ｌ ｉｔ、　＋１　工８，６゜Ｊ　２−１．６）　、６．５９　（１，２旧、３．５ ５　（ｓ、　２旧、２．８２−２．９０　（ｍ、　４１Ｔ）　。
２．０３（ｂｒ　ｆ、２ＬＪＩ１．５Ｌ　１．ｆｉｌ−１，７０（ｍ、４Ｌ　１ ．２（１−１、２５（ｍ、３ｆｉ）　。
配化合物（０，４９９ｇ、合計収率７９％）を淡黄色固体としトルエン（２，５ ｍ　ｌ）における６−アミノ−３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール（０ ，２３０ｇ、１　５５ミリモル）とβ、β′−ジブロモジエチルエーテル（０， ３９７ｇ、１．７１ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（ハンニツヒ塩基 、０．６４８ｍ１，３．７２ミリモル）との混合物を１２０℃にて１５時間加熱 した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、 脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。６−アミノ−３−メチル−１ ，２−ベンズイソキサゾール（０，０５０ｇ。
０．３４ミリモルおよび０．１５０ｇ、１．０１ミリモル）を用いる２回のさら に別々の反応を同様に行なった。３回の反応から得られた粗生成物を合し、シリ カゲルフラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２）により精 製して標での精製の後、標記化合物（０，４７７ｇ、５３％）を白色面て得た。
小試料をさらに再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色固体を得 た。
輩、ｐ、＋３８．５−１３９．５℃。
ｌＩＩＨ１ＣＣＤＣｌ２）　δ７．４６　（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ・８．７Ｈ＋ｌ 、　６．９５（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ・８．７Ｈｚ、＋＝２．ＯＨり　、　６．９０ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．９［１ｘｌ、　３．８８（＋、４Ｈ，Ｉ＝４．９Ｈｚ）。
３、２７　（ｔ、　４Ｈ，Ｉ＝４．　ａＨり　、　２．５２　（ｓ、　３Ｈ）。
（ｂ）４−　［２−Ｃ６−（４−モルホリニル）−１，２−ベンズイソキサゾー ル−３−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸、１−　（１，１−ジメチ ルエチル）エステル実施例７ａに記載した手順にしたがったが、乾燥ＴＨＦ（８ ｍｌ）における工程ａで生成したモルホリノ誘導体（０，３６９ｇ、１　６９ミ リモル）とＬＭ　ＬＤＡ（１，８６ｍ１，１．８６ミリモル）と４−イオドメチ ルー１−ピペリジンカルボン酸、１−　（１，１−ジメチルエチル）エステル（ ０，６０５ｇ、１．８６ミリモル）とを使用した。上記モルホリノ誘導体（０， １００ｇ、０．４６ミリモル）を用いてさらに反応を同様に行なった。両反応か らの粗生成物を合し、クロマトグラフィー（５％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 体として得た。小試料をさらに再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し て白色固体を得た。
Ｍ、Ｐ、ｔ６４−１６５℃。
ＩＨ口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δ７．４６　（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ・８．６Ｈり、６ ．９２−６．９７（１１，２旧　。
４、０２−４．１５　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．８９　（ｔ、　４Ｈ，Ｊ＝４． ９Ｌ）、　３．２７（Ｌ　４Ｆｉ、　Ｊ＋４．９Ｈｘ）。
２．９５（＋、２Ｈ，Ｉ＝７．８ｔｌｔ）、　２．７（ｂ＋　ｔ、２ｔｌ、Ｉ＝ １２．１１ｈ）　、　１．７４−１．８Ｑ（ｍ。
４１（）　、　１．４６−１．５５（ｍ、１ｆｌｌ　、　Ｃ４６（１，９ｆｆ） 、　１．１ｆｔ−１，２２（ｍ、２Ｈ１゜トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５ｍｌ ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍ　ｌ）における工程すで生成したピペリジン（０，４ ０ｇ、０．９６ミリモル）およびチオアニソール（１，１３ｍ１゜９．６０ミリ モル）の冷（０℃）溶液に添加した。得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌し た。揮発物を減圧下で除去し、ＩＮ水酸化ナトリウム（Ｎ　ａ　ＯＨ）を残留物 に添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出しく２回）、有機層を合して水およびブラ ）　インで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。得られた 黄色油状物をＣＨ２ＣＩ　２　（１０ｍ　ｌ　）に再溶解させ、トリエチルアミ ン（０，２６７ｍ１，１．９２ミリモル）と臭化ベンジル（０，１４８ｍ１，１ ．２５ミリモル）とを添加した。得られた混合物を室温にて１晩撹拌した。この 混合物を水およびブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、次いで濃 縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２→１０％Ｍ　 ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２ＣＩ　２　）での精製により、標記化合物（０，２８５ｇ、 　７３％）を白色固体として得た。小試料をさらに再結晶化（ＥｔＯＨ）により 精製して白色固体を得た。
賛、Ｐ、１２９−１３０℃。
１１Ｉ　ＮＭＲ（Ｃ［ｌＣＩ、　）　δ？、　４４　（ｄ、　Ｉ・８．７．ＩＨ ）、　７．２３−７．３０（＠、５Ｈ１。
６．１１９−５．９３（−，２Ｈ）　、　３．Ｈ（１，Ｉ＝４．８，４［１）、 　３．４７←ｒ、２［１）、　３．２５　（１゜１＝４．８．４Ｈ）　、２．８ ５−２．９４　（ｍ、　４旧　、１．９２（ｂ＋　ｔ、Ｉ＝ｌＩ１．１２１１１ ．　１．７２−１．７９（ａ、４Ｈ１、１，２１−１，３１（ｉ、３１１１゜’ ＣＮＭＲ１６５、１５８、１５３，４、Ｈ８，８、１２９，２、１２１！、１　 。
＋２６．９　、１２１．３　、　１１３．３　、９４．５．６６゜７．６３．５ ．５３．７．４９．１゜３５．３．３４．４．３２．１．２２．７゜ＩＲ（ＫＢ ｒ）　３Ｇ２０．２９２０．　１９５０．１８９５．１０５．１？２２．　１６ ２０．　１４５０゜１２５０、　１１２２．　７３８ａｍ　−’。
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０２の計算値：　Ｃ７４，０４、Ｈ７，７０，Ｎ１Ｇ、３６゜ 実測値：　Ｃ７３，７５；　Ｈ７，６９，ＮｌＯ，３６゜実施例１２ ５．７−シヒドロー３−　Ｃ２−［：１−　（フェニルメチル）−４−ピペリジ ニル］ニチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆｌ　−１゜２−ベンズイソキサゾー ル−６−オンマレエート塩化アセチル（４，０９ｍ１，０．０５７５モル）を二 硫化炭素（Ｃ３２）（２５０ｍ１）における三塩化アルミニウム（Ａｌ’Ｃ１３ ）（３５，３６ｇ、０．２６５モル）のスラリーに添加した。２〜３分後、６− メドキシオキシインドール（７，２２ｇ、　０．　０４４２モル）を添加した。
得られた混合物を２．５時間にわたり加熱還流させた（黒色タールが時間と共に 発生した）。過剰の溶剤をデカントし、氷水を残留物に慎重に添加した。得られ た混合物を１晩撹拌した。得られた淡黄色固体を集め、水洗し、高減圧下で乾燥 させて標記化合物（７，３２ｇ、８７％）を得た。
ＩＩｔ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１３．０（ｓ、ＬＨ）、　１０．８（ｓ、 １１１）、　７．７０ｆ＋、ｌＨ）。
６、３０（ｓ、　ＩＨ）、　３．４０（ｓ、　２Ｈ）、　２．５４　（ｓ、　３ Ｈ）。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８，２６ｇ、０．１１９モル）と酢酸ナトリウム三 水塩（１６，９ｇ、０．１２４モル）との水溶液を、ＥｔＯＨ（６００ｍｌ）に おける工程ａで生成したケトン（９，８８ｇ、　０．　０５１７モル）の混合物 に添加した。
得られた混合物を２０時間にわたり加熱還流させた。熱反応混合物を濾過し、集 めた固体をＥｔＯＨで洗浄した。乾燥の後、標記化合物（１０，ｌ１ｇ、９５％ ）が淡黄色固体として得られた ’ＩＩ　！ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｓ　）　６１２．Ｑ（ｉ、ｉＨ）、１１．４（ １，ＩＨ）、１０．５（＋、ＬＨ）。
７．２９（＋、１）ｔ）、６Ｊ５（＋、１）ｌ）、３．３８（ｓ、２ｔｌ）、２ ．２０（１，３Ｈ）。
（ｃ）５−アセチル−１，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２無水酢酸（５５ｍ 　ｌ）における工程すで生成したオキシム（７，１５ｇ、３４．７ミリモル）の 不均質混合物を８０℃にて２時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、集め た固体を水で洗浄した。乾燥の後、標記化合物（４，６７ｇ、５４％）が淡黄色 固体として得られた。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　６１１．３　（ｓ、ＩＨ）、ｔｏ、　６　（ ｓ、　ＩＨ）、７．３５（ｓ、　ＬＨ）。
６．４４（＋、ＩＨ１，３，４１（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２ １（ｓ、３Ｆｌ）。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６６０ｍｌ）における工程Ｃで生成したオキ シムアセテート（４，４８ｇ、１８．０ミリモル）およびピリジン（１４，６ｍ ｌ、１８０ミリモル）の混合物を１２５〜１３０℃にて４時間加熱した。冷却し た反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機層を合して 水およびブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１０ ０％ＥｔＯＡｃ）での精製により、標記化合物（２，２０ｇ、６５％）を淡黄色 −橙色固体として得た。
１１、Ｐ、（ＥｔＯＡｅ）　：　２６４−２６５℃（＋１ｅｃ）。
’ＩＩ　１１Ｍ１（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ１Ｇ、　ａ　（＋、　ＩＨＩ　、７． ６１１　（ｓ、　１旧、６．９ｇ　（Ｓ、　ＬＨＩ　。
３．５７（ｔ、２１Ｔ）、　２．４７（ｓ、３）Ｉ）。
エチル］−１−ピペリジンカルボン酸、１〜（１，１−ジメチルエチル）エステ ル 実施例７ａに記載した手順にしたがい、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）における工程 ｄで生成したベンズイソキサゾール（２，３３ｇ、１２．４ミリモル）とＬＭ　 ＬＤＡ　（４０，９ｍｌ、４０．９ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペリ ジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（４，４２ｇ、１３ ．６ミリモル）とを用いたが、ただし各試薬を添加した後に混合物を一７８℃に て４時間撹拌した。クロマトグラフィー（２０％→３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃ ｌ２）での精製により、回収出発物質（０，２１０ｇ、９％）および標記化合物 （２，７５ｇ、５８％）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｆ口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δ８．４８　（ｓ、　ＩＨ）　、フ４４（萌ＩＩ）　 、　７．０３　（ｓ、　１）ｌ）　。
４．０８−４．１４（ｍ、２＋り　、　３．６３（ｓ、２Ｈ１，２，９７（Ｌ２ ＬＪ＝７．［ｘｌ、　２．６９（ｂｒ　ｒ、２Ｈ，Ｊ：＋２．８Ｈｘ）、１．７ ４−１．８４（ｍ、４Ｈ）　、　１．４６−１．５５（ｍ、ＩＨ）　。
１、４６　（１，９ｔｌ）、１．１８（ｄｄ、　２Ｈ，ｌ−２４，４Ｈ！、　Ｉ ＝１２．　ＩＨ＋、　Ｉ＝４．３Ｈｘ）。
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３，３ｍ１）をＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１３におけ る工程ｅで生成したピペリジン（０，５０ｇ、１．３０ミリモル）の冷（０℃） 溶液に滴下した。３０分間の後、混合物を濃縮し、過剰のＴＦＡをトルエンから の濃縮（２〜３回）により除去した。粗製残留物をＤＭＦ（１２，５ｍ１）に溶 解し、炭酸ナトリウム（Ｎ８２Ｃｏ３）（０，６８９ｇ、６．５０ミリモル）と 臭化ベンジル（０，１８６ｍ１，１．５６ミリモル）とを添加した。得られた混 合物を室温にて４時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物 を塩化メチレンに溶解し、ブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し 、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ，、Ｃ１２→１０％メ タノール／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製により、標記化合物（遊離塩基）（０，３４ ３ｇ、　７０％）を白色面体として得た。
エタノールＥ　ｔ　ＯＨ（１ｍ　ｌ）におけるマレイン酸（０，０６１ｇ、０． ５２８ミリモル）の溶液をＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１０におけるＪｌｌｌ塩基（０ ，１８０ｇ、０．４８ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作成した。
濃縮の後、塩をイソプロパツールからの再結晶化により精製してオフホワイト色 の固体を得た。収量：０．１７３ｇ、７３％。
Ｍ、Ｐ、１９４−１９５℃。
’ＩＩ　ＩＩＭｌｆ（ＯＨＯ−ｄ６１δ１ＬＨｆｔ、ｌｌｔ＞　、　７．６５ｆ ｓ、ｌＨ）、　７．４８（ｓ。
５Ｈ）　、　？、００（ｓ、ＩＨ）、　６．０３（ｓ、ＩＨ）、　４．２４（ｂ ｒ　ｓ、２Ｈ）　、　３．５＆（！、２Ｈ）。
３．２２５−３ｊ８（，２Ｈ）　、　２．９４ｆｔ、２）１．Ｊ＝７．６）、　 ２．Ｈ−２，９７（ｍ、２Ｈ１。
１．８６−１．９６（ｉ、２Ｈ）　、　１．６２−１．７６ｆｍ、２Ｈ）　、　 １．３０−１．６０（ｍ、３Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３０２　・Ｃａ　Ｈ４０４の計算値：　Ｃ５５，９７；　Ｈ５， ９５；Ｎ　８．５５゜実＋１１１ｆｉ　：　Ｃ６５，Ｈ、ｆ（６，１＋４．　Ｎ Ｌ５４゜チル〕イソキノリンマレエート 実施例７ａに記載した手順にしたがい、乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）におけるｌ−メ チルイソキノリン（０，５０ｇ。
３．４９ミリモル）とＩＭ　ＬＤＡ　（４，２ｍ　ｌ、４．２ミリモル）と４− イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エ ステル（１，２ｇ、３．８４ミリモル）とを用いたが、ただし各試薬を添加した 後に混合物を一７８℃にて１．７５時間にわたり撹拌した。クロマトグラフィー （３０％ＥｔＯＡｃ／ｌルニン）での精製により、標記化合物（０，７８４ｇ、 ６６％）を黄色油状物として得た。
１ＨＩｆＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３）δｉ　３１１　Ｉｄ、　ＩＨ，Ｊ・５．８Ｔｏ） 　、　８．　Ｈ（１，１Ｌ　Ｉ・口Ｈり　、　７．７７（ｄ、ＬＨ，Ｉ＝８．０ Ｆ［ｔ）、　７．６２（ｔ、ＬＨ，＋＝７．ｌＨ＋）、　７．５４ｆｔ、ＩＨｌ ）＝７．ＬＨ＋）、　７．４６（ｄ、ｌｔｌ、Ｉ＝５．Ｈｌｔｌ、　４．Ｈ（ｂ ｒ　ｓ、２Ｈ）　、　３．２５−３４０（ａ、２Ｂ）、　２．６７（ｂｒ　ｔ、 ２！Ｉ、Ｉ＝１２．３Ｈｔ）、　１．７３−１．８１（ｍ、４Ｈ）　、　１．４ ９−１、６３　（ｍ、　ｌＥ、１．４２　（ｔ、　９Ｈ）、１．１７　（ｄｄｄ 、　２Ｆ１．　Ｉ＝２４．６１１！、　Ｉ＝１２．　ｌＨ！、　h＝ 実施例１ｅに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２Ｃｌ　２（１４ｍｌ）におけ る工程ａで生成したピペリジン（０，７１３ｇ、２．１０ミリモル）およびＴＦ Ａ　（７ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２　（６０ｍｌ）におけるトリエチルアミン（２， ９ｍｌ、２１．０ミリモル）および臭化ベンジル（０，２７５ｍ１，２．３１ミ リモル）とを使用した。精製（ＣＨＣ１→５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣ１２）の 後、標記化合物（遊離塩基）（０，２６ｇ、３８％）が淡黄色油状物として得ら れた。
Ｅ’ｔＯＨ（３ｍｌ）におけるマレイン酸（０，１０ｇ。
０．８ロアミリモル）の溶液をＣＨＣ１２（７ｍ　ｌ）における遊離塩基（０， ２６ｇ、０．７８８ミリモル）の溶液に添加して、モノマレイン酸塩を作成した 。濃縮の後、この塩を再結晶化［冷（０℃）ＥｔＯＡｃ］により精製してオフホ ワイト色の固体を得た。収量：０．１９５ｇ、５６％。
ｌＨＮＭＲ（［）ＭＳＯ−ｄ、１　６　ｇ、３９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．７）、 　８．２６　（ｄ、ｌＥ［、Ｊ＝８．３）。
７、ｕ　（ｄ、ｔＨ，Ｉ＝８．　１１．　７：　７７（１，ＩＨ，ｌ＝７，４） 、　７．６６−７．７１　（ｍ、２ｔｌ）　。
７．４９（＋、５Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｂ＋　＋、２）Ｉ） 　、３．２７Ｊｊ２（ｉ、２Ｈ１。
２、８７−２．９０　（ｍ、　２Ｈ）　、１．７６−２．０３　（＠、　６旧　 、１．５５−１．６９　（ａ＋、　１）Ｉ）　。
１、３３−１．４６　（ｍ、　２［１）　。
エチルツー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステ ル 実施例１ｄに記載した手順にしたがったが、乾燥ＴＨＦ（１００ｍ　ｌ）におけ る３−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール（０，５０ｇ、３．３５ミリモル ）、４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−　（Ｌ、１−ジメチル エチル）エステル（１，２０ｇ、３．６９ミリモル）とＩＭ　リチウムジイソプ ロピルアミド（ＬＤＡ）（３，３５ｍ　ｌ、３，３５ミリモル）とを使用した。
精製の後、標記化合物（０，５８２ｇ。
５０％）が淡黄色油状物として得られた。
ＩＨ口Ｒ（ＣＤＣＩ３＋６７、９１−７．９６　（＠、　２Ｈ）　、　７．４３ −７．５２　（ｍ、　２［。
４、０５−４．１４　（ｉ、　２Ｈ）　、　３．１５　（１，２ＦＩ、　Ｉ＝７ ．９Ｈ＋）、　２．６９　（ｂ＋　１．２Ｈ，Ｊ：１２．１１ｂ）　、　１．７ ４−１．８８（ｍ、４Ｈ１、１，４６−１，６０（ｍ、ＬＨ）　、　１．４６（ ｓ、９Ｈ）。
１、２９−１．１０　（ｍ、　２Ｈ）。
（ｂ）３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］− １．２−ベンズイソチアゾールマレエート莫施例１ｅに記載した手順にしたがっ たが、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）（３ｍ　ｌ）における工程ａで生成したピ ペリジン（０，１０２ｇ、０．２９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ ）（０，７５ｍ１）と、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）（３ｍ　ｌ）におけるト リエチルアミン（０，２０２ｍ１．１．４５ミリモル）および臭化ベンジル（０ ，０３８ｍ１，０．３２ミリモル）とを使用した。精製の後、概Ｓ己化合物（遊 離塩基）（０，０５８ｇ、６２％）が透明油状物として得られた。
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）におけるマレイン酸（０，０２０ｇ。
０．１７ミリモル）の溶液をＣＨＣ１２（３ｍ　ｌ　）における遊離塩基（０， ０５８ｇ、０．１７ミｌＪモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作成した。
得られた混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２０で粉層した。得られた白色固体を濾 過し、回収して標記化合物（０，０７７ｇ、　９６％）を得た。
？、５Ｇ−７．５５（＠、６Ｈ）　、　６．０４（ｓ、２ｔｌＬ　４．２６（ｈ ＋　ｓ、２１（）　、　３．３５（ｂ＋　ｈ。
２ｆｌｌ　、　３．１５ｆｔ、Ｉ＝７．６．２Ｈ）、　２．８０−２．９２（ｍ 、２Ｈ１、１，９２−２，００（ｍ。
２Ｈ）　、　１．７８−１．８８（ｍ、２）１１　、１．５４−１．６５（＋、 ＩＨ）　、　１．３５−１．４５（ｍ。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１６７．３．１６６．２　、１５１．６　、 １３６．［ｌ　。
１３４．２　、１３１．２　、１３０．１　、１２９．５　、１２８．９　、１ ２７．９　、１２４．９　。
１２３．６　、１２０．６　、５９．４．５１．６．３２．５．３３．５．２ｇ 、９．２Ｔ、８゜ＩＲ（ＫＢｒ）　３Ｇ３０．２９１０．２３５０．１７００． １５７５．１４４５．１３５０ＣＩ１１−１゜ＥＩＭＳ　：　３３６．２　（Ｍ ＋、遊離塩基）　、　３１９．１　、２４５．１　、１８５．１　。
１７２、　ｌ　、　９１．０　（ベース）。
ＣＨＮ　５−Ｃ４Ｈ４ｏ４の計算値：　Ｃ６６，３５、）（６，２４゜Ｈ６，１ ９゜実測値：　Ｃ６６，２１、Ｈ５，９３，Ｈ６，０３゜実施例１５ ４−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジルコニチル］−１，３− キナゾリンマレエート −１−ピペリジン−カルボン酸、１−　（１，１−ジメチルエチル）エステル 新たに作成したＬＭ　ＬＤＡ　（４，２ｍｌ、４．２ミリモル）を、０℃のＴＨ Ｆ　（３５ｍ　ｌ）における４−メチル−１，３−キナゾリン（０，６０ｇ１４ ．２ミリモル）の溶液に添加した。
得られた黄色溶液に単味の塩化トリメチルシリル（０，５３ｍ１ｓ４．２ミリモ ル）を添加した。水浴を外し、反応物を３分間にわたり撹拌した。混合物を０℃ まで再冷却し、さらに１当量（７）ＬＭ　ＬＤＡ　（４，２ｍｌ、４．２ミリモ ル）を添加した。次いで、ＴＨＦ　（１０ｍｌ）における４−イオドメチルー１ −ピペリジンカルボン酸、１−　（１，１−ジメチルエチル）エステル（１，４ ９ｇ、４．６ミリモル）の溶液を添加し、撹拌を０℃にて１時間続けた。希塩酸 （ＩＮ）を添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応物をＩＮ　ＮａＯ Ｈの添加により塩基性となし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄 し、脱水しくＭｇＳＯ３）、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシュク ロマトグラフィー（２０％→５０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサン）での精製によ り、標記化合物（０，４６６ｇ、３３％）を油状物として得た。
１１１１１ＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６９．２１（ｓ、　ＩＩ（）、　８．１２　（ ｄ、　１Ｂ、　Ｉ・７．７［１り、　８．０５（ｄ、　ＬＨ，Ｉ＝８．４Ｈり　 、　７．９０　（３１［［、Ｉ＝７．８８＋）、　７．６５　ｆｔ、　ＬＨ，Ｉ ＝７．７Ｈ＋）　。
４．０８−４．１７（ｉ、２Ｈ）　、　３１２ｆｔ、２Ｈ，Ｊ−８，３Ｈｔ）、 　２．７２（ｂ＋　＋、２Ｈ。
１＝１２．１）ｌｒｌ　、　１．７８−１．９０（ｍ、４Ｈ）　、　１．５７− １．５９（ｍ、ＩＨ）　、　１．４７（ｓ。
９Ｈ）　、　１．１８−１．２９（ｉ、　２Ｈ）。
実施例１ｅに記載した手順にしたがったが、ただしＣＨ２Ｃ１２（１３ｍ　ｌ） における工程ａで得られたピペリジン（０，４２９ｇ、１．２６ミリモル）およ びＴＦＡ　（３，５ｍ１）と、ＣＨ２ＣＩ　２　（２２ｍ　ｌ　）におけるトリ エチルアミン（０，８８ｍ１，６．３ミリモル）および臭化ベンジル（０，１７ ｍ１，１．３９ミリモル）とを使用した。クロマトグラフィー　（ＣＨ２Ｃ１２ −’１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＨ２ＣＩ　２　）により精製した後、標記化合物、 すなわち遊離塩基（０，１７９ｇ、　４３％）が無色油状物として得られた。
ＥｔｑＯ（ｌｏｍｌ）におけるマレイン酸（０，０５２，ｇ、０．４５ミリモル ）の溶液をＥ　ｔ　２０　（２００ｍ　ｌ　）における遊離塩基（０，１３５ｇ 、０．４１Ｅリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作成した。得られた白 色固体を濾過により集めて標記化合物（０，１０３ｇ、　５６％）を得た。
輩、Ｐ、＋２１−１２２℃。
’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＤｊＳＯ−Ｈ６）δ９．１６　（１，ｌ［ｌ）　、　８．３３ 　（ｄ、　ＩＨ，］・８山）。
７．９８−８．０ｔｌｍ、２Ｈ）　、　７．７２−７．７８（ｍ、１８）　、　 ？、４３（＋、５Ｈ）、　６．０２（ｓ。
２ｔｌ）　、　４．０８（ｂ＋　ｓ、２Ｈ１、３ｊ２（＋、２［＋、！＝７．７ Ｈｘ）、　３．１５−３．３５（ｍ。
２＋１）　、２．６０−２．８０（臆、２Ｈ１、１，８９−１，９４（ｍ、２Ｈ １、１，７６−１，７９（ｍ。
２Ｈ）　、　１．３０−１．６０　（ｍ、　３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）　３Ｇ３７．２９２３．１７０５．１５７１．　Ｌ３８６Ｃ１１ −’。
ＥＩＭＳ　：　３３１（ｉｌ＋、　遊離塩基）　、　３１８　、２４８　、１４ ３　、７７（ベース）。　Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３　・Ｃ４Ｈ４ｏ４の計算値：　Ｃ６ ９，Ｃ８、Ｈ６，５３；Ｎ９３９゜実測値：　Ｃ６９，４６；　Ｈ６，６１，Ｎ ９．２６゜実施例１６ ローヒドロキシー３−　Ｃ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エ チル］−１．２−ベンズイソキサゾール４８％ＨＢｒ水溶液（１０ｍ　ｌ）にお ける６−メドキシー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル ］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール（０，１１ｇ。
０．２８８ミリモル）の混合物を１１０℃にて１６時間加熱した。混合物を飽和 Ｎ　ａ　ＨＣＯ３の添加により塩基性となし、ＣＨＣ１で抽出した。有機層を脱 水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシ ュクロマトグラフィー（３−＝６％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２）”ｌ’の精製ニヨ リ、標記化合物（０，０５５ｇ、　５７％）を白色固体として得た。
Ｍ、Ｐ、１４８−１４９℃。
’ＨＮＭＲｆＣＩ）Ｃ１３）６７．７０ｆｂｒ　＋、ｌ１ｌ）　、　７．２７− ７．３７（ｉ、６Ｈ）　。
６、７４−６．８０　（ｍ、　２■ｌ　、　３．６３（＋、２Ｈ）、　３．０４ （ｂｒ　ｄ、２［１，ｊ＝ｌＯ，８Ｈ＋）。
２、８８　（１，２Ｈ，Ｉニア、　７１＋）　、２．０５−２．２０　（ｍ、　 ２Ｈ）　、１．６５−１．９５　（ｍ、　４Ｈ）　。
１．３０−１．６０　（ｍ、　３Ｈ）　。
ＩＲ（ＫＢ＋）　３Ｇ８０．３０４０．２９４５．　ｌｆ＋２４．　１４３７． 　１３８４ｃ！１１−１゜ＨＲＭＳ：　３３６．２（Ｍｔ）　、３１９．２　、 　２５５．０　、　１８５．１　、　９１．１　（ベース）。ＨＲＭＳ：　Ｃ２ ＬＨ２４Ｎ２０２（７）計算値　３３６．１８３８２　。実測値：３３６．１８ １８７　。
リンル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールマレエートルー３−イル］エ チル］−１−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル 実施例１ｄに記載した手順にしたがい、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）における６−ブ ロモ−３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール（１，０２ｇ、４．８１ミリ モル）と４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチ ルエチル）エステル（１，７２ｇ、５．２９ミリモル）とＩＭＬＤＡ　（５，３ ０ｍ１．５．３０ミリモル）とを使用したが、ただし各試薬を添加した後に混合 物を一７８℃にて１．５時間にわたり撹拌した。精製の後、標記化合物（０，６ ９７ｇ。
３５％）が淡黄色固体として得られた。
ＩＨ口Ｒ（ＣＤＣＩ３１　δ７．７７（＋、ＩＨ）、　７．５２（ｄ、ｌ［１， Ｉ＝７．２Ｈ＋）、　７．４５（１１Ｈ，Ｉニア、　２Ｈり　、　４．１１（ｂ ｒ　ｄ、　２Ｈ，Ｉ＝１４．３）Ｉｒ）、　３．０２　（＋、　２Ｈ，Ｉ＝７． ２Ｈｒ）　、　２．７０（ｄｔ、２ＬＩ＝１２．９ｔ（ｒ、Ｉ＝３．６１（ｒ） 、　１．７０−１．８５（ｍ、４Ｈ）　。
１．４９（＋、９Ｈ）、　１．４５−１．５５（ｍ、ｌＨ）　、　１．０９−１ ．２９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１ｅに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍ　ｌ）におけ る工程ａで生成したピペリジン（０，３９８ｇ、０．９７２ミリモル）およびＴ ＦＡ　（４ｍｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２　（１２ｍｌ）におけるトリエチルアミン（ １，６ｍｌ、１１．８ミリモル）および臭化ベンジル（０，１５５ｍ１．１　３ ミリモル）とを使用した。さらに上記ピペリジン（０，１０２ｇ、　０．　２４ ９ミリモル）との反応を同様に行なった。両反応からの粗生成物を合し、精製し た後に標記化合物、すなわち遊離塩基（０，０２１ｇ、４％）力（鳶色固体とし て得られた。
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）におけるマレイン酸（０，０２３ｇ。
０．１９８ミリモル）の溶液をＣＨＣ１２（６ｍｌ）ｌ：お（する遊離塩基（０ ，０７２ｇ、　Ｏ，’Ｊ−８ミリモル）の溶液（こ添加して、マレイン酸塩を作 成した。濃縮の後、残留物をＥｔＯＨから再結晶化させて標記化合物（０，０３ ５ｇ、３８％）を白色固体として得た。
輩、Ｐ、１５６．８１５７．５℃。
’ＨＮ！ＪＲ（ＤＭＳＯ−δ６　）　６　８．０Ｒ（ｓ、ｌｉｌ、７．８７（ｄ 、ＩＨ，Ｉ＝８．４Ｈ＋）。
？、！＋８（ｄ、ｌＨ，１＝１１．５Ｈ＋）、７．４７（＋、５ｔｌ）、６．０ ３（＋、２Ｈ）、４．２３（ｂｒ　ｓ。
２Ｈ）　、３．２５−３．４０（ｍ、２Ｈ）　、３．０２（ｔ、２Ｈ，Ｉ＝７． ５Ｈｚ）、２．８０−２．９５（ｉ。
２Ｈ）　、１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ）　、１．７０−１．８０（ｉ、２Ｈ ）　、１．３０−１．６０（ｉ。
３１１）。
１３ＣＮＨＪＭＳＯ−ａｓ　）δ１６７．２　、１６２．８　、１５８．６　、 １３６゜０゜１３１．１　、　１２９．５　、　１２３．９　、　１２７．０　 、＋２４．０　、　１２３．７　、　１２０．６　。
１１３．１　、５９．６．５！、９．３２．７．２Ｂ、９．２＋、６゜ＥＩｉＪ Ｓ：　３９８（Ｍ＝）　、　３８１　、　’３０９　、２５２　、２００　、　 Ｌａ５　（ベース）。
１７２　、　９１゜ ＦＩＲｌＪＳ　：　ＣＨＢ　ｒ　Ｎ　２０　ノ計算値：　３９８．０９９４゜実 測値：Ｈ○（４ｍｌ）におけるＮ　ａ　Ｎ　０２　（０，１１２ｇ１１．６２ミ リモル）の溶液を、０℃に保たれた２８％ＨＣＩ（２０ｍ　ｌ）における６−ア ミノ−３−［２−［１−（、フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］− １，２−ベンズイソキサゾール（０，５３４ｇ、１．５９ミリモル）の溶液に添 加した。得られた混合物を固体Ｎ　ａ　ＣＯ３の慎重な添加によつｐＨ７まで中 和した。中性混合物を少しづつ、充分撹拌されたトルエン（７５ｍ　ｌ）と氷と 新たに作成されたＣｕＣＮの溶液口（ＯＢｉｎｉｃ　５ｙｎｌｈｓ＋ｉｉ、　ｃ ｏｌｌ、　ｙｏｌ、Ｉ、　ｐ、　５１４）　；ＣｕＳＯ４：　ｏ、３１８ｇ、１ ．９９ミリモルコとの混合物に添加した。得られた混合物を０℃にて３０分間保 ち、次いで室温にて２時間保ち、最後に５０℃にて５分間加熱した。この混合物 を酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｏとブラインとで洗浄し、脱水しく　Ｍ　 ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、次いで濃縮した。ンリを淡橙色色固体として得た。
小試料の再結晶化（ＥｔＯＨ−ヘキサン）により標記化合物をオフホワイト色の 固体として得た。
Ｍ、ｌ’、＋１３−１１４．５℃。
’ＨＮＭＨＣＤＣＩ３）　δ７．　Ｈ（＋、　１ｔｌ）　、　７．７７　（ｄ、 　ＩＨ，１□８．４Ｈ＋）　、　７．５７［ｄｌｌ）１．Ｉ＝８．７１（ｒｌ、 ７．２４−７．３３（ｍ、５）ｌ）　、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．０４（＋、 ２Ｈ。
１ニア、９Ｈ＋）、　２．９２（ｂｒ　ｄ、２Ｈ，］＝１１．２Ｈｚ）、　１． ９７（ｂｒ　ｔ、２ｔｌ、ＩＩＱ、７Ｈ＋）。
１、７４−１．８５（門、４Ｈ）　、１．２６−１．４０（工、３Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１６１．７　、１５１．１２９．２　、１２１２ 　。
１２７．０　、　１２６．３　、　１２５．１　、　１２２．５　、　１１８． １　、１１４．５　、１１３．２　。
６３．４．５３．６．３５．２．　３４．０．３２．０．２２．６゜１Ｒ（ＣＨ ＣＩ３）　２１１３Ｇ、　２７２０．２１６０．１６０Ｇ、　１４２５．　＋３ ８５０　。
ＦＡＢソＳ　：　３４６ｆ　！ｉｌ”↓ｌ）、　３０９　、２７５　、２３９　 、１５５　、１１９　（ベース）。
Ｈ：１ＭＳ　：　Ｃ２２Ｈ２３Ｎ　３０　ノ計算値　３４５．１８４２゜実測値 。
３４５、＋８２６゜ 実施例１つ ６−カルボ上すミドー３−１−　Ａ１−　（フェニルメチル）−□− ４−ピペリジル］ニチル］−１，２−ベンズイソキサゾール粉末化したＫＯＨ（ ０，１５０ｇ、２．６８ミリモル）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）における６− ジアツー３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エチル］−１ ，２−ベンズイソキサゾール（０，２５０ｇ、　０．７２４ミリモル）の混合物 に添加した。得られた混合物を８５℃Ｉこで２０分間加熱した。冷却した反応混 合物をブラインに注ぎ込み、ＣＨＣ１で抽出した。有機層を１０％ＮａＯＨとブ ラインとで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。
粗生成物を再結晶化（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（０ ，１１４ｇ、４３％）を白色固体として得た。
１１、Ｐ、１８１−１８２℃。
７、９７　（ｄ、　ＩＨ，Ｉ＝８．４Ｈ＋）　、７．８７　（ｄ、　ｌｌ’ｌ、 　Ｉ：ａ、　ＬＨ＋）、７，６４　（ｂｒ　１．　ｌｆｆ−P１ＨＩ　。
７．２２−７Ｊｌ（ｃ、５Ｈｉ　、３．４２ｆｓ、２Ｈ）、３．０２（ＩＪＩＩ 、Ｊ＝７．ＨＩｒ）、２．７８（ｂｒ　ｄ、２［１，］＝１１．５Ｈ＋）、　１ ．ａＨｂ＋　＋、２ｔ１．Ｉ＝ｌＱ、ＱＨｔ１．　１．Ｎ−ｉ、７３（ｍ。
４Ｈ）　、１．２２−１．２６　（ｎ、　３ｉ１）　。
１３ＣｉｌＭＲ（ＤＶＳＯ−δ６）　δ１６７．１　、１６２．０　、１５１９ 　、１３ｇ、９　。
１３６ｊ　、１２８．７　、　１２６．８　、　１２６．８　、　１２３Ｊ　、 １２２．９　、　１２２．０　。
１０１７　、　６２．５．　５３．２．　３４．９．　３３．？、３１．６．　 ２２．（１゜ＦＡ８ＭＳ　：　３４６［（！１１”　＋ｌ）、塩基ｉ　、　３２ １　、２７２　、１８５　、１７２゜実施例２０ 支ユ上ふし１二り譚と辷シヒ２諭づ≧習」ツ佼２」４１工二１．２−ペンズイソ キサゾールフマレートムとムー配−二辷二目江し昼二しり５］１」二二」−」二 ツメチルエチル）エステル ＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．９４１ｇ、２３．５３ミリモル）を少しづつ、 ＤＭＦ　（２２０ｍ　ｌ）における４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカル ボン酸、１−　（１，１−ジメチルエチル）エステル（４，８２ｇ、２２．４１ ミリモル）の０℃の溶液に添加した。１０分後、反応物を室温まで加温し、３− クロル−１，２−ベンズイソキサゾール（３，４４ｇ。
２２．４１ミリモル）を添加した。得られた混合物を１１５℃で１６時間加熱し た。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（４Ｘ）とブラインとで洗浄し、 脱水Ｌ　（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシ ュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）での精製により、標記化 合物（４，１６ｇ、５６％）を白色固体として得た。
ソ、Ｐ、１０３−ｉＱ４．５℃。
’ＨＩＩＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３）　６７、６１　（ｄ、　ｌ）Ｉ、　Ｉ・７．９Ｈ り、　７．４８−７．５４（ｍ、１ｔｌ）　。
７、４１（ｄ、　ｉｆｔ、　Ｉ＝８．５Ｈｒ）、　７．２２−７．２７　（ｍ、 　ｌ［Ｉ）　、　４．２８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈり@。
４．１６（ｂｒ　ｄ、２［１，Ｉ：１３ＪＨｘ）、　２．７５（ｄｔ、２Ｈ，Ｉ ＝１３．２Ｈ！、　Ｉ＝２．６１１り。
２．０４−２．１３（ｍ、ＩＨ）　、１．８３（ｂｒ　ｄ、２Ｈ，Ｉ＝１３．７ Ｈり、１．４５（＋、９Ｈ）。
１、３０　（ｄｄｄ、　２Ｈ，Ｉ：２４．９１１！、　Ｊ＝１２．５Ｈ！、　１ ＝４．２Ｈり。
（ｂ）３−Ｃ（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１２−ペン ズイソキザゾールフマレートトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（ＩＱｍｌ）を、０℃ のＣＨ２ＣＩ２　（２５ｍ　ｌ　）における工程ａで生成したピペリジン（０， ８２７ｇ、２．４９ミリモル）の溶液に滴下した。得られた混合物を０℃にて２ ０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、過剰のＴＦＡをトルエンからの濃縮によ り除去した。残留物をＣＨＣ１と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３との間に分配させた。有 機層を脱水しくＭｇＳＯ３）、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物（０，１９２ ｇ、　０．　８２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２　（８ｍｌ）に溶解し、トリエチ ルアミン（０，５８ｍ１，４．１３ミリモル）に続き臭化ベンジル（０，１２８ ｍ１，１．０７ミリモル）を添加した。混合物を１晩（１８時間）にわたり室温 で撹拌した。反応物を８２０とブラインとで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濾 過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯ Ｈ−ＣＨ２Ｃ１２）での精製により、標記化合物、すなわち遊離塩基（０，１９ ９ｇ。
２５％）をオフホワイト色固体として得た。
最少量のＥｔＯＨに溶解させたフマル酸（０，０７４ｇ。
０．６３３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２　（６ｍｌ）における遊離塩基（０，１８ ６ｇ、０．５８ミリモル）の溶液に添加して、フマル酸塩を作成した。濃縮の後 、粗製の塩を再結晶化（Ｅ　ｔ　０Ｈ−Ｅ　Ｉ２０）により精製して標記化合物 （０，１３４ｇ、５３％）をオフホワイト色固体として得た。
Ｍ、Ｐ、１５３−１６４℃。
’１１　Ｎ＋ｌＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ７．７４　（ｄ、　１１　Ｊ・７．８Ｌ ）　、　７．６１−７．６９　（１゜２［１）　、　７．２６−７．４Ｌ（ｍ、 ６Ｈ）　、　６．６０（ｓ、２１＋）、　４．２８（ｄ、２［１，Ｊ＝６．４Ｈ ｘｌ。
３．６Ｎ＋、２１）、　２．９７（ｂｒ　ｄ、２Ｈ，）；１１．４Ｈｒ）、　２ ．２０（ｂｒ　＋、２１１．　Ｊ＝１１．７Ｔｏｌ　、　１．９Ｇ−２，０５（ ｍ、１［１）　、　１．８１（ｂｒｄ、２［１，Ｊ＝１２．８ＨＸｌ　、　ＩＪ ８−１．４９（偽、２Ｈ１゜ １３ＣｔｌＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ１６６．５　、１５６．１　、１５３． ３　、　Ｉ３７．０　。
１３４．３　、１３１．１　、１２１３　、１２１３　、１２７．３　、１２３ ．６　、１２０．８　。
ｌＮ、５　、１１０．３　、７４．２．６１．７．５２．２．３４．７．２７． ６゜ＩＲ（ＫＢｒｌ　２９．ａＱ、　２５５Ｇ、　１７０６．１６５Ｇ、　１６ １Ｇ、　１５７３．１４４７゜１３７４ニー１゜ ＥＩＩＩＳ二３６５　、　１８５　、　１７２　、　９１　（ベース）。
ＨＩＳ：Ｃ２ｏＨ２２Ｎ２ｏ２　（遊離塩基）の計算値：　３２２．１６ｇ２゜ 実測値：　３２２．１７１９゜ 分析値：ＣＨＮ　Ｏ−Ｃ４Ｈ４０４・０．７５Ｈ２０の計算値：　Ｃ６３，Ｈ； 　Ｈ６，１３；　ＮＩｉ、２（１゜実測値：　Ｃ６３，８８；　Ｈ５，８５；３ −［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］ＤＭＳＯ（１０ｍ １）における３−クロル−１，２−ベンズイソキサゾール（０，２３８ｇ、１． ５５ミリモル）と４−アミノメチル−１−フェニルメチルピペリジン（０，３１ ６ｇ。
１．５５ミリモル）とＫ　２　ｃ、　０３　（０、２１４ｇ、１．５５ミリモル ）との混合物を１５０℃にて２０時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡ ｃ　（７５ｍｌ）で希釈し、Ｈ２０（２００ｍｌ）に注ぎ入れた。有機層を分離 し、ブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、次いで濃縮した。得ら れた褐色油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４％Ｍ　ｅ　ＯＨ −ＣＨＣＩ　Ｑ　）により精製して、標記化合物（０，０８４ｇ、　１７％）を 淡黄色油状物として得た。
’Ｈ！ＩＩＩＲ（Ｃ［１Ｃ１３）δ７．４４−７．５０（ｍ、　２＋Ｉ）　、　 ７．３８（ｄ、　１［１，ｌ＝８．８Ｈｓｌ。
７．１６−７．３１（１，６Ｈ）　、４．３５−４．４２（ｍ、ｌｔｌ、−ＮＵ −）、３．５［＋、２Ｈ）、３．３３（＋、　２１、ｌ＝６．２Ｈｓ）、２．Ｈ （ｂｒ　ｄ、２１１．ｌ；１１．５ｔｌｒ）、１．９９ｆｔ、２Ｈ，Ｊｌｌ、６ Ｈｘ）　、１．７７　（ｂｒ　ｄ、　２Ｈ，Ｉ：１２．７■ｘｉ　、１．７５− １．８０　（ｍ、　１［１）　、１．３３−１、４５　（ｍ、　２Ｒ）。
１３Ｃ口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δ１６２．８　、１５１６　、１３７．８　、１２ ９．８　。
１２９．３　、　１２１２　、　１２７．２　、　１２２．１　、　１１９．７ 　、　１１６．２　、　１１０．１　。
６１２、　５３．３．　４９．４．　３５．２．　２９．９．　２９．７゜ＩＲ （にＢ＋）　３２Ｎ、　２Ｎ４．０５２．１６１４．１５６４．１４５０．１３ ６５ｃｍ−１゜ＥＩＭＳ　：　３２１（Ｓｌ＋）　、２３［１、２０１、１８５ 、１７２、９１（ベース）。
１１Ｒ１ｌｓ　：　Ｃ２０Ｈ２３Ｎ　３０の計算値：　３２１．１８４２゜実測 値；３２１．１８２５゜ 実施例２２ ３−　［２−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジルコエチルアミノ］−１， ２−ベンズインキサゾール実施例２１に記載した手順にしたがったが、ＤＭＳＯ （３０ｍｌ）における３−クロル−１，２−ベンズイソキサゾール（０，６８２ ｇ、４．４４ミリモル）と４−アミノエチル−１−フェニルメチルピペリジン（ ０，９７０ｇ、４．４４ミリモル）とに２Ｃｏ３　（０，６１４ｇ、４．４４ミ リモル）とを使用した。精製の後、標記化合物（０，２３１ｇ、　１５％）が淡 黄色油状物として得られた。
’Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣ１３）　６７．４５−７．５４（ｍ１２ｔｌ）　、７． ２４−７．４Ｑ（＋ｅ、６Ｂ］　。
７、１９　ｆｔ、　ＬＨ，Ｉ＝７．８Ｈｘ）、４．４０　（ｂＮ、　ｌ［ｌ、　 Ｉ＝５．５Ｈり、３．５２　Ｉｌ、　２Ｈ）。
３．４５（ｄｔ、２）１．Ｉニア、４Ｈ＋、Ｉ＝６．０Ｈｔ）　、　２．９１（ ｂｒｄ、２Ｈ，］１１．８Ｈｚｌ　。
１．９９（ｂｒ１，２ＬＩａ１１．２１＋り　、　１．６２−１．７３（ｉ、４ Ｈ）　、　１．３７−１．５２（ａ＋。
３［１）。
１３Ｃ！ＩＩＪＲ（ＣＤＣｌ２）δ１６２．７　、１５８．６　、１３７．８　 、１２９．８　。
ｔＨ，４、１２１２，１２７，１、１２２，１、１１９，８、１１５！　、１１ ０．０　。
８３．３．　５３．６．　４１．５．　３５．１．　３３．４．　３２．０゜Ｅ ＩＭＳ　：　３３５（Ｍ＋）　、　２４４　、　１９９　、　１８６　、　１７ ２　、９１　（ベース）。
８Ｈｓ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ｏの計算値：　３３５．１９９８゜実測値：３３５． １９０９゜ 実施例２３ ３−　［３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジルコプロペリジンカルボ ン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）ニステ新たに蒸留した１、２−ジメトキ シエタン（ＤＭＥ。
１２．５ｍ１）におけるトリエチルホスホノアセテート（３，１ミリ、１５．６ ９ミリモル）の溶液を、ＤＭＥ（６，５ｍ　ｌ）におけるＮａＨのスラリー（６ ０％鉱油分散物、０．７５ｇ、１８．１８ミリモル）に添加した。得られた混合 物を室温にて１時間撹拌し、ＤＭＥ　（１２，５ｍ　ｌ）における４−ケト−１ −ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（２，５ｇ 、１２．５５Ｅリモル）の溶液を添加した。１晩（１５時間）撹拌した後、混合 物を濃縮した。
残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５→２０％ＥｔＯＡｃ−ヘ キサン）により精製して、標記化合物（３，０６ｇ、９１％）を白色固体として 得た。
１１（−ＮＩＪＲ（ＣＤＣｌ２）δＳ、　７１１．１１１）、　４．１６　（Ｑ 、　２Ｂ、　］□７．　ＩＴｏ）、　３．４５−３．５３　（＋ａ、　４Ｈ）　 、　’２．９４　ｆｌ、　２１４．　］＝５．７Ｈり、　２．２８　（Ｌ　２１ １．　Ｊ＝５．６Ｈｒ）。
１、４８（１，９に１．１．２８　（＋、　３１（、Ｉ；７．１Ｈｔ）。
（ｂ）４−エトキシカルボニルメチル−１−ピペリジンカルボン酸、１−（１１ −ジメチルエチル）エステルＥｔＯＨ（５０ｍｌ）における工程ａで得られたオ レフィン（３，０５ｇ、１１．３ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１，２ｇ、１． １３ミリモル）との混合物を５０ｐｓｉにて１．５時間にわたりパール振とう器 で水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して標記化合 物（３，０７ｇ。
定量的）を無色油状物として得た。
１トロＲ（ＣＤＣｌ２）　δ４゜１４　（ｑ、　２［１，Ｉ＝７．　ＯＨり、　 ４．０５−４．１２（＋１．２Ｈ）　。
２、７２　（ｂｒ　ｄｔ、　２Ｈ，Ｉ＝１２．目１！、　Ｉ＝２．８［１！ｌ　 、２．２３（ｄ、　２Ｈ，Ｉ＝７．２Ｔｏ）。
１．８５−１．９５（ｌＩｌ、１１１）　、　１．６１−１．６６　（厘、２［ １）　、　１．４５　←ｒ、９Ｈ）、　１．２６　（＋。
３Ｈ，δ１１７．０Ｈｓ）　、１．０５−１．２３（ｍ、　２Ｈ）　。
実施例１ｂに記載した手順にしたがったが、ＴＨＦ（１０５ｍｌ）における工程 すで得られたエステル（３，０６ｇ。
１１．３ミリモル）と水素化リチウムアルミニウム（０，４７ｇ、１２．４ミリ モル）とを使用した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサン）での精製により、未反応の出発物賀（０，７３ｇ、２４％）お よび標記化合物（１，７４ｇ、６８％）を無色油状物として得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ４．０？（ｂｒ　ｄ、　２Ｈ，Ｉ＝１４．　Ｌ Ｈり、　３．７１ｆｔ、　２１　Ｊ＝６．５ＨＸ）、　２．６９（ｂｒ＋、２Ｈ ，Ｊａ１２．５Ｈり　、　１．５０−１．７０（ｍ、６Ｈ）　、　１．４５（Ｉ 、　９１り　、１．０５−１．１５　（ａ、　２旧　。
実施例ＩＣに記載した手順にしたがったが、ベンゼン（５０ｍｌ）における工程 Ｃで得られたアルコール（１，７４ｇ。
７．５９ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２，４９ｇ。
９．４９ミリモル）と沃素（２，３１ｇ、９．１１ミリモル）とピリジン（１， ５ｍｌ、１８．２ミリモル）とを使用した。
精製の後、標記化合物（２，２７ｇ、９８％）が無色油状物として得られた。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１６４．　ｆ１９　ｆｔ＋ｒ　ｄ、　２Ｈ，Ｊｌｌ、 山）、　３．２Ｈ１，２Ｈ，１＝７．３１１り、２．７０（ｂｒｔ、２Ｈ，ＪＩ １１２．５Ｈｓ）　、１．７８（Ｑ、２Ｈ，Ｉ＝６．９［１り、１．４７−１． ６８（＋ｅ、３Ｈ１、１，４６［＄、９１’１１．　１．１２（ｄｄｄ、２１１ ．Ｉ：２４．３１（ｒ、Ｊ＝１２．９ＨＫ。
プロピル］−１−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エス テル 実施例１ｄに記載した手順にしたがったが、ＴＨＦ　（８ｍｌ）における３−メ チル−１，２−ベンズイソキサゾール（０，４１２ｇ、３．０９ミリモル）と工 程ｄで得られた沃化物（１，１５ｇ、３．４ミリモル）とＩＭ　ＬＤＡ　（３， ４ｍ１．３．４ミリモル）とを使用した。精製の後、標記化合物（０，６９４ｇ 、　６５％）が淡黄色油状物として得られた。
ｌＨ−ロＲ（ＣＤＣｌ２）　６７、６５　（ｄ、　１［１，Ｉ・８．　ＯＨ＋） 　、　７．５４−７．５７　（ｍ、　２Ｈ）　。
７．２７−７．３４（ｍ、ｌＨ］　、４．０８（ｂ＋ｄ、２［１，Ｉｎ２．５Ｈ り、２．９９（１，ｉ！Ｈ，Ｊ＝７．６Ｌ）、２．６６（ｂｒｔ、２［１１＝１ ２．０Ｈｒ）　、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）　、ｌ。６３−１．６８（ｍ 、４［１）、　１．４５（Ｉ、９Ｈ）、　１．３６−１．４５（ｉ、ＩＨ）　、 　１．Ｇ６−１．１２（ｍ。
実施例１ｅに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１６における 工程ｅで得られたピペリジン（０，５４４ｇ、１　５８ミリモル）およびＴＦＡ 　（４ｍｌ）と、ＣＨＣ１（１０ｍｌ）におけるトリエチルアミン（１，１ｍｌ 、７．９ミリモル）および臭化ベンジル（０，２１ｍ１，１．７４ミリモル）と を７．２５時間にわたり用いた。クロマトグラフィー（２→５％Ｍ　ｅ　ＯＨ− ＣＨ２Ｃ１２）での精製により標記化合物、すなわち遊離塩基（０，２８５ｇ、 　５４％）を淡黄色油状物として得た。
最少量のＥｔＯＨに溶解させたマレイン酸（０，１０９ｇ。
０、　９４　ミＩＪ　モル）をＣＨＣ１２（１０ｍ　ｌ）における遊離塩基（０ ，２８５ｇ、０．８５ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作成した。
濃縮の後、残留物を再結晶化（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（０， ２９２ｇ。
７６％）をオフホワイト色の固体として得た。
ｉｌ、Ｐ、１３４．５−１３５．５゜ ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｈ６１δ７．９Ｇ　（ｄ、　Ｉ［１，＋□７．９Ｈ＋ ）、　７．６ｉ７．７２　（ｍ。
２！ｌ）　、　７．４７（＋、５Ｆり、　７．３８（１，ｌ［Ｉ、Ｉニア、３Ｈ ｒ）、　６．０４（ｓ、２ｔ！ｌ、　４．２６（ｂ＋　＋、２Ｈ）　、　３．２ ２−３．４５（ｗ、２Ｈ）　、　２．９９（＋、２Ｈ，Ｉニア、４Ｈｚｌ、　２ ．７０−２．９６　（ｍ、２Ｈ）　、１．７０−１．９０（ｍ、４［１）　、１ ．４０−１．６５（ｍ、ＬＨ）　、１．２０−１、４０　（ｍ、　４１１）。
１３Ｃ！ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｈ６）δ１６７．２　、１６２．２　、１５８．４ 　、　Ｈ５，８。
１３１．２　、　＋３Ｑｊ　、　１２９．５　、１２８．９　、１２３．５　、 １２２．１　、１２１．２　。
１０９．７　、５９．３．５１．７．３４．８．３２．６．２８．９．２４．５ ．２４．１゜ＩＲ（ＫＢ＋）　２９４２．１７０５．　１５８１．１４６０．　 Ｈ５９ｃｍ−’０ＥＩＭＳ　：　３３４　（Ｍ＋、遊離塩基）、　２４３．２０ ２．１７３　（ベース）。
９１゜ 分析値：ＣＨＮ　ｏ−Ｃ４Ｈ４０４の計算値：Ｃ６９，３１；Ｈ６，７＋、Ｈ６ ，２２゜実測値：　Ｃ６９，１１；　Ｈ６，６４；　Ｈ６，４６゜実施例２４ ｔ　ｒａｎｓ−３−：２−　Ｃ１，−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］− １２−ベンズイソキサゾールマレエートＮａＨ（６０％鉱油分散物、Ｏ，Ｌｏｇ 、２．５１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）における３−トリフェニルホスホニ ウムメチル−１，２−ベンズイソキサゾールブロマイド（１，１９ｇ、２．５１ ミリモル）の混合物に添加した。室温にて１時間撹拌した後、ＴＨＦ　（２ｍｌ ）における４−カルボキシアルデヒド−１−フェニルメチルピペリジン（０，５ １ｇ、２．５１ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、 次いで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルとＨ２０との間に分 配させた。分離した有機層を脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、次いで 濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキ サン）での精製により標記化合物、すなわち遊離塩基（０，４８３ｇ１６０％） を無色油状物として得た。
最少量のＥｔＯＨに溶解したマレイン酸（０，１９４ｇ。
１、ロアミリモル）をＥ　ｔ　２０　（２５ｍ　ｌ　）における遊離塩基イン酸 塩を作成した。得られた白色固体を濾過により集めて標記化合物（０，５８１ｇ 、　８８％）を得た。
１１、Ｐ、１７４−１７５℃。
’Ｈ−Ｎｌｌｌ！（ＤＭＳＯ−δ６）δ８．１６　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７．８Ｈ り　、　７．７５（ｄ、　ＩＩ（、］＝８．４Ｈ！）、　７．６７（＋、１ｔｌ 、＋＝８．２１’ｌｒ）、　７．４１−７．５５（ａｌ、６Ｈ）　、　６．９６ （ｂ＋ｄｌ、ｌｆｌ、Ｉ：１６．５Ｈｔ、Ｉ：５．６Ｈり　、　６．７ｇ（ｄ、 ＩＩ（、Ｉ＝１６．５Ｈｙ）　、　６．０８（！。
２［１）　、４．３３１．２Ｈ１，３Ｊ２−３４９（ｌＩ＋、２ｔｌ）　、２． ９５−３．１５ｇｍ、２Ｈ）　。
２．５０−２．７０（ｓ、ｌＨ）　、２．０６（ｂ＋　ｄ、２Ｈ，Ｉ＝１２．６ ＨＸ）、１．６０−１．９０（ｍ。
２１１）。
１３ＣＮＭＲ（［１１１３Ｇ−δ６）δ１６７ｊ　、　１６２．７　、１５４． ９　、１４２．７　。
１３５．９　、１３１．２　、１３Ｇ、４　、１３０．２　、１２９、ｓ　、１ ２ｇ、９　、１２４．２　。
１２２．７　、１１９．４　、１１６．５　、１０９．９　、５９．２．５１． ０．３６．２．２７．８゜ＩＲ（ＫＢ＋ｌ　３ｆ１３５．２９４４．　１７０８ ．　１５８８．１４７２．　１３６０ａｍ−’。
ＨＭＳ　：　３．１８　（Ｍ＋、遊離塩基）、　２０１．２２７．９１（ベース ）。
分析値：ＣＨＮ　Ｏ・Ｃ４Ｈ４０４の計算値：Ｃ６９，１１；Ｈ６，Ｑ３；Ｈ６ ，４５゜実測値：　Ｃ６９，０４；　Ｈ６，２７；　Ｎ　６．３８゜実施例２５ ３−　Ｃ２−ｒｌ−（フェニルメチル）−４−ピペラジニルコニチル］−４．２ −ペンズイソキサゾールニ塩酸塩キシレン（４ｍｌ）における３−（２−クロル エチル）−１゜２−ベンズイソキサゾール（０，５５ｇ、３．０３ミリモル）と Ｎ−ベンジルピペラジン（１，０６ｍ１，６．０６ミリモル）との混合物を１５ ０℃にて４．７５時間にわたり加熱した。冷却した混合物をＣＨＣ１で希釈し、 Ｈ２０で洗浄した。有機層を脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン→１０ ０％ＥｔＯＡｃ）での精製により標記化合物、すなわち遊離塩基（０，３３７ｇ 、３５％）を淡黄色油状物として得た。
過剰の塩化水素をＥ　ｔ　２０　（５０ｍ　ｌ　）における遊離塩基（０，３３ ７ｇ、１．０５ミリモル）の溶液に吹き込んで二塩酸塩を作成した。生成した白 色固体を濾過により集めて、標記化合物（０，２５９ｇ、６３％）を得た。
Ｍ、Ｐ、　２３３−２３４℃。
１トＮ１１Ｒ（１）２０）６７、７９　（ｄ、　ＩＨ，Ｉ＝ａ、　ＧＨり　、　 ７．５３−７．６９　（ｉ、　２Ｈ）　。
７、５Ｇ　（＋、　５Ｈ）　、７．４０　（ｄｄｄ、　ＩＨ，ｌ＝７．９８＋、 　Ｉ＝６．６Ｈ＋、　］＝１．３Ｈ！Ｌ　４．４７（＋、２１＋）、　３．８２ （１，２Ｈ，ｌ＝７．５ｔｌｒｌ、　３．６０−３．８０（ｍ、８ｆｌ）　、　 ３．５５（！、２ｉ（。
Ｊエフ、５Ｈ＋ｌ。
１３Ｃ！ＩＭＲ（Ｄ　Ｏ）δ１６５．５　、　１５８．Ｑ　、Ｈ４，ｌ　、！３ ３．６　、　１３２．４　。
１３Ｇ、３　、　１２７．１　、　１２４．４　、　１２３．２　、　１１２． １１　、　６３．４．　５６．６．５１．Ｌ＝１ １Ｒ（ＫＢ【）２９８９．　１６０ｇ、１４３６．　１３７５ａｎ　０ＥｌνＳ ：３２１（Ｍふ、遊離塩基）　、　２５６　、１８９　、９１（ベース）。
分析値：　Ｃ２０Ｈ２３Ｎ　３０・　２ＨＣ１の計算値：　Ｃ５Ｇ、９２　。
Ｈ６ｊ９；　ＮＩＧ、６６゜実測値：　Ｃ６０，６４、）（６，５？、　Ｎ１ｆ １．４２゜ムシヒュに旦−し沫ユよ王立ヨニ」にニジｚ　［４゜Ｌユロユ」−」 ：ゴ２二ヱヱ土二ムニ乞二蛛らヨニュニュＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．０４ ８ｇ、１．２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）における５、７−シヒドロー３− ［：２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロ ロ［４，５−ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン（０，３７４ｇ、 １．０ミリモル）の溶液に室温にて添加した。水素ガスの発生が静まった後、沃 化メチル（０，０９３ｍ１．１．５ミリモル）を添加し、得られた混合物を５． ５時間撹拌した。飽和ＮＨＣｌおよびＨ２０（〉５Ｑｍｌ）を添加した。反応物 をＣＨＣ１２で抽出し、有機層を脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮し た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２→３％ＭｅｏＨ− ＣＨ２Ｃ１２）での精製より標記化合物、すなわち遊離塩基（０，０５６ｇ、　 １４％）をオフホワイト色フオームとして得た。
メタンスルホン酸（０，００９ｍ１．０．１４４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２　（ ５ｍｌ）における遊離塩基（０，０５６ｇ。
０．０４４ミリモル）の溶液に添加して、メシレート塩を作成した。濃縮の後、 残留物をＥ　ｔ　２０で粉層して、標記化合物（０，０４９ｇ、　７０％）をオ フホワイト色の固体として得た。
１１、Ｐ、１６４−１６５℃　（ｄｅｔ）。
ｌトロＩｔ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ７．６９（＋、１ｌｌ）、　？、４９（ｓ、 ５Ｈ）、　７１２（１，ＩＨ）。
４、２１１　（＋、　２旧、３．ｌ＋４（！、２ｔｌ）、３ｊ５（ｂｒ　ｄ、２ Ｈ，Ｉｌｌ、６Ｈ＋）、３．ＩＮ＋。
３Ｈ）　、２．８５−２．９９（ｉ、４Ｈ）　、２１Ｇ（＋、３Ｈ）、１．９５ （ｂｒ　ｄ、２ＬＩ＝１２．９Ｈｚ）　、１．６６−１．８０（ｍ、２Ｈ）　、 １．４５−１．６Ｑ（ｍ、ＩＨＩ　、１．３５−１．４４（ｍ。
２１１）　。
ＥＩＭＳ　＋　３８９　（Ｉｌｌ、遊離塩基）、　２９８．２ｉ７．２００．１ ８５　（ベース’）　、１７２゜ ＨＲｌｌＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３０２　・ｃＨ３ｓｏ３Ｈの計算値：３１１９、２ １０４゜実測値：　３Ｎ、　２０７５゜実施例２６に記載した手順にしたがった が、ＤＭＦ　（１０ｍｌ）における５、７−シヒドロー３−〔２−口１−（フェ ニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆｌ−１ ，２−ベンズイソキサゾール−６−オン（０，３７４ｇ、１．０ミリモル）とＮ ａＨ（０，０６８ｇ−１，７ミリモル）と沃化エチル（０，１６ｍ１，２．０ミ リモル）とを使用した。精製の後、標記化合物、すなわち遊離塩基（０，０７６ ｇ、　１９％）を淡黄色油状物として得た。
メタンスルホン酸（０，００７ｍ１．０．１１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２　（ ５ｍｌ）における遊離塩基（０，０４５ｇ。
０．１１２ミリモル）の溶液に添加して、メシレート塩を作成した。濃縮の後、 残留物をＥｔ２０で粉１して標記化合物（０，０４２ｇ、７５％）をオフホワイ ト色の固体（吸湿性）として得た。
Ｍ、　Ｐ、　〜１６２℃（〉６０℃で分解）ＩＨ口Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　６７ 、６９　（１，１■）、　７．４８　（ｓ、　５Ｈ）　、　７．３９　（＋、　 ＩＨ）　。
４．２７（＋、２［１）、　３．７７（ｂｔ　ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７゜Ｉｌｌり　、 　３．６４　（１，２Ｈ）　、　３．３４−３、３９　（ｍ、　２Ｈ）　、２． ９２−２、Ｎ（＠、４旧　、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｂｒ　ｄ、２Ｈ 。
１＝１２．８Ｔｏ）　、　１．６６−１．７８（ａ＋、２Ｈ）　、　１．３０− １．６Ｑ（ｉ、３Ｈ）　、　１．１６（＋。
３１　Ｊ＝７．　ＬＨり　。
＋３１．４　、　Ｈｌ、０　、１２９．８　、１２９．６　、１２０．１２１． ２　、１１７．０　。
１１５．２　、９０．０．５９．３．５＋、６．３４．５．３４．４．３３．０ ．３２．６．２１５゜２Ｌ、６．　１２ｊ。
ＩＲ（ＫＢ＋）　２９３４．　１７１６．１６３０．１６Ｇ５．１４６６、１３ ３０３−’。
εＩＭｓ　：　４０３　（Ｍ÷、遊離塩基）、　３８６．３１２．１８５　（ベ ース）。
１７２　。
市ｓ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３ｏ２　・ｃＨ３ｓｏ３Ｈの計算値＝４０３、２２６０５ ゜実測値＋　４ｔ１３．２２７６１゜１−にツ」ユニ主ユニ辷二コニュユニム二 辷≦ヨ１２フニンメチル）−４−ピペリジニル］ニチルユー６Ｈ−ピＩ：１０工 Ｌ」二工■二Ｌ」二王ヱエ夕」ゴゴニニュＬゴ］実施例１２ｆに記載した手順に したがったが、ＣＣＨ２Ｃ１２（８ｌ）における４−［２−［５，７−シヒドロ ー６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン−３ −イル］エチルコー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル ）エステル（０，３２８ｇｌｏ、８５１ミリモル）およびＴＦＡ　（２ｍｌ）を 使用した。粗製塩の１部のみをアルキル化工程に用いた＋ＤＭＦ（３ｍｌ）にお けるＮａ　ＣＯ３（０，１７５ｇｌｌ、６６ミリモル）および２−クロル−５− クロルメチルチオフェン（Ｑ、０４８ｍ１，０．４０ミリモル）。精製（２部４ ％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２Ｃ１２）の後、標記化合物（０，０５１４ｇ、４３％）が 白色固体として得られた。
Ｍ、Ｐ、２Ｇ２−２０４℃　（ｄｅｃ）’ＨＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６）　６１０ ．８　（ｓ、　１［１）　、７．６２　（ｓ、　［）　、６．９７　（ｓ、　１ 旧。
６．９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．７Ｈ＋１．　６．８０（ｄ、ＬＨ，Ｉ＝３．７Ｈ ＋）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５５（＋、２＋１１．　２．８１−２．９３ （ｍ、４Ｈ）　、１．９１（ｂｒ　＋、２Ｈ，Ｉ＝ｔ０．７Ｔｏ）、ｌ。６１− １、７■ｍ、　４Ｈ）、１．　ｌｌ−１，２３（ｍ、　３ｆｌ）　。
１３ＣＩＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋６１７６．７　、１６２．９　、１５８！　 、　！４６．５　。
１４２．８．　１２７．０　、　１２６．１　、　１２５．１　、　１２３．２ 　、　１１７．１　、　１１５．１　。
９０．１．　５７．ｆｌ、５３．Ｑ、３５．Ｑ、３４．Ｌ’３１９．　３＋、８ ．　２１．９゜ＩＲ（ＫＢ＋）　３１７４．　２９５Ｇ、１７０２．　１６３１ ．　１４５３．　１３３０ｅｎ−１゜ＥＩＮＳ：　３Ｎ　、　３８２　、３５０ 　、３２２　、２３６　、１７２　、９１．８１　（ベース）。
１１Ｒ１１Ｓ　：　Ｃ２１Ｈ２２ＣＩ　Ｎｓ　Ｏ２Ｓ　ノ計算値：　４１５．１ １２２゜実測値：４１５、１ｆ１８５゜ 分析値：　Ｃ２，Ｈ２２ＣｌＮ３０２Ｓ　−０，５Ｈ２０（Ｄ計算値：Ｃ５９ｊ ６　；　Ｉ（５，４６，Ｎ９．８９゜実測値：　Ｃ５９，２１；　Ｎ５．１２； ５．７−シヒドロー３−　［２−［１−（２−メチル−４−チアゾールメチル） −４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆツー１，２−ベンズ イソキサゾール−６−オン実施例１２ｆに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ Ｃ１２（１０ｍｌ）における４−［２−［５，７−ジヒドｏ−８Ｈ−ピロロ［４ ，５−ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン−３−イルコニチル］− １−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（０，３ ６７ｇ。
０．９５２ミリモル）およびＴＦＡ　（２，５ｍ１）と、Ｄ　Ｍ　Ｆ（１０ｍｌ ）におけるＮａ　ＣＯ３（１，０１ｇ１９．５２ミリモル）および４−クロルメ チル−２−メチルチアゾール塩酸塩（０，２１０ｇ、　１．　１４２ミリモル） とを使用した。
り０７トグラ’フイー（４％Ｍ　ｅ　ＯＨＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　）に続く再結晶化 （ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）での精製により、標記化合物（０，０７４ｇ、　２０ ％）を白色固体として得た。
Ｍ、Ｐ、１７２−１７３℃　（ｄｅｃ）１１１ローｔ（ＣＤＣｌ２）　６９．４ ０　Ｃｂｏ、１［１）　、　７．４１（１，ＬＨ）、　７．０５（ｓ。
１１ｆ）　、　７．０２（１，ＩＨ）、　３．７２［ｓ、２１１）、　３．６１ ｆｓ、２Ｈ）、　３．０７（ｂ＋ｄ、２Ｈ，Ｉ＝１１．３ＨＸｌ　、　２．ｆｆ ３（＋、ＨＩ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　２．５９ｉ、３Ｈ）、　２．１５ｆｂｒｔ 、２Ｈ，Ｉ＝ｔｏ、　８Ｈｚ）　、　１．７６−１．８５　（ｉ、　４Ｈ）　、 　１．４２−１．５５　（ｍ、　３Ｈ１゜１３Ｃ口Ｒ（ＣＤＣＩ３］　δ１７７ ．４　、１６６．０　、１６３．６　、１５８．３　。
１５＋、７　、１４５．１　、１２２．２　、１１６．９　、１１６．８　、１ １６．３　、９１．５゜５７゜Ｌ　５３．４．３５．４．３４．８．３４．０． ３１．２．２２．５．１９．２゜ＩＲ（ＫＢ＋）　３１Ｇ１．　３０１５．　２ ９３ｇ、２９２４．　１７Ｎ、１６３３．　１４５８゜１３２８０ｍ　−’。
ＥＩＭＳ：　３９６（１１＋）　、　３７９　、２８４　、２６７　、２０６　 （ベース）。
１１ＮＭｓ：　Ｃ２，Ｈ２４Ｎ４０２Ｓ（７）計算値：　３９６．１６２１゜実 測値：　３９６．１６３１゜ 実施例３０ ３−　［：２−　［１−（３−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ チル］−５，７−シヒドロー６Ｈ−ピロロ［４，５−ｒｌ−ｔ、２−ベンズイソ キサゾール−６−オン実施例１２ｆに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ＣＨ ２Ｃ１２（１２における４−［２−［５，７−ジヒドＯ−６Ｈ−ピロロ［４，５ −ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン−３−イル］エチル］−１− ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（０，５０ｇ 、１．３０ミリモル）およびＴＦＡ　（３ｍｌ）と、ＤＭＦ（２０ｍｌ）におけ るＮａ　ＣＯａ　（０，６８９ｇ１６．５ミリモル）および臭化３−ブロモベン ジル（０，４６ｇ、１．８４ミリモル）とを使用した。クロマトグラフィー（Ｃ Ｈ２Ｃｌ　２→５％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＨ２ＣＩ　２　）での精製により、標記化 合物（０，３１４ｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。再結晶化（ＥｔＯＡｃ 、２回）は白色固体（０，０７６ｇ、１３％）を与えた。
Ｍ、Ｐ、１７３−１７４℃。
１［Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ８．７７（ｓ、１［１）、　７．４７（ｓ、 ＩＨ）、　７．４ＮＩ、１ｌｌ）。
７、３６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７＋１り、　７．２３　（ｄ、　ＩＨ，Ｉ＝ ７．９Ｆｆｔ）、　７．１６　（１，ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｘ）　、７．０Ｇ（ｓ 、ＩＨ）、３．ｆｔ１Ｄ、２）Ｉ）、　３．４６［ｓ、２Ｈ）、　２．１１５− ２．９６（ｍ。
４８１　、１．９０−２．０２（ｍ、Ｈ）　、１．７０−１．Ｈ（ｍ、４Ｈ］　 、１．３０−１．４Ｈｍ。
３■）。
１３Ｃ１ｌＴｈｌＲ（Ｃ［１Ｃ１３）　δ１７７．１　、１６３．５　、１５８ ．４　、１４４．７　。
１３２．０　、１３Ｇ、１　、　１２９．８　、　１２７．８　、　１２２．３ 　、　１２２．０　、１１６．９　。
１１６．５　、９１．５．　６２．６．　５３．８．　３５．３．３５．２．３ ４Ｊ、３１．９．２２．６゜実施例３１ ３−　ｃ２−　ｃｌ−（４−ブロモフェニルメチル）−４−ビベリジニル］エチ ル］−５，７−シヒドロー６Ｈ−ピロロ［４，５実施例１２ｆに記載した手順に したがったが、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１２における４−［２−Ｃ５，７−シヒド ロー６Ｈ−ピロロＣ４，５−ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン− ３−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチ ル）エステル（０，５０ｇ、１．３ミリモル）およびＴＦＡ　（３ｍｌ）と、Ｄ ＭＦ（１５ｍｌ）におけるＮａ２Ｃｏ３　（０，６８９ｇ、６．５ミリモル）お よび臭化４−ブロモベンジル（０，３９ｇ１１．５６ミリモル）とを使用した。
クロマトグラフィー（ＣＨＣ１２→５％Ｍｅ　ＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２）での精製に より、標記化合物（０，４１５ｇ。
７０％）をオフホワイト色の固体として得た。
Ｍ、Ｐ、１７？−１７８℃。
７．１６（ｄ、２Ｈ，Ｉ＝８．２Ｈ＋）、６．９９（ｌ、ＩＨ）、３．６０（１ ，２）Ｉ）、３．４２（＠、２［１）。
２．８７−２．９４（ｍ、４Ｈ）　、１．９４（ｂｒｔ、２Ｈ，Ｉ＝ＬＧ、５［ １ｘ）　、１．６５−１．８０（ｍ。
４［り　、１．２０−１．３５　（＠、３ＦＩ）　。
１３Ｃ口Ｒ（ＣＤＣ１３）δ１７８．１　、１６３．５　、１５１４　、１４５ ．２　。
Ｈ７，３、１３１，２、１３０，８、１２２，２、１２０，７、１１６，７、１ １６，３。
９１．５．　６２．５．　５３．５．　３５．５．　３５．２．　３４．２．　 ３１．９．　２２．５゜プロピル］−１−ピペリジンカルボン酸、１−　（Ｌ　 １−ジメチルエチル）エステル 実施例７ａに記載した手順にしたがい、乾燥ＴＨＦ（１４ｍｌ）における５、７ −シヒドロー３−メチル−６Ｈ−ピロロＣ４，５−ｆｌ−１，２−ベンズイソキ サゾール−６−オン（０，１３ｇ、０．６９ミリモル）とＬＭ　ＬＤＡ（２，８ ｍ　Ｉ　ｓ　２　、　８ミリモル）と４−イオドエチルー１−ピペリジンカルボ ン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（０，２３３ｇ、０１６９ミリ モル）とを使用したが、ただし各試薬を添加した後に混合物を一７８℃にて４時 間撹拌した。クロマトグラフィー（１０％→５０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　ＣＨ２Ｃ １２）での精製により、出発物質（０，０３１ｇ、　２４％）を回収すると共に 標記化合物（０，１２９ｇ、　４７％）を無色油状物として得た。
ＩＨ！ＩＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ９．５０（ｓ、ｌＨ）、　７．４２（＋、ＩＨ） 、　７．０４（萌Ｉｌｌ。
４、０６　（ｂａｄ、　２ｔ１．　Ｉ＝１４．５Ｈ＋）　、　３．６２　（＋、 　２ｔｌ）、　２．９１（ｔ、　２Ｈ，Ｉ＝７．５Ｈ＋）。
２、６６　（ｄｔ、　２Ｈ，１１３，ＱＨ＋、］＝２゜０Ｈｚ）　、　１．８１ −１８７　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．６５（ｂｒｄ　２ｔ１．Ｉ：１２ＪＨｘ） 　、１．４４（ｓ、９Ｈ）、　１．３４−１．４３（ｍ、３Ｈ）　、　１．０９ −１、２０　（ｍ、　２８）。
（ｂ）５．７−シヒドロー３−　Ｃ３−［１−＜フェニルメチル）−４−ピペリ ジニル］プロピルコー６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾ ール−６−オン実施例１２ｆに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１ ２（６における工程ａで得られたピペリジン（０，１１４ｇ、０．２９ミリモル ）およびＴＦＡ　（１，５ｍ１）と、ＤＭＦ　（５ｍ　ｌ）におけるＮａ２ｃｏ ３　（０，１５４ｇ。
１．４５ミリモル）および臭化ベンジル（０，０４２ｍ１゜０８３５ミリモル） とを使用した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２→５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＩ 、、）での精製により、標記化合物（０，０７０ｇ１６２％）を白色フオーム状 固体として得た。再結晶化（ＣＨ２Ｃ１２）は白色固体（０，０５４ｇ、４８％ ）を与えた。
Ｍ、Ｐ、１６４−１６６℃。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ９．７３（ｂｒ　＋、ＬＨ）　、　７．４１（ ｓ、ＩＨ）、　７．２４−７．３４（ｚ、５［１）、６．９９（Ｉ、ｉｔり、３ ．６１ｉ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．１１６−２．９７（ｍ、４Ｈ） 、１．９７−２．０５（ｍ、２ｔｌ）　、１．７６−１．８１１（ｍ、２Ｈ）　 、１．６５−１、７０　（ｍ、　２ｆｌ）　、１．２６−１．３８　（ｉ、　Ｓ Ｒ）　。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１７？、７　、１６３．６　、１５８．３　、１ ４５．２　。
１２９．５　、　１２１３　、　１２７．３　、　１２２．２　、　１１６．８ 　、　１１６．４　、　９１．６゜！３．２．　５３．ｌｉ、３６．１．　３５ ．５．　３５．３．　Ｈ，９，２５，４，２５，ｆｌ。
［２（に８ｒｌ　３１５（１，３０９６，２９３０，１７０５，１＆３４．１４ ９５．１３４５ａＩ＋−’。
ｃｌＭｓ　３８９（Ｍｌ、　３’ｔ２　、２Ｎ　、　２０２　、　１７２　、　 １ひ＆、９１（ベース）。　ＨＲＭＳ　：　Ｃ２４Ｈ２７Ｎ　３０の計算値：　 ３８９．２１０４゜実測値：３８９．２１１１７゜ 実施例３３ ３−　Ｃ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−５，６ ，８−４リヒドロ−７Ｈ−イソキサゾロ〔４゜５−ｇコキノリン−７−オン 塩化アセチル（２，０ミリ、２８．１ミリモル）を１．２−ジクロルエタン（３ ０ミリ）における３、４−ジヒドロ−７−メドキシー２Ｈ−キノリン−２−オン （１，９９ｇ、１１．２ミリモル）の混合物に添加した。得られた混合物を０℃ まで冷却し、ＡｌＣｌ３　（６，０ｇ１４４．９８ミリモル）を少しづつ添加し た。この混合物を２時間にわたり加熱還流させた。反応物を氷−Ｈ２Ｏに慎重に 注ぎ込み、最小１時間（１晩まで）撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２により抽出した 。有機層をブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮して 標記化合物（１，８９ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。
’＋１　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　δ１２．４　（＋、　ＩＨ）　、　１０ ．４　（ｓ、　ＬＨ）　、　７．７４　Ｉｓ、　ＩＨＩ　。
６．３８（ｓ、ｌＨ）、　２．８６（ｊ、２Ｈ，］＝７．４Ｔｏ１．２．５６（ ｓ、３１（）、　２．４６−２．５６（ｍ。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１，４７ｇ、２１．２ミリモル）と酢酸ナトリウム 三水塩（３，Ｏｇ、２２．　１ミリモル）との水溶液を、ＥｔＯＨ（１００ミリ ）における工程ａで得られたケトン（１，８９ｇ、９．２ミリモル）の混合物に 添加した。
得られた混合物を４時間にわたり加熱還流させた。反応物を濃縮し、残留物をＨ ２Ｏと共に撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、ＥｔＯＨおよびＥｔ２ ０で洗浄して標記化合物（１，６７ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として 得た。
Ｍ、Ｐ、２８６．５−２８７．７℃　（ｄｅｃ）。
橢Ｎ１１Ｒ（ＤＭＮｌｌＲ（Ｄ　６１１．７（ｓ、ＩＨＩ、　１１．３（ｓ、１ ８）、　１１１．１（ｓ、１月。
７、２８　（Ｉ、ＩＨ）、　６．３７　（＋、　ＩＨ）、　２．８１（Ｌ　２Ｈ ，ＩＨ７，５Ｈ！１．２．４３　（＋、　０１．　ＩＨ７，５Ｈ！ｌ、　２．２ １（ｓ、３Ｈ）。
（Ｃ）６−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−キノリン−２ −オン、６−オキシムアセテート無水酢酸（１３ミリ）における工程すで得られ たオキシム（１，６７ｇ、７．５７ミリモル）の不埒ＪｊＩｔ混合物を８０℃に て１．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、過剰の無水酢酸をトルエンか らの濃縮によって除去した。乾燥の後、標記化合物（１，７ｇ、８８％）がオフ ホワイト色の固体として得られた。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１１．０（３１Ｈ）、　１Ｇ、２（＋、１ｌｌ ）、　７ｊ６（＋、ｌ■）。
６、４４　［ｓ、　Ｉ）ＩＬ　２．８２　（Ｌ　２Ｈ，ｌ＝７．５Ｈ＋）、２． ４５　（Ｌ　２Ｈ，Ｊｌ１７．５Ｈｚ）、２．３８（ｔ、　３Ｈ）　、２．２２ 　（１，３８）。
（ｄ）５，８．８−トリヒトローアビーイソキサゾロ［４，５−〕キノリン−７ −オン ＤＭＦ（７５ミリ）における工程Ｃで得られたオキシムアセテート（１，５８ｇ 、８．０２ミリモル）とピリジン（４，９ミリ、６０．２ミリモル）との混合物 を１２５〜１３０℃にて２時間加熱した。反応物を減圧濃縮し、得られた残留物 を再結晶化（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（０，８０ｇ。
６６％）を淡黄色固体として得た。
Ｍ、Ｐ、　３Ｇ９−３１１’Ｃ（分解）。
ｌＨロＲ（ＤＩＩＳＯ−４６）　６１０．４　（３１ｔｌ）　、？、　６２　（ ｓ、　ＩＨ）　、７．０２　（ｓ、　１旧。
２、９９　（Ｌ　２Ｈ，ＩＨ７，４８り　、　２．４９−２．５３　（ｉ、　２ Ｈ）　、　２．４７　（ｓ、　３Ｈ）。
−１−ピペリジンカルボンＩＩ、１−　（１，１−ジメチルエチル）エステル 実施例７ａに記載した手順にしたがい、乾燥ＴＨＦ（１５０ミリ）における工程 ｄで得られたベンズイソキサゾール（０，４７ｇ、２．３ミリモル）とＬＭ　Ｌ ＤＡ（８，１ミリ。
８．１ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペリジンカルボン酸、１−（１， １−ジメチルエチル）エステル（０，７５ｇ１２．３ミリモル）とを用いたが、 ただし各試薬を添加した後に混合物を一７８℃にて３．５時間にわたり撹拌した 。工程ｄで得られたベンズイソキサゾール（０，２０６ｇ、１．０２ミリモル） との反応をさらに同様に行なった。両反応からの粗生成物を合し、クロマトグラ フィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物（０，７２ｇ、５４％）を白色 固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　６１Ｇ、４（ｓ、１１’ｌｌ、　７．６７（ｓ 、１ｔｌ）、　７．０２（＋、ＩＨ）。
３．９３（ｂｒｄ、２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｘ）　、　２．８８９−３ｊｌ（，４ Ｈ）　、　２．５７−２．７５［ｂ＋＠。
２Ｈ）　、　２．４９−２．５３（ｍ、　２）Ｉ）　、　１．６４−１．７２（ 信、４［１）　、　１ｊ８（＋、９Ｈ）。
１、３６−１．５０　（ｍ、　１［１）　、　１．０１−１．１６　（ｍ、　２ Ｈ）。
（ｆ）３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］− ５，８，８−トリヒトローアＨ−−イソキサゾロ［４，５−］］キノリンー７− オ ン実施例１２に記載した手順にしたがったが、ｃＨ２ｃ１２（１４ｍｌ）におけ る工Ｎｅで得られたピペリジン（０，５５ｇ、１．３７ミリモル）およびＴＦＡ 　（３，５ｍ１）と、ＤＭＦ　（１４ｍｌ）におけるＮａ２ｃｏ３　（０，７５ ８ｇ１７゜１４ミリモル）および臭化ベンジル（０，２３ｍ１゜１．９３ミリモ ル）とを使用した。クロマトグラフィー（５→３０％Ｍ　６０　ＨＣＨ２Ｃ１２ ）により精製した後、標記化合物（０，２３ｇ、４３％）が白色固体として得ら れた。試料をＥｔＯＡｃ　ＭｅＯＨから再結晶化することができた。
ｉｌ、Ｐ、ＩＮ、４−１６５．９℃。
■Ｈ口Ｉｔ（Ｃ［１Ｃ１３）　δ９ｊ７（１旧、　７．３８（ｓ、　を旧、　７ ．２２−７．３６　（ｍ。
５Ｈ）　、７．０１（ｓ、［Ｈ）、３．５５（ｓ、２１１１．　３．０９（）、 ２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｓ）、２．Ｈ−２，９７（ｍ、４Ｈ）、２．７０（Ｌ２１！ 、Ｉ＝７．４［１ｘｌ、２．０Ｌ（ｂ＋＋、２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈり　。
１、７５−１．８０　（ｍ、　４Ｈ１、１，３９−１，５０（１１，３８）　。
’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６１７０．６　、１６２．０　、１５１１．２　、 １４１．１　。
１４Ｇ、９　、＋２１７　、　１２１２　、ｌＮ、８　、　１２１．２　、　１ ２０．３　、ｌＩｓ、７　。
９４．６．　６２．５．　５３．２．　３４．９．　３！、８．　３１．６．　 ３Ｇ、２．　２４．Ｌ　２１．９゜ＩＲ（Ｋ８＋ｌ　３１７２．３０８８．２９ ２１．１６９４．　１６３１．　１４４７．１３８１ａｍ　−’。
ＨＭＳ　０９（Ｍａｌ、　３８８　、３７２　、２１８　、　ＩＮ　、　１７２ 　、９１　（ペース）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３０２ノ計算（ｉｌ　：　３８９．２１０４゜実測値 ：　３ｇ９．２１０２゜ 実施例３４ ６．８−ジヒドロ−３−Ｃ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−７Ｈ−ピロロＣ５，４−ｇ］　−１゜（ａ）５−アセチル−１，３− ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２ナス型フラスコに入れた４−アセチルオキシ−１ ，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０，８７６ｇ、４．５８ミリモ ル）とＡｌＣｌ３　（１，８３ｇ、１３．７ミリモル）との緊密混合物を、１９ ０℃まで予熱された油浴に浸漬して１時間加熱した。冷却した反応混合物に氷水 を慎重に添加し、１．５時間撹拌した。濃塩酸を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで 抽出した。有機層を脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲ ルフラッシュクロマトグラフィー（１→３％ＭｅＯ）（−ＣＨ２ＣＩ２）での精 製により、標記化合物（０，４４１ｇ、　５０％）をオフホワイト色の固体とし て得た。
”ｌ　Ｎ１［Ｒ（ＤＭＳＯ−δ６）　６１２．６（＋、ＩＨ）、　１０．８（Ｘ 、１［１１，７，８５（ｄ、ｌＨ。
１＝８．４Ｈ＋）、　６．４９（ｄ、ＩＨ１＝ｉ４［１＋）、　３．４１（ｓ、 ２Ｈ）、　２．５７（＋、３１（）。
実施例３３ｂに記載した手順にしたがったが、ＥｔＯＨ（３２ｍ　ｌ）における 工程ａで得られたケトン（０，４０４，１８ミリモル）およびＮａ０Ａｃ三水塩 （０，５８９ｇ。
４．１８ミリモル）の水溶液を用いた。３時間の後、混合物をＨＯで希釈し、Ｅ ｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、次いで濃縮して 標記化合物（０，４３６ｇ、定量的）をオフホワイト色の固体として得た。
ｌＦＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δＬ２．０（ｓ、ｌＨ）、　１１．４（＋、 ＬＨ）、　１０．４（＋、ｌＨ）。
７．３５（ｉｌＨ，Ｊ＝８．２［１ｘ）、　６．４１（ｄ、ＬＨ，］＝８．３Ｈ ＋）、　３．３４（＋、２Ｈ）、　２．２２実施例３３ｃに記載した手順にした がったが、Ａ　Ｃ２０（１０ｍｌ）における工程すで得られたオキシム（０，３ ９２ｇ１１．９ミリモル）を用いた。得られた固体から、Ｈ２Ｏ中での撹拌によ り前記工程からの無機塩を全て除去した。濾過および乾燥により標記化合物（０ ，４１７ｇ、８８％）を赤桃色固体として得た。
’ＨＩＩＩＩＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　δ１１．４５（Ｓ、ＬＨ）　、　ＩＧ、６ （ｓ、ＩＨ）、　７．５０（ｄ。
ｌｔｌ、］＝８．２Ｈｔ）　、６．４９（ｄ、ＩＨ，Ｉ＝８．２ＨＸ）、３．４ Ｇ（＋、２Ｈ］、２．４１（＋、３Ｈ）。
２、２３　［＋、　３Ｈ）。
（ｄ）６．８−ジヒドロ−３−メチル−７Ｈ−ピロロ［５，４−ツー１．２−ベ ンズイソキサゾール−７−オン実施例３３ｄに記載した手順にしたがったが、Ｄ ＭＦ（２５ミリ）における工程Ｃで得られたオキシムアセテート（０，３３４ｇ 、　１．３５ミリモル）とピリジン（０，５５ｍ１，６．７５ミリモル）とを使 用した。仕上処理の後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５ ０→７５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（０，０８６ ｇ、　３４％）を白色固体として得た。
Ｍ、Ｐ、２５９−２６０℃　（ｄｅｃ）。
１１（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　δ１０．７９　（ｓ、　ＩＨＩ　、　７．６ ７　（ｄ、　ＩＬ　Ｉ＝８．５Ｈり　。
６、９２（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｉ＝ｌ　３Ｈ＋）、　３．７３（＋、　２Ｈ）、　 ２．４９　（＋、　３Ｂ）。
（ｅ）４−　［２−［６，８−ジヒドｏ−７Ｈ−ピロｏ　［５，４−１−１，２ −ベンズイソキサゾール−７−オン−３−イル］エチル］−１−ピペリジンカル ボン酸、１−（１１−ジメチルエチル）エステル 実施例７ａに記載した手順にしたがい、乾燥ＴＨＦ　（２０ミリ）における工程 ｄで得られたベンズイソキサゾール（０，０４０ｇ、０．２１３ミリモル）とＬ Ｍ　ＬＤＡ（０，８５ｍ１，０．８５ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペ リジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（０，０７８ｇ、 　１．　２３４ミリモル）とを用いたが、ただし各試薬を添加した後に混合物を 一７８℃にて４時間にわたり撹拌した。クロマトグラフィー（２５→４５％Ｅｔ ＯＡｃ−ＣＨ２Ｃ１２）での精製ニよす、標記化合物（０，０４２ｇ、５１％） を淡黄色固体として得た。
（ｄ、ｌ［ｌ、Ｉ＝８．３Ｈｚ）、　４．０１１−４．１４（ｍ、２Ｈ）　、　 ３．７８（＋、２ｔｌＬ　２．９９（ｔ、２ｔｌ。
１−７．［＋）、　２．６８（ｂｒｊ、２［ｉ、Ｉ＝１２．ＩＨｘ）　、　１． ７３−１、ｆ１４　（＋、　４Ｈ）　、　１．４６−１６０（ｌＩ＋、ｌＢ）　 、１．４６（Ｉ、９Ｈ）、１．１７（ｄｄｄ、２Ｈ，］ｉ２３．２Ｂ！、Ｉ＝　 １２．ｌＨｘ。
−４−ピペリジニルコーエチル］−７Ｈ−ピロロ［５，４−ｇ１＝１，２−ベン ズイソキサゾール−７−オン実施例１２ｆに記載した手順にしたがったが、ｃＨ ２ｃ１２（６ｍ　ｌ）における工程ｅで得られたピペリジン（０，０４２ｇ、０ ．１０９ミリモル）およびＴＦＡ　（１，５ｍ　ｌ）と、ＤＭＦ（６ｍｌ）ｉ： おけるＮ　ａ　２　ＣＯ３（０、０５８ｇ　１０．５４５ミリモル）および臭化 ベンジル（０，０１６ｍ　ｌ、０．１３１ミリモル）とを使用した。クロマトグ ラフィー（１→１０％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２ＣＩ　２　）　ｌ：より精製した後、 標記化合物（０，０１８ｇ、　４４％）がオフホワイト色の固体として得られた 。
Ｍ、Ｐ、Ｉｇ！！−１８９℃。
’Ｈ！ＩＭＲ（ＣｆｌＣ１３１δ９．５９（ｓ、ＩＨＩ、　７．５１（ｄ、ｌＬ Ｊ＝ｉｌＨｗ）、　７．２３−７．３３（ｍ、５Ｈ１、ｆｉ、９４（ｄ、ＩＬ７ ＝１２Ｈｔ）、　１７７１．２Ｎ）、　３．５Ｈｇ、２）ｉ）。
１！、９３−２．９９（！１．４Ｈ）　、　１ｆ１２（ｂｒｊ、２）Ｉ、Ｊ＝Ｉ Ｏ，７）Ｉｚ＞　、　！　７５−１．　７９　（ｍ。
４Ｈ１、１，２５−１，３９（ｍ、　３Ｍ）。
１３ＣＮＭ１！（ＣＩＩＣ＋３）δ１７７．２　、１５１９　、１ｓｇ、ｓ　、 　１４５．０　。
１２９．４　、　１２８ｊ　、１２７．２　、　１２１．５　、１１７．９　、 　１０７．１　、ＬＯ５，１。
６３．２．　５３．５．３５．１．３４．１．　３３．８．３ｉ、７．　２９． ７．２２．５゜実施例３５ ５．７−シヒドロー３−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ビペリジニル ］エチル〕−６Ｈ−ピロロ！：５．４−ｆｌ　−１゜２−ベンズイソキサゾール −６−オン 実施例３３ａに記載した手順にしたがい、１，２−ジクロルエタン（２１０ｍｌ ）における１、３−ジヒドロ−５−メトキシ−２Ｈ−インドール−２−オン（４ ，４ｇ、２６．９６ミリモル）と塩化アセチル（４，８ｍｌ、６７．４１ミリモ ル）とＡｌＣｌ３　（１４，４ｇ、１０７．８ミリモル）とを６時間にわたり用 いた。水中で仕上処理しかつ１晩撹拌した後、沈殿物が得られた。この黄色固体 を濾過によって集め、乾燥して標記化合物（２，７ｇ、５２％）を得た。
ＩＨ口Ｒ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１２．０（ｓ、ＩＨ）、　１Ｇ、４（Ｓ、１１Ｉ ）、　７．１２（３ＬＨ）。
６．８９（ｓ、［Ｈ）、　３．５４（Ｉ、２Ｈ）、　２．６１（ｓ、３）り。
実施例３３ｂに記載した手順にしたがい、ＥｔＯＨ（１５５ｍｌ）における工程 ａで得られたケトン（２，７ｇ、１４．４ミリモル）とＮＨ２ＯＨ塩酸塩（２， ２６ｇ、３２．５ミリモル）およびＮａ０Ａｃ三水塩（４，６ｇ、３３．９ミリ モル）の水溶液とを用いて、標記化合物（２，７ｇ、９３％）をオフホワイト色 の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６１１．５（ｓ、ｌＨ）、　１１．３（＋、ＩＨ ］、　１０．２（ｓ、ＩＨ）。
６．８１（１，ｌＨ）、　６．７８（＋、ｌＨ）、　３．４４（＋、２Ｈ）、２ ．２２　（ｓ、　３［１）。
実施例３３ｃに記載した手順にしたがい、Ａ　Ｃ２０（６５ｍ１）における工程 すで得られたオキシム（２，７ｇ。
１３．１ミリモル）を３時間にわたり用いて、標記化合物（２，９３ｇ、９０％ ）をオフホワイト色の固体として得た。
１１１１１１２（１）ＭＳＯ−ｄ６）δＩＧ、　４　（＋、　ＩＨ）　、　１０ ．２　（１，ＬＨＩ　、　６．８６　ｉ、　１ｔｌ）　。
６．８１（＋、１１（）、　３．４８（＋、２）１）、　２ｊ７（ｓ、３Ｈ）、 　２．２２（ｓ、３Ｂ）。
実施例３３ｄに記載した手順にしたがい、ＤＭＦ　（１１０ｍｌ）における工程 Ｃで得られたオキシムアセテート（２，７５ｇ、１０．９７ミリモル）とピリジ ン（８，９ｍｌ。
１０９．７ミリモル）とを使用した。減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルフラ ッシニクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２）により精製して、標 記化合物（０，２４５ｇ。
１２％）をパステル黄色の固体として得た。
１ＨロＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　δ　１［１，６（ｓ、ＩＨ）　、　７．　５ ８　（＋、１ｆｌ）　、　７０３　（ｓ、ＩＨ）　。
３．６３（＋、２［１１，２，５０（＋、３８）。
実施例７ａに記載した手順にしたがい、乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）における工程 ｄで得られたベンズイソキサゾール（０，１５２ｇｌｏ、８０８ミリモル）とＬ Ｍ　ＬＤＡ（３，２ｍｌ、３．２ミリモル）と４−イオドメチルー１−ピペリジ ンカルボン酸、１−　（１，１−ジメチルエチル）エステル（０，３１５ｇ、　 ０．　９７０ミリモル）とを使用したが、ただし各試薬を添加した後に混合物を 一７８℃にて４．５時間撹拌した。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−Ｃ Ｈ２Ｃ１２）での精製により、出発物質と標記化合物とのそれぞれ分離しえない 混合物（０，１５３ｇ１１．６　：　１）を淡黄色の軟質固体として得た。別の 実験にて、より良好な比（出発物質／標記化合物−１，３）が得られた。
１１（！ＩＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ９．８４（＋、［）、　７．４５（＋、＋Ｈ１ ，７，０５（＋、１ｔｌ）。
４．０５−４．１５（ｍ、２ｔｌ）　、　３．６９（Ｓ、２Ｈ）、　２．９６ｆ ｔ、２Ｈ，Ｉ＝７．ｌｌＢり、　２．６８（ｂ：ｔ、２Ｈ，Ｉ＝１１．８Ｈ＋） 　、１．７２−１．８２（ｍ、４Ｈ）　、１．４５（＋、９Ｈ）、１．４３−１ 、５３　（ｍ、　１）Ｉ）　、　１．１５　（ｄｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝２３．６Ｈ ！、　１１２．１Ｈ＋、　Ｉ＝４．０Ｈ＋）。
実施例１２ｆに記載した手順にしたがったが、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（６における 工程ｅで得られた混合物（０，１５３ｇ）とＴＦＡ（１，５ｍ１）とを用いた。
粗製の塩混合物の１部（０，０８１ｇ）のみをアルキル化工程に用いた：　ＤＭ Ｆ（６ｍ　ｌ）におけるＮａ２ｃｏ３　（０，０４１ｇ１０．３８８ミリモル） および臭化ベンジル（０，０１２ｍ　ｌ、　０．　１０１ミリモル）。註：アル キル化工程については溶剤（ＤＭＦ）をＡｒで完全にガス除去し、ＩＩ＆和Ｎ　 ａ　ＨＣＯ３による仕上処理を省略した（ブラインをその代りに用いた）。精製 （２−６％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２）の後、標記化合物（０，０１８ｇ。
所望の出発物質に対し６０％）が淡黄色固体として得られた。
Ｍ、Ｐ、２０４．５−２１１５．５℃　（ｄ＋ｃ）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６８．０９（ｓ、ｌＨ）、　７．４６（＋、ＩＨ）、 　７．２７−７．３３（ｆｆｉ。
５Ｈ）　、６．９９（ｓ、ｌＨ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．５２ （ｍ、２Ｈ）　、２．９Ｌ２．９９（ｍ、ＨＩ）、　１．９２−２．０５（ｍ、 ２Ｈ）　、　１．７０−１．８０（ｍ、４Ｈ）　、　ｌ３０−リチウムへキサメ チルジンラジド（１Ｍ１１４．５ｍｌ。
１４．５ミリモル）をＴＨＦ　（１００ｍｌ）における。−フルオロアセトフニ ノン（２，０ｇ、１４．５ミリモル）の溶液に一７８℃にて添加した。得られた 混合物を３０〜６０分間かけて−２０℃まで加温し、次いで一７８℃まで再冷却 した。
ＴＨＦ　（２０ｍｌ）における４−カルボキシアルデヒド−１−ピペリジンカル ボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（２，９４ｇ、１４．５ミリ モル）の溶液を添加した。この混合物を一７８℃に３０分間保ち、次いで室温ま で加温し、４０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応物をＥｔＯＡｃで 抽出した。有機層を脱水しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲ ルフラッシニクロマトグラフィ−（３０−５０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　ＣＨ２ＣＩ 　２　）　テの精製により黄色油状物（２，１４ｇ）を得た。ＩＨ−ＮＭＲは、 ２種の主成分の混合物であることを示した。さらに精製は試みず、そのまま次の 工程に使用した。
ＥｔＯＨにおける上記で得られた混合物の１部（０，６６１ｇ）おヨＵＰ　ｔ　 ０２　（０，０７０ｇＳｏ、３１ミリモル）を、４８ｐｓｉにて２時間にわたり パール振とう器にて水素化した。
この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。
上記混合物（１，００ｇ）との反応をさらに同様に行なった。これら反応からの 粗生成物を合し、シリカゲルフラッシニクロマトグラフイ−（１−３％ＭｅＯＨ −ＣＨ２Ｃ１２、次いで３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標記化 合物（０，１９２ｇ、全部で５．３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ口Ｒ（ＣＤＣＩ３＋　６７、　ｇｓ　（ｄｔ、　ｆＨ，１□７．６Ｆｉ３　 Ｊ−１，８Ｈｒ）　、　７．４７−７．５６（ｍ、Ｌ［ｔ）、　７．［１９−７ ，３３（ｍ、７Ｈ）　、　３．４９（＋、２Ｈ）、　２．９５−３．０３（ａ。
２Ｈ）　、　２．８９（ｂ＋ｄ、Ｈｌ、Ｉ＝１１．４Ｈｘ）　、　１．９４（ｂ ＋ｔ、２Ｈ，Ｊ：１１．ＩＨ＋）　。
１、６３−１．７７　（ｍ、　４Ｈ１、１，２４−１，Ｈ（ｉ、　３ｆｆｌ。
Ｅｌｌ（Ｓ　：　３２５（Ｍ＋１　、２０２　、　ＩＮ　、　１７２　、９１． ６６　（ベース）。
無水ヒドラジン（１０ｍｌ）における工程ａで得られたケトン（０，１７８ｇ、 ０．５５ミリモル）の混合物を３時間にわたり加熱還流させた。反応物を冷却し 、Ｈ２Ｏを添加し、次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ　２で抽出した。有機層を脱水し くＭ　ｇ　ｓ　Ｏ４）　、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシニク０ ７トグラフイー（ＣＨ２ｃ１２→１ｏ％ＭｅｏＨ−ＣＨ２Ｃ１２）での精製によ り標記化合物、すなわち遊離塩基（０，０４７ｇ、２７％）を無色油状物として 得た。
Ｅ　ｔ　２０　（５ｍ　ｌ　）　ニおけルマレイン酸（０，０１０ｇ。
０．０８５ミリモル）の溶液をＥ　ｔ　２０　（７５ｍ　ｌ　）における遊離塩 基（０，０２７ｇ、０．０８５ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作 成した。得られた白色固体を濾過により集めて標記化合物（０，０１４ｇ、３８ ％）を得た。
１　Ｐ　［５ｔ　５−１５２．５℃ ’ＩＩ　ＮＭｌｌ（１１１３０−δ６）δ１２．６山、　１ｌ１１　、　？、　 ７２　（ｄ、　ｔ、Ｉｌ、　Ｉ・８．ＯＨり。
７．４４−Ｌ　４７　（ｍ、６旧　、　７．３１　ｆｔ、ｉｌｌ、Ｊ＝７．３Ｈ ｔ）、　７．０６　ｆｔ、ＩＨ，］＝７．４８＋）。
６．０２（＋、０１１．　４．２４（ｌｒ　ｓ、２）１１　、　２．９３（１， ２Ｈ，Ｉニア、６Ｈ１）、１．９０−２．００（ｍ、２Ｒ）、　１．６０−１． ８０（ｍ、３ｔｌｌ　、　１．３０−１．５０（ｍ、４Ｈ）。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）多 平成５年９月２８日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水 素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ ェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ ＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯ Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは適宜１〜３個の弗素原子により置換され る）；ＳＯｐＣＨ２−フェニルもしくはＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで ｐは０、１もしくは２である）；ピリジルメチルオキシもしくはチエニルメチル オキシ；２−オキサゾリル、２−チアゾリルおよびベンゼンスルホンアミドから 選択され、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジルおよび ベンゼンスルホンアミド基のフェニル部分、前記ビリジルメチルオキシもしくは チエニルメチルオキシのビリジルおよびチエニル部分、並びに前記２−オキサゾ リルおよび２−チアゾリルのオキサゾリルおよびチアゾリル部分は適宜ハロ、（ Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シア ノ、ニトロおよびヒドロキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基 により置換することができ；またはＲ１およびＲ２は隣接する炭素原子に結合す る場合およびＸが酸素、硫黄もしくはＮＲ４（ここでＲ４は水素もしくは（Ｃ１ 〜Ｃ４）アルキルである）である場合はこれらが結合する炭素原子と一緒になっ て式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成することができ、ここでＪは酸素、硫黄もしくはＮＲ４であり、「ａ 」は１もしくは２であり、Ｒ３は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、 Ｑは酸素、硫黄、ＮＨ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは （ＣＨ２）１であり、ここで１は１〜３の整数であり；Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−もしくはＮＲ４であり、こ こでＲ４は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ４（ＣＨ２）ｍ− もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでＲ４は上記の意味を有し、ａは０〜 ３の整数であり、ｍは１〜３の整数であり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルも しくはベンジルから選択され、ここで前記フェニルもしくはベンジルのフェニル 部分は適宜フルオロ、クロル、ブロモ、イオド、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリ フルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシ から独立して選択される１個もしくは２個の置換基により置換することができ、 またはＮＲ５Ｒ６は一緒になって４〜８員環を形成し、ここで環の１個の原子は 窒素であり、他の原子は炭素、酸素もしくは窒素であり、またはＮＲ５ＣＯＲ６ は一緒になって４〜８員の環式ラクタム環を形成し；Ｍは−ＣＨ−もしくは窒素 であり； Ｌはフェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シンナミルもしくはビリジ ルメチルであり、ここで前記フェニルおよびフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル のフェニル部分は適宜（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル−ＯＣ ＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５もしくはハロから独立して選択される１〜３個 の置換基により置換することができ；またはＬは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｋ）の基であり、ここでｂは１〜４の整数 であり、Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロお よびフェニルから選択され、ＥおよびＦは独立して−ＣＨ−および窒素から選択 され、さらにＧは酸素、硫黄もしくはＮＲ４であり、ここでＲ４は上記の意味を 有し、ただしＥおよびＦが両者とも窒素であればＲ１３およびＲ１４の一方は存 在せず；Ｒ７およびＲ８は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜 Ｃ６）アルコキシから選択され、ただし前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは窒素に 隣接する炭素原子には結合しない］ の化合物またはこの種の化合物の医薬上許容しうる塩。 ２．Ｘが硫黄もしくは酸素であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２− であり、Ｍが−ＣＨ−であり、しがベンジルであり、Ｒ１およびＲ２が（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６もしくはＮＲ５ＣＯＲ ６であり、Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｊが酸素もしく は硫黄であり、ＱがＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨもしくは（ ＣＨ２）１である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．３−〔２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１， ２−ベンズイソキサゾール；５−メチル−３−［２−［１−（フェニルメチル） −４−ピペリジニル］エチル］−１．２−ベンズイソキサゾール；５，６−ジメ チル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１ ，２−ベンズイソキサゾール５−メトキシ−３−［２−〔１−（フェニルメチル ）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−メトキ シ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１， ２−ベンズイソキサゾール；７−メトキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル 〕−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−アセタ ミド−３−［２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１ ，２−ベンズイソキサゾール；６−アミノ−３−［２−〔１−（フェニルメチル ）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−ベンズ アミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］− １，２−ベンズイソキサゾール；６−ベンゼンスルホンアミド−３−［２−［１ −（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサ ゾール； ６−（４−モルホリニル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ ジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール； ５，７−ジヒドロ−３−［２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６− オン；１−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−イ ンキノリン； ３−［２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２− ベンズイソチアゾール；４−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ ル］エチル］−１，３−キナゾリン； ６−ヒドロキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エチ ル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−ブロモ−３−［２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６− シアノ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エチル］−１ ，２−ベンズイソキサゾール；６−カルボキサミド−３−［２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；３− ［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，２−ベンズイソキ サゾール； ３−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］−１，２−ベン ズイソキサゾール；３−［２−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）エチル アミノ］−１，２−ベンズイソキサゾール；３−〔３−〔１−フェエルメチル− ４−ピペリジル）プロピル］−１，２−ベンズイソキサゾール；ｔｒａｎｓ−３ −〔２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル）エテニル］−１，２−ベ ンズイソキサゾール；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペラジニル ］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；５，７−ジヒドロ−７−メチル− ３−［２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ビ ロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；５，７−ジヒ ドロ−７−エチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−６Ｈ−ビロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６− オン；５，７−ジヒドロ−３−［２−〔１−（２−クロル−５−チオフェンメチ ル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベ ンズイソキサゾール−６−オン；５．７−ジヒドロ−３−［２−［１−（２−メ チル−４−チアゾールメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［ ４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；３−［２−〔１−（ ３−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ− ビロロ〔４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；３−［２− ［１−（４−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジニル〕エチル］−５，７− ジヒドロ−６Ｈ−ビロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６− オン；５，７−ジヒドロ−３−［３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ ニル］プロピル］−６Ｈ−ビロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾー ル−６−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ ル〕−５，６，８−トリヒドロ−７Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン− ７−オン； ６，８−ジヒドロ−３−［２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−７Ｈ−ビロロ［５，４−ｇ］−１，２−ベンズイソキサゾール−７− オン；５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル〕−４−ピペリジ ニル］エチル］−６Ｈ−ビロロ〔５，４−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール −６−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル ］−１Ｈ−インダゾール； 並びにこれら化合物の医薬上許容しうる塩から選択される化合物。 ４、３−〔２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１， ２−ベンズイソキサゾールマレエート；５，６−ジメチル−３−［２−［１−（ フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾー ルマレエート； ５−メトキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ ル］−１，２−ベンズイソキサゾールマレエート； ７−メトキシ−３−〔２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ ル］−１，２−ベンズイソキサゾールフマレート； ６−ベンズアミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールマレエート； ６−ベンゼンスルホナミド−３−［２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリ ジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールフマレート；および １−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］イソキノリ ンマレエート よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗは離脱基であり；ｊは０〜２の整数であり：Ｒ１０は窒素保護基であ り、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６） アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルコキシから選択され、ただし前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは窒素に隣接 する炭素に結合しない］ の化合物。 ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＭは請求の範囲第１項に記載の 意味を有し、Ｒ１１は水素もしくは窒素保護基である〕 の化合物。 ７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＬは請求の範囲第１項に記載の意味を有 し、Ｙ′は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−（ＣＨ２）ｍ−である］ の化合物。 ８．記憶を向上させ、またはアルツハイマ−氏病を処置もしくは予防するための 、請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる医薬 組成物。 ９．哺乳動物におけるコリンエステラーゼを抑制するための、請求の範囲第１項 に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる医薬組成物。 １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水 素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ ェニルベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨ Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これは適宜１〜３個の弗素原子により置換される ）；ＳＯｐＣＨ２−フェニルもしくはＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｐ は０、１もしくは２である）；ビリジルメチルオキシもしくはチエニルメチルオ キシ；２−オキサゾリル、２−チアゾリルおよびベンゼンスルホンアミドから選 択され、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジルおよびベ ンゼンスルホンアミド基のフェニル部分、前記ビリジルメチルオキシもしくはチ エニルメチルオキシのビリジルおよびチエニル部分、並びに前記２−オキサゾリ ルおよび２−チアゾリルのオキサゾリルおよびチアゾリル部分は適宜ハロ、（Ｃ １〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ 、ニトロおよびヒドロキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基に より置換することができ；またはＲ１およびＲ２は隣接する炭素原子に結合する 場合およびＸが酸素、硫黄もしくはＮＲ４（ここでＲ４は水素もしくは（Ｃ１〜 Ｃ４アルキル）である）である場合はこれらが結合する炭素原子と一緒になって 式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成することができ、ここでＪは酸素、硫黄もしくはＮＲ４であり、「ａ 」は１もしくは２であり、Ｒ３は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、 Ｑは酸素、硫黄、ＮＨ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは （ＣＨ２）１であり、ここで１は１〜３の整数であり；Ｘは酸葉、硫黄、−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−もしくはＮＲ４であり、こ こでＲ４は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；ｍは１〜３の整数であ り；Ｒ７およびＲ８は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６） アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルコキシから選択され、ただし前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは窒素に隣接 する炭素には結合せず； Ｌはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ビリジルメチルもしくは式Ｋの基であ る］ を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、Ｒ７およ びＲ８は上記の意味を有する］ の化合物を式ＷＬ（ここでＷは離脱基であり、Ｌは上記の意味を有するＪの化合 物と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式Ｉ−Ａの化合物を医薬上許容 しうる塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ａを有する化合物またはその 医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、Ｒ７お よびＲ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｌはフェニルもしくはシン ナミルである］ を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求の範 囲第１０項に記載の意味を有する］ の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｗ、ｍ、Ｒ７およびＲ８は請 求の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｒ１０は上記のＬである］の化合物と反 応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式Ｉ−Ｂの化合物を医薬上許容しうる 塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ｂを有する化合物またはその医薬上 許容しうる酸付加塩の製造方法。 １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｃ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ７および Ｒ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し； ｎは０〜３の整数であり； Ｍは窒素もしくは−ＣＨ−であり； Ｌはフェニル、シンナミル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ビリジルメチ ルまたは式Ｋの基である］を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩 を製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求の範 囲第１０項に記載の意味を有し、Ｒ９は水素もしくはハロである］の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ［式中、Ｒ７およびＲ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し、ｎ、Ｍおよ びＬは上記の意味を有する］の化合物と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得ら れた式Ｉ−Ｃの化合物を医薬上許容しうる塩と反応させることを特徴とする上記 式Ｉ−Ｃを有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｄ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８ およびＬは請求の範囲第１０項に記載の意味を有し； Ｍは請求の範囲第１２項に記載の意味を有し；Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ４（ＣＨ２）ｍ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であ り、ここでＲ４は上記の意味を有し、ｎは０〜３の整数であり、ｍは１〜３の整 数である］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求の範 囲第１０項に記載の意味を有し、Ｒ１２はハロである］ の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ［式中、ｍ、Ｒ７およびＲ８は請求の 範囲第１０項に記載の意味を有し、ＭおよびＬは請求の範囲第１２項に記載の意 味を有し、ＺはＯＨもしくはＮＨＲ４であり、ここでＲ４は水素もしくは（Ｃ１ 〜Ｃ４）アルキルである］ の化合物と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式Ｉ−Ｄの化合物を医薬 上許容しうる塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ｄを有する化合物また はその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 １４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｄ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ７および Ｒ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し； ＭおよびＬは請求の範囲第１２項に記載の意味を有し；Ｙは請求の範囲第１３項 に記載の意味を有する］を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を 製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ７および Ｒ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｍは請求の範囲第１２項に記載 の意味を有し、Ｙは請求の範囲第１３項に記載の意味を有する］の化合物を式Ｗ Ｌ（ここでＷおよびＬは請求の範囲第１２項に記載の意味を有する］ の化合物と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式Ｉ−Ｄの化合物を医薬 上許容しうる塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ｄを有する化合物また はその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 １５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｅ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、Ｒ７お よびＲ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し； Ｌは請求の範囲第１２項に記載の意味を有する］を有する化合物またはその医薬 上許容しうる酸付加塩を製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求 の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｒ１２はハロである］ の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶ〔式中、Ｒ７およびＲ８は請求の範囲 第１０項に記載の意味を有し、Ｌは請求の範囲第１２項に記載の意味を有する］ の化合物と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式Ｉ−Ｅの化合物を医薬 上許容しうる塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ｅを有する化合物また はその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 １６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｆ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８ は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し； Ｌは請求の範囲第１２項に記載の意味を有し；Ｘは酸素もしくはＮＲ４であり、 ここでＲ４は請求の範囲第１３項に記載の意味を有し； ａ′は０〜３の整数である〕 を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｌは請求の範囲第１２項に記載の 意味を有し、ａ′は上記の意味を有する］ の化合物をヒドラジンもしくはヒドロキシルアミンと反応させ；さらに（ｂ）必 要に応じ得られた式Ｉ−Ｆの化合物を医薬上許容しうる塩と反応させることを特 徴とする上記式Ｉ−Ｆを有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製 造方法。 １７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｇ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８ は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し； Ｌは請求の範囲第１２項に記載の意味を有し；Ｘは請求の範囲第１６項に記載の 意味を有し；ａ′は０〜１の整数である］ を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７および Ｒ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｌは請求の範囲第１２項に記載 の意味を有し、ａ′は上記の意味を有する］ の化合物をヒドラジンもしくはヒドロキシルアミンと反応させ；さらに（ｂ）必 要に応じ得られた式Ｉ−Ｇの化合物を医薬上許容しうる塩と反応させることを特 徴とする上記式Ｉ−Ｇを有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製 造方法。 １８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｈ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｒ７、Ｒ８ およびＬは請求の範囲第１０項に記載の意味を有する］ を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ′［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｒ７および Ｒ８は請求の範囲第１０項に記載の意味を有する］ の化合物を、式ＷＬ（ここでＷおよびＬは請求の範囲第１０項に記載の意味を有 する）の化合物と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式Ｉ−Ｈの化合物 を医薬上許容しうる塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ｈを有する化合 物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 １９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｊ［式中、ｍ、Ｒ７、Ｒ８およびＬは請 求の範囲第１０項に記載の意味を有し； ＸおよびＪは酸素、硫黄もしくはＮＲ４であり、ここでＲ４は請求の範囲第１３ 項に記載の意味を有し；Ｑは酸素、硫黄、ＮＨ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、 −ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（ＣＨ２）１であり、ここで１は１〜３の整数である］ を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ′′′［式中、ｍ、Ｒ７およびＲ８は請 求の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｘ、ＪおよびＱは上記の意味を有する〕 の化合物を式ＷＬ（ここでＷおよびＬは請求の範囲第１０項に記載の意味を有す る）の化合物と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式１−Ｊの化合物を 医薬上許容しうる塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ｊを有する化合物 またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 ２０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｊ［式中、ｍ、Ｒ７およびＲ８は請求の 範囲第１０項に記載の意味を有し； Ｌは請求の範囲第１２項に記載の意味を有し；Ｘ、ＪおよびＱは請求の範囲第１ ９項に記載の意味を有する］を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加 塩を製造するに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ａ′［式中、ｍ、Ｒ７、Ｒ８およびＬは 請求の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｘ、ＪおよびＱは請求の範囲第１９項 に記載の意味を有する］ の化合物または式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｂ′［式中、ｍ、Ｒ７およびＲ８は請求 の範囲第１０項に記載の意味を有し、Ｌは請求の範囲第１１項に記載の意味を有 し、Ｘ、ＪおよびＱは請求の範囲第１９項に記載の意味を有する］の化合物を式 （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｗ（ここでＷは請求の範囲第１０項に記載の意味を有 する）のアルキル化剤と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式Ｉ−Ｊの 化合物を医薬上許容しうる塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ｊを有す る化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 ２１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｉ［式中、ｍ、Ｒ７、Ｒ８およびＬは請 求の範囲第１０項に記載の意味を有し； Ｘ、およびＱは請求の範囲第１９項に記載の意味を有し；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６） アルキルである］を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造す るに際し； （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ′′［式中、ｍ、Ｒ７およびＲ８は請求 の範囲第１０項に記載の意味を有し、ＸおよびＱは請求の範囲第１９項に記載の 意味を有し、Ｒ３は上記の意味を有する］ の化合物を式ＷＬ（ここでＷおよびＬは請求の範囲第１０項に記載の意味を有す る）の化合物と反応させ；さらに（ｂ）必要に応じ得られた式Ｉ−Ｉの化合物を 医薬上許容しうる塩と反応させることを特徴とする上記式Ｉ−Ｉを有する化合物 またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 ２２．Ｘが硫黄もしくは酸素であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ −であり、Ｍが−ＣＨ−であり、Ｌがベンジルであり、Ｒ１およびＲ２が（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６もしくはＮＲ５ＣＯ Ｒ６であり、Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｊが酸素もし くは硫黄であり、ＱがＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨもしくは （ＣＨ２）１である請求の範囲第１０〜２１項のいずれかに記載の方法。 ２３．化合物が： ３−［２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２− ベンズイソキサゾール；５−メチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４ −ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；５，６−ジメチル −３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２ −ベンズイソキサゾール；５−メトキシ−３−〔２−［１−（フェニルメチル） −４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−メトキシ −３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２ −ベンズイソキサゾール；７−メトキシ−３−［２−〔１−（フェニルメチル） −４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−アセタミ ド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１， ２−ベンズイソキサゾール；６−アミノ−３−［２−［１−（フェニルメチル） −４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−ベンズア ミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕エチル］−１ ，２−ベンズイソキサゾール；６−ベンゼンスルホンアミド−３−［２−［１− （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ ール； ６−（４−モルホリニル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ ジエル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール； ５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−６Ｈ−ビロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６− オン；１−〔２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−イ ソキノリン； ３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２− ベンズイソチアゾール；４−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ ル］エチル］−１，３−キナゾリン； ６−ヒドロキシ−３−〔２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エチ ル〕−１，２−ベンズイソキサゾール；６−ブロモ−３−［２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６− シアノ−３−［２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］エチル］−１ ，２−ベンズイソキサゾール；６−カルボキサミド−３−［２−［１−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；３− 〔（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，２−ベンズイソキ サゾール； ３−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メチルアミノ］−１，２−ベン ズイソキサゾール；３−［２−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）エチル アミノ］−１，２−ベンズイソキサゾール；３−［３−［１−フェニルメチル− ４−ピペリジル）プロピル］−１，２−ベンズイソキサゾール；ｔｒａｎｓ−３ −［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル）エテニル］−１，２−ベ ンズイソキサゾール；３−〔２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペラジニル ］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；５，７−ジヒドロ−７−メチル− ３−〔２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ビ ロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；５，７−ジヒ ドロ−７−エチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−６Ｈ−ビロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６− オン；５，７−ジヒドロ−３−〔２−［１−（２−クロル−５−チオフェンメチ ル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ビロロ［４，５−ｆ〕−１，２−ベ ンズイソキサゾール−６−オン；５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（２−メ チル−４−チアゾールメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ビロロ［ ４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；３−［２−［１−（ ３−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ− ビロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；３−［２− ［１−（４−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−５，７− ジヒドロ−６Ｈ−ビロロ〔４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６− オン；５，７−ジヒドロ−３−［３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ ニル］プロピル］−６Ｈ−ビロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾー ル−６−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ ル］−５，６，８−トリヒドロ−７Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン− ７−オン； ６，８−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−７Ｈ−ビロロ［５，４−ｇ］−１，２−ベンズイソキサゾール−７− オン；５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ ニル］エチル］−６Ｈ−ビロロ［５，４−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール −６−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル ］−１Ｈ−インダゾール； 並びにこれら化合物の医薬上許容しうる塩よりなる群から選択される請求の範囲 第１０〜２２項のいずれかに記載の方法。 ２４．化合物が： ３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２− ベンズイソキサゾールマレエート；５，６−ジメチル−３−［２−［１−（フェ ニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールマ レエート； ５−メトキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ ル］−１，２−ベンズイソキサゾールマレエート； ７−メトキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ ル〕−１，２−ベンズイソキサゾールフマレート； ６−ベンズアミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールマレエート； ６−ベンゼンスルホナミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ ジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾールフマレ−ト；および １−〔２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］イソキノリ ンマレエートサゾールフマレ−トよりなる群から選択される請求の範囲第１０〜 ２３項のいずれかに記載の方法。
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