JPH0310614B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な化合物、それらの製法、および
それらを含有する組成物に関する。 本発明によれば、式 の化合物および薬学的に受容しうるその酸付加塩
が提供される。ここで上式中、 D₁は式 の基でありここでR₁とR₅、またはR₃とR₅は鎖−
CH₂CH₂−を形成しうるし、またはR₄とR₅は鎖
−CH₂−を形成しうるし、またはR₃、R₄および
R₅はそれぞれ水素であり、R₁、R₃およびR₄の残
りは同一または異なりて水素、アルキルまたはフ
エニルであり、R₆、R₇、R₈およびR₉の２個がヒ
ドロキシを表わしそして残りが水素であり、Ｘは
場合によりヒドロキシによつて置換されていても
よい鎖−（CH₂）_o−を表わし、ｎは１〜７の整数
であり、D₂は水素であるか、アルキルであるか、
フエニルであるか、１個またはそれ以上のヒドロ
キシ、ピリジル、フエニルによつて置換されたア
ルキルであるか、またはハロゲン、アルキル、ア
ミノ、アルコキシまたはニトロによつて置換され
たフエニルにより置換されたアルキルであるか、
あるいはまたはD₂は式 の基でありここでR₂とR₁₂またはR₁₀とR₁₂は鎖−
CH₂−CH₂−を形成しうるし、またはR₁₁とR₁₂は
鎖−CH₂−を形成しうるし、またはR₁₀、R₁₁およ
びR₁₂はそれぞれ水素であり、R₂、R₁₀およびR₁₁
の残りは同一または異なりて水素、アルキルまた
はフエニルであり、R₁₃、R₁₄、R₁₅およびR₁₆の
０、１または２個はヒドロキシを表わしそして残
りは水素を表わすか、またはR₂およびD₂はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になつて５員ま
たは６員の複素環式環を形成するが、ただしＸが
ヒドロキシによつて置換されておらずかつ R₃、R₄およびR₅が水素である場合、R₁および
R₂は両方共水素であるかまたは低級アルキルで
あり、そしてR₆、R₇、R₈およびR₉のうちの２個
がヒドロキシであり、D₂はD₁と同一でないもの
とする。 本発明はまた薬剤としての式の化合物、およ
びそれらの薬学的に受容しうる誘導体をも提供す
る。 本発明によれば、以下のことからなる式の化
合物または薬学的に受容しうるその酸付加塩の製
法も提供される。すなわち (a) 式 （式中T₁およびT₂はT₁およびT₂の少くとも一
方がＯを表わすという条件でH₂またはＯであり、
R₁aおよびR₂aはそれらがさらに加えて保護基を
表わしうる以外は前記R₁およびR₂と同じ意味を
有し、D₁aは式 の基を表わしここでR₃a、R₄a、R₅a、R₆a、R₇a、
R₈aおよびR₉aは、R₆a、R₇a、R₈aおよびR₉aの
１個または２個がさらに加えて保護されたヒドロ
キシ基を表わしうる以外はそれぞれR₃、R₄、R₅、
R₆、R₇、R₈およびR₉と同じ意味を有し、X_aはそ
れがさらに加えて保護されたヒドロキシ基を有し
うる以外は前記Ｘと同じ意味を有し、D₂aは水素
であるか、アルキルであるか、フエニルである
か、１個またはそれ以上のヒドロキシ、保護され
たヒドロキシ、ピリジル、フエニルによつて置換
されたアルキルであるか、またはハロゲン、アル
キル、アミノ、アルコキシまたはニトロで置換さ
れたフエニルによつて置換されたアルキルである
か、またはD₂aは式 の基を表わしここでR₁₀a、R₁₁a、R₁₂a、R₁₃a、
R₁₄a、R₁₅aおよびR₁₆aはR₁₃a、R₁₄a、R₁₅aおよ
びR₁₆aの１個またはそれ以上がさらに加えて保
護されたヒドロキシ基を表わしうる以外はそれぞ
れ前記R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅およびR₁₆
と同じ意味を有する）の化合物を選択的に還元
し、そして次に必要ならばまたは所望ならば、任
意の保護基を除去して相当する式の化合物とな
すか、 (b) 式 L₁CH₂−X_a−CH₂L₂ （式中L₁およびL₂は同一または異なりて離脱
性基を表わし、X_aは前記定義のとおりである）
の化合物を式 （式中D₁bは式 の基を表わし、ここでR₁b、R₃b、R₄b、R₅b、
R₆b、R₇b、R₈bおよびR₉bは、R₁bがさらに加え
て窒素の求核度を増大させうる除去可能な基を表
わし得、そしてR₆b、R₇b、R₈bおよびR₉bの１個
または２個が保護されたヒドロキシ基を表わしう
る以外はそれぞれ前記R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、
R₇、R₈およびR₉と同じ意味を有する）の化合物
と反応させることにより式（式中D₂はD₁に等
しく、そしてR₁はR₂に等しい）の化合物を調製
しそして次に必要または所望ならば任意のかかる
保護基または除去可能な基を除去して相当する式
の化合物となすか、 (c) 式 （式中R₁c、R₂c、R₄c、R₅c、R₆c、R₇c、R₈c、
R₉cおよびX_cは、さらに加えてR₁cおよびR₂cの
一方または両方が保護基を表わしうること、
R₆c、R₇c、R₈cおよびR₉cの１個または２個が保
護されたヒドロキシ基を表わしうること、そして
X_cが保護されたヒドロキシ基を有しうること以
外はそれぞれ前記R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、
R₈、R₉およびＸと同じ意味を有する）の化合物
を選択的に還元することにより式（式中D₂は
D₁に等しくそして両方のR₃基が水素である）の
化合物を調製し、そして次に必要または所望なら
ば任意のかかる保護基を除去して相当する式の
化合物となすか、または (a) １個またはそれ以上の保護基されたヒドロキ
シ基または保護されたアミン基を有する相当す
る式の化合物から保護基を除去するか、 そして所望の場合または必要な場合は得られ
る式の化合物を薬学的に受容しうるその誘導
体に変換するか、あるいは逆もまたありうる。 方法(a)においては、還元剤は求電子性例えばジ
ボラン、または求核性例えば複合金属水素化物
〔例えばリチウム、アルミニウム水素化物または
ナトリウム（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ム水素化物〕でありうる。溶媒は好ましくは反応
条件に対して不活性である。非プロトン性溶媒例
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまた
は１，２−ジメトキシエタンが好ましい。反応は
約０℃〜100℃で実施されうる。 R₁aおよび／またはR₂aが保護基を表わす場合、
保護基は水素添加分解しうる保護基例えば１−フ
エニルアルキル誘導体例えばベンジルでありう
る。保護基は例えば水素および適当な水素添加触
媒（例えば木炭上のパラジウム）を用いる還元に
より除去されうる。 R₆a、R₇a、R₈aおよびR₉aの１個または２個が
保護されたヒドロキシ基を表わしそして／または
D₂aが保護されたヒドロキシ基を有する場合、保
護されたヒドロキシ基は例えばアルコキシ、フエ
ニルアルコキシ（例えばフエニルメトキシ）また
はアルカノイルオキシ（例えばアセトキシ）であ
りうる。 ヒドロキシ保護基の除去は保護基の性質の如何
によるが、酸性および塩基性解裂、および水素添
加分解を包含する慣用の技術が一般に用いられう
る。例えば、保護アルキルまたはフエニルアルキ
ル基は、プロトン性酸例えば塩酸または臭化水素
酸を用い０〜150℃で解裂させることにより、ま
たはルイス酸例えばトリハロゲン化硼素と塩素化
炭化水素溶媒中で反応させることにより除去され
うる。保護基がアルカノイルである場合、解裂は
適当な溶媒例えば水性エタノール中で塩基例えば
水酸化ナトリウムを用いて遂行されうる。ルイス
塩基例えばピリジン塩酸塩がアルキルまたはフエ
ニルアルキル基の解裂に使用されうる。１−フエ
ニルアルキル基例えばベンジルは適当な溶媒例え
ばエタノールまたは酢酸中で適当な触媒例えばパ
ラジウムを用いて好ましくは加圧下に接触水素添
加することにより除去されうる。 方法(b)においてL₁およびL₂は陰イオン形成性
基例えばハロゲン（例えば塩素または臭素）また
はｐ−トルエンスルホネールでありうる。反応は
好ましくは塩基の存在下に適当な溶媒中で実施さ
れる。溶媒は塩基として作用することもできる。
適当な溶媒は例えばピリジン（この塩合塩基の添
加は必要ない）、またはエタノールまたはジメチ
ルホルムアミド（この場合塩基例えばピリジン、
トリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムが使用
されるのが好ましい）である。反応は約０℃〜
100℃で実施されうる。 R₁bが窒素の求核度を増大させうる除去可能な
基を表わす場合、R₁bは例えばｐ−トルエンスル
ホニルまたはトリハロアセチル（例えばトリクロ
ロアセチルまたはトリフルオロアセチル）であり
うる。 方法(b)における保護基の除去は方法(a)について
の記載と同様して実施されうる。 方法(c)における還元および保護基の除去は方法
(a)についての記載と同様にして実施されうる。 方法(d)における保護基の除去は、酸性、塩基性
または水素添加分解的条件下に方法(a)についての
記載と同様にして実施されうる。式のD₂がア
ミノ置換フエニルによつて置換されたアルキル基
を表わす場合、そのアミノ基は適当に位置したニ
トロ保護基を例えば適当な溶媒（例えばエタノー
ル）中で好ましくは高められた圧力下に例えば水
素およびパラジウムを使用して接触水素添加的に
還元することにより、または例えば錫および適当
な酸例えば塩酸を使用して約０℃〜100℃で化学
的に還元することにより得られうる。 D₁aがD₂aに等しく、そしてR₁aがR₂aに等し
く、そしてT₁およびT₂の両方共Ｏである場合、
式の化合物は式XI Z₁CO−X_a−COZ₂ XI （式中Z₁およびZ₂は同一または異なりて良好に
離脱する基を表わし、X_aは前記定義のとおりで
ある）の化合物を式XII （式中D₁aおよびR₁aは前記定義のとおりであ
る）の化合物と反応させることにより調製されう
る。 良好に離脱する基Z₁およびZ₂には、例えばハロ
ゲン（例えば塩素、臭素）、１−イミダゾリル、
トリフルオロメタンスルホネート、アルキルカー
ボネート（例えばエチルまたはベンジルカーボネ
ート）、またはアルカノイルオキシ（例えばトリ
フルオロアセトキシ）が包含される。 反応は反応条件に対して不活性である溶媒例え
ば塩素化炭化水素例えばクロロホルム中で、非求
核性塩基例えばトリエチルアミンの存在下に実施
されうる。反応は約０℃〜100℃で実施されうる。 式XIに相当する遊離の酸（すなわちZ₁およびZ₂
が両方共ヒドロキシに等しい場合）は例えばチオ
ニルクロライド、クロロ蟻酸エチルまたはＮ，
N′−カルボニルジイミダゾールと反応して
COOH基を−COZ₁基に変換しうる。 D₂aがD₁aに等しいかまたは等しからずそし
て／またはR₁aがR₂aに等しいかまたは等しから
ぬ場合式の化合物は式 Z₁CT₁−X_a−CT₂Z₂ （式中T₁、T₂、X_a、Z₁およびZ₂は前記定義の
とおりである）の分子中の基Z₁およびZ₂を任意の
順序で式XIIおよび／または （式中D₂aおよびR₂aは前記定義のとおりであ
る）の化合物と連続して反応させ、続いて適当な
らば得られる化合物を式XIIまたはの化合物と
反応させることにより調製されうる。 式の化合物は式 （式中R₁c、R₂cおよびX_cは前記定義のとおり
である）の化合物を式 （式中Z₁、R₄c、R₅c、R₆c、R₇c、R₈cおよび
R₉cは前記定義のとおりである）の化合物と反応
させることにより調製されうる。 反応は前記式XIの化合物と式XIIの化合物との反
応と同じ条件下に実施されうる。 式に相当する遊離の酸は式XIに相当する遊
離の酸と同じ試薬および同じ方法で反応して必要
とされる出発物質を形成しうる。 式、の化合物、式XI、XII、、、
に相当する遊離の酸および式に相当する遊
離の酸は既知であるか、または既知化合物からそ
れ自体既知の技術を用いて調製されうる。 いずれかの出発物質または中間体が偏光中心を
有する場合、これらは慣用の方法を用いて分割さ
れうる。 式の化合物の酸付加塩は遊離塩基と適当な酸
との反応により調製されうる。酸付加塩は強塩基
の作用により相当する遊離塩基に変換されうる。 前述の方法は式の化合物またはその誘導体を
生成しうる。かくして形成された任意の誘導体を
処理して式の遊離の化合物を遊離させるか、ま
たはある誘導体を他の誘導体に変換させることも
また本発明の範囲内である。 それゆえ式の化合物および中間体はそれらの
反応混合物から慣用の技術を用いて単離されう
る。 式の化合物の薬学的に受容しうる誘導体には
薬学的に受容しうる酸付加塩が包含される。適当
な塩には鉱酸例えばハロゲン化水素酸（例えば塩
酸または臭化水素酸）、または有機酸例えば蟻酸
または乳酸の塩が包含される。酸は多塩基性酸、
例えば硫酸、フマル酸またはクエン酸でありう
る。 他の薬学的に受容しうる誘導体は式の化合物
の適当なバイオプレカーサー（プロドラツグ）で
ありそして当業者に容易に明白でそして式の化
合物からそれ自体既知の慣用方法を用いてかまた
は前述と類似の方法により調製されうる化合物で
ある。適当なバイオプレカーサーには式の化合
物のアミド、および式の化合物がヒドロキシ基
を有する場合にはエステル例えばカルボン酸エス
テル例えばアセチルまたはイソブチルのようなア
ルカノイルまたはベンゾイルのようなアロイルエ
ステルが包含される。 R₁、R₂、R₄およびR₁₁がそれぞれアルキルを表
わす場合、８個までそして好ましくは４個までの
炭素原子を含有するのが好ましい。 特定の群として、R₁およびR₂の一方または両
方が水素またはC₁〜C₆アルキル例えばメチルま
たはｎ−プロピルであるか、またはR₁とR₅、ま
たはR₂とR₁₂がそれぞれ基A₁またはA₂ （式中R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、
R₁₃、R₁₄、R₁₅およびR₁₆は前記定義のとおりで
ある）の部分を形成する式の化合物が提供され
る。 もう一つの特定の群として、R₃およびR₁₀の一
方または両方が水素であるか、またはR₃とR₅、
またはR₁₀とR₁₂とがそれぞれ基B₁またはB₂

【式】

【式】 （式中R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁、R₁₃、R₁₄、
R₁₅およびR₁₆は前記定義のとおりである）の部
分を形成する式の化合物が提供される。 さらにもう一つの特定の群として、R₄および
R₁₁の一方または両方が水素、ヒドロキシまたは
フエニルであるかまたは、R₄とR₅、またはR₁₁と
R₁₂がそれぞれ基C₁またはC₂

【式】

【式】 （式中R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、R₁₄、
R₁₅およびR₁₆は前記定義のとおりである）の部
分を形成する式の化合物が提供される。 さらにもう一つの群として、R₃、R₄およびR₅
の全部、またはR₁₀、R₁₁およびR₁₂の全部が水素
であり、そしてそれぞれ基E₁およびE₂ （式中R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₃、R₁₄、R₁₅およ
びR₁₆は前記定義のとおりである）の部分を形成
する式の化合物が提供される。 R₆、R₇、R₈およびR₉のうちの少くとも１個、
そして好ましくは２個がヒドロキシであることが
好ましい。 R₁₃、R₁₄、R₁₅およびR₁₆のうちの少くとも１
個、そして好ましくは２個がヒドロキシであるこ
とが好ましい。 R₆、R₇、R₈およびR₉の隣接した対、および／
またはR₁₃、R₁₄、R₁₅およびR₁₆の隣接した対の
両方共ヒドロキシであることが好ましい。 R₇がヒドロキシである化合物が特に好ましい。 ｎが２〜６、好ましくは３〜５そして特に４で
あることが好ましい。 D₂がアルキル、または場合により置換されて
いてよいアルキルを表わす場合、そのアルキル部
分は８個まで、そして好ましくは４個までの炭素
原子を含有しうる。 D₂が場合により置換されていてもよいフエニ
ルにより置換されたアルキルである場合、この場
合により置換されていてもよいフエニル部分は６
〜10個の炭素原子を含有しうる。 R₂およびD₂がそれらが結合している窒素と一
緒になつて５員または６員の複素環式環を形成す
る場合、その環はピロリジノ、ピペリジノ、モル
ホリノまたは特にピペラジノでありうる。環がピ
ペラジノである場合、４位の窒素はC₁〜C₆アル
キル例えばメチルにより置換されうる。 A₁とE₂、B₁とB₂、B₁とE₂、C₁とC₅、C₁とE₂、
およびE₁とE₂なる基の対を含有する式の化合
物が特に好ましく、ここでA₁、A₂、B₁、B₂、
C₁、C₂、E₁およびE₂は前記定義のとおりである。 式の特に好ましい化合物は例１、５、12、14
および22の化合物および薬学的に受容しうるその
酸付加塩である。 式のある種の化合物は光学活性およびメソ形
で存在しうる。本発明はまたこれら式の化合物
の光学異性体およびメソ異性体、およびそのラセ
ミ混合物を含むそれらの混合物をも提供するもの
である。これら化合物は常法によりそれらの光学
異性体に分割されうる。 R₃、R₄、R₁₀またはR₁₁を有する炭素原子が偏
光状態にある場合、その炭素原子の配置はＲまた
はＳでありうる。２個の炭素原子が偏光状態下に
ある場合、式の化合物はこれら２個の中心に関
してRR、RSまたはSSでありうるが、ただしＸ
が偏光でなく、D₂がD₁に等しくそしてR₂がR₁に
等しい場合は、式の化合物はRR，SSまたはメ
ソ配置を有しうる。 式の化合物、および薬学的に受容しうるその
誘導体はそれらが動物において薬理学的作用を有
するので有用である。すなわちこれら化合物は末
梢および／または中枢ドーパミン受容体（レセプ
ター）に作用する。それ自体でこれらは血圧を低
下させ、心摶度数を減少させそしてある種の血管
床、例えば腎臓床への血流を増大させる。いくつ
かの化合物はまた他の副腎受容体への作用をも有
し、そしてこれらは強心性および気管支拡張作用
を示す。化合物の活性は下記の検定システムにお
いて観察された。 (a) 犬の腎血流、McNayおよびGoldberg両氏の
「J.Pharmac.Exp.Ther.」第151巻第23〜31頁
（1966年）参照。 (b) ウサギの単離された耳の動脈、McCullogh
RandおよびStory氏等の「Br.J.Pharmac.」第
49巻第141〜142頁（1973年）参照、および (c) 猫の瞬膜、GyorgyおよびDoda両氏の
「Arch.Int.Pharmacodyn.」第226巻第194〜206
頁（1977年）参照。 本発明の化合物はうつ血性心不全、腎不全、狭
心症、虚血性心疾患、高血圧および可逆的な遮断
性気道疾患、過プロラクチン血症およびまたパー
キンソン氏病および他の神経性障害の治療におけ
る使用が指示される。 投与される薬量は当然使用される化合物、投与
様式および所望される効果の如何により異なる。
しかしながら一般に、化合物が体重１Kg当り１日
0.05μｇ〜50mgの量で投与される場合に満足でき
る結果が得られる。人間には、指示される総１日
量は2.5μｇ〜3.5ｇであり、これは例えば1μｇ〜
750mgの分割された量で投与されうる。 本発明の新規な化合物は広範囲な種類の他の薬
学的に活性な物質と組み合せてまたは連続して使
用されうる。適当な場合は化合物は１種類または
それ以上の他の活性物質と混合されうるかまたは
他の活性物質（類）と化学的に組合されて、例え
ば塩またはエステルを形成しうる。使用される
個々の混合物、投薬方法または化学的に結合され
た物質、および活性成分の比率は治療すべき症
状、投与様式、個々の活性成分および当該患者を
包含する種々の因子の如何によるものである。 本発明の化合物と混合されうるかまたは化学的
に結合されうる化合物をあげれば以下のとおりで
ある。 β−遮断剤特に心臓選択的β−遮断剤例えばア
テネロール（atenelol）、プロパノール
（propanolol）、利尿剤例えばサイアザイド例えば
フロセミド、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤
例えばカプトプリル（captopril）、変力剤例えば
アムリノン（Amrinone）、制嘔剤例えばスルピ
リド（sulpiride）、メトクロプラミド
（metoclopramide）、またはドムペリドン
（domperidone）。 式の化合物、および薬学的に受容しうるその
誘導体は、それらが式の化合物と類似の構造の
化合物よりある種の薬理学的モデルにおいて一層
有効であるかまたは望ましからぬ副作用の発生が
一層少ないかまたは一層長く作用するという利点
を有する。 本発明の化合物は多種類の経路により投与でき
そして系統的または局所的に作用しうる。従つて
本発明の化合物は肺、口腔への口からまたは鼻か
らの吸入により、食道から、直腸から、皮膚へ局
所的にまたは身体の他の利用しうる表面へ注射例
えば静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射により、ま
たは外科的埋込み（インプラント）により投与さ
れうる。 本発明によれば薬学的に受容しうるアジユバン
ト、希釈剤または担体と混合した、式の化合物
または薬学的に受容しうるその誘導体の好ましく
は80重量％以下そしてより好ましくは50重量％以
下からなる薬学的組成物も提供される。適当なア
ジユバンド、希釈剤または担体の例は錠剤、カプ
セルおよび糖衣錠については微晶質セルロース、
燐酸カルシウム、けいそう土、糖（例えば乳糖、
葡萄糖またはマンニトール）、タルク、ステアリ
ン酸、殿粉、重炭酸ナトリウムおよび／またはゼ
ラチンであり、坐薬については天然または硬化油
もしくはワツクスであり、そして吸入用組成物に
ついては粗乳糖である。 化合物が水溶液中において使用される予定であ
る場合は、キレート化剤または隠蔽剤例えばナト
リウムエデテート、酸化防止剤例えばメタ重亜硫
酸ナトリウム、または緩衝剤例えば燐酸水素ナト
リウムおよび燐酸ナトリウムを混入することが必
要でありうる。水溶液は代表的には約10重量％ま
での新規化合物を含有しそして静脈注射に使用さ
れうる。 本発明によれば、本発明の化合物の１種類また
はそれ以上の有効量を動物に投与することからな
るヒトまたはヒト以外の動物の心臓収縮力を増大
させる方法もさらに提供される。 本発明を以下の例により説明するが本発明はそ
れらに限定されるものではない。温度はすべて摂
氏（℃）による。 立体化学的命名は「Chemical Abstracts，
Index Guide」1977年第202〜212頁からの
「Appendix，Selection of Index Names for
Chemical Substances」による。 絶対立体化学の帰属はヘルムヘンHelmchen氏
他(a)「Tet.Letters」第3873頁（1972年）、(b)同上
第1527頁（1974年）、(c)同上第1417頁（1977年）、
およびMcDermed氏の「Proceedings of the
Symposium on Dopamine Agonists
（Stockholm）」（Swedish Pharmaceutical
Press1982年発行）に基く。 例 １ （R^*S^*）−２，2′−〔１，６−ヘキサンジイルビ
スアミノ〕−ビス−〔１，２，３，４−テトラヒド
ロ−５，６−ナフタレンジオール〕 (a) Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−５，
６−ジメトキシ−２−ナフチリデン〕−（Ｒ）−
１−フエニルエチルアミン 乾燥トルエン（200ml）中の１，２，３，４−
テトラヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−テトラ
ロン（20.6ｇ）および（Ｒ）−１−フエニルエチ
ルアミン（14ml）の溶液を生成する水を継続的に
除去しながら４時間還流加熱させた。この混合物
を蒸発させると褐色の油状物（30ｇ）が得られ
た。M⁺309。 (b) （RS＆RR）１，２，３，４−テトラヒドロ
−５，６ジメトキシ−Ｎ−（１−フエニルエチ
ル）ナフタレンアミン塩酸塩 乾燥エタノール（250ml）中の工程(a)で得られ
たイミン（28ｇ）の溶液をそれ以上の水素の吸収
が観察されなくなるまで（〜２日間）大気圧下お
よび室温でアダムス触媒（１ｇ）上で水素添加し
た。 この溶液を過しそして蒸発させて油状物を
得、これを過剰のエタノール性HCl中に溶解させ
た。この溶液を蒸発させると黒ずんだ固体が得ら
れ、これを冷イソプロパノール（50ml）とすりつ
ぶすことにより精製して無色固体（23ｇ）を得
た。 上記ジアステレオマーアミンをシリカカラム上
で高速液体クロマトグラフイー（HPLC）にか
け、石油エーテル／ジクロロメタン（４：１）中
のトリエチルアミン（１％）を含有する混合物を
用いて溶離して分割した。 各ジアステレオマーの遊離塩基をその塩酸塩に
変換しそして結晶化させると99.8％以上のジアス
テレオマー純度となる（HPLCにより確認）。 b1 第１番目に溶出したジアステレオマー9.5ｇ、
融点265〜267℃ b2 第２番目に溶出したジアステレオマー6.0ｇ、
融点297℃（分解） (c) Ｓ（−）１，２，３，４−テトラヒドロ−５，
６−ジメトキシ−２−ナフタレンアミン塩酸塩 乾燥メタノール（400ml）中のアミンb1（6.95
ｇ）の溶液を10％Pd／Ｃ触媒（２ｇ）上で大気
圧および室温において24時間水素添加した。この
溶液を過しそして液を蒸発させて固体を得、
これをエタノールから結晶化させて無色プリズム
晶（3.8ｇ）を得た。融点270℃、〔α〕²⁸ _D＝−60.1
（Ｃ＝0.15、CH₃OH）。 (d) Ｒ（＋）１，２，３，４−テトラヒドロ−５，
６−ジメトキシ−２−ナフタレンアミン塩酸塩 乾燥メタノール（500ml）中のアミンb2（6.95
ｇ）の溶液を10％Pd／Ｃ触媒（２ｇ）上で大気
圧および室温において78時間水素添加した。この
溶液を過しそして液を蒸発させて固体を得、
これをエタノールから結晶化させて無色プリズム
晶（3.5ｇ）を得た。融点260℃以上、〔α〕²⁸ _D＝
58.6（Ｃ＝0.2、CH₃OH）。 (e) （Ｓ）メチル−６−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−ナフタレ
ンアミノ）−６−オキソ−ヘキサノエート 乾燥ジクロロメタン（100ml）中の工程(c)で得
られたアミン（2.43ｇ）およびトリエチルアミン
（2.8ml）の撹拌している溶液中にメチル５−（ク
ロロホルミル）ペンタノエート（1.8ｇ）を滴下
した。この溶液を１時間還流下に加熱した。冷却
した溶液を希塩酸、希重炭酸ナトリウム溶液およ
び食塩水で洗つた。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、過しそして蒸発させて無色固体を得、
これをトルエン／石油エーテルから結晶化させて
無色フレーク（3.2ｇ）を得た。融点115〜116℃、
〔α〕²⁴ _D＝−38.6（Ｃ＝0.17、CH₃OH）。 (f) （Ｓ）６−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−５，６−ジメトキシ−２−ナフタレンアミ
ノ）−６−オキソ−ヘキサン酸 メタノール（50ml）および10％水酸化ナトリウ
ム水溶液（４ml）中の工程(e)で得られたエステル
（3.0ｇ）の溶液を１時間加熱還流させた。この溶
液を蒸発させ、冷却しそして希塩酸を用いて酸性
化した。沈殿をクロロホルム中に溶解させ、食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、過しそ
して蒸発させて固体を得、これを酢酸エチル／石
油エーテルから結晶化させて無色プリズム晶
（2.5ｇ）を得た。融点147〜149℃、〔α〕²⁴ _D＝−
40.7（Ｃ＝0.15、CH₃OH）。 (g) （R^*、S^*）−Ｎ，N′−ビス〔１，２，３，
４−テトラヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−
ナフチル〕−ヘキサン−１，６−ジアミド 乾燥ジクロロメタン中の工程(f)で得られた酸
（1.1ｇ）およびＮ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル（0.53ｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。乾
燥ジクロロメタン（50ml）中の工程(d)で得られた
アミン（0.68ｇ）（遊離塩基）の溶液を加えそし
てこの混合物を室温で18時間撹拌した。生成する
沈殿をクロロホルム中に再溶解させそして有機相
を希塩酸、希重炭酸ナトリウム溶液および食塩水
で洗つた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
過しそして蒸発させて無色固体を得、これを熱
メタノールから過して精製した（1.37ｇ）。融
点256〜258℃、〔α〕²⁵ _D＝±0.1（Ｃ＝0.14、
CH₃OH／CHCl₃50／50）。 (h) （R^*S^*）−Ｎ，N′−ビス〔１，２，３，４
−テトラヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−ナ
フチル〕−ヘキサン−１，６−ジアミンジ塩酸
塩 乾燥テトラヒドロフラン（400ml）中の工程(g)
で得られたビスアミド（1.3ｇ）の溶液をテトラ
ヒドロフラン中のボラン（50ml、1M溶液）を添
加する間撹拌した。この溶液を窒素気流下に24時
間加熱還流させた。冷却した溶液にメタノール
（200ml）を加えそして蒸発させると粘着性固体が
得られた。メタノール性HClを加えそして懸濁液
を還流下に４時間加熱した。この溶液を蒸発させ
て無色固体を得、これをメタノールから結晶化さ
せると無色プリズム晶（1.19ｇ）が得られた。融
点260℃以上、〔α〕²⁵ _D＝−0.5（Ｃ＝0.2、H₂O）。 (i) （R^*S^*）−２，2′−〔２，６−ヘキサンジイ
ルビスアミノ〕−ビス−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５，６−ナフタレンジオール〕 48％臭化水素酸水溶液（50ml）中の工程(h)で得
られたビスアミン（1.05ｇ）の溶液を窒素気流下
に２時間加熱還流させた。この溶液を蒸発乾固さ
せそして残留物をメタノールから結晶化させて標
記化合物のジ臭化水素酸塩を無色プリズム晶
（0.70ｇ）として得た。融点250℃以上、〔α〕²⁸ _D＝
−1.2（±0.4）（Ｃ＝0.18、H₂O）。 例 ２ 前記例１の記載と同様の方法により、以下の化
合物が調製された。 (a) 〔Ｒ−（R^*R^*）〕−２，2′−〔１，６−ヘキサ
ンジイルビスアミノ〕−ビス−〔１，２，３，４
−テトラヒドロ−５，６−ナフタレンジオー
ル〕ジ臭化水素酸塩 融点260℃以上、〔α〕²⁴ _D＝＋55.8（Ｃ＝0.24、
H₂O）。 (b) 〔Ｓ−（R^*R^*）〕−２，２−〔１，６−ヘキサ
ンジイルビスアミノ〕−ビス−〔１，２，３，４
−テトラヒドロ−５，６−ナフタレンジオー
ル〕ジ臭化水素酸塩 融点260℃以上、〔α〕²⁴ _D＝−58.1（Ｃ＝0.18、
H₂O）。 例 ３ ２，2′−（１，６−ヘキサンジイルビスアミノ）−
ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５，６
−ナフタレンジオール） (a) Ｎ，N′−ビス−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−５，６−ジメトキシ−２−ナフチル）ヘ
キサン−１，６−ジアミド クロロホルム（15ml）中のアジポイルクロライ
ド（1.1ｇ、0.006M）の溶液をクロロホルム（15
ml）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−５，６
−ジメトキシ−２−アミノナフタレン（2.5ｇ、
0.012M）およびトリエチルアミン（1.4ｇ、
0.014M）の溶液中に滴下した。この混合物を１
時間撹拌し、水の添加により急冷しそして有機相
を分離し、水洗しそして硫酸マグネシウムで乾燥
した。この混合物を過しそして液を蒸発乾固
すると固体が得られこれをメタノールから結晶化
させて所望のアミド2.0ｇ（63％）を得た。融点
223〜５℃。 (b) Ｎ，N′−ビス−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−５，６−ジメトキシ−２−ナフチル）ヘ
キサン−１，６−ジアミンジ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（250ml）中の工程(a)
で得られたアミド（2.0ｇ）の懸濁液を窒素気流
下に室温で撹拌し、その間1Mボラン／テトラヒ
ドロフラン複合体10mlを注射器から加えた。生ず
る混合物を３時間加熱還流し、冷却しそしてさら
に10mlのボラン複合体を加えた。この混合物を一
夜還流下に加熱し、その間に透明な溶液が形成さ
れた。この混合物を冷却しそしてメタノールを注
意深く添加しそして溶液を蒸発乾固させた。残留
物にメタノールを加えそしてこの溶液を30分間沸
騰させた。溶液を蒸発乾固させそして残留物を数
滴のエタノールを含有するエーテル中に溶解させ
た。この溶液に過剰のエーテル性塩化水素を添加
しそして沈殿した固体を過し、熱エタノールで
充分に洗いそして乾燥して求めるアミン塩酸塩
1.9ｇ（87％）を得た。融点280℃（分解）。 (c) ２，2′−（１，６−ヘキサンジイルビスアミ
ノ）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
５，６−ナフタレンジオール）ジ臭化水素酸塩 48％臭化水素水溶液（80ml）中の工程(b)で得ら
れたジメトキシアミン（1.8ｇ、0.003M）の懸濁
液を窒素気流下に還流下に３時間加熱した。45分
後に簡単に溶解が起るがほとんど同時に白色固体
が生成し始めた。３時間後この混合物を冷却しそ
して固体を過した。これを熱メタノールで洗
い、メタノール／水中に溶解させそしてこの溶液
を木炭で処理し、過しそして液を蒸発乾固さ
せた。標記化合物がジ臭化水素酸塩として得られ
た。1.1ｇ（57％）、融点250℃。 C₂₆H₃₆N₂O₄として元素分析値（H₂O1.5モル、
4.3％） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Br％ 実測値 49.7 6.1 4.2 24.7 理論値 49.6 6.5 4.4 25.4 例 ４ 前記例３の記載と同様の方法により、次の化合
物が調製された。 ２，2′−（１，６−ヘキサンジイルビスアミノ）−
ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ナフタレンジオール）ジ臭化水素酸塩、融点
260℃以上。 例 ５ 〔Ｒ（R^*、R^*）〕（＋）−７，7′−〔１，６−ヘキサ
ンジイルビス（アミノメチレン）〕−ビス（ビシク
ロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリエン−
２，３−ジオール） (a) （＋）−２，３−ビス（フエニルメトキシ）
ビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリ
エン−７−カルボン酸のＳ−（−）−１−フエニ
ルエチルアミドの合成および分割 乾燥テトラヒドロフラン（500ml）中の（±）−
２，３−ビス−（フエニルメトキシ）−ビシクロ
〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリエン−７−
カルボン酸（40.0ｇ、0.11モル）を窒素気流下に
５℃でＮ，N′−カルボニルジイミダゾール（20.8
ｇ、0.13モル）と処理した。この反応混合物を５
℃において３時間保持しそしてＳ−（−）−１−フ
エニルエチルアミン（15.3ｇ、0.125モル）を滴
下した。この溶液を20℃にて２時間保持しそして
次に水およびジクロロメタンを加えた。有機層を
分離し、希HCl、重炭酸塩水溶液および食塩水で
洗い、乾燥しそして蒸発させて固体（47.3ｇ）を
得た。このアミド混合物をシリカ上酢酸エチル／
石油エーテル混合物を使用して調製的高速液体ク
ロマトグラフイーすることにより分割した。２種
類のフラクシヨンが得られそして酢酸エチルから
再結晶した。 極性のより少ないジアステレオマー：〔Ｓ−（R^*，
S^*）〕−Ｎ−（１−フエニルエチル）−２，３−ビ
ス（フエニルメトキシ）−ビシクロ〔4.2.0〕−オ
クタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミ
ド、融点186〜188℃、〔α〕_D＝＋1.9゜（Ｃ＝0.3、
CHCl₃）、δCH₃（CDCl₃）＝1.39ppm。 極性のより高いジアステレオマー：〔Ｓ−（R^*、
R^*）〕−Ｎ−（１−フエニルエチル）−２，３−ビ
ス−（フエニルメトキシ）−ビシクロ−〔4.2.0〕−
オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサ
ミド、融点171〜173℃、〔α〕_D＝＋25.6゜（Ｃ＝0.3、
CHCl₃）、δCH₃（CDCl₃）＝1.45ppm。 (b) 〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−Ｎ−（１−フエニルエチ
ル）−２，３−ビス（フエニルメトキシ）−ビシ
クロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリエン
−７−メタナミン塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（330ml）中の上記工
程(a)で得られた〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−アミド（13.2
ｇ、2.85ミリモル）を窒素気流下にテトラヒドロ
フラン中の1Mボラン（140ml、140ミリモル）で
処理しそして還流下に５時間沸騰させた。冷却後
メタノールおよびメタノール性塩化水素を加えそ
してこの混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ
そして残留物を乾燥エーテルとすりつぶすと〔Ｓ
−（R^*，S^*）〕−アミン塩酸塩が白色結晶（10.5
ｇ）として得られた。融点171〜173℃、δ
（CDCl₃）＝6.80（1H，ｄ）、6.60（1H，ｄ）。 (c) 〔1S−〔1R^*〔1R^*〔7S^*（7S^*）〕〕〕〕−Ｎ，N′
−
ビス−（１−フエニルエチル）−Ｎ，N′−ビス
〔（２，３−ビス（フエニルメトキシビシクロ
〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリエン−７
−イル〕−メチル〕−ヘキサンジアミド ジクロロメタン（80ml）中の上記工程(b)で得ら
れた〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−アミン塩酸塩（4.84ｇ、
10ミリモル）およびトリエチルアミン（3.03ｇ、
30ミリモル）の撹拌している溶液中にジクロロメ
タン（40ml）中のアジポイルクロライド（0.915
ｇ、５ミリモル）の溶液を滴下した。この混合物
を20℃で一夜撹拌しそして水に注入した。有機相
を分離し、塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液
および食塩水で洗い、乾燥しそして蒸発させて無
色固体（4.8ｇ）を得た。融点48℃。 (d) 〔1S−〔1R^*−〔1R^*〔7S^*（7S^*）〕〕〕〕−１，
６
−ヘキサンジイルビス−〔Ｎ−（１−フエニルエ
チル）−２，３−ビス（フエニルメトキシ）−ビ
シクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリエ
ン−７−メタナミン〕ジ塩酸塩 テトラヒドロフラン（100ml）中の〔1S−〔1R^*
−〔1R^*〔7S^*（7S^*）〕〕〕〕−ビスアミド（4.86ｇ、
4.8ミリモル）を窒素気流下にテトラヒドロフラ
ン中の1Mボラン（24ml、24ミリモル）と処理し
そして次に還流下に６時間加熱した。冷却後メタ
ノールおよびメタノール性塩化水素を加えそして
この溶液を一夜撹拌しそして蒸発乾固させた。残
留物を乾燥エーテルとすりつぶすとジアミンジ塩
酸塩（4.6ｇ）が得られ、これは90℃以上で融解
することなく分解した。 (e) 〔Ｒ（R^*，R^*）〕（＋）−７，7′−〔１，６−ヘ
キサンジイルビス（アミノメチレン）〕−ビス
（ビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−ト
リエン−２，３−ジオール）ジ塩酸塩 炭素上の10％パラジウム触媒（0.1ｇ）を含有
するエタノール（20ml）および酢酸（２ml）中の
前記〔1S−〔1R^*〔1R^*〔7S^*（7S^*）〕〕〕〕−ジアミジ
ン塩酸塩（１ｇ）を３気圧の水素圧下に周囲温度
で72時間振盪した。この混合物を過しそして
過ケーキを熱湯で抽出した。水を蒸発させると
（＋）−ジアミンジ塩酸塩（0.3ｇ）が得られた。
融点235℃（分解、〔α〕³⁰ _D＝＋12.4゜（Ｃ＝0.15、
H₂O）。 例 ６ 前記例５に記載の方法と同様にして下記化合物
が調製された。 (a) 例５(a)の〔Ｓ−（R^*，R^*）〕アミドから出発
して〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−７，7′−〔１，６−ヘ
キサンジイルビス（アミノメチレン）〕−ビス
（ビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−ト
リエン−２，３ジオールジ塩酸塩を得た。融点
235℃（分解）、〔α〕³⁰ _D＝−11.8（Ｃ＝0.15、
H₂O）。 (b) 例５(a)の〔Ｓ−R^*，S^*）〕および〔Ｓ−
（R^*，R^*）〕アミドの混合物から出発してラセ
ミおよびメソ（R^*，S^*）−７，7′−〔１，６−
ヘキサンジイルビス（アミノメチレン）−ビス
（ビシクロ−〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−ト
リエン−２，３−ジオール〕ジ塩酸塩を得た。
融点240℃（分解）。 例 ７ ラセミおよびメソ（R^*，S^*）−７，7′−〔１，６
−ヘキサンジイルビス（アミノメチレン）−ビス
（ビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリ
エン−２，３−ジオール〕 (a) ラセミおよびメソ（R^*，S^*）−Ｎ，N′−ヘ
キサメチレン−ビス−〔２，３−ビス（フエニ
ルメトキシ）ビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，
３，５−トリエン−７−カルボキサミド〕 ２，３−ビス（フエニルメトキシ）−ビシクロ
〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリエン−７−
カルボン酸（0.72ｇ）乾燥ジクロロメタン（40
ml）中に溶解させそして−５℃に冷却しそしてト
リエチルアミン（0.31ml）を加えた。これに乾燥
ジクロロメタン（２ml）中のクロロ蟻酸エチル
（0.19ml）の溶液を10分間かかつて滴下した。こ
の溶液を−５℃で１時間撹拌しそしてヘキサン−
１，６−ジアミン（0.11ｇ）を加えそしてこの混
合物を室温まで４時間加温した。反応混合物を
水、2N塩酸、2N水酸化ナトリウムおよび食塩水
で洗い、乾燥（Na₂SO₄）しそして蒸発させた。
残留物をエタノールから再結晶すると精製された
ビスアミド（0.43ｇ）が得られた。融点155〜159
℃。 (b) ラセミおよびメソ（R^*，S^*）−７，7′−〔１，
６−ヘキサンジイルビス（アミノメチレン）−
ビス（ビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５
−トリエン−２，３−ジオール〕ジ塩酸塩 例７(a)の生成物を前記例５(d)および５(e)記載の
方法により処理して標記化合物をジ塩酸塩として
得た。融点240℃（分解）。 例 ８ ７−〔６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキシル
アミノ〕メチルビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，
３，５−トリエン−２，３−ジオール (a) Ｎ−（２−フエニルエチル）−N′−〔〔２，３
−ビス−（フエニルメトキシ）−ビシクロ
〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリエン−７
−イル〕メチル〕−ヘキサン−１，６−ジアミ
ド 乾燥ジクロロメタン（25ml）中の６−オキソ−
６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキサン酸
（1.25ｇ）およびＮ，N′−カルボニルジイミダゾ
ール（0.9ｇ）の溶液を20℃で２時間撹拌し、そ
して次に乾燥ジクロロメタン（20ml）中の２，３
−ビス（フエニルメトキシ）−ビシクロ〔4.2.0〕
−オクタ−１，３，５−トリエン−７−メタナミ
ン塩酸塩（1.9ｇ）およびトリエチルアミン（0.5
ｇ、0.7ml）の溶液を加えた。この混合物を20℃
で２時間半撹拌しそして水（50ml）を加えた。有
機相を分離し、希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液
および食塩水で洗い、MgSO₄で乾燥しそして蒸
発させて所望のジアミドを無色固体（2.3ｇ）と
して得た。融点125〜155℃。 (b) Ｎ−（２−フエニルエチル）−N′−〔〔２，３
−ビス（フエニルメトキシ）ビシクロ〔4.2.0〕
−オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル〕
メチル〕−１，６−ヘキサンジアミンジ塩酸塩 前記例５(d)の方法を用いて例８(a)の生成物から
この化合物が調製された。融点250℃以上。 (c) ７−〔６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキ
シルアミノ〕メチルビシクロ〔4.2.0〕−オクタ
−１，３，５−トリエン−２，６−ジオールジ
塩酸塩 例５(e)の方法を用いてジ塩酸塩としての前記例
８(b)の生成物から標記化合物が調製された。融点
208〜210℃。 例 ９ 前記例８に記載と同様の方法により次の化合物
が調製された。 ７−〔６−〔２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
エチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕メチルビシクロ
〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリエン−２，
３−ジオールジ塩酸塩、融点217℃（分解）。 例 10 ７−〔６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキシル
アミノ〕メチルビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，
３，５−トリエン−３，４−ジオール (a) Ｎ−〔（３，４−ジメトキシビシクロ〔4.2.0〕
−オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）
メチル〕−N′−（２−フエニルエチル）ヘキサ
ン−１，６−ジアミド ６−オキソ−６−（２−フエニルエチルアミノ）
ヘキサン酸（8.65ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（220ml）中に不活性気体の下溶解させそして０〜
５℃に冷却した。Ｎ，N′−カルボニルイミダゾ
ール（6.12ｇ）を５分間かかつて加え、そしてこ
の混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。３，４−
ジメトキシビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，
５−トリエン−７−メチルアミン塩酸塩（7.98
ｇ）およびトリエチルアミン（4.85ml）を順次加
え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。
生ずる白色沈殿を取し、乾燥エーテルで洗いそ
して真空下に50℃で乾燥した。生成物をプロパン
−２−オールから結晶化させて白色固体（8.77ｇ
を得た。融点150〜152℃。 (b) Ｎ−〔（３，４−ジメトキシビシクロ〔4.2.0〕
−オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）
メチル〕−N′−（２−フエニルエチル）−ヘキサ
ン−１，６−ジアミンジ塩酸塩 ボラン−テトラヒドロフラン複合体１モル濃度
溶液（75.5ml）を不活性気流下にテトラヒドロフ
ラン（160ml）中の工程(a)の生成物（8.0ｇ）の溶
液中に加えた。この溶液を一夜還流加熱し、室温
に冷却させ、そしてメタノール（50ml）を注意深
く加えた。発泡がすべて止んだのち、メタノール
性塩化水素（50ml）を加え、そしてこの混合物を
１時間還流させた。この懸濁液を濃縮乾固させる
と白色固体が得られ、これを水性エタノールから
結晶化させて白色針状晶（6.88ｇ）を得た。融点
258〜259℃。 (c) ７−〔６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキ
シルアミノ〕メチルビシクロ〔4.2.0〕−オクタ
−１，３，５−トリエン−３，４−ジオールジ
臭化水素酸塩 工程(b)の生成物（3.25ｇ）を乾燥ジクロロメタ
ン（10ml）中に溶解させそして−78℃に冷却し
た。三臭化硼素（3.5ml）を加え、そしてこの溶
液を−78℃で３時間続いて室温で２時間撹拌し
た。メタノール（約25ml）を加え、そして混合物
を濃縮乾固させた。得られる白色固体を乾燥メタ
ノールから結晶化させて標記化合物をジ臭化水素
酸塩として得た。融点210〜214℃（分解）。 元素分析値（C₂₃H₃₂N₂O₂・2HBrとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Br％ 実測値 51.69 6.29 5.11 30.16 理論値 52.08 6.42 5.28 30.19 例 11 前記例５および例10の記載と同様の方法によ
り、下記化合物が調製された。 (a) （７，7′−〔１，６−ヘキサンジイルビス
（アミノメチレン）〕−ビス−ビシクロ〔4.2.0〕
−オクタ−１，３，５−トリエン−３，４−ジ
オール）ジ臭化水素酸塩、融点226℃（分解）。 (b) ７−〔６−〔２−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）エチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕メチル
ビシクロ〔4.2.0〕−オクタ−１，３，５−トリ
エン−３，４−ジオールジ臭化水素酸塩、融点
100〜105℃。 例 12 ４−〔２−（６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘ
キシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオ
ール (a) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−フエニルエチル〕−ヘキサン
−１，６−ジアミド 乾燥ジクロロメタン（300ml）中の６−オキソ
−６−（２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル−アミノヘキサン酸（9.3ｇ）およびＮ，N′−
カルボニルジイミダゾール（4.90ｇ）の溶液を室
温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（50ml）中
の２−フエニルエチルアミン（3.8ml）の溶液を
加えそしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。 この溶液を2NHCl、水、５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗つた。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過しそして蒸発させて固体を
得、これをエタノールから結晶化させた（11.38
ｇ）。融点183〜184℃。 (b) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−フエニルエチル〕−ヘキサン
−１，６−ジアミンジ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中の工程(a)
のジアミド生成物（4.94ｇ）の溶液を窒素気流下
に撹拌しこの間にテトラヒドロフラン中の1Mジ
ボラン溶液（48ml）を加えた。この溶液を還流下
に24時間加熱した。 冷却した溶液にメタノール（100ml）を加えそ
してこの混合物を蒸発乾固させた。残留物をメタ
ノール性HCl（100ml）中に溶解させそして還流下
に１時間加熱した。この溶液を蒸発させそして固
体をメタノールから結晶化させた（4.90ｇ）。融
点283〜285℃。 (c) ４−〔２−（６−（２−フエニルエチルアミノ）
ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼン
ジオール臭化水素酸塩 48％臭化水素酸水溶液（70ml）中の工程(b)のジ
アミン生成物（4.75ｇ）の溶液を窒素気流下に還
流しつつ３時間半加熱した。冷却すると形成され
る固体を過しそしてエタノールから結晶化させ
て標記化合物をジ臭化水素酸塩として得た（3.1
ｇ）。融点227〜228℃。 例 13 ４−〔２−（６−（２−（４−アミノフエニル）エチ
ルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−
ベンゼンジオール (a) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−（４−ニトロフエニル）エチ
ル〕−ヘキサン−１，６−ジアミンジ塩酸塩 この化合物は例12(b)の方法により調製された。
融点153〜155℃。 (b) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−（４−アミノフエニル）エチ
ル〕−ヘキサン−１，６−ジアミントリ塩酸塩 工程(b)の生成物（１ｇ）の溶液をエタノール
（50ml）／酢酸（25ml）の混合物中に溶解させそ
して45psiおよび室温でパラジウム触媒上で水素
添加した。水素の吸収が止んだのち、反応混合物
を加温しそして過して触媒を除去した。液を
蒸発乾固させそしてメタノール中の塩化水素ガス
の溶液を加えた。得られた溶液を蒸発乾固させそ
して固体をエーテルとすりつぶした（0.8ｇ）。融
点250℃以上。 (c) ４−〔２−（６−（４−アミノフエニル）エチ
ルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２
−ベンゼンジオールトリ臭化水素酸塩 前記例12(c)記載の方法により工程(b)の生成物か
らトリ臭化水素酸塩として調製された。融点250
℃以上。 例 14 ４−〔２−（６−（２−（４−クロロフエニル）エチ
ルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−
ベンゼンジオール (a) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−（４−クロロフエニル）エチ
ル〕−ヘキサン−１，６−ジアミド 例12(a)記載の方法を用いて調製。融点167〜169
℃。 (b) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−（４−クロロフエニル）エチ
ル〕−ヘキサン−１，６−ジアミン 例12(b)記載の方法を用いて調製。融点260℃以
上。 (c) ４−〔２−（６−（２−（４−クロロフエニル）
エチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，
２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩 例12(c)記載の方法を用い、この化合物をジ臭化
水素酸塩として調製した。融点172〜174℃。 例 15 前記例12、13および14に記載の方法と同様にし
て以下の化合物が調製された。 (a) ４−〔２−（６−フエニルアミノ）ヘキシルア
ミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオールジ
臭化水素酸塩、融点216〜218℃。 (b) ４−〔２−（６−フエニルメチルアミノ）ヘキ
シルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオ
ールジ臭化水素酸塩、融点176〜178℃。 (c) ４−〔２−（６−（３−フエニルプロピルアミ
ノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベン
ゼンジオールジ臭化水素酸塩、融点158〜160
℃。 (d) ４−〔２−（６−（４−フエニルブチルアミノ）
ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼン
ジオール臭化水素酸塩、融点196.5〜199℃。 (e) ４−〔２−（６−アミノ−ヘキシルアミノ）エ
チル〕−１，２−ベンゼンジオールジ臭化水素
酸塩、融点201〜202℃。 (f) ４−〔２−（６−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼン
ジオールジ臭化水素酸塩、融点164〜165℃。 (g) ４−〔２−（６−（Ｎ−メチル（２−フエニル
エチルアミノ）ヘキシルアミノ）−エチル〕−
１，２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩、融
点167〜169℃。 (h) ４−〔２−（６−（２−フエニルプロピルアミ
ノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベン
ゼンジオールジ臭化水素酸塩、融点135〜137℃ (i) ４−〔２−（６−（２−（４−ニトロフエニル）
エチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，
２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩、融点
164℃（分解）。 (j) ４−〔２−（６−（２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）エチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕
−１，２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩、
融点260℃以上。 (k) ４−〔２−（６−（２−（４−メチルフエニル）
エチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，
２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩、融点
195℃（分解）。 (l) ４−〔２−（６−（２−（４−ピリジニル）エチ
ルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２
−ベンゼンジオールトリ臭化水素酸塩、融点
197〜８℃。 （ｍ） ４−〔２−（６−（４−メチルピペラジニ
ル）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベン
ゼンジオールトリ臭化水素酸塩、融点197〜８
℃。 （ｎ） ４−〔２−（Ｎ−メチル−６−（４−メチ
ルピペラジニル）ヘキシルアミノ）エチル〕−
１，２−ベンゼンジオールトリ臭化水素酸塩、
融点187〜190℃。 （ｏ） ４−〔２−（４−（２−フエニルエチルア
ミノ）ブチルアミノ）エチル〕−１，２−ベン
ゼンジオールジ臭化水素酸塩、融点251〜255℃
（分解）。 （ｐ） ４−〔２−（６−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチルアミノ）ヘキシルアミ
ノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオールジ臭
化水素酸塩、融点224〜226℃。 （ｑ） ４−〔２−（８−（２−フエニルエチルア
ミノ）オクチルアミノ）エチル〕−１，２−ベ
ンゼンジオールジ臭化水素酸塩、融点229〜230
℃。 （ｒ） ４−〔２−（５−（２−フエニルエチルア
ミノ）ペンチルアミノ）エチル〕−１，２−ベ
ンゼンジオールジ臭化水素酸塩、融点187〜189
℃。 （ｓ） ３−〔６−（２−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）エチルアミノ）ヘキシル〕−１−フ
エニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピン−７，８−ジオールジ臭
化水素酸塩、融点115℃（分解）。 （ｔ） ４−〔２−（Ｎ−メチル−６−（N′−メチ
ル−２−フエニルエチルアミノ）ヘキシルアミ
ノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオールジ臭
化水素酸塩、融点186〜188℃。 例 16 ４−〔２−（６−（２−ヒドロキシ−２−フエニル
エチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，
２−ベンゼンジオール 乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の前記例
12(a)記載の方法と同様にして調製されたＮ−（２
−ヒドロキシ−２−フエニルエチル）−N′−〔２
−（３，４−ビス（フエニルメトキシ）フエニル）
エチル〕ヘキサン−１，６−ジアミド（3.48ｇ）
の溶液を窒素気流下に撹拌しこの間にテトラヒド
ロフラン中の1Mジボラン溶液（30ml）を加えそ
して次にこの溶液を還流下に６時間加熱した。冷
却した溶液にメタノール（100ml）を加えそして
この混合物を蒸発乾固させた。残留物をメタノー
ル性HCl（100ml）中に溶解しそして18時間加熱還
流させた。この溶液を蒸発乾固させそして残留物
をエタノールから再結晶して標記化合物をジ塩酸
塩として得た。無色プリズム晶（1.3ｇ）、融点
188〜189℃。 例 17 ４−〔２−（Ｎ−メチル−６−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベ
ンゼンジオール (a) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−Ｎ−メチル−N′，N′−ジ−ｎ−プロピ
ル−ヘキサン−１，６−ジアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中のＮ−
〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル〕−
Ｎ，N′−ジ−ｎ−プロピル−ヘキサン−１，６
−ジアミド（3.9ｇ）の溶液を乾燥ジメチルホル
ムアミド（20ml）中の油状分不含の水素化ナトリ
ウム（0.24ｇ）の懸濁液に加えた。この混合物を
70℃で１時間加熱した。冷却した懸濁液に沃化メ
チル（0.75ml）を加えそしてこの混合物を室温で
２時間撹拌した。 この混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル中に溶
解させそして有機相を希塩酸、希重炭酸ナトリウ
ム溶液および食塩水で洗つた。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過しそして蒸発させて褐色
油状物（3.8ｇ）を得た。Ｍ＋406。 (b) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−Ｎ−メチル−N′，N′−ジ−ｎ−プロピ
ル−ヘキサン−１，６−ジアミンジ塩酸塩 工程(a)の生成物から例12(b)記載の方法により調
製された。融点130〜132℃。 (c) ４−〔２−（Ｎ−メチル−６−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，
２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩 工程(b)の生成物から前記例12(c)記載の方法によ
りジ臭化水素酸塩として調製された。融点97〜99
℃。 例 18 ±−４−〔２−〔４−ヒドロキシ−６−（２−フエ
ニルエチルアミノ）−ヘキシルアミノ〕エチル〕−
１，２−ベンゼンジオール (a) Ｎ−（２−フエニルエチルアミノ）−テトラヒ
ドロ−５−オキソ−２−フランアセトアミド 乾燥ジクロロメタン（75ml）中のテトラヒドロ
−５−オキソ−２−フラン−酢酸（5.5ｇ）およ
びトリエチルアミン（3.8ｇ、5.3ml）の溶液中に
クロロ蟻酸エチル（4.15ｇ、3.7ml）を−10℃で
撹拌下に滴下しそしてこの混合物を45分間撹拌し
た。乾燥ジクロロメタン（25ml）中のフエニルエ
チルアミン（4.6ｇ）を加えそして反応物を20℃
に18時間保持した。この溶液を重炭酸ナトリウム
水溶液、塩酸および水で洗い乾燥（MgSO₄）そ
して蒸発させエーテルとすりつぶした後に所望の
ラクトンアミド（3.5ｇ）を淡クリーム色固体と
して得た。融点83〜85℃。 (b) ３−ヒドロキシ−N′−〔２−（３，４−ジメ
トキシフエニル）エチル〕−Ｎ−〔２−フエニル
エチル〕ヘキサン−１，６−ジアミド 工程(a)で得られたラクトンアミド（3.45ｇ）お
よび２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル
アミン（2.54ｇ）を窒素気流下に100℃で１時間
加熱した。融成物を冷却しそしてエーテルとすり
つぶしそして得られた固体をエタノールから再結
晶して所望のジアミド（5.1ｇ）を得た。融点158
〜160℃。 (c) ６−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チルアミノ〕−１−〔２−フエニルエチルアミ
ノ〕−３−ヘキサノールジ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中の前記工
程(b)で得られたジアミド（3.4ｇ）を窒素気流下
に1Mボラン−テトラヒドロフラン（40ml）と処
理しそして還流下に４時間沸騰させた。この溶液
を冷却し、メタノール（25ml）を加え、そして全
体を蒸発乾固させた。残留物をメタノール（50
ml）および飽和メタノール性塩化水素（50ml）中
にとりそして20℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発
させそして残留物をエーテルとすりつぶしてジ塩
酸塩（2.7ｇ）を白色固体として得た。このもの
は融解することなく240℃以上で分解した。 (d) ４−〔２−〔４−ヒドロキシ−６−（２−フエ
ニルエチルアミノ）−ヘキシルアミノ〕エチル〕
−１，２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩 乾燥ジクロロメタン（100ml）中の工程(c)で得
られたジ塩酸塩（2.2ｇ）をトリエチルアミン
（1.3ml、0.94ｇ）と処理しそして窒素気流下に15
分間撹拌した。生ずる懸濁液を−70℃に冷却し、
三臭化硼素（2.2ml、5.85ｇ）を加えそしてこの
混和物を撹拌下に18時間で周囲温度まで加温せし
めた。メタノール（10ml）を加え、生ずる溶液を
蒸発乾固させそして固形残留物を２−プロパノー
ルから再結晶させて標記化合物を無色針状晶のジ
臭化水素酸塩（2.2ｇ）として得た。融点137〜
139℃。 例 19 ４−〔２−〔６−〔２−（４−クロロフエニル）エチ
ルアミノ〕ヘキシルアミノ〕−エチル〕−１，２−
ベンゼンジオールジ塩酸塩 ４−〔２−〔６−〔２−（４−クロロフエニル）−
エチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕−１，
２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩（3.0ｇ）
を最小量の水に溶解させそしてこの溶液のPHが約
８となるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え
た。沈殿した遊離塩基を氷冷した水で洗いそして
次に濃塩酸中に懸濁させそしてすべての粘着性物
質が微細な白色固体により置換されるまで穏やか
に加温しながら撹拌した。この懸濁液を氷中にて
冷却しそして過しそして沈殿をエタノールから
再結晶させて標記ジ塩酸塩（2.0ｇ）を白色結晶
として得た。融点186〜188℃。 元素分析値（ジ塩酸塩として） 実測値 Cl 23.02％ 理論値 Cl 22.93％ 例 20 ４−〔２−〔６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘ
キシルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオ
ールジ塩酸塩 この化合物は相当するジ臭化水素酸塩から例19
記載の方法により調製された。融点219〜219.5
℃。 例 21 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−（２−
フエニルエチル）アミノヘキシル〕アミノ−５，
６−ナフタレンジオール (a) ６−オキソ−６−（２−フエニルエチルアミ
ノ）ヘキサン酸 アジピン酸モノメチルエステル（24ｇ、0.15モ
ル）を乾燥ジクロロメタン（500ml）中に溶解さ
せそして氷水中で冷却し、トリエチルアミン
（22.3ml、0.16モル）を加え続いてジクロロメタ
ン（50ml）中のクロロ蟻酸エチル（14.3ml、0.15
モル）の溶液を30分間で加えた。生ずる懸濁液を
30分間撹拌しそしてジクロロメタン（50ml）中の
２−フエニルエチルアミン（18.8ml、0.16モル）
の溶液を30分間で加えそして生ずる混合物を室温
で２時間撹拌した。この反応混合物を2N塩酸水
溶液（２×200ml）、10％炭酸ナトリウム水溶液
（200ml）および水で洗いそして真空下に蒸発させ
て粗製アミドエステルを得た。この固体を水
（300ml）中の水酸化カリウム（9.52ｇ、0.17モ
ル）の溶液と１時間還流加熱させた。冷却した溶
液をエーテル（200ml）で洗い、酸性化しそして
固体を過により単離しそして真空下に乾燥して
求めるアミド酸（26.1ｇ）を得た。融点113〜114
℃。この粗製酸を酢酸エチルから再結晶すること
により精製した。融点114〜116℃。 (b) Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−５，
６−ジメトキシ−２−ナフチル〕−N′−〔２−
フエニルエチル〕ヘキサン−１，６−ジアミド 乾燥ジクロロメタン（100ml）中の６−オキソ
−６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキサン酸
（2.49ｇ）およびカルボニルジイミダゾール
（1.62ｇ）の溶液を窒素気流下に室温で２時間撹
拌した。ジクロロメタン（20ml）中の１，２，
３，４−テトラヒドロ−５，６−ジメトキシ−２
−アミノナフタレン（2.07ｇ）の溶液を加えそし
てこの溶液を室温で18時間撹拌した。この溶液を
希塩酸、希炭酸ナトリウム溶液および水で洗つ
た。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過しそして蒸発させて標記化合物を得、こ
れをイソプロパノールから結晶化させて無色フレ
ーク状結晶（3.8ｇ）を得た。融点191〜193℃。 (c) Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−５，
６−ジメトキシ−２−ナフチル〕−N′−〔２−
フエニルエチル〕ヘキサン−１，６−ジアミン
ジ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中のボラン
−テトラヒドロフラン複合体（32ml）および工程
(b)の生成物（3.5ｇ）の溶液を窒素気流下に24時
間還流加熱した。 この溶液を冷却し、メタノール（100ml）を加
えそしてこの溶液を蒸発乾固させた。メタノール
性HCl中に溶解させた残留物の溶液を還流下に５
時間加熱した。この溶液を蒸発させて固体を得、
これをメタノールから結晶化させて無色プリズム
晶（2.3ｇ）を得た。融点265℃。 (d) １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−
（２−フエニルエチル）アミノヘキシル〕−アミ
ノ−５，６−ナフタレンジオールジ臭化水素酸
塩 臭化水素酸水溶液（20ml）中の工程(c)の生成物
（２ｇ）の溶液を窒素をゆるく流しつつ４時間加
熱還流した。この溶液を蒸発乾固させそして残留
物をエタノールから結晶化させて標記化合物を無
色プリズム晶の形態のジ臭化水素酸塩（2.0ｇ）
として得た。融点240〜242℃。 例 22 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−（２−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−エチル）アミ
ノヘキシル〕アミノ−５，６−ナフタレンジオー
ル (a) Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−５，
６−ジメトキシ−２−ナフチル〕−N′−２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルヘキサ
ン−１，６−ジアミド 例21(a)記載の方法により調製。融点172〜174
℃。 (b) Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−５，
６−ジメトキシ−２−ナフチル〕−N′−〔２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチル〕ヘキ
サン−１，６−ジアミンジ塩酸塩 工程(a)の生成物から例21(b)記載の方法により調
製。融点260℃。 (c) １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−
（２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）エチ
ル）アミノヘキシル〕アミノ−５，６−ナフタ
レンジオールジ臭化水素酸塩 この化合物はジ臭化水素酸塩としての工程(b)の
生成物から例21(c)記載の方法により調製された。
融点270℃。 例 23 前記例21記載の方法と同様にして以下の化合物
が調製された。 (a) １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−
（２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）エチ
ル）アミノヘキシル〕アミノ−６，７−ナフタ
レンジオールジ臭化水素酸塩、融点258〜260
℃。 (b) １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−
（２−フエニルエチル）アミノヘキシル〕アミ
ノ−６，７−ナフタレンジオールジ臭化水素酸
塩、融点266〜268℃。 (c) １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔４−
（２−フエニルエチル）アミノブチル〕アミノ
−５，６−ナフタレンジオールジ臭化水素酸
塩、融点250℃以上。 (d) １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔８−
（２−フエニルエチル）アミノオクチル〕アミ
ノ−５，６−ナフタレンジオールジ臭化水素酸
塩、融点248〜252℃。 (e) １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔８−
（２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）エチ
ル）アミノオクチル〕アミノ−５，６−ナフタ
レンジオールジ臭化水素酸塩、融点260℃。 例 24 Ｎ，N′−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−５，６−ジメトキシ−２−ナフチル）ヘキサン
−１，６−ジアミンジ塩酸塩 アセトニトリル（100ml）中の１，２，３，４
−テトラヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−ナフ
タレンアミン塩酸塩（4.87ｇ）をアセトニトリル
（100ml）中の１，６−ジブロモヘキサン（2.44
ｇ）の還流している溶液中の炭酸カリウム（3.0
ｇ）の撹拌懸濁液に１時間かけて徐々に加えた。
添加完了後、還流を24時間継続し、この溶液を
過して無機塩を除去しそして真空下に汝液を蒸発
させて油状物を得た。シリカ上クロロホルム／メ
タノール（95：５）を用いて溶離してクロマトグ
ラフイーし、エーテル性HClとすりつぶすと、標
記化合物（1.15ｇ）（20％）が得られた。融点275
℃（分解）。 例 25 ４−〔２−（６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘ
キシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオ
ール−ビス−（２−メチルプロピオネート）ジ塩
酸塩 トリフルオロ酢酸（100ml）中の４−〔２−（６
−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキシルアミノ）
エチル〕−１，２−ベンゼンジオールジ臭化水素
酸塩（４ｇ）の撹拌している溶液中にイソブチリ
ルブロマイド（12ｇ）を加えた。次にこの溶液を
室温で24時間撹拌した。過剰の溶媒を蒸発させそ
してその残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と処理
した。塩基性混合物をクロロホルムで充分に抽出
した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、過しそして蒸発させて無色油状物を得、
これをエーテル性HClと処理すると白色沈殿が得
られた。この白色沈殿をエタノールから再結晶し
て標記化合物を無色プリズム晶（2.8ｇ）として
得た。融点232〜234℃。 例 26 例25の記載と同様の方法により下記化合物が調
製された。 (a) ４−〔２−（６−（２−フエニルエチルアミノ）
ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼン
ジオール−ビス−ベンゾエートジ塩酸塩、融点
230℃（分解）。 (b) ４−〔２−（６−（２−フエニルエチルアミノ）
ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼン
ジオール−ビス−アセテートジ臭化水素酸塩、
融点229〜230℃。 例 27 ビス（フエニルメトキシ）Ｎ−〔２−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）エチル〕N′−〔２−フエニ
ルエチル〕−１，６−ヘキサンジイルビスカーバ
メート 10％硼砂水溶液（40ml中４ｇ）中の４−〔２−
（６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキシルアミ
ノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオール（4.2
ｇ）の懸濁液を2N水酸化ナトリウム水溶液を用
いてPH９に調整した。この懸濁液を４時間撹拌し
た。クロロ蟻酸ベンジル（2.2ml）を加えそして
この混合物を室温で２時間半撹拌した。 この懸濁液を酸性となしそして水相をエーテル
で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過しそして蒸発させて油状物を得
た。この油状物をシリカゲル上ジクロロメタン／
５％CH₃OHを用いて溶離してクロマトグラフイ
ーすることにより精製し、標記化合物を淡黄色油
状物（2.0ｇ）として得た。MS ｍ／e624。 例Ａ 薬学的製剤 静脈内製剤 １例12の化合物 １％ｗ／ｖ メタ重亜硫酸ナトリウム １％ｗ／ｖ 塩化ナトリウム 0.106％ｗ／ｖ 水 全量100％となす量 ２例12の化合物 １％ｗ／ｖ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1％ｗ／ｖ ナトリウムエデテート（sodium edetate）
0.01％ｗ／ｖ 塩化ナトリウム 等張となすに必要な量 水 全量100％となす量 ３例12の化合物 １％ｗ／ｖ 燐酸水素ナトリウム 0.94％ｗ／ｖ 燐酸ナトリウム 0.24％ｗ／ｖ 塩化ナトリウム 0.295％ｗ／ｖ 水 全量100％となす量 薬理試験例 腎血管抵抗は、ペントバルビトン麻酔犬におい
て腎血流および血圧の測定から計算される。 いずれかの性のビーグル成犬（10〜15Kg）をペ
ントバルビトンナトリウム（30mg／Kg、静脈内）
で麻酔し、挿管して気胸を作つた後、定行程容量
ポンプによつて人工呼吸をさせた。Brownら
（1983）により述べられているとおり、McNayお
よびGoldberg（1966）の方法を改変して犬の腎血
流（RBF）の測定の準備をした。RBFは電磁式
フロープローブ（2.5〜3.00mm Narco
Biosystems）を使用して左腎動脈から記録し、
血圧（BP）は左頸動脈を経て下行大動脈に置か
れたカテーテル先端の圧力トランスデユーサー
（Gaeltec、5F）から記録した。腎血管抵抗
（RVR）は平均BPを平均RBFで電子的に割り算
して連続的に記録された。直角に曲げられそして
末端が腎動脈中に挿入されたZIG針によつてアゴ
ニストおよびアンアゴニストが食塩水の一定の注
入（0.1ml／分）と共に腎動脈中に直接（動脈内）
注射された。食塩水は、針の内腔を開いて保つよ
うに実験の間中一定で注入された。フエノキシベ
ンザミン（１〜1.5時間に亘つて10mg／Kg、静脈
内）を注入してα−アドレノセプターを非可逆的
に遮断した。何匹かの犬においては非選択性β−
アドレノセプターアンアゴニスト、プロラノロー
ル（0.5mg／Kgおよび0.25mg／Kg／時間、静脈内）
を投与し、一方他の犬においては、選択性β₂−ア
ドレノセプターアンタゴニスト、ICI118551
（Bilskiら、1983）を注入（0.2mg／Kg／時間、動
脈内）した。接合点前（prejunctional）DA₂−
レセプターは、１時間毎に投与（500μｇ／Kg、
静脈内）されたハロペリドール（Sheppersonら、
1982）によるかまたは0.1mg／Kg^-1の用量（静脈
内）の特異的DA₂−レセプター遮断剤ドンペリド
ン（domperidojne）（Kohliら、1983）によつて
選択的に遮断された。対照の腎血管拡張剤応答の
確立に引き続いて、ドペキサミンおよびドパミン
（動脈内）の効果を10μｇ／Kgの用量（静脈内）
のSCH23390（Hilditchら、1984）によつて生じ
たDA₁−レセプター遮断の後に再検査した。 RVRを20％低下させるのに要する試験化合物
およびドパミンの用量（ED₂₀の用量という）を
DA₁−レセプター遮断の前および後に計算した。 DA₂−レセプター活性（ウサギ耳動脈） 接合点前ドパミンDA₂−レセプターアゴニスト
活性をウサギ分離耳動脈の神経由来血管収縮の抑
制（BrownおよびO′conner、1981）として検出
した。中心耳動脈を離断し、次の組成（mM）の
Krebs−Henseleit液を含有する器官浴に入れ
た：NaCl117.6、KCl5.4、NaHCO₃25.0、
CaCl₂2.55、MgSO₄1.12、NaH₂PO₄0.9、グルコ
ース11.1。37℃においてO₂中５％CO₂を通気し
た。この溶液はまた３ml／分の速度で動脈を灌流
し、プロプラノール（10^-6M）およびコカイン
（５×10^-5M）を含有してそれぞれβ−アドレノ
セプターおよびノイロンのカテコールアミンの吸
収を遮断した。いくつかの実験においてはコカイ
ンを除いてニユーロンの吸収の重要であることを
確立した。フイールド刺激の規則的な連続（１〜
３Hz、0.5msパルス幅70Vにおいて10秒間2.5分
毎）によつて生じる神経由来の血管収縮の結果、
短期間の血管収縮（灌流圧力の増大）が招来され
た。各実験において、標準DA₂−レセプターアゴ
ニストとして６，７−ADTN（２−アミノ−６，
７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタリン）が使用された。刺激の1.5分前に
浴に各アゴニストを内腔の外で添加し、各応答の
後用量を増大させて累積用量−応答を得た。次に
DA₂−レセプターアゴニストメトクロプラミド
（2.5×10^-6M、Hopeら、1978）またはスルピリ
ド（10^-6M、BrownおよびO′conner、1981）で
前処理して少なくとも20分後アゴニストの効果を
検査した。試験化合物および６，７−ADINの効
果を、いくつかの試験においてはアンタゴニスト
の不存在下に再検査して応答の再現性を試験し
た。 β₁−アドレノセプター活性（モルモツト心房） β₁−アドレノセプター活性を、プロプラノロー
ル（10^-6M）による拮抗に感受性でる、自発心房
収縮速度の増加として評価した。雄のモルモツト
から対になつた心房を取り出し、吸収を防止する
ためにコカイン（５×10^-5M）を含有するKrebs
−Henseleit液（37℃においてO₂95％；CO₂5％）
中２ｇの拡張期テンシヨン下に自発的に摶動させ
た。Grassのトランスデユーサーによつて同長性
収縮（insometric contraction）を記録し、長期
心摶計を始動させるのに使用した。イソプレナリ
ンに対する応答を調べて後心房を含有する浴中に
試験化合物を直接累積的に添加した。イソプレナ
リンおよびイソプレナリンの最大値の50％まで実
際の速度を増大させるのに要する試験薬の濃度を
ノートする。力価はイソプレナリン比で表わされ
る。試験薬の最大効果は、固有の活性（IA）を
得るイソプレナリンの最大値の比として表わされ
る。 β₂−アドレノセプター活性（モルモツト気管） β₂−アドレノセプターに対するアゴニスト活性
を、Krebs−Henseleit液を含有する25mlの浴
（O₂95％；CO₂5％、37℃）に懸濁したモルモツト
の分離気管チエーン中で評価した。このチエーン
をGrassのフオーストトランスデユーサーに連結
して同長性テンシヨン（isometric tension）を
記録し、２ｇの静止テンシヨン下に置いた。浴の
液は、アテノロール（４×10^-6M）およびフエン
トラミン（10^-5M）を含有し、それぞれβ₁−およ
びα−アドレノセプターを遮断した。 17α−エストラジオール（５×10^-5M）は、ニ
ユーローンおよびβ−ニユーロン外吸収機構を共
に防止した（Salt，1972）。この組織に超最大用
量のザルブタモール（10^-5M）を繰り返して投与
し、次に数回洗浄し、その結果安定な自発トーン
が発生した。次に最大の弛緩が得られるまでサル
ブタモールを累積的に添加した。トールの再生に
引き続いて、試験化合物を用いてこの操作をくり
返し、超最大量のサルブタモールの添加によつて
最大弛緩を測定した。試験アゴニストによつて生
じる弛緩は、サルブタモール誘発最大弛緩率の比
率として表わされた。サルブタモールは、イソプ
レナリンと異なつてβ₂特異的であり、イソプレナ
リンの活性の1/6であるので、イソプレナリン比
の活性を計算することができる。力価はイソプレ
ナリン比で表わされ、試験化合物の最大効果は、
サルブタモール、したがつてイソプレナリン比の
固有活性としてあげられる。 レセプター選択性 レセプターの力価比を使用してレセプターの選
択性を計算する。すべての比較は、試験化合物の
臭化水素酸塩または塩酸塩のいずれかの等モル濃
度を使用して実施された。別の実験において、本
発明の実施例12の化合物の臭化水素酸塩および塩
酸塩は、全く均等な薬理作用を有することが示さ
れた。 ｎは、各測定について使用された試験動物の数
を表わす。別に示される場合を除いて、すべての
DA₁試験は１匹の試験動物を使用して実施され、
すべてのDA₂、β₁およびβ₂試験は２匹の試験動物
を使用して実施された。

【表】

【表】 本発明の化合物は、急性うつ血性心不全の処置
の際使用されることが示されている。DA₁レセプ
ターアゴニストの性質は、後負荷の低下を招来
し、腎血流および排泄機能を改善するので、心不
全の処置の際このことはかなり重要である。DA₁
レセプターにおける活性に比し他のレセプターに
おける過度の活性は問題をおこす可能性がある。
例えば、過度のDA₂レセプター刺激は嘔吐をおこ
し、過度のβ₁アドレノセプター刺激は徐脈および
不整脈をおこし、過度のβ₂アドレノセプター刺激
は血液の骨格筋への分流および筋の振せんに至
る。しかし少量のDA₂レセプターおよびβ₂アドレ
ノセプター刺激は、負荷の低下の後に増強する可
能性があるので、このことは有益であると見なさ
れる。したがつてDA₁／DA₂およびDA₁／β₂比は
DA₁レセプターの性質に有利なようになるべきで
あり、急性うつ血心不全の治療における化合物の
有用性の指標を与える。 本発明の化合物の多くはβ₁アゴニストとして検
出される活性を示さない。示すもの、例えば実施
例12の化合物は、弱い活性を有するのみである。
公知化合物ＡおよびＢならびに本発明の実施例12
の間の上に定義された固有活性（IA）の差異は、
第１図（図中△HRは心摶数の変化を表わす）に
示されるグラフによつてよく例示される。即ち公
知化合物ＡおよびＢの場合に生じる心摶数の最大
上昇は、それぞれ毎分105および122摶であり、一
方、本発明の実施例12の場合に生じる心摶数の最
大上昇は毎分16摶であつた。このβ₁活性の欠如は
本発明の化合物のきわめて明らかな利点である。 毒性試験 本発明の実施例20の化合物（４−〔２−〔６−
（２−フエニルエチルアミノ）ヘキシルアミノ〕
エチル〕−１，２−ベンゼンジオールジ塩酸塩）
の急性毒性を試験した結果、LD₅₀10〜30mg／Kg
（マウスi.v.）および30〜50mg／Kg（ラツトi.v.）
であつた。本発明の他の化合物のLD₅₀も同程度
であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験化合物の投与量と心摶数の変化を
示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する化合物および薬学的に受容しうるその酸
   付加塩〔ここで上記式中、D₁は式 の基であつてここでR₁とR₅またはR₃とR₅とが鎖
   −CH₂CH₂−を形成しうるか、またはR₄とR₅と
   が鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₃，R₄お
   よびR₅はそれぞれ水素であり、R₁，R₃およびR₄
   の残りは同一または異なりて水素、アルキルまた
   はフエニルであり、R₆，R₇，R₈およびR₉の２個
   がヒドロキシを表わしそして残りが水素であり、
   Ｘは場合によりヒドロキシによつて置換されてい
   てもよい鎖−（CH₂）_o−を表わし、ｎは１〜７の
   整数であり、D₂は水素であるか、アルキルであ
   るか、フエニルであるか、１個またはそれ以上の
   ヒドロキシ、ピリジルまたはフエニルによつて置
   換されたアルキルであるか、またはハロゲン、ア
   ルキル、アミノ、アルコキシまたはニトロで置換
   されたフエニルにより置換されたアルキルである
   か、またはD₂は式 の基であつてここでR₂とR₁₂またはR₁₀とR₁₂とは
   鎖−CH₂−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₁と
   R₁₂とは鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₀，
   R₁₁およびR₁₂はそれぞれ水素であり、R₂，R₁₀お
   よびR₁₁の残りは同一または異なりて水素、アル
   キルまたはフエニルであり、R₁₃，R₁₄，R₁₅およ
   びR₁₆の０，１または２個はヒドロキシを表わし
   そして残りは水素を表わすか、またはR₂および
   D₂はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて５員または６員の複素環式環を形成するもの
   であり、ただしＸがヒドロキシによつて置換され
   ておらずかつR₃，R₄およびR₅が水素である場合、
   R₁およびR₂は両方共水素であるかまたは低級ア
   ルキルであり、そしてR₆，R₇，R₈およびR₉のう
   ちの２個がヒドロキシであり、D₂はD₁と同一で
   はないものとする〕。 ２ R₆，R₇，R₈およびR₉の隣接した対の１個ま
   たは２個、およびR₁₃，R₁₄，R₁₅およびR₁₆のう
   ちの隣接した対がいずれもヒドロキシである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₇がヒドロキシである前記特許請求の範囲
   第１項または第２項に記載の化合物。 ４ ｎが３〜５である前記特許請求の範囲各項の
   いずれか１項に記載の化合物。 ５ ４−〔２−（６−（２−フエニルエチルアミノ）
   ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジ
   オール、 またはその薬学的に受容しうる酸付加塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ （R^*S^*）−２，2′−〔１，６−ヘキサンジイ
   ルビスアミノ〕−ビス−〔１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−５，６−ナフタレンジオール〕、 〔Ｒ（R^*，R^*）〕（＋）−７，7′−〔１，６−ヘキ
   サンジイルビス（アミノメチレン）〕ビス（ビシ
   クロ〔４，２，０〕−オクタ−１，３，５−トリ
   エン−２，３−ジオール）、 ４−〔２−（６−（２−（４−クロロフエニル）エ
   チルアミノ〕ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２
   −ベンゼンジオール、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−（２
   −（３，４−ジヒドロキシフエニル）−エチル）ア
   ミノヘキシル〕アミノ−５，６−ナフタレンジオ
   ール、 またはそれらのいずれかの化合物の薬学的に受
   容しうる酸付加塩である前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ７ 〔Ｒ−（R^*，R^*）〕−２，2′−〔１，６−ヘキ
   サンジイルビスアミノ〕−ビス−〔１，２，３，４
   −テトラヒドロ−５，６−ナフタレンジオール〕、 〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−２，２−〔１，６−ヘキサ
   ンジイルビスアミノ〕−ビス−〔１，２，３，４−
   テトラヒドロ−５，６−ナフタレンジオール〕、 ２，2′−（１，６−ヘキサンジイルビスアミノ）
   −ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５，
   ６−ナフタレンジオール）、 ２，2′−（１，６−ヘキサンジイルビスアミノ）
   −ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
   ７−ナフタレンジオール）、 〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−７，7′−〔１，６−ヘキサ
   ンジイルビス（アミノメチレン）〕−ビス−ビシク
   ロ〔４，２，０〕−オクタ−１，３，５−トリエ
   ン−２，３−ジオール、 （R^*，S^*）−７，7′−〔１，６−ヘキサンジイ
   ルビス（アミノメチレン）〕−ビス−ビシクロ
   〔４，２，０〕−オクタ−１，３，５−トリエン−
   ２，３−ジオール〕、 ７−〔６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキシ
   ルアミノ〕メチルビシクロ〔４，２，０〕−オク
   タ−１，３，５−トリエン−２，３−ジオール、 ７−〔６−〔２−（３，４−ジヒドロキシフエニ
   ル）−エチルアミノ）ヘキシルアミノ〕メチルビ
   シクロ〔４，２，０〕−オクタ−１，３，５−ト
   リエン−２，３−ジオール、 ７−〔６−（２−フエニルエチルアミノ）ヘキシ
   ルアミノ〕メチルビシクロ〔４，２，０〕−オク
   タ−１，３，５−トリエン−３，４−ジオール、 （７，7′−〔１，６−ヘキサンジイルビス（ア
   ミノメチレン）〕−ビス−ビシクロ〔４，２，０〕
   −オクタ−１，３，５−トリエン−３，４−ジオ
   ール）、 ７−〔６−〔２−（３，４−ジヒドロキシフエニ
   ル）エチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕メチルビシ
   クロ〔４，２，０〕−オクタ−１，３，５−トリ
   エン−３，４−ジオール、 ４−〔２−（６−（２−（４−アミノフエニル）エ
   チルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２
   −ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−フエニルアミノ）ヘキシルアミ
   ノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−フエニルメチルアミノ）ヘキシ
   ルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−（３−フエニルプロピルアミノ）
   ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジ
   オール、 ４−〔２−（６−（４−フエニルブチルアミノ）
   ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジ
   オール、 ４−〔２−（６−アミノ−ヘキシルアミノ）エチ
   ル〕−１，２−ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）ヘ
   キシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオ
   ール、 ４−〔２−（６−（Ｎ−メチル（２−フエニルエ
   チルアミノ）ヘキシルアミノ）−エチル〕−１，２
   −ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−（２−フエニルプロピルアミノ）
   ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジ
   オール、 ４−〔２−（６−（２−（４−ニトロフエニル）エ
   チルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２
   −ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−（２−（４−ヒドロキシフエニ
   ル）エチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−
   １，２−ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−（２−（４−メチルフエニル）エ
   チルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２
   −ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−（２−（４−ピリジニル）エチル
   アミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベ
   ンゼンジオール、 ４−〔２−（６−（４−メチルピペラジニル）ヘ
   キシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオ
   ール、 ４−〔２−（Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペ
   ラジニル）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−
   ベンゼンジオール、 ４−〔２−（４−（２−フエニルエチルアミノ）
   ブチルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオ
   ール、 ４−〔２−（６−（１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−２−ナフチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチ
   ル〕−１，２−ベンゼンジオール、 ４−〔２−（８−（２−フエニルエチルアミノ）
   オクチルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジ
   オール、 ４−〔２−（５−（２−フエニルエチルアミノ）
   ペンチルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジ
   オール、 ３−〔６−（２−（３，４−ジヒドロキシフエニ
   ル）エチルアミノ）ヘキシル〕−１−フエニル−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
   ズアゼピン−７，８−ジオール、 ４−〔２−（Ｎ−メチル−６−（N′−メチル−２
   −フエニルエチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチ
   ル〕−１，２−ベンゼンジオール、 ４−〔２−（６−（２−ヒドロキシ−２−フエニ
   ルエチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，
   ２−ベンゼンジオール、 ４−〔２−（Ｎ−メチル−６−（ジ−ｎ−プロピ
   ルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−
   ベンゼンジオール、 （＋）−４−〔２−〔４−ヒドロキシ−６−（２−
   フエニルエチルアミノ）−ヘキシルアミノ〕エチ
   ル〕−１，２−ベンゼンジオール、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−（２
   −フエニルエチル）アミノヘキシル〕アミノ−
   ５，６−ナフタレンジオール、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−（２
   −（３，４−ジヒドロキシフエニル）エチル）ア
   ミノヘキシル〕アミノ−６，７−ナフタレンジオ
   ール、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔６−（２
   −フエニルエチル）アミノヘキシル〕アミノ−
   ６，７−ナフタレンジオール、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔４−（２
   −フエニルエチル）アミノブチル〕アミノ−５，
   ６−ナフタレンジオール、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔８−（２
   −フエニルエチル）アミノオクチル〕アミノ−
   ５，６−ナフタレンジオール、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔８−（２
   −（３，４−ジヒドロキシフエニル）エチル）ア
   ミノオクチル〕アミノ−５，６−ナフタレンジオ
   ール、 またはそれらのいずれかの化合物の薬学的に受
   容しうる酸付加塩である前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ８ 式 を有する化合物または薬学的に受容しうるその酸
   付加塩〔ここで上記式中、D₁は式 の基であつてここでR₁とR₅またはR₃とR₅とが鎖
   −CH₂CH₂−を形成しうるか、またはR₄とR₅と
   が鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₃，R₄お
   よびR₅はそれぞれ水素であり、R₁，R₃およびR₄
   の残りは同一または異なりて水素、アルキルまた
   はフエニルであり、R₆，R₇，R₈およびR₉の２個
   がヒドロキシを表わしそして残りが水素であり、
   Ｘは場合によりヒドロキシによつて置換されてい
   てもよい鎖−（CH₂）_o−を表わし、ｎは１〜７の
   整数であり、D₂は水素であるか、アルキルであ
   るか、フエニルであるか、１個またはそれ以上の
   ヒドロキシ、ピリジルまたはフエニルによつて置
   換されたアルキルであるか、またはハロゲン、ア
   ルキル、アミノ、アルコキシまたはニトロで置換
   されたフエニルにより置換されたアルキルである
   か、またはD₂は式 の基であつてここでR₂とR₁₂またはR₁₀とR₁₂とは
   鎖−CH₂−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₁と
   R₁₂とは鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₀，
   R₁₁およびR₁₂はそれぞれ水素であり、R₂，R₁₀お
   よびR₁₁の残りは同一または異なりて水素、アル
   キルまたはフエニルであり、R₁₃，R₁₄，R₁₅およ
   びR₁₆の０，１または２個はヒドロキシを表わし
   そして残りは水素を表わすか、またはR₂および
   D₂はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて５員または６員の複素環式環を形成するもの
   であり、ただしＸがヒドロキシによつて置換され
   ておらずかつR₃，R₄およびR₅が水素である場合、
   R₁およびR₂は両方共水素であるかまたは低級ア
   ルキルであり、そしてR₆，R₇，R₈およびR₉のう
   ちの２個がヒドロキシであり、D₂はD₁と同一で
   はないものとする〕 を薬学的に受容しうるアジユバンド、希釈剤また
   は担体と混合した組成物からなるうつ血性心麻痺
   治療剤。 ９ 式 を有する化合物および薬学的に受容しうるその酸
   付加塩〔ここで上記式中、D₁は式 の基であつてここでR₁とR₅またはR₃とR₅とが鎖
   −CH₂CH₂−を形成しうるか、またはR₄とR₅と
   が鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₃，R₄お
   よびR₅はそれぞれ水素であり、R₁，R₃およびR₄
   の残りは同一または異なりて水素、アルキルまた
   はフエニルであり、R₆，R₇，R₈およびR₉の２個
   がヒドロキシを表わしそして残りが水素であり、
   Ｘは場合によりヒドロキシによつて置換されてい
   てもよい鎖−（CH₂）_o−を表わし、ｎは１〜７の
   整数であり、D₂は水素であるか、アルキルであ
   るか、フエニルであるか、１個またはそれ以上の
   ヒドロキシ、ピリジルまたはフエニルによつて置
   換されたアルキルであるか、またはハロゲン、ア
   ルキル、アミノ、アルコキシまたはニトロで置換
   されたフエニルにより置換されたアルキルである
   か、またはD₂は式 の基であつてここでR₂とR₁₂またはR₁₀とR₁₂とは
   鎖−CH₂−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₁と
   R₁₂とは鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₀，
   R₁₁およびR₁₂はそれぞれ水素であり、R₂，R₁₀お
   よびR₁₁の残りは同一または異なりて水素、アル
   キルまたはフエニルであり、R₁₃，R₁₄，R₁₅およ
   びR₁₆の０，１または２個はヒドロキシを表わし
   そして残りは水素を表わすか、またはR₂および
   D₂はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて５員または６員の複素環式環を形成するもの
   であり、ただしＸがヒドロキシによつて置換され
   ておらずかつR₃，R₄およびR₅が水素である場合、
   R₁およびR₂は両方共水素であるかまたは低級ア
   ルキルであり、そしてR₆，R₇，R₈およびR₉のう
   ちの２個がヒドロキシであり、D₂はD₁と同一で
   はないものとする〕 を製造するに当り、下記すなわち、 式 （式中T₁およびT₂は、T₁およびT₂の少なくと
   も一方がＯを表わすという条件でH₂またはＯで
   あり、R₁aおよびR₂aはそれらがさらに保護基を
   表わしうる以外は前記R₁およびR₂と同じ意味を
   有し、D₁aは式 の基を表わしここでR₃a，R₄a，R₅a，R₆a，R₇a，
   R₈aおよびR₉aは、R₆a，R₇a，R₈aおよびR₉aの
   １個または２個がさらに保護されたヒドロキシ基
   を表わしうる以外はそれぞれR₃，R₄，R₅，R₆，
   R₇，R₈およびR₉と同じ意味を有し、Xaはそれが
   さらに保護されたヒドロキシ基を有しうる以外は
   前記Ｘと同じ意味を有し、D₂aは水素であるか、
   アルキルであるか、フエニルであるか、１個また
   はそれ以上のヒドロキシ、保護されたヒドロキ
   シ、ピリジル、フエニルによつて置換されたアル
   キルであるか、またはハロゲン、アルキル、アミ
   ノ、アルコキシまたはニトロによつて置換された
   フエニルによつて置換されたアルキルであるか、
   またはD₂aは式 の基を表わしここでR₁₀a，R₁₁a，R₁₂a，R₁₃a，
   R₁₄a，R₁₅aおよびR₁₆aは、R₁₃a，R₁₄a，R₁₅aお
   よびR₁₆aの１個またはそれ以上がさらに保護さ
   れたヒドロキシ基を表わしうる以外はそれぞれ前
   記R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅およびR₁₆と同
   じ意味を有する）の化合物を選択的に還元し、そ
   して次に必要ならばまたは所望ならば任意の保護
   基を除去し、そして所望の場合または必要な場合
   は得られる式の化合物を薬学的に受容しうるそ
   の酸付加塩に変換する ことを特徴とする式の化合物または薬学的に受
   容しうるその酸付加塩の製造方法。 １０ 式 を有する化合物および薬学的に受容しうるその酸
   付加塩〔ここで上記式中、D₁は式 の基であつてここでR₁とR₅またはR₃とR₅とが鎖
   −CH₂CH₂−を形成しうるか、またはR₄とR₅と
   が鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₃，R₄お
   よびR₅はそれぞれ水素であり、R₁，R₃およびR₄
   の残りは同一または異なりて水素、アルキルまた
   はフエニルであり、R₆，R₇，R₈およびR₉の２個
   がヒドロキシを表わしそして残りが水素であり、
   Ｘは場合によりヒドロキシによつて置換されてい
   てもよい鎖−（CH₂）_o−を表わし、ｎは１〜７の
   整数であり、D₂は水素であるか、アルキルであ
   るか、フエニルであるか、１個またはそれ以上の
   ヒドロキシ、ピリジルまたはフエニルによつて置
   換されたアルキルであるか、またはハロゲン、ア
   ルキル、アミノ、アルコキシまたはニトロで置換
   されたフエニルにより置換されたアルキルである
   か、またはD₂は式 の基であつてここでR₂とR₁₂またはR₁₀とR₁₂とは
   鎖−CH₂−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₁と
   R₁₂とは鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₀，
   R₁₁およびR₁₂はそれぞれ水素であり、R₂，R₁₀お
   よびR₁₁の残りは同一または異なりて水素、アル
   キルまたはフエニルであり、R₁₃，R₁₄，R₁₅およ
   びR₁₆の０，１または２個はヒドロキシを表わし
   そして残りは水素を表わすか、またはR₂および
   D₂はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて５員または６員の複素環式環を形成するもの
   であり、ただしＸがヒドロキシによつて置換され
   ておらずかつR₃，R₄およびR₅が水素である場合、
   R₁およびR₂は両方共水素であるかまたは低級ア
   ルキルであり、そしてR₆，R₇，R₈およびR₉のう
   ちの２個がヒドロキシであり、D₂はD₁と同一で
   はないものとする〕 を製造するに当り、下記すなわち、 式 L₁CH₂−Xa−CH₂L₂ （式中L₁およびL₂は同一または異なりて離脱
   基を表わし、Xaはそれがさらに保護されたヒド
   ロキシ基を有しうる以外は前記Ｘと同じ意味を有
   する）の化合物を式 （式中D₁bは式 の基を表わし、ここでR₁b，R₃b，R₄b，R₅b，
   R₆b，R₇b，R₈bおよびR₉bは、R₁bがさらに窒素
   の求核度を増大させうる除去可能な基を表わし
   得、そしてR₆b，R₇b，R₈bおよびR₉bの１個また
   は２個が保護されたヒドロキシ基を表わしうる以
   外はそれぞれ前記R₁，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈
   およびR₉と同じ意味を有する）の化合物または
   その酸付加塩と反応させることにより式（式中
   D₂はD₁に等しく、そしてR₁はR₂に等しい）の化
   合物を調製しそして次に必要または所望ならば任
   意のかかる保護基または除去可能な基を除去し、
   そして所望の場合または必要な場合は得られる式
   の化合物を薬学的に受容しうるその酸付加塩に
   変換する ことを特徴とする式の化合物または薬学的に受
   容しうるその酸付加塩の製造方法。 １１ 式 を有する化合物および薬学的に受容しうるその酸
   付加塩〔ここで上記式中、D₁は式 の基であつてここでR₁とR₅またはR₃とR₅とが鎖
   −CH₂CH₂−を形成しうるか、またはR₄とR₅と
   が鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₃，R₄お
   よびR₅はそれぞれ水素であり、R₁，R₃およびR₄
   の残りは同一または異なりて水素、アルキルまた
   はフエニルであり、R₆，R₇，R₈およびR₉の２個
   がヒドロキシを表わしそして残りが水素であり、
   Ｘは場合によりヒドロキシによつて置換されてい
   てもよい鎖−（CH₂）_o−を表わし、ｎは１〜７の
   整数であり、D₂は水素であるか、アルキルであ
   るか、フエニルであるか、１個またはそれ以上の
   ヒドロキシ、ピリジルまたはフエニルによつて置
   換されたアルキルであるか、またはハロゲン、ア
   ルキル、アミノ、アルコキシまたはニトロで置換
   されたフエニルにより置換されたアルキルである
   か、またはD₂は式 の基であつてここでR₂とR₁₂またはR₁₀とR₁₂とは
   鎖−CH₂−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₁と
   R₁₂とは鎖−CH₂−を形成しうるか、またはR₁₀，
   R₁₁およびR₁₂はそれぞれ水素であり、R₂，R₁₀お
   よびR₁₁の残りは同一または異なりて水素、アル
   キルまたはフエニルであり、R₁₃，R₁₄，R₁₅およ
   びR₁₆の０，１または２個はヒドロキシを表わし
   そして残りは水素を表わすか、またはR₂および
   D₂はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて５員または６員の複素環式環を形成するもの
   であり、ただしＸがヒドロキシによつて置換され
   ておらずかつR₃，R₄およびR₅が水素である場合、
   R₁およびR₂は両方共水素であるかまたは低級ア
   ルキルであり、そしてR₆，R₇，R₈およびR₉のう
   ちの２個がヒドロキシであり、D₂はD₁と同一で
   はないものとする〕 を製造するに当り、下記すなわち、 式 （式中R₁c，R₂c，R₄c，R₅c，R₆c，R₇c，R₈c，
   R₉cおよびXcは、さらにR₁cおよびR₂cの一方ま
   たは両方が保護基を表わしうること、R₆c，R₇c，
   R₈cおよびR₉cの１個または２個が保護されたヒ
   ドロキシ基を表わしうること、そしてXcが保護
   されたヒドロキシ基を有しうること以外はそれぞ
   れ前記R₁，R₂，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉およ
   びＸと同じ意味を有する）の化合物を選択的に還
   元することにより式（式中D₂はD₁に等しくそ
   して両方のR₃基が水素である）の化合物を調製
   し、そして次に必要または所望ならば任意のかか
   る保護基を除去し、そして所望の場合または必要
   な場合は得られる式の化合物を薬学的に受容し
   うるその酸付加塩に変換する ことを特徴とする、式の化合物または薬学的に
   受容しうるその酸付加塩の製造方法。