JPH029849A - ４―アミノ―３―ヒドロキシカルボン酸類の立体選択的合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、レニン等の酸性プロテアーゼ類の阻害活性に
優れた化合物を製造するための有用な光学活性合成中間
体の製造法に関する。

（従来の技術） レニン等の酸性プロテアーゼ類の阻害剤は、その立体構
造が活性の強さに重要な影響を及ぼし、特に、その重要
構成成分である（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ３−ヒドロ
キシ−６−メチルへブタン酸（以下、スタチンと呼称）
又は（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル
−３−ヒドロキシペンタン酸（以下、シクロスタチンと
呼称）の類縁化合物においては、（３Ｓ、４Ｓ）の立体
を有するものが阻害活性が強く、医薬品として好ましい
ことが知られている。

かかる光学活性な化合物の合成は、β−ケトエステル化
合物類の還元により達成されるが、かかるβ−ケトエス
テル化合物類を還元する方法としては、従来、例えば、
キャスト口等［Ｂ、Ｃａ５ｔｒｏ　ｅｔａｌ、、　Ｊ、
　Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、　１８９５　（１９８
６）］の方法、リッチ等［Ｄ、Ｉｌ、Ｒｉｃｈ　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５３゜８６
９−８７３　（１９８８）］の方法及びシュラダ等［Ｐ
、Ｆ。

５ｃｈｕｄａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、、　５３．８７３−８７５（１９８８）］の方法
が知られている。

しかしながら、これらの方法は、阻害活性が弱く医薬品
として好ましくない立体配位を有する化合物が多く生成
し、ジアステレオマーの分離という煩雑な作業を要し、
又多工程を要するものであるか、或いは収率が実用に適
さないものである。

（当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、光学活性なスタチン及びシクロスタチン
類縁体の合成について、永年に亘り鋭意研究を行なった
結果、光学活性なβ−ケトエステル化合物を基質として
、不斉水素化遷移金属触媒を用いて接触還元反応を行な
った場合に、合成中間体として、上記の好ましい立体配
位を有する光学活性なスタチン及びシクロスタチン類縁
体が、優れた立体選択性で、かつ高収率で得られること
及び用いる触媒が再生使用可能であること等を見出し、
本発明を完成した。

［構成］ 本発明の新規な 一般式 ［式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基又はモ
ノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基を示し、Ｒ２は
、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていて
もよいカルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル置
換カルバモイル基、低級アルキル基或いは置換した低級
アルキル基［該置換基は、保護されていてもよいアミノ
基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、置換基
を有していてもよいアリール基又は炭素数３乃至３個の
シクロアルキル基である。］を示し、Ｒ３は、保護され
ていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいチオ
カルボキシ基、保護されていてもよいカルバモイル基又
はモノ若しくはジ低級アルキル置換カルバモイル基を示
し、木は不斉炭素原子を示す。］で表わされる光学活性
な４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸類の立体選択
的合成法は、 一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び木は、前記と同意迄を示
す。］で表わされる光学活性なβ−ケトカルボン酸誘導
体又はその塩を、不斉水素化遷移金属触媒の存在下に、
還元することを特徴とする。

上記−数式において、 丁く１及びＲ２の定義における「保護されていてもよい
アミノ基」とは、下記の保護基が１又は２個アミノ基を
保護している基を示し、該保護基とじては、通常アミノ
基の保護基として使用するものであれは、特に限定はな
いが、好適には、例えば゛、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピ
バロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラ
ウロイル、ミリストイル、トリデカノイル、バルミトイ
ル、ステアロイルのようなアルキルカルボニル基、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチルのようなハロゲン化脂肪族アシル
基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ脂肪族ア
シル基、（Ｅ）−２−メチル−２＝ブテノイルのような
不飽和脂肪族アシル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル
、α−ナフトイル、β−ナフＩ−イルのようなアリール
カルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，
４．６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのよう
な低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイ
ルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、４
−二トロベンゾイル、２−二１〜口ベンゾイルのような
二１−ロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカル
ボニル）ベンツ゛イルのような低級アルコキシカルボニ
ル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルの
ようなアリール化アリールカルボニル基等の芳香族アシ
ル基；メトキシカルボニル、工１〜キシカルボニル、し
−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのよう
な低級アルコキシカルボニル基、２，２．２−トリクロ
ロエ１−キシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシ
リル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のア
ルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニ
ル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、■乃至
２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換
されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基；トリ
メチルシリル、１へリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、し−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フエニルジイソプロピル
シリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基：ベンジル、フェ
ネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、
β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリ
ル、メチルのような１乃至３個のアリール基で置換され
た低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４．６−
トリメチルベンジル、３，４．５−１ヘリメチルベンジ
ル、４−メ１へキシベンジル、４−メトキシフエニルジ
フェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベン
ジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−
シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル
、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ビペロニルのよ
うな低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン
、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリ
ール基で置換された低級アルキル基等のアラルキル基又
はＮ、Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４
−メトキシベンジリデン、４−二トロペンジリデン、サ
リシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチ
レン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニ
ルメチレンのようなシッフ塩基を形成する置換されたメ
チレン基であり、更に好適には、脂肪族アシル基又は芳
香族アシル基である。

Ｒ１及びＲ２の定義における「モノ若しくはジ低級アル
キル置換アミノ基」の「低級アルキル基」、Ｒ２及びＲ
３の定義における「モノ若しくはジ低級アルキル置換カ
ルバモイル基」の「低級アルキル基」、Ｒ２の定義にお
ける「低級アルキル基」及びＲ２の定義における「置換
低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ロー
ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペン
チル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチル
ペンチル、２−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチ
ル、２゜２−ジメチルブチル、１，１−ジメチ、°Ｔノ
ブチル、１，２−ジメチルブチル、■、３−ジメチルブ
チル、２，３−ジメチルブチルのような炭素数１乃至６
個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数
１乃至４個のアルキル基である。

尚、Ｒ２の定義における「低級アルキル基」としては、
イソブチル基が最も好適である。

Ｒ２及びＲ３の定義における「保護されていてもよいカ
ルボキシ基」又はＲ３の定義における［保護されていて
もよいチオカルボキシ基］の保護基としては、例えば、
前記低級アルキル基；トリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロ
ロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモ
エチル、２−タロロエチル、２−フルオロエチル、２，
２−ジブロモエチル、２，２．２−トリフルオロエチル
、２，２．２−トリクロロエチル、３，３．３−１〜リ
フルオロプロピル、２−１−リフルオロメチルブチル、
４−トリフルオロメチルペンチル、３−１−リフルオロ
メチルペンチル、２−１ヘリフルオロメチルペンチル、
３，３−ビス（１−リフルオロメチル）ブチル等の炭素
数１乃至６瓶の直鎖若しくは分枝鎖ハロゲン化アルキル
基のようなハロゲノ低級アルキル基又は前記アラルキル
基のような反応における保護基を挙げることができ、好
適には低級アルキル基である。。

Ｒ２及びＲ３の定義における［保護されていてもよいカ
ルバモイル基］の保護基としては、例えば、前記［保護
されていてもよいアミノ基」の保護基と同様の基を挙げ
る事ができ、好適には、脂肪族アシル基又は芳香族アシ
ル基である。

Ｒ２の定義における［置換基を有していてもよいアリー
ル基］とは、下記の置換基が環上に、■乃至４個置換し
ていてもよいアリール基を示し、アリール基としては、
例えばフェニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個
の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェ
ニル基である。

該環上の置換基としては、例えば、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ、ヘキシルオキシのような炭素数１乃至
６個の低級アルコキシ基；アミノ基；二１−ロ基；シア
ノ基；前記低級アルキル、前記ハロゲノ低級アルキル若
しくは前記アラルキルで置換されていてもよいカルボキ
シ基；カルバモイル基；弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子のようなハロゲン原子；前記低級アルキル基
；前記ハロゲノ低級アルキル基；前記脂肪族アシル基及
びメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジ
オキシのような炭素数１乃至４個のアルキレンジオキシ
基を挙げることができ、好適には、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基又はハロゲン
原子である。

［置換されていてもよいアリール基」としては、好適に
は、フェニル、ナフチルのようなアリール基；２−メト
キシフェニル、３−メ１へキシフェニル、４−メトキシ
フェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−工１〜キシフェニル、２−プロポキシフェニル
、３−プロポキシフェニル、４−プロポキシフェニル、
３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ヅメ１−キシフ
ェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２゜４−ジメト
キシフェニル、３，５−ジプロポキシフェニル、２，５
−ジプロポキシフェニル、２，６−ジェトキシフェニル
、２，４−ジェトキシフェニル、２，３，６−トリメト
キシフェニル、２，３．４−トリメトキシフェニル、３
．４，５−トリメトキシフェニル、２，５．６−トリメ
トキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、
２，３゜６−１〜リプロボキシフエニル、２，３，４−
トリプロポキシフェニル、３，４．５−トリプロポキシ
フェニル、２゜５．６−１〜リエトキシフエニル、２，
４，６−１−ジェトキシフェニルのようなハロゲン原子
でに５換されたアリール基；２−フルオロフェニル、３
−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロ
ロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル
、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロ
モフェニル、：３゜５−ジフルオロフェニル、２，５−
ジフルオロフェニル、２．６−ジフルオロフェニル、２
，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル
、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジクロロフエニ
ル、２，４−ジクロロフェニル、２，３．ロートリフル
オロフェニル、２，３．４−１ヘリフルオロフエニル、
３，４．５−トリフルオロフェニル、２．５，６−１ヘ
リフルオロフエニル、２，４．ロートリフルオロフェニ
ル、２，３，６−トリブロモフェニル、２，３．４−ト
リブロモフェニル、３，４．５−トリブロモフェニル、
２．５，６−トリクロロフエニル、２，４，６−トリク
ロロフエニルのようなハロゲン原子で置換されたアリー
ル基；２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフル
オロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル
、２−トリクロロメチルフェニル、３−ジクロロメチル
フェニル、４−トリクロロメチルフェニル、２−トリブ
ロモメチルフェニル、３−ジブロモメチルフェニル、４
−ジブロモメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロ
メチルフェニル、２，５−ビストリフルオロメチルフェ
ニル、２，６−ビストリフルオロメチルフェニル、２，
４−ビス１へリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス
トリブロモメチルフェニル、２．５−ビスジブロモメチ
ルフェニル、２，６−ビスジクロロメチルメチルフェニ
ル、２，４−ビスジクロロメチルフェニル、２，３，６
−トリストリフルオロメチルフエニル、２．３，４−１
−リス１〜リフルオロメチルフエニル、３，４゜５、、
、、（、リス１−リフルオロメチルフェニル、２，５，
６−ｈリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−
トリストリフルオロメチルフエニル、２，３，６−１−
リストリブロモメチル２エニル、２，３，４−トリスジ
ブロモメチルフェニル、３，４，５−トリス１−ジブロ
モメチルフェニル、２，５．６−１−リスジクロロメチ
ルメチルフェニル、２，４，６−１〜リスジクロロメチ
ルフエニルのようなハロゲノ低級アルキル基で置換され
たアリール基；２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−プ
ロピルフェニル、４−エチルフェニル、２−ブチルフェ
ニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、
３，５−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル
、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニ
ル、３，５−ジブチルフェニル、２，５−ジアセチルフ
ェニル、２，６−ジプロピルメチルフェニル、２，４−
ジプロピルフェニル、２，３．６−トリメチルフェニル
、２，３，４−トリメチルフェニル、３，４，５−トリ
メチルフェニル、２，５゜６−１ヘリメチルフエニル、
２，４．６−トリメチルフェニル、２，３，６−トリブ
チルフェニル、２，３，４−トリペンチルフェニル、３
，４．５−トリブチルフェニル、２，５゜６−トリプロ
ビルメチルフエニル、２，４．６−トリブロビルフエニ
ルのような低級アルキル基で置換されたアリール基；２
−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、１１−メ
トキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−プロポキ
シフェニル、４−エトキシフェニル、２−ブ１へキシフ
ェニル、３−ペントキシフェニル、４−ペントキシフェ
ニル、３，５−ジメトキシフェニル、２．５−ジメ［〜
キシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，４−
ジアミノフェニル、３，５−ジブ１−キシフェニル、２
，５−ジプロポキシフェニル、２，６−ジプロポキシメ
［−キジフェニル、２，４−ジプロポキシフェニル、２
，３．６−１へりメトキシフェニル、２，３，４−１へ
ＩＪメ］−キシフェニル、３，４，５−１−リストキシ
フェニル、２．５．６−トリメトキシフエニル、２，４
，６−トリメｌ−キシフェニル、２，３．６−トリブト
キシフエニル、２，３゜４−１ヘリペントキシフエニル
、３，４，５−トリブトキシフェニル、２，５，６−ト
リブロポキシフエニル、２，４゜６−１−ジプロポキシ
フェニルのような低級アルコキシ基で置換されたアリー
ル基；２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−
アミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、２，５−
ジアミノフェニル、２，６−ジアミノフェニル、２，４
−ジアミノフェニルのようなアミノ基で置換されたアリ
ール基；２−二１ヘロフェニル、３−ニトロフェニル、
４−ニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，
５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、２
，４−ジニトロフェニルのようなニトロ基で置換された
アリール基；２−シアノフェニル、３−シアノフェニル
、４−シアノフェニル、３゜５−ジシアノフェニル、２
，５−ジシアノフェニル、２゜６−ジシアノフェニル、
２，４−ジシアノフェニルのようなシアノ基で置換され
たアリール基；２−アセチルフェニル、３−アセチルフ
ェニル、４−アセチルフェニル、３，５−ジアセチルフ
ェニル、２．５−ジアセチルフェニル、２，６−ジアセ
チルフェニル、２，４−ジアセチルフェニル、２，３，
６−１−リプロピオニルフェニルのような脂肪族アシル
基で置換されたアリール基；２−カルボキシフェニル、
３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニルのよ
うなカルボキシ基で置換されたアリール基；２−カルバ
モイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カル
バモイルフェニル、３，５−ジカルバモイルフェニル、
２，５−ジカルバモイルフェニル、２，６−ジカルバモ
イルフエニル、２．４−ジカルバモイルフェニルのよう
なカルバモイル基で置換されたアリール基；３，４−メ
チレンジオキシフェニルのようなアルキレンジオキシ基
で置換されたアリール基を挙げることができる。

Ｒ２の定義における「炭素数３乃至８個のシクロアルキ
ル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チルのような３乃至８員環状飽和炭化水素基を示し、好
適には５乃至７員環状飽和炭化水素基である。

本発明の反応基質である化合物（Ｉ）は、塩の形で本発
明の基質として使用することができるが、そのような塩
としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩又はカル
シウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
塩フ弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩の
ような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、Ｐ−１−ルエンスルホン酸塩のようなアリールスル
ホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができる。

本発明の方法に使用される「不斉水素化遷移金属触媒」
としては、その触媒の分子内に、不斉炭素原子を有する
水素化触媒であれば、特に、限定はないが、例えば、ル
テニウムを遷移金属として有する、 一般式　Ｒｕ　（Ｘ　’）２（ｂｊｎａｐ）、［Ｒｕ　
（Ｘ’）２（ｂｊｎａｐ）］”　Ｙ−又はＲｕ　２（Ｘ
２）ａ（ｂ、１ｎａｐ）２＊　Ｚ［式中、Ｒｕはルテニ
ウム原子を示し、Ｘｌは、前記ハロゲン原子又は前記脂
肪族アシル基が酸素原子と結合した脂肪族アシルオキシ
基を示し、好適には、塩素原子、アセトキシ基又はトリ
フルオロアセトキシ基であり、ｘ２は、前記ハロゲン原
子を示し、好適には塩素原子であり、 ｂｊｎａｐとは、 を有する基（式中、Ｒ４は、前記置換基を有していても
よいアリール基、前記低級アルキル基、前記ハロゲノ低
級アルキル基又は置換されていてもよい炭素数３乃至８
個のシクロアルキル基を示す。）を示し、分子不斉を有
するものである。

Ｙ−は、過塩素酸イオン、トリフルオロホウ素イオンの
ような酸性アニオンを示し、Ｚは、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジンのような第三級の有機アミ
ン化合物を示す。］を有する不斉水素化触媒を挙げるこ
とができる。。

Ｒ”の定義における「置換されていてもよい炭素数３乃
至８個のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基の
環上に、前記「置換されていてもよいアリール基」にお
いて記載した置換基より選択される置換基が１乃至４個
有していてもよいシクロ工ｎ−ヒ１旦」」− 本発明は、化合物（Ｉ）を溶媒に溶かし、凍結脱気させ
、この溶液に不斉水素化遷移金属触媒を加え、更にこの
溶液を凍結脱気した後、オートゲレープ中で、高圧水素
ガス雰囲気にて攪拌下、接触還元することにより達成さ
れる。

使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；エーテル、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類；ジクロロメタン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類及びこれらの
混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、アルコー
ル類又はアルコール類と上記他の溶媒との混合溶媒であ
る。

使用される不斉水素化遷移金属触媒としては、前記定義
された化合物であれば特に限定はないが、好適には、前
記式（ＩＩＩ）及び（■■）において（１）　　Ｒ４が
、置換基を有していてもよいアリール基である化合物 （２）　　Ｒ”が、フェニル又はトリルである化合物を
挙げることができる。

不斉水素化遷移金属触媒の量は、多量に使用しても問題
はないが、通常、−数式（Ｉ）を有する化合物に対して
１／１００〜１１５００モルを用いることによって実施
される。

尚、本発明化合物（ＩＩ）の３位の立体配位は、原料化
合物（Ｉ）の４位炭素の不斉及び不斉水素化遷移金属触
媒の不斉によって、選択的に決定される。例えば、（４
Ｓ）の原料化合物（Ｉ）を用いて、（３Ｓ、４Ｓ）の本
発明化合物（ＩＩ）を合成するためには、（Ｒ）−ｂｉ
間ｐ（ＩＩＩ）を用い、（３Ｒ，４Ｓ）体を合成するた
めには、（Ｓ）　−ｂｉｎａｐ　（■■）を用いれば良
い、。

反応圧力は、通常、Ｏ〜２００気圧で行なわれるが、好
適には５０〜１００気圧である、。

反応温度は、通常０℃乃至１００℃で行なわれるが、好
適には、１０℃乃至４０℃である。

反応時間は、主に反応圧力、反応温度、原料化合物、及
び使用される溶媒の種類によって異なるが、通常２時間
乃至６０時間である。

反応終了後、目的化合物（ＩＩ）は常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。

本発明の方法の原料化合物であるβ−ケトカルボン酸誘
導体（Ｉ）は、種々の常法により容易に合成できる。例
えば、Ｎ−保護アミノ酸をイミダゾリドとし、次いで酢
酸エステルのリチウムエル−１−［例えば、ジョーリー
等の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２
８．２８３７　（１９８７））］やマロン酸モノエステ
ルのマグネシウムエルレートと反応させる方法［例えば
、海浜等の方法（Ｊ、　Ａｒｒｅｉｂｉｏｔ、、　３６
．１１５　（１９７３））］や、Ｎ−保護アミノアルデ
ヒドと酢酸エステルのリチウムエル−ｈや酢酸エステル
と臭化亜鉛との反応によって得られるβ−ヒドロキシカ
ルボン酸誘導体の酸化によって合成できる。

一方、不斉水素化遷移金属触媒は、例えば、野依ら［Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５１．６２９　（１９８
６）、Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０８．７１１７−
７１１９　（１９８６）及びＪ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１世、　５８５６　
（１９８７）］の方法に従って、原料として光学活性な
ルテニウム化合物を用い、有機酸塩をメタノール、エタ
ノール、し−ブタノールのようなアルコール類の溶媒中
で、２０乃至１１０℃の温度で、３乃至１５時間反応さ
せた後、溶媒を留去して、エーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類又はメタノール、エタノール、Ｌ
−ブタノールのようなアルコール類の溶媒で抽出後、乾
固することにより得ることができ、更に、再結晶するこ
とにより、精製品を得ることができる。

反応終了後、保護基の除去はその種類によって異なるが
、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以
下の様に実施される。

アミノ基の保護基として、トリ低級アルギルシリル基を
使用した場合には、通常弗化テトラブチルアンモニウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理すること
により除去する。

反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定はな
いが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限定は
ないが、通常室温で１０乃至１８時間反応させる。

アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基
、アルコキシカルボニル基又はシック塩基を形成する置
換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在下
に酸又は塩基で処理することにより除去することができ
る。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用
いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与え
ないものであれば特に限定はないが。

好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノー
ルを用いて実施される。尚、塩基による加水分解では異
性化が起こることかある。使用される溶媒としては通常
の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はな
（、水又は水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパツ
ールのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、
■乃至１０時間である。

アミノ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキ
シカルボニル基である場合には、白金若しくはパラジウ
ム炭素のような触媒を使用して、常温で接触還元を行な
い、除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好
適である。

還元による除去において使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツールのようなアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン
のような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル
のようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれら
の有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。使用される
触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもので
あれば、特に限定はないが、好適にはパラジウム炭素、
ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化ア
ルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、
パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。圧力は、特に
限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。反応
温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等により
異なるが、通常、０℃乃至１００℃で、５分乃至２４時
間実施される。

酸化による除去において使用される溶媒としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には
、含水有機溶媒である。このような有機溶媒として好適
には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、
クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのような二［〜リル類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及
びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げ
ることができる。使用される酸化剤としては、通常、酸
化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適
には過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウム
セリウムナイ（ヘレイト（Ｃ６〜Ｎ）、２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアツーＰ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が
用いられる。

反応温度及び反応時間は、出発物質及び触媒の種類等に
より異なるが、通常、０℃乃至１５０℃で、１０分乃至
２４時間実施される。

アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常前記アミノ基の保護基が脂肪族アシル基
、芳香族アシル基又は低級アルコキシカルボニル基であ
る場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理するこ
とにより脱離させることができる。尚、アリルオキシカ
ルボニルの場合は、特にパラジウム及び１〜リフェニル
ホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用し
て除去する方法が前便で、副反応が少な〈実施すること
ができる。

尚、上記のようなアミノ基の保護基を除去する操作によ
って、カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基が同
時に除去されることもある。

次に、カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基とし
て、低級アルキル基を使用した場合には、酸又は塩基で
処理することにより除去することができる。酸としては
、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、塩基と
しては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ全屈炭酸塩、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃
アンモニア−メタノールを用いて実施される。尚、塩基
による加水分解では異性化が起こることがある。使用さ
れる溶媒としては通常の加水分解反応に使用されるもの
であれば特に限定はなく、水又は水とメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール類若しく
はテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
のような有機溶媒との混合溶媒が好適である。反応温度
及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等によって異な
り特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は
０℃乃至１５０℃で、■乃至１０時間である。

カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基がジフェニ
ルメチルのようなジアリール置換メチル基である場合に
は、通常酸性条件下で除去する。使用される反応溶媒と
してはアニソールのような芳香族炭化水素類がよく、酸
としてはトリフルオロ酢酸のようなフッ素置換有機酸が
用いられる。反応温度及び反応時間は出発物質等によっ
て異なるが、通常は室温で３０分乃至１０時間である。

カルボキシ基又はチオカルボキシ基の保護基がアラルキ
ル基又はハロゲノ低級アルキル基である場合には、通常
還元剤と接触させることにより除去することができる。

還元剤としては、カルボキシ基の保護基がハロゲノ低級
アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸が好適であり、
アラルキル基である場合には、パラジウム炭素、白金の
ような触媒を用い、接触還元を行なうか、又は硫化カリ
ウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用
いて実施される。反応は溶媒の存在下に行なわれ、使用
される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特
に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアル
コール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒が好適である。１反応温度及び反応時間
は出発物質及び用いる還元剤等によって異なるが、通常
は０℃乃至室温付近で、５分乃至１２時間である。

尚、上記のようなカルボキシ基又はチオカルボキシ基の
保護基を除去する操作によって、アミノ基の保護基が同
時に除去されることもある。

上記のアミノ基の保護基の除去反応及びカルボキシ基又
はチオカルボキシ基の保護基の除去反応は、順不同で希
望する除去反応を順次実施することができる。

以下に、実施例及び参考例をあげて本発明を更に具体的
に説明する。

無水エタノール４ｍｌ中に、Ｎ−（ｔ−ブｌヘキシカル
ボニル）−（４Ｓ）−４−アミノ−３−オキソ−５−フ
ェニルペンタン酸　エチルエステル２．００　ｇ（５，
９６ミリモル）を溶解し、凍結脱気を３回行った。アル
ゴンガス雰囲気下、ＲｕＢｒ、［（Ｒ）−ｂｉｎａｐ］
１０．４　ｍｇ（１，１８Ｘ　１０−’モル）を加え、
更に凍結脱気を３回操り返し、この溶液をカニューラを
用い、ステンレス・スチール・オー１−クレープに移し
、水素圧を１００気圧かけ、室温にて６０時間攪拌した
。

６０時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトクラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１
：４）にて精製を行い、標記化合物１．９７ｇ（９８％
）を白色結晶として得た。

融点：８８．０〜８９．０℃ ［α］。ニー３６．９°（Ｃ＝１．０、メタノール、２
０℃）元素分析値二Ｃｌ８）Ｉ２７ＮＯ９として計算値
：Ｃ：６４．０７．　）Ｉ：８．０７．　Ｎ：４．１５
実測値：Ｃ：６３．８８．　Ｈニア、９９．　Ｎ：４．
１８質量分析　ｍ／ｅ　：　３３８　（Ｍ”＋　１　）
エステル 無水エタノール２　ｍｌ中に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（４Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−３−オ
キソヘプタン酸　エチルエステル５００　ｍｇ（１，６
６Ｅ−リモル）を溶解し凍結脱気を３回行った。アルゴ
ンガス雰囲気下、ＲｕＢｒ２［（Ｒ）　−ｂｉｎａｐ］
３．６　ｍｇ（４，１０Ｘ　１０−６モル）を加え、更
に凍結脱気を３回繰り返し、この溶液をカニューラを用
い、ステンレス・スチール・オートクレーブに移し、水
素圧を１００気圧かけ、室温にて６０時間攪拌した。６
０時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４）にて精製を行い、標記化合物３６０　ｍｇ。

（７２％）を無色油状物質として得た。

［α］ｏ　　：　　３８．０°（Ｃ二１．０、メタノー
ル、２０℃）元素分析値：　Ｃｘ５ＨｚａＮＯｓとして
計算値：Ｃ：５９．３８．　Ｈ：９．６３．　Ｎ：４．
６２実ｄｌ！Ｊ値：　Ｃ：５９．２７．　）ｆ：９，４
８．　Ｎ：４．５９質量分析　ｍ／ｅ　：　３０４　（
Ｍ”＋　１　）実施努す ルｌ憂（ｂを 無水エタノール２　ｍｌ中に、Ｎ’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−（４Ｓ）−４−アミノ−３−オキソ−５−
フェニルペンタン酸　エチルエステル１００　ｍｇを溶
解し、凍結脱気を３回行った。アルゴンガス雰囲気下、
ＲｕＢｒ２［（Ｓ）　−ｂｉｎａｐ］１　ｍｇ（１，１
４Ｘ１０−’モル）を加え、更に凍結脱気を３回繰り返
し、この溶液をカニューラを用い、ステンレス・スチー
ル・オートクレーブに移し、水素圧を１００気圧かけ、
室温にて４０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｉｆｆ酸エチル
：ｎ−ヘキサン＝ｌ二５）にて精製を行い、標記化合物
４６　ｍｇ（４６％）及び（３Ｓ、４Ｓ）体を４　ｍｇ
。

（４％）得た。

参考例１ チル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，−フェニルアラ
ニン１０．００　ｇ（３１，１ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン２０ｍ１中に溶かした溶液をＮ、Ｎ−カル
ボジイミダゾール６．７２　ｇ（４１，４ミリモル）を
無水テトラヒドロフラン３０ｍ１中に溶かした溶液に満
願し、室温にて３０分間攪拌した。この溶液をマロン酸
モノエチルと金属マグネシウムより調整したマロン酸モ
ノエチルのマグネシウムエルレートの無水テトラヒドロ
フラン溶液に滴下し、ジメチルスルホキシド８０ｍ１を
添加した。この反応液を室温にて４時間攪拌後、反応混
合物をＩＮ−塩酸にて酸性とし、更に３０分間攪拌した
。次いでジエチルエーテルにて抽出を行い、有機層を水
、飽和炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。

減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）にて精製し、
ｎ−ヘキサンにて再結晶を行い、標記化合物９．８０　
ｇ（７８％）を白色針状結晶として得た。

融点：６４．０〜６５．０℃ ［α］。ニー５８．５°（Ｃ＝１．０、メタノール、２
０℃）元素分析値：Ｃ工ＱＨ２ＳＮＯ５として計算値：
Ｃ：６４．４６．　Ｈニア、５１．　Ｎ：４．Ｌ８実測
値：Ｃ：６４．２１．　Ｈニア、３１．　Ｎ：４．１４
質量分析　ｍ／ｅ　：　３３５　（Ｍつル 参考例１と同様に、Ｎ−（シーブ１−キシカルボニル）
−１，−ロイシン１０．００　ｇ（４３，２モル）を用
い、標記化合物９．２０　ｇ（７０，７％）を白色結晶
として得た。

融点：４Ｌ、Ｏ〜４２．５℃ ［α］。ニー５７．３°（Ｃ＝１．０、メタノール、２
０℃）元素分析値：Ｃ，，０□７ＮＯ５として計算値：
Ｃ：５９．７８．　Ｈ：９．０３．　Ｎ：４．６５実測
値：Ｃ：５９．５４．　Ｈ：９．０８．　Ｎ：４．４６
質量分析　ｍ／ｅ　：　２７３　（Ｍ’″−２８）参色
桝Ｊ 匹世１ｋ（ト）ト」山Ｕ１ノケ今成− Ｒｕ（ＯＡｃ）２［（Ｒ）　−ｂｉｎａｐ］８０２　ｒ
ｎｇ（９，５３Ｘ　１０−４モル）をデガスした無水塩
化メチレン５　ｍｌに溶解し、この溶液に１．９Ｎ−臭
化水素／メタノール溶液１．０５　ｍｌを加え、室温に
て３０分間攪拌し、その後、溶媒を減圧留去し、残渣を
一晩減圧下乾燥し、標記化合物を茶褐色物質として得た
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、保護されていてもよいアミノ基又は
   モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基を示し、Ｒ＾
   ２は、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されて
   いてもよいカルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキ
   ル置換カルバモイル基、低級アルキル基或いは置換低級
   アルキル基［該置換基は、保護されていてもよいアミノ
   基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、置換基
   を有していてもよいアリール基又は炭素数３乃至８個の
   シクロアルキル基である。］を示し、Ｒ＾３は、保護さ
   れていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいチ
   オカルボキシ基、保護されていてもよいカルバモイル基
   又はモノ若しくはジ低級アルキル置換カルバモイル基を
   示し、＊は不斉炭素原子を示す。］で表わされる光学活
   性なβ−ケトカルボン酸誘導体又はその塩を、不斉水素
   化遷移金属触媒の存在下に還元することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及び＊は、前記と同意
   義を示す。］で表わされる光学活性な４−アミノ−３−
   ヒドロキシカルボン酸類の立体選択的合成法。