JPH03106897A - ３’―アジド―３’―デオキシチミジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は３′−アジドー３′−デオキシチミジン誘導体
及びその製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は、３′−アジドー３′−デオ
キシチミジンモノリン酸のエステル類及びその製造法に
関し、かかる化合物は、例えば、後天性免疫不全症候群
、いわゆるエイズ（ＡＩＤＳ）ウイルス（ＨＩＶ）等の
レトロウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ），水
痘一帯状包疹ウイルス（ＶＺＶ）　、サイトメガロウイ
ルス（ＣＭＶ）等のＤＮＡウイルスの増殖阻害活性を有
する抗ウイルス剤として、これらのウイルス性疾患の治
療に有用である。また、本発明の３′−アジドー３′−
デオキシチミジン誘導体は、癌の増殖阻害活性を有する
薬物として癌の治療に、さらに、真薗、細菌、リケッチ
ア、マイコブラズマ、クラミジア等の増殖阻害活性を有
する薬物として、これらの感染症の治療に有用であると
期待される。

｛ロ｝従来技術及び発明が解決しようとする課題３′−
アジドー３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）は、エイズ
ウイルス、ＨＩＶの増殖阻害剤としてエイズの治療に使
用されている。しかしながら、ＡＺＴの活性は十分でな
く、且つ血中半減期も短く、そのため頻回投与せねば効
果がでず、さらに、大量投与による副作用が治療効果の
障害となっている。

かかるＡＺＴの欠点を克服する試みとして、ＡＺＴの５
′一位水酸基をアシル化、アルキル化またはベンジル化
等した誘導体が知られている（例えば、特開昭６１−２
５７９２５号公報、特開昭６３−２５０３９６号公報参
照〉。

このＡＺＴは、ウイルスその他の病原体の感染細胞など
に取り込まれ、キナーゼの作用により、５′一位リン酸
化物に変換されてＤＮＡの合成、又、ＨＩＶのごときレ
トロウイルスにあっては逆転写酵素を阻害することが知
られている。従って、ＡＺＴの５′一位がリン酸化され
た３′−デオキシ−３′−アジドチミジン　５′−ホス
フェートを細胞内に導入すれば、ＡＺＴよりも高い活性
を発現し得るのみならず、キナーゼが欠損あるいは低下
している場合にも薬効を発現することが期待される。し
かしながら、一般に上記のごときホスフェート類は、そ
の低い膜通過性のために、直接細胞内に導入することは
困難である。本発明者等は鋭意検討の結果、Ａ　Ｚ　Ｔ
　５’−モノホスフェートのアルキルエステル誘導体が
、細胞感染のウイルスに対して、直接強い抗ウイルス作
用を示し得ることを知見し、その作用機序としてこれら
の誘導体が細胞内のＡＺＴ５’−ホスフェート濃度を効
果的に上昇させることができることによるものとの考察
を通して本発明に到達したものである。

本発明により、エイズに対しより高い治療効果が得られ
ることはもとより、低毒性で活性が高いより優れた薬剤
の開発が待たれている他のウイルス性疾患、癌、真菌感
染症、細菌感染症、リケッチア感染症、マイコブラズマ
感染症、クラミジア感染症にも治療効果が期待できる。

すなわち、本発明は、下記式［工］、 Ｏ で表わされる３′−アジドー３′−デオキシチミジン誘
導体及びその薬理学的に許容される塩ならびに、下記式
［ＩＩ］、 で表わされる３′−アジドー３′−デオキシチミジンと
、官能基の保護基残基を有するか有しないリン酸モノエ
ステルを縮合させ、必要に応じて保護基残基を除去する
ことを特徴とする、前記式［工］で表わされる３′−ア
ジドー３′−デオキシチミジン誘導体、及びその薬理学
的に許容される塩の製造法である。

一般式［Ｉ］において、Ａは飽和または不飽和の２価の
脂肪族炭化水素基を表わす。炭化水素基は直鎖状のもの
であっても分校を有しているものであってもよい。不飽
和の炭化水素基とは、任意の位置に二重結合または三重
結合を１〜５個、特に好ましくは１〜３個有するものを
いう。

？般式［Ｉ］において、Ｙが水素原子の場合ｎは１を表
わし、基Ｙ−（Ａ＞。はＨ−Ａと表わされるが、これは
炭素数がｌ〜３０の飽和または不飽和の１価の脂肪族炭
化水素基を表わす。

かかる飽和の脂肪族炭化水素基の例としては、例えば、
メチル基、エチル基、プロビル基、ブチル基、ベンチル
基（Ｃ５）、ヘキシル基（Ｃ６）、ヘプチル基＜Ｃ７）
、オクチル基（Ｃｓ），ノニル基（Ｃ９）、デシル基（
Ｃｔｏ）、ウンデシル基（Ｃｔ■〉、ドデシル基〈Ｃ１
２〉、トリデシル（Ｃｘｉ）、テトラデシル基（Ｃ１４
），ペンタデシル基（Ｃ１５）、ヘキサデシル基（Ｃ１
６）、ヘブタデシル基（Ｃ１７）、オクタデシル基（Ｃ
ｔｓ），ノナデシル基（Ｃ１９）、エイコシル基（Ｃ２
。〉、ヘンエイコシル基（Ｃ２１＞，ドコシル基（Ｃ２
■〉、トリコシル基（Ｃ２３）、テトラコシル基（Ｃ２
４）、ペンタコシル基（Ｃ２５）、ヘキサコシル基（Ｃ
２６）、ヘブタコシル基（Ｃ２７）　、オクタコシル基
（Ｃ２８）　、ノナコシル基（Ｃ２９）　、｝リアコン
チル基（Ｃ３０）、イソプロビル基、イソブチル基、ｓ
ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソベンチ，レ
基、２−ウンデシル基、２−メチル−２−ウンデシル基
、３−ドデシル基、２−テトラデシル基、２−メチル−
２−テトラデシル基、４−メチルー２−テトラデシル基
、２−ペンタデシル基、２−メチル−２−ペンタデシル
基、２−メチル−３−ヘキサデシル基、２−ヘブタデシ
ル基、２−メチル−２−ヘプタデシル基、２−ノナデシ
ル基、２一メチル−２一ノナデシル基、３−エチル−３
一エイコシル基、２−ヘンエイコシル基、２−メチル−
２−ヘンエイコシル基、２−トリコシル基、２−メチル
−２−トリコシル基、４．６−ジメチル−２−トリコシ
ル基等を挙げることができるがこれに限定されるもので
はない。

不飽和の脂肪族炭化水素基の例としては、例えば、アリ
ル基、３−ブテニル基、インブテニル基、２−へキセニ
ル基、３−へキセニル基、４−オクテニル基、２−オク
テニル基、３−ノネニル基、２−デセニル基、２−ドデ
セニル基、２−トリデセニル基、４−テトラデセニル基
、４−ペンタデセニル基、２−へキサデセニル基、９−
へキサデセニル基、９−ブタデセニル基、シスー６−オ
クタデセニル基、シスー９−オクタデセニル基、トラン
ス−１１−オクタデセニル基、２−エイコセニル基、２
−トリアコンテニル基、ゲラニル基、２．５−デカジエ
ニル基、２，　５．　８−テトラデ力トリエニル基、リ
ノリル基、リノレニル基、アラキドニル基、エイコサベ
ンタエニル基、プロビニル基、３−ブチニル基、３−ベ
ンチニル基、４−オクチニル基、２−デシニル基、３−
テトラデシニル基、３，５−テトラデ力ジイニル基、３
−オクタデシニル基、４−エイコシニル基、エイコサペ
ンタイニル基、テトラデ力−３−エンー６−イニル基、
オクタデ力−３−エンー６−イニル基が挙げられる。

これらの中で特に好ましいのは、炭素数が１〜２４の飽
和または不飽和の脂肪族炭化水素基である。

一般式［Ｉ］のＹがアルコキシ基の場合、かかるアルコ
キシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブ
ロボキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシル
オキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、デシ
ルオキシ基、イソブロポキシ基、イソブトキシ基、イン
アミルオキシ基、４−エチルへキシルオキシ基、３−プ
ロビルへプチルオキシ基、アリルオキシ基、２−ブテニ
ルオキシ基、インベンテニルオキシ基、プロパギルオキ
シ基、３−オクチニルオキシ基等のアルコキシ基が例示
される。

一般式［Ｉ］においてＹがアシル基の場合、かかるアシ
ル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロ
バノイル基、ブタノイル基、インブタノイル基、ペンタ
ノイル基、ビバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイ
ル基、６−メチルヘプタノイル基、デカノイル基、テト
ラデカノイル基、オクタデカノイル基、アクリロイル基
、２一ブテノイル基、４−ヘキセノイル基、５−デシノ
イル基等のアシル基が例示される。

一般式［Ｉ］において、Ｙがアシロキシ基の場合、かか
るアシロキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ基、
アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキ
シ基、イソブタ７ノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ
基、ビバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプ
タノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ノナノイル
オキシ基、デカノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基
、２ーブテノイルオキシ基、４−ヘキセノイルオキシ基
、５−デシノイルオキシ基等のアシルオキシ基が例示さ
れる。

一般式［Ｉ］においてＹが、アルコキシ力ルボニル基の
場合、かかるアルコキシ力ルボニル基としては、例えば
、メトキシカルボニル基、エトキシ力ルボニル基、プロ
ビルオキシカルボニル基、ブトキシ力ルボニル基、ベン
チルオキシ力ルボニル基、イソプロボキシカルボニル基
、４−エチルへキシルオキシ力ルボニル基、アリルオキ
シ力ルボニル基、２−ブテニルオキシ力ルボニル基、プ
ロパギルオキシ力ルボニル基等のアルコキシ力ルボニル
基が例示される。

一般式［Ｉ］において、Ｙがモノ置換アミン基の場合、
かかるモノ置換アミノ基としては、例えば、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、プロビルアミノ基、プチルアミ
ノ基、ベンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチル
アミノ基、イソブチルアミノ基、イソアミルアミノ基、
４−エチルへキシルアミノ基、３−プロビルへプチルア
ミノ基、アリルアミノ基、２−ブテニルアミノ基、イソ
ベ？テニルアミノ基、プロパギルアミノ基、３−オクチ
ルアミノ基、アニリノ基等のモノ置換アミノ基が例示さ
れる。

一般式［工］において、Ｙがジ置換アミノ基の場合、か
かるジ置換アミノ基としては、例えば、ジブロビルアミ
ノ基、ジイソブロピルアミノ基、ピロリジノ基、ビベリ
ジノ基、モルホリノ基等のジ置換アミノ基が例示される
。

一般式［Ｉ］において、Ｙがトリ置換アンモニウム基の
場合、かかるトリアルキルアンモニウム基としては、例
えば、トリメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ
基、エチルジメチルアンモニオ基、Ｎ−メチルピペリジ
ニウム基などが挙げられる。

一般式［工］において、Ｙがアリール基の場合は、かか
るアリール基として、例えば、フェニル基、ナフチル基
、アントリル基、フェナンチリル基等が挙げられる。

一般式［Ｉ］において、Ｙが置換アリール基の場合、か
かる置換アリール基は、例えば、上述のアリール基上に
１乃至数個の置換基が導入されたものである。置換基と
しては、例えば、ハロゲン原子、゜炭素数ｌ〜２０の直
鎖状または分枝を有する飽和または不飽和の脂肪族炭化
水素基、炭素数１〜２０の直鎖状または分枝を有するア
シル基および不飽和アシル基、炭素数１〜１０の直鎖状
または分枝を有するアルキルオキシ基および不飽和アル
キルオキシ基、炭素数１〜１０の直鎖状または分校を有
するアシルオキシ基および不飽和アシルオキシ基等が挙
げられる。更に具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロビル基
、イソプロビル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンチル
基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基
、ヘブチル基、３−へブチル基、オクチル基、ノニル基
、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オクタデシ
ル基、８−エチルデシル基、３−プチルーテトラデシル
基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、３−ブテニル
基、イソペンテニル基、３−へキセニル基、４−デセニ
ル基、６−テトラデセニル基、３−メチル−４−オクテ
ニル基、７−エチル−５一メチル−３−デセニル基、２
．４−へキサジエニル基、エチニル基、プロパギル基、
３−ブチニル基、２−ペンチニル基、６−オクチニル基
、５−デシニル基、３，５−デカジイニル基等の不飽和
脂肪族炭化水素基；ホルミル”基、アセチル基、プロパ
ノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノ
イル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル
基、６−メチルヘプタノイル基、デカノイノレ基、テト
ラデカノイｌレ基、オクタデカノイル基、アクリロイル
基、２−ブテノイル基、４一ヘキセノイル基、５−デシ
ノイル基等のアシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロ
ピルオキシ基、ブトキシ基、ベンチルオキシ基、ヘキシ
ルオキシ基、ヘブチルオキシ基、オクチルオキシ基、デ
シルオキシ基、イソプロポキシ基、インブトキシ基、イ
ソアミルオキシ基、４−エチルへキシルオキシ基、３−
プロビルへプチルオキシ基、アリルオキシ基、２−ブテ
ニルオキシ基、イソベンテニルオキシ基、プロパギルオ
キシ基、３−オクチニルオキシ基等のアルコキシ基；ホ
ルミルオキシ基、アセトキシ基、プロバノイルオキシ基
、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基、ペン
タノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイル
オキシ基、ヘブタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ
基、ノナノイルオキシ基、デカノイルオキシ基、アクリ
ロイルオキシ基、２−ブテノイルオキシ基、４−ヘキセ
ノイルオキシ基、５−デシノイルオキシ基等のアシルオ
キシ基が例示される。

置換基として特に好ましいのは、ハロゲン原子、炭素数
１〜８個のアルキル基または炭素数１〜８個のアシル基
である。

一般式［Ｉ］のＹがアリール基または置換アリール基の
場合には、ｎが１でＡは炭素数３〜８個の飽和または不
飽和の脂肪族炭化水素基であるか、あるいはｎが０、す
なわちアリール基または置換アリール基が直接酸素原子
に結合しているものが特に好ましい。

一般式［Ｉ］で表わされる本発明の３′−アジドー３′
−デオキシチミジン誘導体は、例えば下記式［ＩＩ］、 Ｏ で表わされる３′−アジドー３′−デオキシチミジンと
、下記式［１１Ｉ］、 Ｏ ｎ Ｙ−（Ａ）　　ユー０−Ｐ−ＯＨ 富 ＯＨ ・・・［ＩＩ］ で表わされるリン酸モノエステルを、縮合剤の存在下反
応せしめることによって製造される。Ｙが、ヒドロキシ
基、カルボキシ基、アミノ基またはモノアルキルアミノ
基である場合は、それらの官能基を保護した下記式［ｒ
Ｖ］ Ｏ １１ Ｙ’　　−Ａ−０−Ｐ−ＯＨ　　　　　・・・［ＩＶ］
１ ０Ｈ で表わされるリン酸モノエステルを、前記式［ＩＩ］で
表わされる３′−アジドー３′−デオキシチミシンと縮
合剤の存在下反応せしめ、適当な方法によって保護基を
除去することによっても一般式［Ｉ］で表わされる３′
−アジドー３′−デオキシチミジン誘導体を製造するこ
とができる。

前記式［ＩＶ］のＹ′におけるヒドロキシ基の保護基と
しては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ベンゾイル基
、トルオイル基、ｐ−クロロベンゾイル基等のアシル基
；１−エトキシエチル基等の置換エチル基；トリメチル
シリル基、ジメチルーｔ−プチルシリル基、ｔ−プチル
ジフェニルシリル基等のシリル基；テトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。

これらの保護基は、それぞれ、例えば、対応するカルボ
ン酸クロリド、酸無水物などカルボン酸活性化誘導体、
エトキシエチレン酸触媒、シリルハロゲン化物、ジヒド
ロビランと酸触媒、ジヒド口フランと酸触媒を用いて導
入することができる。

反応後の保護基の除去は、例えば、アシル基は塩基性条
件下で１−エトキシエチル基は５％酢酸によって、シリ
ル基は、ｎ−テトラブチルアンモニウムフロライド（ｎ
−Ｂ１１４　ＮＦ）　／テトラヒドロフランによって、
テトラヒドロビラニル基およびテトラヒドロフリル基は
酸性条件下で容易に行うことができる。

前記式［１１１］のＹ′におけるカルボキシ基の保護基
としては、例えば、メチル基、フェナシル基、エチル基
、２，２．２−｝リクロ口エチル基、フェニル基、ベン
ジル基等が挙げられる。

これらの保護基は、例えば、フェナシル基の場合はフェ
ナニルプロミドを用いて、その他の場合は対応するアル
コール類と酸触媒存在下脱水縮合するか１，３−ジシク
ロへキシル力ルポジイミド（ＤＣＣ＞　、１．３−ジイ
ソプロビル力ルポジイミド等の縮合剤を用いて縮合せし
めて容易に導入できる。反応後の保護基の除去は、例え
ば、塩基性条件下、すなわち、メタノールーアンモニア
、炭酸カリウム／メタノールー水、トリエチルアミン／
メタノールー水等を作用させることによって容易に行う
ことができる。

前記式［ＩＶ］のＹ″におけるアミノ基、モノアルキル
アミノ基の保護基としては、例えば、ペンジｌレオキシ
力ｌレボニル基、ｐ−ニトロベンジノレオキシ力ルボニ
ル基、ｐ−メトキシベンジルオキシ力ルボニル基、ｔ−
ブトキシ力ルボニル基、トリフェニルメチル基〈トリチ
ル基〉、ホルミル基、トリフルオロアセチル基等が挙げ
られる。これらの保護基は、それぞれ、例えば、ペンジ
ルオキシ力ルポニルクロリド類、ｔ−ブトキシ力ルポニ
ルアジド、トリフェニルメチルクロリド（トリチルクロ
リド）、ギ酸／無水酢酸混合物、無水トリフルオロ酢酸
を用いて導入することができる。反応後の保護基の除去
は、トリフルオロアセチル基は塩基を用いて、他の保護
基は酸を用いて行うことができる。

本発明において用いられる式［ＩＩ］で表わされる３′
−アジドー３′−デオキシチミジンは、いかなる方法で
製造してもかまわないが、例えば、Ｇ．　Ｗ．Ｆｌｅｅ
ｔらによって報告されている、キシロースを原料とする
方法（テトラヘドロン　レターズ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　２８．　３６１５　（１９８７）
参照〉、Ｒ．Ｐ．　Ｇｌｉｕｋｌらによって報告されて
いる、チミジンを原料とする方法（ジャーナル　オブ　
オーガニック　ケミストリー、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅ
ｗ．，　３８．　４２９９（１９７３＋参照）を用いて
製造することができる。

また、本発明において用いられる前記式［１［［］およ
び［ｒＶ］で表わされるリン酸モノエステル類はいかな
る方法で製造してもがまわないが、例えば、Ｃ．Ｂ．　
Ｒｅｅｓｅらによって報告されている過剰のオキシ塩化
リンとアルコール類を縮合し、これを加水分・解する方
法（シンセシス、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　７０４（１９
７４＞参照）　、Ｙ．　Ｏｋａｍｏｔｏらによって報告
されている五酸化リン、ヘキサメチルジシロキサンおよ
びアルコール類を反応させた後、加水分解による方法（
ブレタン　オブ　ケミカル　ソサエティーオブ　ジャパ
ン、Ｂｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊｐｎ．，　
５８．３３９３　（１９８５）参照〉等によって製造す
ることができる。

前記式［Ｉ［］の化合物と前記式［Ｉ［［］および［Ｉ
Ｖ］の化合物との縮合反応は、有機溶媒中で縮合剤を用
いて行われる。縮合剤としては、１，３一ジシクロへキ
シル力ルポジイミド，ｌ，３−ジイソプロビル力ルポジ
イミド等のカルボジイミド類；２．４．６−｝リイソプ
ロビルベンゼンスルホニルクロリド，ベンゼンスルホニ
ルクロリド，Ｐ一トルエンスルホニルクロリド．　２．
４．６　−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド，８
−キノリンスルホニルクロリド等のアリールスルホニル
クロリド類；２，４．６−｝リメチルベンゼンスルホニ
ルイミダゾリド，　２，４．６　−｝リイソプ口ピルベ
ンゼンスルホニルイミダゾリド．　２，４．６　−｝リ
メチルベンゼンスルホニルトリアゾリド，２，４．６−
トリイソプロビルベンゼンスルホニルトリアゾリド，　
２，４．６　−トリメチルベンゼンスルホニル−３−ニ
トロトリアゾリド，２，４．６−トリイソプロビルベン
ゼンスルホニル−３−ニトロトリアゾリド等のアリール
スルホンアミド類が好ましく用いられる。反応溶媒は、
溶解力が充分でかつ反応の進行をさまたげない非プロト
ン性の有機溶媒が好ましい。最もよい結果を得るために
は、式［１１［］または式［ＩＶ］で表わされる個々の
リン酸モノエステルの性質および用いられる縮合剤によ
って選定する必要があるが、一般的に好ましい溶媒とし
て、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホラストリアミド、酢酸エチル、テトラヒ
ド口フラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン等を単独もしくは混合溶媒として用
いることができる。また、本綿合反応においては、縮合
補助剤として、例えば、トリエチルアミン、ビリジン、
γ−ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、トリ
ブチルアミン等の有機塩基を用いる場合もある。

本綿合反応の反応時間は、個々のリン酸モノエステル、
縮合剤の種類、溶媒によっても異なるが、一般に１時間
〜４時間程度である。反応温度は一般に−３０℃〜１０
０℃で、中でもＯ℃〜室温で反応させ得る場合が多いが
、反応性が悪い場合には加熱してもよい。

前記式［ＩＶ］で表わされるリン酸モノエステルを反応
に用いた場合は縮合後、全中津の方法で脱保護を行う。

かかる操作の後に得られた３′−アジドー３′−デオキ
シチミジン誘導体は、抽出、シリカゲル力ラムクロマト
グラフィー、イオン交換力ラムクロマトグラフィー、高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、再結晶等の通
常の操作を適宜に選択応用し、組合せて施すことにより
単離することができる。

得られた３′−アジドー３′−デオキシチミジン誘導体
は、所望により公知の方法で、薬理学的に許容される塩
の形にされる。３′−アジドー３′−デオキシチミジン
誘導体の塩としては、例えば、アンモニア塩，モルホリ
ン塩，ビロリジン塩，ビペリジン塩，ビリジン塩，トリ
エチルアミン塩のようなアンモニウム塩；ナトリウム，
カリウム，リチウムのようなアルカリ金属塩；カルシウ
ム，マグネシウム，バリウムのようなアルカリ土類金属
塩；銅，亜鉛，銀，アルミニウムのような遷移金属塩を
挙げることができる。

本発明の３′−アジドー３′−デオキシチミジン誘導体
およびその薬理学的に許容される塩は、文献未記載の新
規化合物であり、経口投与により強い抗ウイルス活性等
を示し、医薬として有用である。

以下、実施例により、本発明を詳述する。

実施例１ モノエチルホスフェート１３３．　６ｍｇ　　（　１．
　０６ｍｍｏｌｅｌと３′−アジドー３′−デオキシチ
ミシン２７０ｍｇ　（１．　０１ｍｍｏｌｅ）を３ｍｌ
の無水ビリジンに溶かし、水冷攪拌下、ｐ−｝ルエンス
ルホニルクロリド４０４ｍｇ　（２．　１２ｍｍｏｌｅ
）を加え、これを室温で一夜攪拌した。

反応混合液に氷水を加えた後、ピリジンを減圧留去した
。

一方、陰イオン交換樹脂アンバーリストＡ−２１〈ギ酸
型、１６０ｍｌ）のカラム内をメタノール置換した後、
上記反応混合物のメタノール溶液を流し、さらにメタノ
ールを流し、中性物質を溶出した。

このカラムに５％トリフルオロ酢酸−メタノール溶液を
流し、目的物を溶出した。目的物を含む部分を、減圧濃
縮後、逆相の液体クロマトグラフィ−（ＯＤＳ力ラム、
移動相、アセトニトリル−０．０５Ｍトリエチルアンモ
ニウム　アセテート　バッファーの混合溶媒）で精製し
た後、ＤＥＡＥ−セルロースを用い脱塩した。３′−ア
ジドー３′−デオキシチミシン　５′一エチルホスフェ
ー｝　２８０ｍｇ（収率７４．６％〉を得た。

Ｕｖ；λｆＩ１ａｘ　２６７．８ｎｍ，　εｎａｗ　＝
７９５０ＮＭＲ　（δル８ｔｈ）； １．　３３　（ｔｄ，　Ｊ＝７．　０．　Ｉ．　５ＨＺ
，　３Ｈ）　，１．　９１　（ｄ，　Ｊ＝２．　ＯＨＺ
，　３Ｈ），　２．　４２（ｔ，　Ｊ＝６．　２ＨＺ，
　２｝１），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．２．　７．３｝
ｆｚ，２Ｈ），３．　９０−４．　５０（ｍ．　４Ｈ）
，　６．　２２（ｔ，　Ｊ＝６．　２ＨＺ，　ＩＨ），
７．　６１　（ｄ，　Ｊ＝１．　５ＨＺ，　ＩＨ）　．
ＭＳ　（ＦＤ）；３７６　　（Ｍ＋Ｈ”　）実施例２ （Ｙ＝Ｈ，　Ａ＝ｉＣＨ２ｅ−ｔｏ，　ｎ＝　１　＞実
施例１におけるモノエチルホスフェートの代りに、モノ
一〇一デシルホスフェートを用いて、実施例１と同様の
方法によって３′−アジドー３′一デオキシチミシン　
５′一ｎ−デシルホスフェートを得たく収率７３％〉。

ＵＶ；λｍａｘ　　（ε＝７９８０） ＮＭＲ　（δｌ苦ｇｔｈ）　， ０．８８（ｍ，３Ｈ）．　１．２７（５，１４Ｈ），　
１．６７（ｍ．２Ｈ），１．９０（Ｓ，３Ｈ），　２．
４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．４．０３（ｍ，２
｝１），　４．２８（ｍ，３Ｈ）．　５．８０（ｂｒｓ
，ＩＨ），６．１７（ｔ，Ｊ＝６．ＯＨｘ，ＩＨ），　
７．４５（ｓ．ＩＨ）−ＭＳ　（ＦＤ）；４８８　　（
Ｍ＋Ｈ”　）実施例３ 実施例１におけるモノエチルホスフェートの代りに、モ
ノーｎ−テトラデシルホスフェートを用いて、実施例１
と同様の方法によって３′−アジト一３′−デオキシチ
ミジン　５’−ｎ−テトラデシルホスフェートを得たく
収率７１％〉。

Ｕ　Ｖ　；　Ａ−．．　２６８．　０ｎｍ　（　ｅ；　
＝　７９５０　＞ＮＭＲ　（δｌ肘ｈ）； ０．８８（ｍ，３｝１１，　１．２６（ｓ，２２Ｈ），
　１．６５（ｍ，２Ｈ）．１．９１（ｓ，３Ｈ），　２
．４４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３７（ｍ，６Ｈ）
，　６．１７（ｔ，Ｊ＝６．ＯＨｘ，２Ｈ），７．　５
０　（ｓ，　１｝１）． ＭＳ　（ＦＤ）；５４４　　（Ｍ＋Ｈ＋）実施例４ 実施例１におけるモノエチルホスフェートの代りに、モ
ノーｎ一エイコシルホスフェートを用いて、実施例１と
同様の方法によって３′−アジドー３′−デオキシチミ
ジン　５′−ｎ一エイコシルホスフェートを得たく収率
４３％〉。

ＵＶ　；　ｚｍａｘ　２６８ｎｍ　　（　ｅ；　＝７９
４０）ＮＭＲ　（δ２苦ｈ〉　； ０．８９（ｍ，３Ｈ），　　ｆ、２６（ｂｒｓ，３６Ｈ
），　　１．５２（ｍ，２Ｈ），１．　８９　（ｓ，　
ＩＨ）　，　　２、４３　（ｍ，　２Ｈ），４．　０２
−４．　３Ｈｍ，　６Ｈ），　　６．　１７（ｂｒｓ，
　Ｊ＝５．　９ＨＺ，　ＩＨ），７．　５２　（＋，　
ＩＨ）， ＭＳ　（ＦＤ）；６２８　　（Ｍ＋Ｈ”　）実施例５ 実施例１におけるモノエチルホスフェートの代りに、モ
ノ−３−フェニルプロビルホスフエートを用いて、実施
例１と同様の方法によって３′−アジドー３′−デオキ
シチミジン　５’−（３−フエニルブロピル〉ホスフェ
ートを得た。（収率８２．７％〉ＮＭＲ　（δ苫間．〉
； １．８７ｉ，３ｔｌ），　２．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２｝！），　２．６９（
ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．　０３　（ｔ，　Ｊ
＝８．　１ＨＺ，　２Ｈ）　，　　３．　９０−４．　
４　（ｍ，　６Ｈｌ　，６．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
），　　７．２０（ｓ．５Ｈ），７．４６（＋１，ＩＨ
），　　９．３＜９，ＩＨ）．ＭＳ　（ＦＤ）；　４６
６　　（Ｍ＋Ｈ＋）実施例６ 単純ヘルベルウイルス（ＨＳＶ）に対する抗ウイルス活
性 Ｖｅｒｏ細胞を、５％仔ウシ血清を加えたＥａｇｌｅ’
　ｓｍｉｎｉｍａｌ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕ
ｍで培養し、単層になったところで培地を捨て、単純ヘ
ルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１’）ＫＯＳ株または単
純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）ＹＳ−４株希釈
液（２００ＰＦＵ／　０．　０２５　ｍｌ　）と被検薬
希釈液（２−゜希釈〉を添加し、３７℃、５％Ｃ０２条
件下で３日間培養した。

１０％ホルマリンリン酸［［ｒ化食塩水（ＰＢＳ）で固
定後０．３％クリスタルバイオレットで染色し、ブラッ
ク数を測定し、ブラックを９０％減少させる薬剤濃度を
求めた。

結果を第１表に示した。

第１表 検体２；３′−アジドー３′−デオキシチミジン５′−
ｎ−デシルホスフェート 検体３；３′−アジドー３′−デオキシチミジン５’−
ｎ−テトラデシルホスフェート 検体４；３′−アジドー３′−デオキシチミジン５′一
ｎ一エイコシルホスフェート 実施例７ マイコプラズマに対する効果 ＰＰＬＯ寒天培地（Ｄｉｆｃｏ社）にウマ血清２０％、
新鮮酵母エキス１０％、酢酸タリウム０．　０２５％、
ぺ二シリンＧ１万Ｕを添加し５ｃｍプラスチックシャー
レに５ｍｌずつ分注し固めた。

ここにマイコブラズマ（Ｍ．　ａｒｇｉｎｉｎｉｌ液を
０・５ｍｌ重層し、全面にマイコブラズマ液をぬった後
余分のマイコブラズマ液を吸引除去した。東洋枦紙Ｎｏ
．　２をライオン社製ＯＮＥ　ＨＯＬＥ　ＰＵＮＣＨで
円形に切り、ここに被検薬５μｌを吸収させ、この薬剤
吸着ｒ紙を先のマイコプラズマ接種ＰＰＬＯ寒天培地に
のせ、ＢＢＬ社ガスバックバウチに入れ、３７℃２１』
間培養後、枦紙のまわりにマイコプラズマコロニーが存
在するか否か顕微鏡下で判定した。

被検薬は１０°．　１０−１．　１０−２．　１０−３
希釈の４　ｄｏｓｅで行った。

結果を第２表に示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ［式中、Ａは炭素数１〜３０の飽和または不飽和の２価
   の脂肪族炭化水素基を表わす。Ｙは水素原子、アリール
   基、置換アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ア
   シル基、アシロキシ基、アルコキシカルボニル基、カル
   ボキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ
   基またはトリ置換アンモニウム基を表わす、ｎは、Ｙが
   アリール基または置換アリール基を表わす場合には、０
   または１を表わし、ｎが０の場合には、Ｙは酸素原子に
   直接結合している。ｎは、Ｙがアリール基及び置換アリ
   ール基以外の基を表わす場合には、１を表わす。］ で表わされる３′−アジド−３′−デオキシチミジン誘
   導体及びその薬理学的に許容される塩。 ２、前記式［ I ］中、Ｙが水素原子、フェニル基、ま
   たは置換フェニル基である、請求項１記載の３′−アジ
   ド−３′−デオキシチミジン誘導体及びその薬理学的に
   許容される塩。 ３、前記式［ I ］中、Ａが炭素数１〜３０の２価の飽
   和脂肪族炭化水素基であり、ｎが１である請求項１又は
   ２記載の３′−アジド−３′−デオキシチミジン誘導体
   及びその薬理学的に許容される塩。 ４、下記式［II］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ で表わされる３′−アジド−３′−デオキシチミジンと
   、下記式［III］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［III］ ［式中、Ｙ、Ａ、ｎの定義は式［ I ］の場合と同じ。
   ］ で表わされるリン酸モノエステルを、縮合剤の存在下反
   応せしめることを特徴とする、前記式［ I ］で表わさ
   れる３′−アジド−３′−デオキシチミジン誘導体及び
   その薬理学的に許容される塩の製造法。 ５、前記式［II］で表わされる３′−アジド−３′−デ
   オキシチミジンと、下記式［IV］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［IV］ 式中、Ａは前記式［ I ］の定義と同じ。Ｙ′は保護さ
   れたヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基またはモノ
   アルキルアミノ基を表わす。 で表わされるリン酸モノエステルを、縮合剤の存在下反
   応せしめた後、脱保護を行うことを特徴とする下記式［
   Ｖ］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［Ｖ］ 式中、Ａは前記式［ I ］の定義と同じ。Ｙ′はヒドロ
   キシ基、カルボキシ基、アミノ基またはモノアルキルア
   ミノ基を表わす。 で表わされる３′−アジド−３′−デオキシチミジン誘
   導体及びその薬理学的に許容される塩の製造法。