JPH0542438B2 - - Google Patents

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JPH0542438B2
JPH0542438B2 JP8446387A JP4638784A JPH0542438B2 JP H0542438 B2 JPH0542438 B2 JP H0542438B2 JP 8446387 A JP8446387 A JP 8446387A JP 4638784 A JP4638784 A JP 4638784A JP H0542438 B2 JPH0542438 B2 JP H0542438B2
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difluororibose
pyrimidin
bis
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JP8446387A
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Daburyu Haateru Rarii
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジフルオロ炭水化物および新規
な炭水化物と適当な塩基を結合させることにより
製造する新規な抗ウイルス性ヌクレオシドを提供
する。 ヌクレオシド全般から抗ウイルス薬を見つけ得
ることが永年知られている。例えば、５−（２−
ブロモビニル）−2′−デオキシウリジンは、ヘル
ペスウイルスに有効であることが分つている
〔DeClercq、et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA
76、2947−51（1979）〕。Watanabe等は、２−フ
ルオロ−２−デオキシアラビノフラノーズをシト
シンおよびチミン塩基と結合させて得られる多数
のヌクレオシドについて記載しており、特に５−
ヨードシトシンが最も好ましい塩基であると記載
している〔J.Med.Chem.22、21−24（1979）およ
びアメリカ合衆国特許No.4211773〕。 アシル化ヌクレオシドとして記載されている化
合物、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グ
アニンは、ヘルペスウイルスに有効で強力は抗ウ
イルス性剤であり、1982年７月のAmerican
Journal of Medicineの増刊号にシンポジウムの
対象として掲載されている。 フツ素化炭水化物はこれまでに研究されてき
た。この化合物に関する概説はPenglisにより
Adrances in Carbohydrate Chemistry and
Biochemistry 38、195−285（1981）に記載され
ている。２，２−ジフルオロヘキソーズは、
Adamson et al.、Carbohydrate Research、
18、345−47（1971）に記載されている。Wright
and Taylor、Carbo−hydrate Research ６、
347−54（1968）には、９−（３−デオキシ−３−
フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニ
ンの合成が教示されている。 最近、炭水化物の全合成が研究対象になつてお
り、文献も幾つか見られるようになつた。合成に
は立体特異的な方法が必要で、不斉的エポキシド
化および不斉アルドール反応を用いることにより
成功した。〔Masamune Sharpless et al.、J.
Org.Chem.47、1373−81（1982）〕。 本発明による式（）で表わされるヌクレオシ
ドおよびその保護誘導体ならびにそれらの製薬上
許容される塩は、有用な抗ウイルス性物質であ
る。 〔式中、Ｒは次のいずれかで表わされる塩基、 【式】【式】 【式】 【式】【式】 R1は水素、メチル、ブロモ、フルオロ、クロ
ロまたはヨード、 R2はヒドロキシまたはアミノ、 R3はブロモ、クロロまたはヨードをそれぞれ
表わす。〕 また、本発明の別の側面として、式（）で表
わされるジフルオロデスオキシ炭水化物は、式
（）の抗ウイルス性物質を合成するのに有用で
ある。 〔式中、ＱはCHOH、CHX（Ｘは脱離基）また
はＣ＝Ｏ、 Y1およびY2はそれぞれ水素またはヒドロキシ
保護基を表わす。〕 更に、本発明は、式（） で表わされるラクトンを製造するに際して、式
（） 〔式中、R4およびR5はそれぞれC1−C3アルキル
を表わす。〕 で表わされる３−ジオキソラニル−２，２−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルを
加水分解することを特徴とする方法を提供する。 加えて、ＱがCHOHである式（）の化合物
またはその保護誘導体を製造するに際して、Ｑが
Ｃ＝Ｏである式（）の化合物またはその保護
誘導体を還元することを特徴とする方法を提供す
る。 本明細書中、温度はセ氏で記載している。 上図の構造式には本発明の化合物の立体化学を
示していない。どの配置の化合物でも有効である
と考えられており、上記化合物の立体化学は限定
されるものではない。しかし、次のような天然に
存在するリボースの配置を有する化合物が好まし
い。 更にまた好ましいのは、リボースと塩基の結合
部の配置が以下のようであるものである。 本発明の抗ウイルス性ヌクレオシドの合成に用
いられる塩基は、当業者には自明であるが、以下
に特定のヌクレオシドを示して本発明で得られる
抗ウイルス性物質を更に例示する。 １−（５−メチル−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−（２，４−ジオキソ−1H，3H−ピリミジ
ン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、 １−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−（５−ヨード−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−（４−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−
1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−（４−アミノ−５−ブロモ−２−オキソ−
1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−（４−アミノ−２−オキソ−1H−ピリミジ
ン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、 １−（４−アミノ−５−ヨード−２−オキソ−
1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−
1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−〔５−（２−ブロモビニル）−４−ヒドロキ
シ−２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 １−〔４−アミノ−５−（２−ブロモビニル）−
２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 １−〔４−アミノ−５−（２−ヨードビニル）−
２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 １−〔５−（２−クロロビニル）−４−ヒドロキ
シ−２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 １−〔４−ヒドロキシ−５−（２−ヨードビニ
ル）−２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕
−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス、 １−〔４−アミノ−５−（２−クロロビニル）−
２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 １−（２−アミノ−６−オキソ−1H，9H−プ
リン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース、 １−（６−アミノ−9H−プリン−９−イル）−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 １−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 １−（２，４−ジオキソ−1H，3H−ピリミジ
ン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロキシロース、 １−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロキシロース、 １−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロキシロース、 １−（５−ヨード−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロキシロース、 １−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ
−1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース、 １−（４−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−
1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロキシロース、 １−（４−アミノ−２−オキソ−1H−ピリミジ
ン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロキシロース、 １−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ
−1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロキシロース、 １−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−
1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロキシロース、 １−〔５−（２−ブロモビニル）−４−ヒドロキ
シ−２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロー
ス、 １−〔４−アミノ−５−（２−ブロモビニル）−
２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロース、 １−〔４−アミノ−５−（２−ヨードビニル）−
２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロース、 １−〔５−（２−クロロビニル）−４−ヒドロキ
シ−２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロー
ス、 １−〔４−ヒドロキシ−５−（２−ヨードビニ
ル）−２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕
−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロー
ス、 １−〔４−アミノ−５−（２−クロロビニル）−
２−オキソ−1H−ピリミジン−１−イル〕−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロース、 １−（２−アミノ−６−オキソ−1H，9H−プ
リン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロキシロース、 １−（６−アミノ−9H−プリン−９−イル）−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシース またはこれらの製薬上許容される塩。 新規な２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ炭
水化物を塩基と結合させる本発明反応において
は、ヒドロキシル基が反応液中の他の物質と反応
しないようにヒドロキシル基を保護しておくこと
もよくある。この場合の保護基は、有機合成化学
に汎用されるものであり、化学者ならばヒドロキ
シル基に有効に結合して反応終了後容易に除去し
得る基を慣習的に選択することができる。適当な
基は、Protective Groups in Organic
Chemistry、McOmie、Ed.、Plenum Press、
New York（1973）第３章およびProtective
Groups in Organic Synthesis、Greene、John、
Wiley ＆ Sons、New York（1981）第２章な
どの標準的教本に記載されているものである。 例えば、ヒドロキシ保護基には、ホルミル、２
−クロロアセチル、ベンジル、ジフエニルメチ
ル、トリフエニルメチル、４−ニトロベンジル、
フエノキシカルボニル、ｔ−ブチル、メトキシメ
チル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラヒ
ドロチエニル、２−メトキシエトキシメチル、メ
トキシアセチル、フエノキシアセチル、イソブチ
リル、エトキシカルボニルまたはベンジルオキシ
カルボニルなどの基が挙げられる。シリルのヒド
ロキシ保護基は、水またはアルコールと接触させ
ると殆んどの場合容易に開裂するので特に簡便で
ある。このような基としては、イソプロピルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリ
イソプロピルシリル（特にトリメチルシリル）な
どが挙げられる。ｔ−ブチルジメチルシリル基は
特殊であるが、本合成の保護基として好ましい。
この基は開裂させるのが困難で、ヒドロキシル基
から除去するのにハロゲン化水素酸などの化合物
を必要とする。 リボースまたはキシロースは環の１位にヒドロ
キシル基を有する。本発明の炭水化物を塩基と反
応させて本発明の抗ウイルス性物質を得るために
は、１位に脱離基が必要である。この脱離基は有
機合成で汎用されるものである。好ましい脱離基
はスルホン酸エステルであり、その中で特に好ま
しいのはメタンスルホン酸エステルである。この
他に、トルエンスルホン酸エステル、エタンスル
ホン酸エステル、イソプロパンスルホン酸エステ
ル、４−メトキシベンゼンスルホン酸エステル、
４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、２−ク
ロロベンゼンスルホン酸エステル、クロロ、ブロ
モなどの典型的脱離基も使い得る。 以下に本発明の代表的２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロ炭水化物を提示して本発明を更に説
明する。 ２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス、 ３，５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 ３，５−ジベンジルオキシ−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 ３，５−ビス（クロロアセトキシ）−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロリボース、 ３，５−ビス（２−クロロベンジルオキシ）−
１−メタンスルホニルオキシ−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 ３，５−ビス（４−ニトロベンジルオキシ）−
１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロリボース、 １−クロロ−３，５−ビス（フエノキシアセト
キシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキ
シロース、 １−（２，４−ジブロモフエニルスルホニルオ
キシ）−３，５−ビス（２，２−ジメチルプロピ
オニルオキシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロキシロース、 ３，５−ビス（ベンゾイルオキシ）−１−（ｏ−
トルエンスルホニルオキシ）−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロキシロース、 １−ブロモ−３，５−ビス（メトキシカルボニ
ルオキシ）−１，２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロキシロース、 ３，５−ビス（アリルオキシカルボニルオキ
シ）−１−クロロ−１，２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（ベンジルオキシカルボニルオキ
シ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシ
ロース、 １−ブロモ−３，５−ビス（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）−１，２−デスオキ
シ−２，２−ジフルオロキシロース、 １−ブロモ−３，５−ビス（テトラヒドロチエ
ニルオキシ）−１，２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース、 １−ブロモ−３，５−ビス（イソプロピルジメ
チルシリルオキシ）−１，２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロリボース、 １−（２−クロロフエニルスルホニルオキシ）−
３，５−ビス（メトキシメトキシ）−２−デスオ
キシ−２，２−ジフルオロリボース、 ３，５−ビス（ベンジルオキシメトキシ）−２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 １−（４−ニトロフエニルスルホニルオキシ）−
３，５−ビス（トリチルオキシ）−２−デスオキ
シ−２，２−ジフルオロリボース、 ３，５−ビス（アリルオキシ）−１−クロロ−
１，２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス、 ２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロー
ス、 ３，５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ジベンジルオキシ−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（クロロアセトキシ）−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（２−クロロベンジルオキシ）−
１−メタンスルホニルオキシ−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（４−ニトロベンジルオキシ）−
１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロキシロース、 １−ブロモ−３，５−ビス（テトラヒドロチエ
ニルオキシ）−１，２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロキシロース、 １−ブロモ−３，５−ビス（イソプロピルジメ
チルシリルオキシ）−１，２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（ｔ−ブチルジフエニルシリルオ
キシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボース、 ３，５−ビス（ホルミルオキシ）−１−イソプ
ロピルスルホニルオキシ−２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロリボース、 ３，５−ビス（トリクロロアセトキシ）−１−
メタンスルホニルオキシ−２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロリボース、 １−クロロ−３，５−ビス（フエノキシアセト
キシ）−１，２−デスオキシ−２，２−ジフルオ
ロリボース、 １−（２，４−ジブロモフエニルスルホニルオ
キシ）−３，５−ビス（２，２−ジメチルプロピ
オニルオキシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、 ３，５−ビス（ベンジルオキシ）−１−（ｏ−ト
ルエンスルホニルオキシ）−２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロリボース、 １−ブロモ−３，５−ビス（メトキシカルボニ
ルオキシ）−１，２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、 １−（２−クロロフエニルスルホニルオキシ）−
３，５−ビス（メトキシメトキシ）−２−デスオ
キシ−２，２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（ベンジルオキシメトキシ）−２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロース、 １−（４−ニトロフエニルスルホニルオキシ）−
３，５−ビス（トリチルオキシ）−２−デスオキ
シ−２，２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（アリルオキシ）−１−クロロ−
１，２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロ
ース、 ３，５−ビス（ｔ−ブチルジフエニルシリルオ
キシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキ
シロース、 ３，５−ビス（ホルミルオキシ）−１−イソプ
ロピルスルホニルオキシ−２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（トリクロロアセトキシ）−１−
メタンスルホニルオキシ−２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロキシロース、 ３，５−ビス（アリルオキシカルボニルオキ
シ）−１−クロロ−１，２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロリボース、 ３，５−ビス（ベンジルオキシカルボニルオキ
シ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ース、 １−ブロモ−３，５−ビス（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）−１，２−デスオキ
シ−２，２−ジフルオロリボース。 本発明の炭水化物は、式（） 〔式中、R4およびR5はそれぞれC1−C3アルキル
を表わす。〕 で表わされるＤ−グリセルアルデヒド・ケトニド
をブロモジフルオロ酢酸C1−C4アルキル（好ま
しくはエチルエステル）と反応させることにより
製造する。 好ましいグリセルアルデヒド・ケトニドは、
R4およびR5が共にメチルであるアセトニドであ
る（Fischer and Bear、Helv.Chim.Acta.17、
622（1934）参照）。ブロモジフルオロ酢酸エチル
はMorel and Dawans、Tet.33、1455（1977）に
より最初に合成された。ケトニドとハロ酢酸エス
テルとの反応は、マグネシウムまたは好ましくは
亜鉛などの励起された金属の存在下に実施する。
励起は反応液に超音波エネルギーを与えることに
より最も容易に得られる。この方法で励起すると
少量の水が存在してもそれを償うことができるの
で無水状態であることを要せず、また、励起され
た金属を製造したり慎重に保存することを要しな
い。しかし、必要に応じて、上記金属を当分野で
既知の常法により励起してもよい。約当モル量の
金属が最も有利である。 本反応は、テトラヒドロフランまたはジエチル
エーテルなどのエーテル中で中温にて実行する。
しかし、本反応条件下で不活性な他の有機溶媒、
例えば、クロロホルム、ジクロロメタンまたはト
リクロロエタンなどのハロゲン化アルカンやベン
ゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒
などを用いてもよい。温度は常温付近から約150゜
までを用いるとよいが、常温付近から約80゜まで
が好ましい。数分間から数時間の反応で経済的に
許容される収率となる。ここで、本反応は発熱反
応であるので反応規模および反応物質の添加速度
に応じて反応液を加熱ではなく冷却する必要を生
じることがあることを特記する。 この最初の反応の生成物は、式（） 〔式中、R4およびR5は前記と同意義である。〕 で表わされる３−ジオキソラニル−２，２−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルで
ある。 ３−Ｒ−ヒドロキシ中間体とその３−Ｓ−ヒド
ロキシ鏡像異性体との比率は通常およそ３：１で
ある。３−Ｒ−ヒドロキシ鏡像異性体は天然の配
置を持つリボース誘導体を生じるような立体化学
を有するので、本工程の所望の鏡像異性体生成物
である。この３−Ｒ−ヒドロキシ鏡像異性体は、
シリカゲルのクロマトグラフイーにより0.5％メ
タノールを含有するクロロホルムで溶出して３−
Ｓ−鏡像異性体から完全に分離し得る。 上記のヒドロキシプロピオン酸エステルは、ど
ちらの型でも、非常に緩和な条件下で加水分解さ
れて式（） で表わされるラクトンを形成する。 この加水分解工程を適当に調節するとケトニド
基が開裂し、予想外にもエステル基も開裂して、
一工程でラクトンが得られる。加水分解剤として
は穏やかに酸性のイオン交換樹脂が好ましく、そ
の中でもDowex50W−X12（Dow Chemical
Company）が最も好ましい。他の緩和な加水分
解剤で本反応を実施することも可能であるが、副
産物が多量に得られる。例えば、酢酸水溶液また
はプロピオン酸、ギ酸、クロロ酢酸もしくはシユ
ウ酸のような他の比較的強い酸を用いて加水分解
してもよい。 ラクトンのヒドロキシル基はケトの酸素が還元
される前に保護しておかなければならない。選択
した保護基に応じて普通の反応条件を用いる。例
えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基はトリフルオ
ロメタンスルホン酸エステルの形で最も簡便に用
いられ、保護反応はルチジン、ピリジンなどの塩
基の存在下に実施する。アセチル、ベンゾイルな
どのアシル保護基はラクトンをアシルの塩化物、
臭化物、シアン化物、アジドなどのアシル化剤ま
たは適当な無水物と反応させることにより得られ
る。本反応はピリジン、キノリン、イソキノリン
などの塩基性溶媒またはトリエチルアミン、トリ
ブチルアミンまたはメチルピペリジンなどの第３
級アミン溶媒中で実施するのが簡便である。ま
た、本反応は第３級アミンなどの酸除去剤を加え
た不活性溶媒中で実施してもよい。必要ならば、
４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジ
ノピリジンなどのアシル化触媒を本反応に用いて
もよい。ヒドロキシル基に保護基を付ける本アシ
ル化反応は−25゜〜100゜の範囲内の適当な温度で
実施する。このアシル化は不活性溶媒中でまたは
溶媒を用いずに、適当なカルボン酸による酸触媒
反応で実施してもよい。硫酸、ポリリン酸または
メタンスルホン酸などの酸触媒を用い得る。 アシル保護基は、適当な酸の活性エステル、例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシル
イミダゾール、ニトロフエノール、ペンタクロロ
フエノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような既知の
化合物と形成したエステルなど、を形成すること
によつても製造し得る。 エーテル型の保護基はラクトンを、例えば、ジ
アゾメタン、フエニルジアゾメタン、シリルジア
ゾメタンのような適当なジアゾ化合物と反応させ
ることにより得られる。この反応は酢酸エチルな
どのエステル、ジクロロメタン、クロロホルムな
どのハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランなどのエーテルなどの溶媒中で、約
−50゜〜約0゜の低温にて通常は実施する。このエ
ーテル形成反応は、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、アセトンまたはアセトニトリルなどの溶媒中
で、水酸化トリメチルオキソスルホニウム、水酸
化トリメチルスルホニウムおよび水酸化トリメチ
ルセレノニウムなどで促進させて実施してもよ
い。 前述のシリル保護基は、適当なシリルカルボキ
サミド、ビス（置換−シリル）カルボキサミド、
適当に置換されたシラザンと反応させるなどの常
法によりヒドロキシル基に結合させる。適当に置
換したシリルメタンスルホン酸エステル、トルエ
ンスルホン酸エステルなども有用である。前述の
塩基性溶媒を反応に用いない場合は、通常、１当
量の塩基が反応液中に必要である。 ヒドロキシル基を保護したらラクトンのケトの
酸素を還元してアルコールとし、本発明の保護２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボースまた
はキシロースを形成する。最も好ましい還元剤は
水酸化ジイソブチルアルミニウムであり、およそ
−100゜〜−20゜の低温で用いる。本還元は、酸素
原子の部位で開環してしまうほど激しくならない
ように非常に注意して行わなければならない。汎
用される水素化アルミニウムリチウムなどのよう
な他の金属水素化物も本還元に用い得るが、非常
に低温に保持したり、常温に達する前に水素化物
を必ず破壊することを要する。従つて、凝固点が
非常に低い溶媒を本還元工程では用いなければな
らない。トルエンが簡便であるが、勿論、低級ア
ルカノール（特にエタノール）、エーテル（例え
ば、ジエチルエーテル）などの他の溶媒を用い得
る。 塩基と効率良く反応させるために、炭水化物の
１位に適当な脱離基を結合させなければならな
い。好ましい脱離基はメタンスルホニルであり、
これはトリエチルアミンなどの適当な酸除去剤１
当量の存在下に塩化メタンスルホニルと反応させ
ると容易に得られる。他のスルホニル脱離基は適
当なハロゲン化スルホニルと反応させることによ
り同様に得られる。 クロモまたはブロモ脱離基を用いる場合は、当
量以上の酸除去剤の存在下に、無水酢酸または他
のアセチル基供給源と反応させた場合のように、
先ず１−酢酸エステルが優先的に生じることがあ
る。この場合は、酢酸エステル基を約−50゜〜約
0゜の低温でガス状の臭化水素または塩化水素によ
り置換する。ガス状のハロゲン化水素は保護基、
特にシリル保護基を除去する傾向があるので、本
工程は低温で行い、ハロゲン化水素は少しづつ増
量しながら徐々に加えることを要する。 本発明の抗ウイルス性物質を形成するのに用い
る塩基は当業者には既知であり、その合成につい
て記述する必要はない。しかし、幾つかの塩基に
存在する第１級アミノ基は、塩基が炭水化物と結
合する前に保護しておかなければならない。前述
のシリル基およびｔ−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ホルミルまたはアセチルなどの典型的な
基などの普通のアミノ保護基を用いる。 塩基をより芳香族性にして炭水化物により塩基
が攻撃されやすいようにするために、塩基上のケ
トの酸素原子をエノール型に変換するのは良策で
ある。エノール化はシリル保護基を製造すること
により最も簡便に得られる。前述の通常のシリル
保護基はこの目的に用いられる。 保護された炭水化物と塩基の反応は、溶媒を用
いずに約50゜〜約200゜の高温で実施するのが好ま
しい。しかし、本反応に比較的高沸点の溶媒、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどを用いる
ことができる。低沸点溶媒の蒸留を避けるために
本結合反応を高圧下で実施する場合は、簡便な不
活性溶媒をいずれも使用し得る。 本結合反応は、トリフルオロメタンスルホニル
オキシシランなどの反応開始剤を用いた場合は低
温で行つてもよい。前述した普通の不活性反応溶
媒を常温付近から約100゜の範囲内の温度で用いる
とよい。 一連の反応の最終工程は保護基の除去である。
大部分のシリル保護基は水またはアルコールと接
触させると容易に開裂する。ｔ−ブチルジメチル
シリル保護基は、除去するのに、ガス状のハロゲ
ン化水素と接触させるなどの酸性状態であること
を要した。 アシル保護基はアルカリ金属水酸化物などの強
いまたはやや強い塩基で常温付近から約100゜の温
度で単に加水分解するだけで除去される。各々の
保護基に対して少なくとも１当量の塩基が必要で
ある。この加水分解はヒドロキシ溶媒、特にアル
カノール水溶液中で実施するのが好都合である。
しかし、本反応は、ポリオール（エチレングリコ
ールなど）、エーテル（テトラヒドロフランな
ど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトンな
ど）および他に極性溶媒（ジメチルスルホキシド
など）などの簡便な溶媒中で実施してもよい。ア
シル保護基の開裂は、他の塩基、例えば、ナトリ
ウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ヒド
ラジン、ヒドロキシルアミン、アンモニア、アル
カリ金属アミド、第２級アミン（ジエチルアミン
など）などで実施してもよい。アシル保護基はメ
タンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの
酸触媒または酸性イオン交換樹脂でも除去し得
る。この加水分解は反応液の還流温度のような比
較的高温で実施するのが好ましいが、特に強い酸
を用いた場合は常温程度の低温で実施し得る。 エーテル型の保護基の除去は、例えば、エタン
チオール、塩化アルミニウムなどにより既知の方
法で実施する。 どの反応工程も、異常に過剰の反応物質を必要
としない。有機合成で通常そうであるように、適
度の過剰量、1.05〜２倍量を用いるのが良い。 本発明で提供される抗ウイルス性物質は、製薬
上許容される付加塩を形成し得る。このような塩
も本発明の範囲内に包含され、例えば、臭化水素
酸塩、塩化水素酸塩、モノ、ジもしくはトリリン
酸エステルおよびそれらのナトリウム塩、硫酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩また
はアンモニウム塩などの当業者に公知の塩が挙げ
られる。「製薬上許容される塩」とは、混血動物
の化学療法に有用な塩である。 本発明の抗ウイルス性ヌクレオシドは常法でウ
イルス性感染症の治療に用いる。本化合物は、ウ
イルス性感染症全般の治療に、特に、ヘルペス属
ウイルスによつて引き起こされる感染症の治療に
有効である。 本発明で提供される化合物またはその製薬上許
容される塩は、経口的に、局所的に、非経口的に
投与される。一般に、約５mg／Kgから約500mg／
Kgの用量範囲が有効である。約10mg／Kgから約
100mg／Kgの範囲で投与するのが好ましい。 本化合物は通常、医薬組成物の形で用いる。組
成物の製剤化は慣例的で、当業者の通常の方法に
従う。本発明のヌクレオシドを局所的に投与する
場合は、患部組織にすりこめるようにクリームま
たは軟膏などの局所的組成物として製剤化する。
クリームは油相と水相の懸濁物であり、この中に
本ヌクレオシドを溶解するか懸濁する。軟膏は油
状またはろう状の組成物であり、この中に本ヌク
レオシドは可溶であるか、所望の濃度で不溶であ
るならば懸濁してもよい。 「製剤上許容される」または「生理学上許容さ
れる」とは、温血動物の化学療法に有用であるこ
とである。 本ヌクレオシドまたはその製薬上許容される塩
を注射用に溶解する方法で非経口的組成物を製剤
化するのが好ましいが、殆んどの本ヌクレオシド
は水に難溶である。従つて、非経口生成物は、本
ヌクレオシドおよびデンプン、糖などの生理学的
に許容される懸濁剤の乾燥粉末として製剤化し、
ここに滅菌水を加えて注入用懸濁液とするのが普
通である。非経口組成物は適量の生理学的に許容
される溶媒（プロピレングリコールなど）を含有
する塩基性水溶液中で製剤化することができ、こ
の組成物は本ヌクレオシドを許容し得る濃度で溶
解することができる。 錠剤、カプセル剤などの単位投与量剤型、懸濁
液のような液体投与量剤型などの非常に多くの種
類の経口投与組成物が汎用されている。一般に、
単位投与量剤型が調剤上好ましく、１または数個
の錠剤またはカプセル剤中に常用量を含むように
製剤化する。適当な滑沢剤、結合剤、崩壊剤を使
用した錠剤への製剤化は当業者が理解し得るとこ
ろである。カプセルへの製剤化は、本ヌクレオシ
ドをラクトースなどの不活性粉末物質により適当
な比率で希釈して所望の大きさのカプセルに充填
するのに適当な量にするだけである。経口投与用
の懸濁液への製剤化は、本ヌクレオシドを細かく
粉砕し、比較的粘性の水性塩基液とよく混和する
ことにより行う。粘性度は、植物性樹脂、化学的
に修飾したセルロース誘導体などの製薬的に許容
される濃厚化剤またはゲル形成剤を添加して調整
する。必要であれば、適当な矯味剤を使用しても
よい。 本発明を更に例示するために、以下に参考例、
実施例および試験を提示するが、本発明はこれに
より限定されない。 参考例 １ ２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−
（２，２−ジメチルジオキソラン−４−イル）
プロピオン酸エチル 励起した亜鉛10.2ｇに、ブロモジフルオロ酢酸
エチル31.8ｇおよび４−ホルミル−２，２−ジメ
チルジオキソラン22.6ｇをテトラヒドロフラン53
mlおよびジエチルエーテル53mlに溶かした溶液少
量を加えた。反応液中に水が含まれないように注
意した。励起した亜鉛に溶液を加えたとたんに還
流し始めた。残りの溶液を、緩やかに還流が続く
速さで約30分間を要して滴加し、更に30分間緩や
かに還流させながら撹拌した。これを1N塩酸200
mlおよび氷200ｇ中に注加し、氷が全て融解する
まで撹拌した。この水溶液をジエチルエーテル70
mlづつで４回抽出し、有機層を合し、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液50mlおよび炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空蒸発させて明黄色の油状物質26ｇを得
た。この粗生物を1000ｇのシリカゲルのカラムに
よるクロマトグラフイーに付し、0.5％メタノー
ルを含有するクロロホルムで溶出して、主生成物
の３−Ｒ−ヒドロキシ体を副生成物の３−Ｓ−ヒ
ドロキシ体から分離した。上記２生成物の量比は
およそ３：１であり、副生成物が最初にカラムか
ら溶出した。 ３−Ｒ−ヒドロキ体を含有する分画を蒸発させ
て目的生成物12.6ｇを実質的に純粋な形で得た。
このことは、分光測定法で、アセトニド官能基か
ら脱離するメチル基を脱離させた目的物質の分子
量と一致する重さ239のフラグメントをマス・ス
ペクトルが示したことにより同定した。90ｍHzの
装置でCDCl3中にて３−Ｒ−ヒドロキシ体の核核
磁気共鳴分析を行うと次の値を示した。δ＝3.94
〜4.45（ｍ、5H）、3.14（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、1H）、1.2
〜1.47（ｍ、9H）。 ３−Ｓ−ヒドロキシ体は適当なクロマトグラフ
イー分画を蒸発させると4.68ｇ得られ、これを同
様にNMRで分析すると次の値を示した。δ＝
3.75〜4.47（ｍ、6H）、2.95（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H）、
1.25〜1.5（ｍ、9H）。 参考例 ２ ２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オ
キソリボース、 上記の参考例１と同様の合成法で得られた３−
Ｒ−ヒドロキシ体50ｇをメタノール500mlおよび
水2050mlに溶解し、Dowex50W−X12樹脂250ｇ
を加えた。この混液を常温で４日間撹拌し、ケイ
藻土過助剤のパツドで過した。液を真空下
に蒸発乾固して目的物質33.0ｇを得た。これは90
ｍHzの装置でCDCl3中にてNMR分析して固定し
た。δ＝3.6〜4.6（連なつたｍ、4H）、4.8（bs、
2H）。 参考例 ３ ３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ−
１−オキソリボース 上記参考例２で得られた生成物13ｇに、25゜以
下に温度を保つように穏やかに冷却しながら窒素
下でジクロロメタン60ml、２，６−ルチジン22.5
mlおよびトリフルオロメチルスルホニルオキシ−
ｔ−ブチルジメチルシラン48.2mlを加えた。添加
後15分以内に反応は完全に発熱性になり、混液は
希薄によつてよく混ざつた。これを一晩撹拌し、
酢酸エチル150mlで希釈し、1N塩酸40ml、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液40mlおよび飽和食塩水40
mlで連続的に洗浄した。これを硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下に蒸発乾固して粗生成物32.1ｇ
を得た。この粗生成物を100メツシユのシリカゲ
ル260ｇによるクロマトグラフイーに掛け、クロ
ロホルム／ジエチルエーテル（10：１）で溶出し
た。目的物質を含む分画を合し、真空蒸発させて
純粋な生成物7.8ｇを得た。他の分画を合して蒸
発させて純粋でない生成物を更に10ｇ得たが、そ
れ以上精製しなかつた。上記の純粋な生成物の分
析結果は次のとおりであつた。IR（溶媒無し）
1820cm-1。NMR（CDCl3、90MHz）δ＝0.1〜0.22
（ｍ、12H）、0.83〜0.98（ｍ、18H）、3.63〜4.7（連
なつたｍ、4H）。マス・スペクトルｍ／ｅ＝339
（Ｐ−ｔ−ブチル）。 実施例 １ ３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボース 上記参考例３と同様の製造法で得られた３，５
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソ
リボース10.3ｇを無水トルエン120mlに溶解し、−
84゜まで冷却した。この溶液に、一定に撹拌しな
がら20分間を要して水素化ジイソブチルアルミニ
ウム26ｇを加えた。混液を常時−65゜以下に保持
した。水素化物を加え始めてから２時間後に−
20゜でメタノールにより反応を停止させ、気体が
発生しなくなるまで更に冷メタノールを加えた。
これをゆつくりと常温まで暖め、0.1N塩酸100ml
で洗浄した。次に、水層をジエチルエーテル100
mlで洗浄し、ジエチルエーテル50mlずつで３回洗
浄した。有機層を合し、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液100mlで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下に蒸発乾固させて粗製の目的物質8.2
ｇを得た。 必要であれば、これを、100％ジクロロメタン
で溶出するシリカゲルのクロマトグラフイー（粗
生物１ｇ当りシリカ25ｇ）に掛けてもよい。
NMR（CDCl3、90MHz）δ＝0.1〜0.24（ｍ、
12H）、0.85〜1.0（ｍ、18H）、3.33〜4.63（連なつ
たｍ、8H）、5.0〜5.27（dd、1H）。マス・スペク
トルｍ／ｅ＝341（Ｐ−ｔ−ブチル）。〔α〕25゜D＝＋
25.1゜。 実施例 ２ ３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−１−メタンスルホニルオキシ−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロリボース ３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ース0.5ｇを無水ジクロロメタン５mlおよびトリ
エチルアミン0.17ｇに溶解し、穏やかに冷却しな
がら塩化メタンスルホニル0.11mlを加えた。約
25゜で窒素下に３時間撹拌したのち、混液を真空
蒸発させて、残渣を酢酸エチル10ml中に採取し、
この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３mlで
抽出し、1N塩酸３ml、水３mlおよび飽和食塩水
３mlで連続的に抽出した。有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下に濃縮して目的物質0.59ｇ
を得た。NMR（CDCl3、90MHz）δ＝0.05〜0.16
（ｍ、12H）、0.78〜0.90（ｍ、18H）、3.0（ｓ、
3H）、3.63〜4.59（連なつたｍ、4H）、5.67〜5.9
（dd、1H）。マス・スペクトルｍ／ｅ＝419（Ｐ−
ｔ−ブチル）。 実施例 ３ １−（５−メチル−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−１，２−デスオ
キシ−２，２−ジフルオロリボース 窒素下に、５−メチル−２，４−ビス（トリメ
チルシリルオキシ）ピリミジン1.60ｇおよび無水
１，２−ジクロロエタン45mlを３，５−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メタンス
ルホニルオキシ−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース2.59ｇに加えた。ここに、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシトリメチルシラン
1.45ｇを加えて、この透明な溶液をおよそ２〜３
時間還流下に撹拌した。これを常温まで冷却し、
メタノール1.35mlを加えて、懸濁液を30分間撹拌
した。沈澱を過し、液を真空下で半量に減量
し、等量のジクロロメタンで希釈した。この溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
得られる溶液を過し、液を無水臭化水素で飽
和した。これを30分間撹拌して真空下に濃縮し、
残渣をメタノールに溶解して真空下に蒸発乾固し
た。残渣を水に溶解して、溶液をジエチルエーテ
ルで２回抽出した。水層を蒸発乾固して残渣をエ
タノール中に採取し、繰り返し蒸発させて水を全
て取り除いた共沸混合物とすると粗生物１ｇを得
たので、これをWoelmのシリカゲル（70〜150メ
ツシユ）30ｇによるクロマトグラフイーに掛けて
酢酸エチルで溶出して目的物質0.76ｇを得た。こ
れを酢酸エチルから再結晶させて更に精製して白
色の結晶性生成物0.37ｇを得た。NMR（CD3OD、
90MHz）δ＝1.93（ｓ、3H）、3.5〜（4.67（連なつ
たｍ、4H）、4.83（bs、3H）、6.3（ｔ、Ｊ＝９Hz、
1H）、7.47（ｍ、1H）。マス・スペクトルｍ／ｅ
＝278（親ピーク）。 実施例 ４ １−（４−アミノ−２−オキソ−1H−ピリミジ
ン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース 窒素雰囲気下に、無水１，２−ジクロロエタン
100mlに溶解した３，５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−１−メタンスルホニルオキ
シ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス5.0ｇにビス（トリメチルシリル）−Ｎ−アセチ
ルシトシン4.68ｇを加え、次いでトリフルオロメ
タンスルホニルオキシトリメチルシラン3.96ｇを
加えた。溶液を３〜15時間還流して室温まで冷却
し、メタノール2.0mlを加えて得られる懸濁液を
約30分間撹拌した。沈澱を去し、液を真空下
に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解し、
無水HBrで飽和し、約45分間室温で撹拌した。
これを真空下に濃縮乾固して飽和したメタノール
性アンモニア中に採取し、室温で約15時間撹拌し
た。この溶液を真空下に濃縮乾固してH2Oで摩
砕し、水溶性部分を逆相シリカゲルカラムに通し
て水で溶出すると目的物質100mgを得た。NMR
（CD3OD、90MHz）δ＝3.7〜4.65（連なつたｍ、
4H）、4.83（bs、4H）、5.97（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H）、
6.24（ｔ、Ｊ＝８Hz、1H）、7.88（ｄ、Ｊ＝８Hz、
1H）。マス・スペクトルｍ／ｅ＝263（親ピーク） 実施例 ５ １−（４−アミノ−５−ヨード−２−オキソ−
1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース 窒素雰囲気下に、３，５−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１−メタンスルホニルオ
キシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ース1.99ｇを無水１，２−ジクロロエタン35mlに
溶解した溶液にトリス−トリメチルシリル−５−
ヨードシトシン2.08ｇを加え、次いでトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシメチルシラン1.11ｇを
加えた。この溶液を３〜15時間還流して室温まで
冷却し、メタノール5.0mlを加えて得られる懸濁
液を約30分間撹拌した。沈澱を去し、液を真
空下に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解
し、無水HBrで飽和して室温で約45分間撹拌し、
真空下に濃縮乾固した。残渣をH2Oで摩砕して、
NaHCO3で中和し、逆相シリカゲルカラム
（H2O：MeOH（９：１））で分離して目的物質26
mgを得た。NMR（CD3OD、90MHz）δ＝3.6〜
4.73（連なつたｍ、4H）、4.9（bs、4H）、6.25（ｔ、
Ｊ＝８Hz、1H）、8.44（ｓ、1H）。マス・スペク
トルｍ／ｅ＝389（親ピーク）。 実施例 ６ １−（２，４−ジオキソ−５−フルオロ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース 窒素雰囲気下に、３，５−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１−メタンスルホニルオ
キシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ース1.1ｇを無水１，２−ジクロロエタン20mlに
溶解した溶液にビス（トリメチルシリル）−５−
フルオロウラシル2.83ｇを、次いでトリフルオロ
メタンスルホニルオキシトリメチルシラン0.66ｇ
を加えた。この溶液を３〜15時間還流して室温ま
で冷却し、メタノール1.0mlを加えて得られる懸
濁液を約30分間撹拌した。沈澱を去し、液を
真空下に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶
解して無水HBrで飽和し、室温で約45分間撹拌
し、真空下に濃縮乾固した。残渣をH2Oで摩砕
してNaHCO3で中和し、H2Oを溶離剤として用
いた逆相シリカゲルカラムで分離して目的物質30
mgを得た。NMR（CD3OD、90MHz）δ＝3.5〜4.5
（連なつたｍ、4H）、4.65（bs、3H）、5.89（ｔ、Ｊ
＝８Hz、1H）、7.94（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H）。マ
ス・スペクトルｍ／ｅ＝282（親ピーク）。 本発明化合物の抗ウイルス作用を以下のような
生体外系試験により実証する。 実施例 ７ １−（５−メチル−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース ３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−１−メタンスルホニルオキシ−２−デスオ
キシ−２，２−ジフルオロリボース5.4ｇと、５
−メチル−２，４−ビス−（トリメチルシリルオ
キシ）ピリミジン5.4ｇとを混合し、窒素雰囲気
下、100゜で１時間、次いで150℃で更に１時間撹
拌しながら加熱した。次いで、混合物を周囲温度
にまで冷却し、水25mlとメタノール10mlで希釈し
た。得られたスラリーを珪藻土フイルターパツド
でろ過し、ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。ろ
液をまとめ、それを減圧下で蒸発させ、油性残渣
5.3ｇを得た。得られた残渣をアセトン10ml中に
溶解し、シリカゲル80ｇの詰まつた4.5cmカラム
に充填した。それをジクロロメタン：メタノー
ル：トリエチルアミン＝15：１：１で溶出した。 溶出液の最初の100mlを捨て、次の300mlを減圧
下で蒸発させシロツプ状粗生成物4.1ｇを得、次
いでそれをアセトン40mlに溶解した。その溶液に
塩化水素を１時間ふき込み、次いで臭化水素を更
に１時間ふき込んだ。次に得られた溶液を62℃で
蒸発させ、油性暗生成物4.4ｇを得た。 この生成物を、ジクロロメタン：酢酸＝３：１
の温めた混液10mlに溶解し、シリカゲル45ｇを詰
めた4.5cmカラムに充填した。最初の1000mlに使
用した溶出液はジクロロメタン：酢酸＝３：１で
あり、その後は酢酸のみであつた。所望の生成物
の多くは、1000ml〜1400mlの間のカラムからの分
画中にあり、そのことは、ジクロロメタン：メタ
ノール＝15：１を使用したシリカゲルの薄層クロ
マトグラフイーで決定した。得られた分画をまと
め、減圧下に蒸発させ、次いで残渣を冷アセトン
15ml中に取り、ろ過した。ろ液を減圧下ストリツ
ピングして、油を得、それをアセトン５mlに溶解
し、ジクロロメタン：メタノール＝15：１を使用
したシリカゲル20ｇでクロマトグラフイーに付し
た。生成物を含有する分画をまとめ、減圧下に蒸
発させ、半固形物300mgを得た。得られた生成物
をアセトン５ml中に取り、ろ過し、得られたろ液
を減圧下蒸発させ、明茶色の半固形物230mgを得
た。それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mlに溶
解し、次いで得られた溶液をジエチルエーテル15
mlで２回抽出した。次に、水層を減圧下蒸発さ
せ、残渣をアセトン中でスラリー化し、ろ過した
後、ろ液を減圧下蒸発させ、黄褐色の粘性油とし
て所望の生成物140mgを得た。 本発明の化合物を単離する好ましい方法を以下
の実施例にて説明する。 実施例 ８ １−（５−メチル−２，４−ジオキソ−1H，
3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース 窒素雰囲気下、３，５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−１−メタンスルホニルオキ
シ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス80.0ｇに、蒸留したばかりの塩化メチレン1.4
および５−メチル−２，４−ビス−４トリメチ
ルシリルオキシ）ピリミジン49.5ｇを加える。こ
の混合物にトリフルオロメタンスルホニルオキシ
トリメチルシラン44.8ｇを加え、この反応混合物
を約３時間15分還流した。得られた反応混合物を
室温にて一夜撹拌し、それにメタノール41.6mlを
加えた。得られた混合物を約30分間撹拌し、沈澱
固形物をろ過することにより集めた。ろ液を減圧
下45゜で濃縮して暗油を得、それを無水臭化水素
で飽和させた塩化メチレン500mlに溶解した。得
られた懸濁液を約３時間撹拌した後、揮発物を減
圧下45゜で取り除いた。得られた残渣を10％重炭
酸ナトリウム100mlおよびジエチルエーテル100ml
中に溶解した。水層を分離し、減圧下50゜にて濃
縮し、残渣を得、それを温酢酸エチル100mlで３
回トリチユレートした。有機層をまとめ、減圧下
に45゜で蒸発させて残渣を得、それを水50mlに溶
解した。この溶液を、溶出液として水／メタノー
ル（ｖ：ｖ、９：１）を使用したWaters
prep500C18逆相カラム10mlのクロマトグラフイー
に付し、１−（５−メチル−２，４−ジオキソ−
1H，3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオ
キシ−２，２−ジフルオロリボース2.21ｇを得
た。NMR（CD3OD、90MHz）δ1.9（ｓ、3H）、
3.65〜4.65（ｍ、4H）、4.83（ｓ、3H）、6.12（dd、
Ｊ＝７Hz、12Hz、1H）、7.70（ｓ、1H）；マスス
ペクトルｍ／ｅ＝278＝ｐ 実施例 ９ １−（２，４−ジオキソ−1H，3H−ピリミジ
ン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース １−（２−オキソ−４−アミノ−1H−ピリミジ
ン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース0.19ｇの氷酢酸16mlおよび水４ml
中溶液を約24時間還流した。得られた反応混合物
を周囲温度まで冷却し、揮発物を減圧下約60゜か
ら約70゜の間の温度で取り除いた。得られた残渣
をトルエン５mlと共に数回蒸発させた。次いで、
残渣をメタノール12mlに溶解し、得られた溶液を
塩／氷バス中で約−15゜になるまで冷却した。次
いで、溶液を無水アンモニアで飽和させ、室温で
一夜撹拌した。揮発物を減圧下45゜で蒸発させ、
残渣を温水５ml中で懸濁した。不溶性物質をろ過
することにより集め、得られたろ液を、溶出液と
して水／メタノール（ｖ：ｖ、９：１）を使用し
たWhatman 50cm Partisil ODS−３逆相カラ
ムのクロマトグラフイーに付し、未反応の出発物
質を極微量含んだ生成物0.05ｇを得た。この未反
応の出発物質は、10％容量のメタノールを含有す
る塩化メチレン約５ml中の固形物溶液をWaters
Silica Sep−Pakに通すことにより取り除いた。
溶出液を減圧下45゜にて蒸発させ１−（２，４−ジ
オキソ−1H，3H−ピリミジン−１−イル）−２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース
0.036ｇを得た。NMR（CD3OD、90MHz）δ3.54〜
4.48（ｍ、4H）、4.83（ｓ、3H）、5.69（ｄ、Ｊ＝８
Hz、1H）、6.10（dd、Ｊ＝７Hz、９Hz、1H）、7.8
（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H）；マススペクトルｍ／ｅ＝
264＝ｐ 実施例 10 １−（５−メチル−２−オキソ−４−アミノ−
1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース 窒素雰囲気下、乾燥塩化メチレン37ml中、３，
５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
１−メタンスルホニルオキシ−２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロリボース1.86ｇ、トリス（ト
リメチルシリル）シトシン1.87ｇおよびトリフル
オロメタンスルホニルオキシトリメチルシラン
1.34ｇの溶液を一夜還流した。得られた反応混合
物を室温にまで冷却し、それにメタノール１mlを
加えた。次いで、ろ過して沈澱固形物を集め、ろ
液を減圧下45゜で濃縮した。得られた残渣を約20
mlの水に溶解し、この溶液を減圧下50゜にて蒸発
させることにより最初の容量の約２分の１になる
まで濃縮した。生成した沈澱物を減圧ろ過により
採取し、ろ液を減圧下50゜にて蒸発させた。得ら
れた残渣を温アセトン10mlで数回トリチユレート
した。有機抽出物をまとめ、減圧下に45゜にて蒸
発させ、黄色油1.67ｇを得た。この物質をメタノ
ール／水（ｖ：ｖ、２：１）15mlに溶解し、バイ
オラツド（Bio Rad）AG 50WX8（５ｇ）で一夜
撹拌した。得られた懸濁物を無水アンモニアで飽
和させ、約10分間撹拌した。次いで、樹脂を減圧
ろ過により集め、メタノール／アンモニア（１：
１、ｖ：ｖ）30ml中に懸濁した。得られた懸濁物
を約10分間撹拌した。ろ過して樹脂を集め、塩基
性ろ液をまとめ、減圧下50゜にて濃縮し、オレン
ジ色の油1.5ｇを得た。得られた油を水10mlに溶
解し、その溶液を、溶出液として水を使用したワ
ツトマン・パーテイシル（Whatman Partisil）
ODS−３ 50cm逆相プレプカラム２mlのクロマ
トグラフに付し、１−（５−メチル−２−オキソ
−４−アミノ−1H−ピリミジン−１−イル）−２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース0.07
ｇを得た。NMR（CD3OD、90MHz）δ1.94（ｓ、
3H）、3.53〜4.62（ｍ、4H）、4.75（ｓ、4H）、6.17
（ｔ、Ｊ＝８Hz、1H）、7.67（ｓ、1H）；マススペ
クトルｍ／ｅ＝277＝ｐ。 試 験 アフリカ緑ザルの腎細胞（BSC−１）または
ヘラ（Hela）細胞を、25cm2のフアルコンフラス
コ中で37゜で、５％不活性化牛脂児血清（FBS）、
ペニシリン（150ユニツト／ml）およびストレプ
トマイシン（150mcg／ml）を含む培地199中にて
増殖させた。融合性の単一層が形成されたら上清
の増殖培地を除去し、下記の被検ウイルスの適当
に希釈した液0.3mlを各々のフラスコに加えた。
室温で１時間吸着させたのち、１％Ionagar No.
２を１部、FCS（子牛脂児血清）、ペニシリン、ス
トレプトマイシンを含む２倍強度の培地199を１
部および被検化合物を下記の濃度（マイクログラ
ム／ミリリツトル）で含む培地を、上記のウイル
ス感作細胞層に積層した。被検化合物を含まない
フラスコを対照として用いた。被検化合物の保存
溶液は、ジメチルスルホキシド中に104mcg／ml
の濃度で溶解して調製した。フラスコを72時間
37゜で培養すると、細胞中にウイルスが感染して
再増殖した部分にはプラクが見られた。10％ホル
マリンおよび２％酢酸ナトリウムの溶液を各々々
のフラスコに加えて、ウイルスを不活化すると共
に細胞層をフラスコの表面に固定した。周囲の細
胞部分をクリスタル・バイオレツトで染色したの
ち、大きさに関係なくウイルスプラクを計測し
た。各々の薬物濃度において、プラクの数を対照
でのプラクの数と比較して、本化合物の活性をプ
ラク抑制率（％）として表わした。 これによる評価結果を第１表から第６表に示
す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 第７表は他の既知の抗ウイルス性物質と本発明
の抗ウイルス性物質とを比較したものである。特
に、実施例３の化合物をヘルペス・シンプレツク
スＩ型の増殖を50％減じるのに要する用量（ID50
と表わす）によりAra−Ａおよびアシクロビルと
比較する。 第７表 種々の抗ウイルス性物質によるヘルペス・シン
プレツクスＩ型の抑制（ID50）化合物 ID50（mcg／ml） 実施例3aの化合物 0.31 Ara−Ａ 7.6 アシクロビル 1.74 ａ：β−アノマーのみ 本発明で提供される化合物のあるものについて
生体外系での組織培養スクリーニングで評価し
た。本測定系は、組織培養プレートの底で細胞層
を増殖させることによる。細胞をあるウイルス株
に感染させ、不均一な栄養寒天培地層を積層し
て、被検化合物を一定量染ませた紙デイスクを
寒天の表面に置いた。このプレートを37゜で培養
し、細胞をホルマリンで固定してテトラクロム染
料で染色した。被検化合物に帰因する抗ウイルス
活性を示す部分の大きさをミリメーター単位で読
み取り、保護細胞の形態を０〜４で評価する。０
は完全に破壊された細胞を表わし、４は普通の状
態の細胞を表わす。 第８表は、上記測定の結果を示す。化合物は下
記の濃度で分析に付し、細胞の保護範囲をミリメ
ーターで表わす。範囲の大きさの次に活弧書で示
した数字は形態上の表示である。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）で表わされるヌクレオシドおよびそ
    の保護誘導体ならびにそれらの製薬上許容される
    塩。 ［式中、Ｒは次のいずれかで表わされる塩基、 【式】【式】 【式】【式】 R1は水素、メチル、ブロモ、フルオロ、クロ
    ロまたはヨード、 R2はヒドロキシまたはアミノ、 R3はブロモ、クロロまたはヨードをそれぞれ
    表わす。］ ２ 炭水化物部が２−デオキシ−２，２−ジフル
    オロリボシルである特許請求の範囲第１項記載の
    ヌクレオシド。 ３ Ｒが 【式】または【式】 である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
    ヌクレオシド。 ４ Ｒが 【式】 である特許請求の範囲第１項、第２項または第３
    項記載のヌクレオシド。 ５ １−（５−メチル−２，４−ジオキソ−1H，
    3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボースまたはその製薬上許
    容される塩である特許請求の範囲第１項記載のヌ
    クレオシド。 ６ １−（４−アミノ−２−オキソ−1H−ピリミ
    ジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
    フルオロリボースまたはその製薬上許容される塩
    である特許請求の範囲第１項記載のヌクレオシ
    ド。 ７ １−（４−アミノ−２−オキソ−1H−ピリミ
    ジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
    フルオロリボース塩酸塩である特許請求の範囲第
    ６項記載のヌクレオシド。 ８ １−（４−アミノ−５−ヨード−２−オキソ
    −1H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
    −２，２−ジフルオロリボースまたはその製薬上
    許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の
    ヌクレオシド。 ９ １−（２，４−ジオキソ−５−フルオロ−
    1H，3H−ピリミジン−１−イル）−２−デスオ
    キシ−２，２−ジフルオロリボースまたはその製
    薬上許容される塩である特許請求の範囲第１項記
    載のヌクレオシド。
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Families Citing this family (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
ATE92499T1 (de) * 1984-12-04 1993-08-15 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei saeugetieren.
US4681873A (en) * 1985-07-29 1987-07-21 Warner-Lambert Company 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents
US4994558A (en) * 1986-12-24 1991-02-19 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates
US4814438A (en) * 1986-12-24 1989-03-21 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
EP0277599A3 (en) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
CA1324128C (en) * 1987-08-28 1993-11-09 Ta-Sen Chou 2', 2'-difluoronucleosides
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4914028A (en) * 1988-02-10 1990-04-03 Eli Lilly And Company Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides
US4983724A (en) * 1988-02-16 1991-01-08 Eli Lilly And Company Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor
US5644043A (en) * 1988-02-16 1997-07-01 Eli Lilly And Company 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
IL89258A0 (en) * 1988-02-16 1989-09-10 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoro-nucleosides
JP3090456B2 (ja) * 1988-03-16 2000-09-18 スクリップス クリニック アンド リサーチ ファウンデーション 治療剤として有用な置換アデニン誘導体
US5057301A (en) * 1988-04-06 1991-10-15 Neorx Corporation Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents
JPH0232093A (ja) * 1988-06-08 1990-02-01 Merrell Dow Pharmaceut Inc 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
US4954623A (en) * 1989-03-20 1990-09-04 Eli Lilly And Company Recovery of difluoro sugar
CA2012129A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Ramakrishnan Nagarajan Recovery of difluoro sugar
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
JPH0673086A (ja) * 1992-06-22 1994-03-15 Eli Lilly & Co 立体選択的な陰イオングリコシル化法
US5256797A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
YU43193A (sh) * 1992-06-22 1997-01-08 Eli Lilly And Company 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
KR940000475A (ko) * 1992-06-22 1994-01-03 리로이 휘테커 알파-아노머가 풍부한 1-할로-2-데옥시-2, 2-디플루오로-d-리보푸라노실 유도체의 제조방법
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5594124A (en) * 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
US5371210A (en) * 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5252756A (en) * 1992-06-22 1993-10-12 Eli Lilly And Company Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5480992A (en) * 1993-09-16 1996-01-02 Eli Lilly And Company Anomeric fluororibosyl amines
US5428176A (en) * 1994-04-14 1995-06-27 Eli Lilly And Company Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
US5559222A (en) * 1995-02-03 1996-09-24 Eli Lilly And Company Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
CA2171518A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Douglas Patton Kjell Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides
US5633367A (en) * 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
CA2239891A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 John Ashley Weigel .alpha., .alpha.-difluoro-.beta.-hydroxy thiol esters and their synthesis
US5756775A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 Eli Lilly And Company Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters
US6001994A (en) * 1995-12-13 1999-12-14 Eli Lilly And Company Process for making gemcitabine hydrochloride
US5808020A (en) * 1996-08-12 1998-09-15 Associated Universities, Inc. Optical reaction cell and light source for 18F! fluoride radiotracer synthesis
US6013790A (en) * 1996-09-25 2000-01-11 Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln Heavily fluorinated sugar analogs
EP0994715A4 (en) * 1997-03-24 2001-08-08 Lilly Co Eli DIFLUORONUCLEOSIDE-PHOSPHONIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF
KR100719606B1 (ko) 1998-02-25 2007-05-17 에모리 유니버시티 2'-플루오로뉴클레오사이드
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
US6326507B1 (en) * 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
DE60137273D1 (de) * 2000-10-20 2009-02-12 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy chinolin Derivaten
US7435755B2 (en) * 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2002365256A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-30 Eli Lilly And Company Gemcitabine in the treatment of smallpox
DK1465615T3 (da) * 2002-01-15 2012-11-12 Dartmouth College Tricykliske bisenonderivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf
KR20040094692A (ko) * 2002-02-14 2004-11-10 파마셋, 리미티드 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체
ATE508747T1 (de) * 2003-03-10 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd C-kit kinase-hemmer
AU2003239510A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-21 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex
EP1631278A4 (en) * 2003-05-20 2006-09-20 Aronex Pharmaceuticals Inc COMBINATION SCHEMOTHERAPY WITH CAPECITABIN AND A LIPOSOMAL PLATINUM COMPLEX
EP2345657A1 (en) * 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
US20060034943A1 (en) * 2003-10-31 2006-02-16 Technology Innovations Llc Process for treating a biological organism
US7683172B2 (en) * 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
KR101226631B1 (ko) 2004-02-06 2013-01-28 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 항암 치료 방법
WO2005087808A2 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Ludwig Institute For Cancer Research Growth factor binding constructs materials and methods
US20050249667A1 (en) * 2004-03-24 2005-11-10 Tuszynski Jack A Process for treating a biological organism
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
AU2005267051B2 (en) * 2004-07-21 2011-07-14 Gilead Sciences, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
WO2006011713A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
WO2006015346A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
AU2005285045B2 (en) 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Sciences, Inc. Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
AU2005283422C1 (en) * 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
US20060089328A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Edgar Schridde Ready-to-use gemcitabine solutions
US7563570B2 (en) * 2004-10-29 2009-07-21 Pangaea Biotech Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression
WO2006063105A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Sicor Inc. Difluoronucleosides and process for preparation thereof
KR100874052B1 (ko) * 2004-12-17 2008-12-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 젬시타빈의 아미드 전구약, 그의 조성물 및 그의 용도
JP5475234B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
JP2008531680A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ダブール・ファーマ・リミテッド βアノマーが富化された２１−デオキシ−２１，２１−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法
TWI368621B (en) * 2005-05-02 2012-07-21 Leyoung Biotech Co Ltd Stereoselective synthesis of β-nucleosides
AU2011202539B2 (en) * 2005-06-03 2012-07-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
CA2610283C (en) * 2005-06-03 2011-08-30 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-diflouro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
CA2615374A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Ernest Kun Kun Treatment of cancer
AT502221A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
EP1925941B1 (en) * 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007015257A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of gemcitabine using novel intermediates
CA2620594C (en) * 2005-09-01 2012-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved disintegratability
JP2009513623A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アーチ ファーマラブズ リミテッド 塩酸ジェムシタビンの改良された製造方法
CN101316590B (zh) * 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
WO2007069838A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Dong-A Pharm.Co., Ltd. A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate
WO2007117760A2 (en) * 2006-02-06 2007-10-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of gemcitabine
JP2009526782A (ja) * 2006-02-07 2009-07-23 ケマジス・リミテッド ゲムシタビンおよび関連中間体の製造方法
US20070249823A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
RU2448708C3 (ru) * 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
KR100741310B1 (ko) * 2006-08-01 2007-08-01 (주) 유일팜테크 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법
CN101511793B (zh) * 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
KR20140116546A (ko) 2006-10-27 2014-10-02 제넨테크, 인크. 항체 및 면역접합체 및 이들의 용도
US8299046B2 (en) * 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
US7714012B2 (en) * 2006-11-17 2010-05-11 Trustees Of Dartmouth University Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs)
EP2116246A1 (en) 2007-01-19 2009-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
CN101600694A (zh) * 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
JP5349342B2 (ja) * 2007-03-23 2013-11-20 ドンウ シンテック カンパニー リミテッド ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101024667B (zh) * 2007-03-30 2011-01-26 湖北益泰药业有限公司 盐酸吉西他宾的合成方法
WO2008124691A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Glufosfamide combination therapy
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process
CN100475832C (zh) * 2007-05-31 2009-04-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体
WO2009011924A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Genelux Corporation Use of a chemotherapeutic agent in the preparation of a medicament for treating or ameliorating an adverse side effect associated with oncolytic viral therapy
US20090048205A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
TWI436775B (zh) * 2007-08-24 2014-05-11 Oncotherapy Science Inc 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌
US20090069354A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched gemcitabine
WO2009042064A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
JP4253357B1 (ja) 2007-09-27 2009-04-08 株式会社湯山製作所 手撒き薬剤供給装置、薬剤の手撒き方法、及び、薬剤分包装置
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain Compounds, Compositions and Methods
TWI415858B (zh) * 2007-11-06 2013-11-21 Pharmaessentia Corp β－核苷之新穎合成技術
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
ES2572356T3 (es) 2007-11-09 2016-05-31 Peregrine Pharmaceuticals Inc Composiciones de anticuerpos dirigidos contra VEGF y procedimientos
KR20100102607A (ko) * 2007-11-12 2010-09-24 바이파 사이언스 인코포레이티드 Ｐａｒｐ 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 자궁암 및 난소암을 치료하는 방법
PL2252283T3 (pl) 2008-01-11 2019-09-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Syntetyczne triterpenoidy i sposoby zastosowania w leczeniu choroby
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
RS55631B1 (sr) * 2008-04-18 2017-06-30 Reata Pharmaceuticals Inc Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline
WO2009129546A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17
CA2721665C (en) * 2008-04-18 2017-01-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use
CN102164941B (zh) 2008-04-18 2015-05-27 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物
WO2009146216A2 (en) * 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP2011524369A (ja) * 2008-06-12 2011-09-01 サイノファーム タイワン リミテッド ゲムシタビン塩基の結晶多形
ES2449396T3 (es) * 2008-07-22 2014-03-19 Trustees Of Dartmouth College Cianoenonas monocíclicas y métodos de uso de las mismas
WO2010019396A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administration of glufosfamide for the treatment of cancer
WO2010049947A2 (en) * 2008-10-28 2010-05-06 Accrete Pharmaceutical Private Limited Preparation of gemcitabine and intermediates thereof
PT2376088T (pt) 2008-12-23 2017-05-02 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída
KR20110098849A (ko) 2008-12-23 2011-09-01 파마셋 인코포레이티드 뉴클레오시드 유사체
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
UY32546A (es) * 2009-04-06 2010-10-29 Eisai Inc Composiciones y metodos para tratar cancer
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
JP5687687B2 (ja) * 2009-04-06 2015-03-18 大塚製薬株式会社 癌を治療するための（２’−デオキシ−リボフラノシル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−（１，３）ジアゼピン−２−オン誘導体
AU2010234562B2 (en) * 2009-04-06 2016-05-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) * 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US20120129799A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 Astron Research Limited stable composition of ready-to-use gemcitabine injection
DK2468281T3 (en) 2009-08-19 2016-03-21 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivatholdig pharmaceutical composition
EP2473041B1 (en) 2009-09-04 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
PH12012501662A1 (en) 2010-02-18 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Triazolo [4,5 - b] pyridin derivatives
ES2575160T3 (es) 2010-03-15 2016-06-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Inhibidores de las interacciones que unen la subunidad alfa de la beta integrina-proteína G
PT2609923T (pt) 2010-03-31 2017-08-30 Gilead Pharmasset Llc Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
WO2011143593A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof
WO2011143590A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
BR112013005872A2 (pt) 2010-09-22 2019-09-24 Alios Biopharma Inc compostos, composição farmacêutica e respectivos usos
WO2012069972A1 (en) 2010-11-19 2012-05-31 Piramal Life Sciences Limited A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
WO2012087943A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
CN102153602B (zh) * 2011-02-24 2013-11-06 中国农业大学 呋喃糖基修饰的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用
CN102153601A (zh) * 2011-02-26 2011-08-17 湖南欧亚生物有限公司 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法
WO2012123889A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Piramal Healthcare Limited A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer
KR102021157B1 (ko) 2011-04-01 2019-09-11 제넨테크, 인크. Ａｋｔ 억제제 화합물 및 아비라테론의 조합물, 및 사용 방법
TWI462931B (zh) 2011-04-07 2014-12-01 Pharmaessentia Corp β－核苷的合成技術
WO2012142093A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN102453064B (zh) * 2011-06-30 2014-07-09 江苏豪森药业股份有限公司 制备吉西他滨盐酸盐的方法
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US10047116B2 (en) 2011-10-03 2018-08-14 Mx Adjuvac Ab Nanoparticles, process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic and hydrophobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds
CN102417533A (zh) * 2011-10-28 2012-04-18 江苏正大清江制药有限公司 盐酸吉西他滨的合成方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
NO2755614T3 (ja) 2012-01-03 2018-03-31
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
HRP20181187T1 (hr) 2012-04-04 2018-09-21 Halozyme, Inc. Kombinirana terapija s hijaluronidazom i taksanom koji ciljano djeluje na tumor
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
CA2873315A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharamaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease
WO2013182668A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
ES2604012T3 (es) 2012-07-04 2017-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugados de antígeno-anticuerpo unidos covalentemente
EP2711009A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711007A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711008A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer
KR102001280B1 (ko) 2012-10-08 2019-07-17 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 Hcv 감염에 대한 2'-클로로 뉴클레오시드 유사체
WO2014078522A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastoma
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US9907846B2 (en) 2013-04-01 2018-03-06 Mx Adjuvac Ab Nanoparticles, composed of sterol and saponin from Quillaja saponaria Molina for use in pharmaceutical compositions
EP2997377B1 (en) 2013-05-14 2018-07-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
JP6476591B2 (ja) * 2013-06-05 2019-03-06 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法
ES2582339T3 (es) * 2013-07-10 2016-09-12 Asteriapharma Gmbh Composiciones que comprenden oligómeros de gemcitabina para su uso en terapia
US20160158253A1 (en) 2013-07-26 2016-06-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatic cancer with a combination of a hypoxia-activated prodrug and a taxane
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
RU2681939C2 (ru) 2013-10-29 2019-03-14 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Путь синтезирования 2'-дезокси-2'2'-дифтортетрагидроуридинов
WO2015191563A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c
KR20170026362A (ko) 2014-06-26 2017-03-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-ｂｒｄｕ 항체 및 사용 방법
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
JP7264592B2 (ja) 2015-01-26 2023-04-25 ザ ユニバーシティー オブ シカゴ ＩＬ１３Ｒα２結合剤及び癌治療におけるその使用
WO2016123143A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 The University Of Chicago CAR T-CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Rα2
US20180044368A1 (en) * 2015-02-25 2018-02-15 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Gemcitabine derivatives
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
PH12018500691B1 (en) * 2015-10-05 2022-08-10 NuCana plc Combination therapy
HRP20211812T1 (hr) 2015-12-11 2022-03-04 NuCana plc Dijastereoselektivna sinteza derivata fosfata i prolijeka gemcitabina nuc-1031
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
US11246905B2 (en) 2016-08-15 2022-02-15 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using IdsD from Proteus mirabilis
AU2017361541A1 (en) 2016-11-21 2019-07-11 Bexion Pharmaceuticals, Inc. A combination therapy including SapC-DOPS for the treatment of pancreatic cancer
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
SG11201909218RA (en) 2017-04-03 2019-11-28 Hoffmann La Roche Antibodies binding to steap-1
CN110831605A (zh) 2017-04-26 2020-02-21 托马斯·I.·卡尔曼 多靶标的核苷衍生物
EP3624800A4 (en) 2017-05-16 2021-02-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA
CA3071599A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Amgen Inc. Treatment of triple negative breast cancer or colorectal cancer with liver metastases with an anti pd-l1 antibody and an oncolytic virus
IL273196B2 (en) 2017-09-18 2024-11-01 Univ California Claudin6 antibodies and methods of treating cancer
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
US12480162B2 (en) 2017-10-06 2025-11-25 The Regents Of The University Of Michigan Detection of metastatic disease and related methods
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3752511A4 (en) 2018-01-10 2021-12-29 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
PE20210367A1 (es) 2018-02-02 2021-02-26 Maverix Oncology Inc Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina
WO2019178433A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Abbvie Inc. Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of pancreatic cancer
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
AU2020207026A1 (en) 2019-01-11 2021-07-29 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin C and method of manufacture
JP7682797B2 (ja) 2019-03-20 2025-05-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア クローディン６二重特異性抗体
AU2020241896A1 (en) 2019-03-20 2021-09-23 The Regents Of The University Of California Claudin-6 antibodies and drug conjugates
AU2020266083A1 (en) 2019-04-30 2021-09-23 Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes Rank pathway inhibitors in combination with CDK inhibitors
EP3962521A1 (en) 2019-05-02 2022-03-09 University of Florida Research Foundation, Inc. Compositions for treatment of diffuse intrinsic pontine glioma
CA3140904A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Amgen Inc. Inhibition of sirp-gamma for cancer treatment
CN114206896B (zh) 2019-07-17 2024-12-17 纽科利制药公司 环状脱氧核糖核苷酸化合物
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN115605492B (zh) 2020-04-21 2025-09-16 配体制药股份有限公司 核苷酸前药化合物
US12552820B2 (en) 2020-04-21 2026-02-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Benzyloxy phosph(on)ate compounds
KR20240102971A (ko) 2021-11-16 2024-07-03 제넨테크, 인크. 모수네투주맙을 이용하여 전신 홍반성 루푸스(sle)를 치료하기 위한 방법과 조성물
WO2025019361A1 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Modulation Therapeutics, Inc. Scd1 inhibitors for treating hematolymphoid neoplasms

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2359096A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
US2359208A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them
FR1362039A (fr) * 1963-04-17 1964-05-29 Ct D Etudes Experimentales Et Nouveau procédé de préparation du semi-aldéhyde succinique
US3282921A (en) * 1964-06-04 1966-11-01 Syntex Corp Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof
US3870700A (en) * 1973-05-29 1975-03-11 Miles Lab 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4352795A (en) * 1981-01-29 1982-10-05 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
FI832884A7 (fi) * 1982-08-17 1984-02-18 Sandoz Ag Desoksiuridiini-johdannaiset, niiden valmistusmenetelmät ja käyttö farmaseuttisina aineina.
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH069602A (ja) 1994-01-18
GR81845B (ja) 1984-12-12
KR840007883A (ko) 1984-12-11
FI840890A0 (fi) 1984-03-06
AU565856B2 (en) 1987-10-01
EP0122707B1 (en) 1987-09-16
US5015743A (en) 1991-05-14
CA1218647A (en) 1987-03-03
CS246075B2 (en) 1986-10-16
ATE29726T1 (de) 1987-10-15
DE19675003I2 (de) 2003-05-22
DK170647B1 (da) 1995-11-20
IE840584L (en) 1984-09-10
UA5955A1 (uk) 1994-12-29
SG21889G (en) 1989-07-14
PL246601A1 (en) 1985-08-13
HU193893B (en) 1987-12-28
PT78181A (en) 1984-04-01
PT78181B (en) 1986-08-05
CY1489A (en) 1989-12-08
CA1223869A (en) 1987-07-07
DE3466224D1 (en) 1987-10-22
GB2136425A (en) 1984-09-19
PL142437B1 (en) 1987-10-31
EP0122707A1 (en) 1984-10-24
IL80463A (en) 1988-07-31
RO89963A (ro) 1986-09-30
PH23240A (en) 1989-06-06
US4692434A (en) 1987-09-08
JPH06102655B2 (ja) 1994-12-14
MY102025A (en) 1992-02-29
AR243533A1 (es) 1993-08-31
BG40814A3 (bg) 1987-02-16
JPS59175498A (ja) 1984-10-04
DK190590D0 (da) 1990-08-10
MX9203246A (es) 1992-07-31
DK190590A (da) 1990-08-10
IL80463A0 (en) 1987-01-30
HK44989A (en) 1989-06-09
US5118820A (en) 1992-06-02
NZ207358A (en) 1987-03-06
DD216468A5 (de) 1984-12-12
SU1442076A3 (ru) 1988-11-30
LU88791I2 (fr) 1996-11-05
KR860001283B1 (ko) 1986-09-05
FI77870B (fi) 1989-01-31
GB8610648D0 (en) 1986-06-04
DK162529B (da) 1991-11-11
DK114484A (da) 1984-09-11
PH23593A (en) 1989-09-11
GB2136425B (en) 1987-05-13
GB8405805D0 (en) 1984-04-11
IE57071B1 (en) 1992-04-22
ES8602840A1 (es) 1985-12-01
IL71143A (en) 1988-07-31
ES530364A0 (es) 1985-12-01
IL71143A0 (en) 1984-06-29
KE3874A (en) 1989-06-30
US4526988A (en) 1985-07-02
FI840890L (fi) 1984-09-11
DK162529C (da) 1992-03-30
AU2537484A (en) 1984-09-13
NL950018I1 (ja) 1995-11-01
FI77870C (fi) 1989-05-10
US4808614A (en) 1989-02-28
NL950018I2 (nl) 1997-03-03
ZA841605B (en) 1985-10-30
GB2172287A (en) 1986-09-17
GB2172287B (en) 1987-05-20
DK114484D0 (da) 1984-02-28

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