JPH03109396A - 胆汁酸誘導体 - Google Patents

胆汁酸誘導体

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JPH03109396A
JPH03109396A JP2241338A JP24133890A JPH03109396A JP H03109396 A JPH03109396 A JP H03109396A JP 2241338 A JP2241338 A JP 2241338A JP 24133890 A JP24133890 A JP 24133890A JP H03109396 A JPH03109396 A JP H03109396A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製剤の経口投与は最も普通で、最も好都合な製剤投与の
様式である。しかし、活性化合物が血流中に入って通過
するには胃腸管内で吸収操作が行われなければならない
。次いで製剤はその特異的性質に従って身体中に分散さ
れる。しかし、多数の製剤は極めて僅かに吸収されるだ
けであるかまたは実際には全く吸収されない。
そのために経口投与は不可能である。
非吸収性製剤をビタミンＢ１２に結合させることによっ
てそれら製剤の経腸吸収を達成しうろことは知られてい
る（Ｐｒｏｃｅｅｄ、　Ｓｙｍｐ、　Ｃｏｎｔｒｏｌ。
Ｒｅ１．　Ｂｉｏａｃｔ、　Ｍａｔｅｒ、　１５（１９
８８）、　ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ　５ｏ
ｃｉｅｔｙ　Ｉｎｃ、、　　ＰＣＴ／ＡＵ　８６１０２
９９参照）。
しかし、ビタミンＢ１２によるこの吸収経路の吸収力は
非常に小さいので極めて少量の薬理作用物（ｐｈａｒｍ
ａｃｏｎ）のみが身体中に導入されうるにすぎない。
本発明によれば、吸収性の劣るまたは非吸収性の活性化
合物を吸収性にしそしてそれ故に高い投与量でさえそれ
ら物質の経口投与を可能にするのに胆汁酸誘導体が使用
されることが見出された。
本発明は式Ｉ Ｗ−Ｘ−Ｇ　　　　　　１ の胆汁酸誘導体に関する。これは胆汁酸基Ｇ１活性化合
物部分Ｗおよび該胆汁酸基と活性化合物部分との間にあ
る結合部Ｘからなる。
式Ｉにおいて胆汁酸基Ｇは遊離の天然酸または化学的に
変性された酸の形態での胆汁酸、そのエステルおよびア
ミド、その塩形層並びに各アルコール基上で誘導された
形態である。結合部Ｘは直接結合であるかまたは中間部
であり、実際にはとりわけＸは下記の基： Ｃ−Ｃ− Ｃ−Ｃ− ＣＩＣ− −０−（ＣＨｔ）ｎ−０− −８−（ＣＨ雪）ｎ−８− −Ｏ−（！−（ＣＨｔ）ｎ−０−（ＣＨｔ）ｎ−０−（
上記式中 Ｒ（１）−Ｈ。
（ＣＩ”　Ｃａ　）−アルキル、 １ Ｒ（２）−Ｃ１ 置換されていないかまたはＦｌ ＣＱ。
Ｂｒｓ　（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルもしくは（ｃｔ　”
”ｃａ）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されている
フェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）−Ｈ、（Ｃ，〜ｃｍ）−アルキル、置換されて
いないかまたはＦ１ＣＩ２、Ｂｒ、　（ＣＩ”Ｃ４）−
アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシによりモ
ノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、ｎ＝
１−１６、 ｒ＝０〜２そして Ｍ　”　”’（ＣＩりｍ−（ここでｍは０〜６）、（Ｃ
＝Ｃ）ｐ（ここでｐはｌ、２または３　）、−ＣｉＣ〜
、ＧおよびＷはＸのいずれか一方の端に結合しうる。活
性化合物部分Ｗは薬理学的に活性な基、製剤または製剤
の一部分である。
式Ｉを有する好ましい化合物は、式中Ｇが立体的に可能
な全配置にある下記式■ 〔上記式中、　Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまた
は相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで全体的に２個までのＷ−Ｘ−
単位が結合されうる）； Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、Ｒ
（７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒に
なってカルボニル基の酸素である： Ｈ−ＯＬ　　、　　−５Ｌ　　　　−ＮＨＬ　　　　−
Ｎｌ２（ここでＬはＨ，１−１０個の炭素原子を有して
いて分枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和また
は不飽和のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、フェニル基（これは置換されていないか
またはＦ　、　ＣＱ、Ｂｒ。
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ＋〜Ｃ４）−ア
ルコキシによってモノ〜トリ置換されている）またはベ
ンジル基（これは置換されていないかまたはＦ％ＣＩ２
、Ｂｒｓ　（ＣＩ”ＣＩ）−アルキルもしくは（Ｃ，−
Ｃ，）−アルコキシによってモノ〜トリ置換されている
）である）； を有し、モしてＹは−ＯＬ、　−ＮＨＬ、　−ＮＬｘ（
ここでＬは前述の意味を有する）、アミノ基を介して結
合されているアミノ酸またはアミノスルホン酸およびそ
の（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルエステルおよびアルカリ金
属塩もしくはアルカリ土類金属塩、−０Ｋａ　（ここで
Ｋａは陽イオン例えばアルカリ金属イオンまたはアルカ
リ土類金属イオンあるいはまた第４アンモニウムイオン
である）である〕であり、 Ｘが （上記式中、 ０ １ −Ｏ−Ｃ−（ＣＨｔ）ｎ−０−（ＣＨｔ）ｎ−０−Ｒ（
１）−Ｈ，（ｃ、−ｃｍ）−アルキル、基Ｉ Ｒ（２）−Ｃ，核において置換されていないかまたはＦ
％　０１２％　Ｂｒ、　（Ｃ，−Ｃ４）−アルキルもし
くは（Ｃ。
〜Ｃａ）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されている
フェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）−Ｈ、（ｃ＋−ｃｍ）−アルキル、各場合にお
いて置換されていないかまたはＦ、　ＣＱ、　Ｂｒ、（
ＣＩ−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃｔ〜Ｃ４）−アル
コキシによりモノ〜トリ置換されているフェニルまたは
ベンジル、 ｎ＝１＝１６、そして Ｍ　−−（ｃｕｔ）ｍ−（ここでｍ−２））であり、そ
の際、ＧおよびＷがＸのいずれか一方の端に結合される
ことができ、そして Ｗが、肝臓選択性医薬作用が所望されるいずれか所望の
製剤であるかまたは吸収改善の達成を意図するための非
吸収性製剤または吸収性の劣る製剤である化合物である
。
例えばＷはペプチド、抗生物質、抗ウイルス性物質、抗
がん剤例えばクロラムブチル、肝臓保護剤、抗高脂血症
剤例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、利尿剤、
降圧剤、レニン阻害剤、肝硬変治療用物質例えばプロリ
ルヒドロキシラーゼ阻害剤または糖尿病治療用物質であ
ることができる。
式１の特に好ましい化合物は式中、Ｇが下記の式■ 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｗ−ｘ−への結合（ここで２個までのＷ−Ｘ−単位が結
合されうる）； Ｈ−ＯＬ　　　　　　−ＮＩ（Ｌ （ここでＬはＨ，１〜６個の炭素原子を有していて、分
枝鎖状または非分枝鎖状であることができる飽和アルキ
ル基、または置換されていないかまたはＦ、ＣＩ２、Ｂ
ｒｓ　（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルもしくは（ｃ＋−Ｃ４
）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニ
ル基テアル）； を有し、モしてＹは−ＯＬ、　−ＮＨＬ、　−ＮＬｚ（
ここでＬは前述の意味を有する）、−０Ｋａ（ここでＨ
ａはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の陽イオン
であるかまたはアンモニウムイオンである）、−Ｎ　Ｈ
／″−ＶＣＯｔ　Ｈ−Ｎ　Ｈ／′−ＶＳ　Ｏｓ　Ｈ（こ
こでＲ（９）はメチル、イソプロピル、イソブチル、２
−ブチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、ＨｓＣＳＣＨｓＣ
Ｈｚ−１ＩＯ，ＣＣＩ（、−１ＩＯＩＣＣＨＩＧＨ！−
である）である〕であり、 ＧおよびＷがＸのいずれか一方の端に結合されうる結合
部分Ｘが、 （上記式中、 １ Ｒ（１）＝　Ｈ１（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル、Ｒ（２）
−Ｃ。
各芳香族環が置換されていないかまたはＦ、Ｃ１２゜Ｂ
　ｒ　ｓ　（Ｃｒ　””　Ｃ４）−アルキルもしくは（
ｃａ”ｃａ）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されて
いるフェニルまたはペンシル、 Ｒ（２）−Ｈ、（ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル、各場合にお
いて置換されていないかまたはＦ、　ＣＱ、　Ｂｒ。
（Ｃ□〜Ｃ，）−アルキルもしくは（Ｃｔ−Ｃｔ）−ア
ルコキシによりモノ−トリ置換されているフェニルまた
はベンジル、 ｎ＝１〜１６、そして Ｍ　−−ＣＨ，−ＣＨ，−１−ＣＨ−ＣＨ−）であり、
そして活性化合物Ｗが、肝臓選択性医薬作用が所望され
るいずれか所望の製剤であるかまたは吸収改善の達成を
意図するための非吸収性製剤もしくは吸収性の劣る製剤
である化合物である。
例えばＷはペプチド、抗生物質、抗ウイルス性物質、抗
がん剤、例えばクロラムブチル、肝臓保護剤、抗高脂血
症剤例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、利尿剤
、降圧剤、レニン阻害剤、肝硬変治療用物質例えばプロ
リルヒドロキシラーゼ阻害剤または糖尿病治療用物質で
あることができる。
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。該方
法は、 ａ）　　Ｘが直接結合の場合には、原則として知られた
手法によってＧおよびＷの適当な各反応性形態を互いに
反応させるか、または ｂ）Ｘが中間部分である場合には、原則として知られた
手法によって α）Ｇ−ＸおよびＷの各反応性形態を互いに反応させる
か、または β）Ｗ−ＸＳよびＧの各反応性形態を互いに反応させ、 Ｃ）知られた手法によりまたは知られていない場合には
以下に詳記される手法によりＧ−ＸおよびＷ−Ｘを製造
する ことからなる。
ａ）　　Ｘが直接結合の場合 胆汁酸は遊離形態または保護された形態のいずれかで用
いられる。必要により、保護基の除去およびＣ−２４カ
ルボキシル官能基の本発明誘導体への変換はＷへの結合
の後に実施される。アルコール基に対する適当な保護基
は好都合にはアセチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブ
チルジメチルシリルまたはベンジルである。Ｃ−２４カ
ルボキシル基に対して可能な保護基は種々のアルキルエ
ステルまたはベンジルエステルであるが、しかしまた例
えばオルトエステルでもある。
例えば、胆汁酸は好ましくは３−位で、あるいはまた７
−位でも適当な溶媒例えばテトラヒドロ７ラン、メチレ
ンクロライドまたは酢酸エチルあるいはまたジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）またはジメトキシエタン（ＤＭＥ
）中において塩基例えばトリアルキルアミン、ピリジン
あるいはまたＮａＯＨの添加の下で室温においてカルボ
ン酸の活性化形態例えば酸クロライドまたは混合無水物
と反応する。
種々の異性体は例えばクロマトグラフィーにより分離さ
れうる。適当な保護基を用いることにより該反応は選択
的に実施されうる。類似の方法で適当なアミノ胆汁酸が
対応するアミドに変換され″うる。ここでもまた該反応
は保護された胆汁酸または遊離胆汁酸を用いて実施され
うる。
類似の方法で、本発明のその他の化合物が知られｌ；標
準的手法によって結合されうる。
ｂ）Ｘが中間部である場合 ここでもまた前記ａ）に記載の手法を用いてＷ−ＸのＧ
への結合またはＷのＸ−Ｇへの結合が実施される。好都
合には、ここでも胆汁酸部分は保護されるかまたは保護
されないかのいずれかの状態で用いられる。
好ましい製造方法は、Ｗの反応性形態をＸ−Ｇの反応性
形態と反応させることからなる。所望により、該結合の
後に保護基の除去およびＣ−２４カルボキシルの本発明
化合物への変換が続けられる。
反応性胆汁酸組成ブロックＸ−Ｇの製造は、例としてコ
リン酸を用いたＣ）の反応スキーム１〜４に示されると
おりである。
Ｃ）例としてコリン酸を用いた場合の反応性胆汁酸組成
ブロックＸ−Ｇの製造（スキーム１〜４） スキームｌ：保護基なしのＸ−Ｇ ■ ■ スキーム２　：　ＴＨＰ保護基（ＴＨＰ−テトラヒドロ
ピラニル）を有するＸ−Ｇ スキーム３ニ −　ＢｕＭｅ、Ｓｔ保護基を有するＸ−Ｇｖ スキーム４二 ３−ｃ番こσ−配装を有するＸ−Ｇ ジオールＨＯ（ＣＨ，）ｎＯＨによる３−ＯＨ基の置換
は、対応するメシレートを例えばピリジン、ルチジンあ
るいはまたトリエチルアミンのような塩基の添加の下に
おいて好ましくは過剰に用いられる適当なジオールと反
応させることにより実施される。
化合物■およびＨの第１０Ｈ基は標準的手法によりさら
に反応させることができる。すなわち、例えば■は好ま
しくはクロム（Ｖ１）試薬または種種の過マンガン酸カ
リウム系を用いる酸化剤で対応するカルボン酸ＸＶＩ（
ここでＲ（１１）はＴＨＰである〕に変換されうる。対
応してその他の保護基もまた適当である。
ＸＩ Ｒ（ＩＩ）−ＴＩＰ、ベンジルｔ−ＢｕＭｅｚＳｉｍベ
ンジルオキシカルボニル（２）、アセチルアミン類■、
Ｘ■およびＸｖは適当な溶媒好ましくはメチレンクロラ
イド、トルエンまたはピリジン中で無水コハク酸を用い
てカルボン酸Ｘ■に変換されうる。
Ｒ（１０）＝　Ｈ，ＴＨＰＳｔ　−ＢｕＭｅ、Ｓｉアセ
チル、ペンジルベンジルオキシカルポニル（Ｚ）スキー
ム４には３ｆ−配置を有する胆汁ａ組成ブロックの製造
が記載されている。種々のボラン例えばＢＨ３、テキシ
ルボランまたは９−ＢＢＮがＸ■の水素化ホウ素化（ｈ
ｙｄｒｏｂｏｒａｔ　ｔｏｎ）に適している。Ｘ■はア
ルコール基がスキーム４に記載のように保護された状態
で。あるいはまたＴＨＦ、アセチル、ベンジル等で保護
された状態で用いられることができる。
製剤としての使用 胆汁酸は脂質の消化において重要な薬理学的役割を果す
。それらは胆のうを介して肝臓から腸に供給され、そこ
で脂質の消化においてそれらの薬理作用を発揮する。分
泌された胆汁酸の最多部分は腸肝循環を介して再び回収
される。
それらは小腸の腸間膜静脈および肝門静脈系を介して再
び肝臓に達する。腸内での再吸収においては受動的およ
び能動的な両輸送過程が１種の役割を果す。腸肝循環に
おいて胆汁酸は遊離酸として並びにグリシンおよびタウ
リン複合物の形態としての両状態で存在する。
本発明によれば本発明の化合物Ｉは血流中に吸収されか
つその中を通過するということが見出された。これによ
り、胆汁酸の自然再吸収機構を利用して非吸収性または
吸収性の劣る製剤の吸収改善を達成することが可能であ
る。
さらに、この系は別の重要な性質を有する。
すなわち該第では製剤、特に非吸収性または吸収性製剤
が器官選択性作用すなわち胆汁憩のための輸送機構を有
する器官に関しての選択性作用を達成することが可能に
なる。この器官選択性作用は例えば腸肝循環の組織にお
いて見られる（例えば向肝性作用）、結果として、多く
の製剤の全身性副作用の本質的減少および防止さえもが
可能になる。
吸収改善または器官選択性作用は多くの製剤例えばペプ
チド、抗生物質、抗ウイルス性物質、抗がん剤、肝臓保
護剤、抗高脂血症剤、利尿剤、降圧剤、レニン阻害剤、
グロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および抗糖尿症剤にと
って望ましい。
これらの薬理学的に活性な分子はそれらの活性を下記の
種々の手法でニ 一本発明による結合された形態Ｗ−Ｘ−Ｇにおいて、 一緒合部Ｘを有する胆汁酸基の除去後に、−ＸおよびＧ
を有していない遊離形態Ｗにおいて 一同時に上記３種の場合において 発揮することができる。
式■の化合物は種々の剤形で、好ましくは錠剤、カプセ
ルまたは液体の形態で経口投与される。１日当たりの用
量は患者の体重および体質により変わるが、３ｒｘｇ〜
５０００ｉｙ好ましくは１０ｍ９〜５００清ｓの範囲に
ある。本発明化合物は薬理学的に許容しうる有機溶媒例
えば−価または多価アルコール例えばエタノールもしく
はグリセロール、トリアセチン、油状物例えばヒマワリ
油、肝油、エーテル例えばジエチレングリコールジメチ
ルエーテルまたはポリエーテル例えばポリエチレングリ
コール中にあるいはまたその他の薬理学的に許容しうる
ポリマー担体例えばポリビニルピロリドンまたはその他
の製薬的に許容しうる添加物例えばデンプン、シクロデ
キストリンもしくはポリサッカライドの存在下に溶解ま
たは懸濁した状態で使用されうる。本発明化合物はさら
にその他の製剤物質と組合せて投与されることかでさる
。
本発明はさらに中間体ｘｘｎ ＳＧ−Ｘ−Ｇ　　　　　　ＸＸＩ［ にも関する。式中ＳＧはＨであるかまたは慣用の保護基
例えばテトラヒドロピラニル、ベンジル、ｔ−ＢｕＭｅ
ｌＳｉ、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）まＩ；はアセ
チルでありモしてＧおよびＸは下記の意味を有する。
Ｇは 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、Ｒ
（７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒に
なってカルボニル基の酸素である； Ｈ−ＯＬ　　　　　　−３Ｌ　　　　　　−ＮＨＬ（こ
こでＬはＨｌ １〜１０個の炭素原子を有して いて分枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和また
は不飽和アルキル基、３〜８側の炭素原子を有するシク
ロアルキル、フェニル基（これは置換されていないかま
たはＦ、　ＣＱ、　Ｂｒ、（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルも
しくは（ｃ＋−Ｃ４）−アルコキシによってモノ〜トリ
置換されている）またはベンジル基（これは置換されて
いないかまたはＦ　、　ＣＱ、　Ｂｒ、　（Ｃ，〜Ｃ，
）−アルキルもしくは（Ｃ０〜Ｃ４）−アルコキシによ
ってモノ〜トリ置換されている）、または、５ｉＡ（１
）Ａ（２）Ａ（３）　（ここで＾（１）〜Ａ（３）は同
一であるかまたは相異なっていて、それぞれ（Ｃ＋〜Ｃ
，）−アルキルまたはフェニルである）である）　； を有し、そしてＹは−ＯＬ、　−ＮＨＬ、　−ＮＬ！（
ここでＬは前述の意味を有する）、アミノ基を介して結
合されているアミノ酸またはアミノスルホン酸およびそ
の（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルエステル、およびアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、−０Ｋａ　（ここ
でＫａは陽イオン例えばアルカリ金属イオンまたはアル
カリ土類金属イオンあるいはまた第４アンモニウムイオ
ンである）である〕であり、結合部Ｘは ０　　　０ １１１１ −Ｏ−Ｃ−Ｍ−Ｃ−０−（ＣＨｔ）ｎ−０−１ −Ｎ−Ｃ−（ＣＨりｎ−０− Ｒ（２） １ −Ｏ−Ｃ−（ＣＨｔ）ｎ−０−（ＣＨｔ）ｎ−０−０ ＩＩ　　　　ＩＩ −Ｏ−Ｃ−Ｍ−ｌｌ−０−Ｃ−＊）ｎ−０−Ｒ（２） （上記式中、 １ Ｒ（１）−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキル、基Ｒ（２）
−Ｃ。
核において置換されていないかまたはＦ％ＣＱ。
Ｂ「、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルもしくは（ＣＩ”Ｃ４
）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニ
ルまたはベンジル、 Ｒ（２）−Ｈ、（ｃ＋−ｃａ）−アルキル、各場合にお
いて置換されていないかまたはＦ％Ｃａ％Ｂｒ。
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ＋〜Ｃ４）−ア
ルコキシニヨりモノ〜トリ置換されているフェニルまた
はベンジル、 ｎ−１”１６そして Ｍ　−−（ｃｕｔ）ｍ−ｃここでｍ−２））である。
上記中間体ＳＧ−Ｘ　−Ｇは化合物■の合成のためおよ
び基−Ｘ−Ｇを含有するその他の最終生成物例えばビニ
ルアセテートを有するポリマーの合成のための両者にお
いて非常に重要である。
好ましい中間体ＸＸ■は、式中Ｇが前述の定義を有し、
ＳＧがＨでありそしてＸが１ ０−Ｃ（ＣＨｇ）＋’５−０−である化合物である。
特に好ましい化合物ＸＸ■は、式中Ｇが前述の定義を有
し、ＳＧがＨでありモしてＸが−ｏ（ｃｔ＋ｚ）ｚ−１
ｏ−および−〇Ｎ−（ＣＨｚ）ｘ−ｉ。−〇−である化
合物である。
実施例 １、Ｗ−Ｘ−Ｇ、Ｘ−直接結合 実施例　１ −Ｏ（ＣＨｘ）＊−ｎ−０−−ＨＮ−（ＣＨｇ）ｔ−ｎ
−０−−Ｏ（ＣＨ重）ｔ−＋−０（ＣＨｔ）ｙ−４０−
−ＨＮ−（ＣＨｇ）ｔ−ｓ−０（ＣＨ鵞）！−４０−デ
オキシコール酸２０ｇ（５１ｇｍｏＩ２）を初めにジオ
キサン５０ｍ１２およびピリジン３０ｍ１２中に導入し
、無水酢酸３０ｍｆｆを室温で加えた。３日後、混合物
を蒸発させ残留物を酢酸３００ｍ＋２に溶解した。酸化
するために、水６Ｃｈｓ（ｌ中の重クロム酸カリウム１
４りを加えた。混合物を室温に３日間静置させた。
処理のため、水４Ｑを加え、混合物をエーテルで抽出し
た。（３回）。合一した有機層を硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、蒸発させた。残留物をＩＮ水酸化カリウム水
溶液中に溶解した。
２４時間後、生成物をＩＮ塩酸を用いて沈澱させた。シ
リカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢
酸エチル／酢酸−４０：１００：１溶出）により“実施
例１”の化合物１４．０ｇ（３５，９ｍｔｍｏＱ　７０
％）を得た。
実施例 “実施例１”の化合物１４．０９　Ｃ３５，９ｍｍｏ（
１）をジオキサン１００屑ｆｆｉに溶解し、トリーｎ−
ブチルアミン８．３ｒａＱを添加した。次いでエチルク
ロロホルメートの３．７５ｍｆｆを滴下して加えた。３
０分室温で置いた後、タウリン４．７５ｇをＩＮ水酸化
ナトリウム３８肩Ｑに溶解した溶液を添加した。２４時
間、室温で撹拌した後、混合物を蒸発させて残留物をＩ
Ｎ＃ＬＨ４００ｍＱおよびエーテルの間に分配しく４Ａ
）２９の存在下、室温でオキザリルクロリた。水層をエ
ーテルで３回抽出した。合一した有機層を蒸発させ、残
留物を熱エタノールで処理し、溶液を濾過し濃縮した。
そこで生成物は結晶化した。′実施例２”の化合物の収
量、９．５９゜ 実施例　３ ド１．５ｍｆｆを用いて２５時間かけて酸塩化物に変換
させた。混合物を蒸発させ、乾燥ジオキサン１５ｍＱで
処理した。この溶液を窒素下、ジオキサン６０ｒａＱ中
の“実施例２′の化合物９００ｍｇの沸騰溶液に３０分
かけて滴下して加えた。５時間還流した後、混合物を蒸
発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた（クロロホルム／メタノール／酢酸−１２：１：
２）の収量、“実施例３′の化合物、２５０１１ｇ。
実施例　４ ジオキサン２５１１１２中のクロラムブシル（Ｃｈｌｏ
ｒａｍｂｕｃｉ１）　５００ｍｇをモレキュラーシーブ
実施例３に記述したように、クロラムプシルの酸塩化物
溶液をクロラムプシル５００１１９よす調製して同様に
デオキシコール酸４００ｍ１ｇと反応させた。シリカゲ
ル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサ
ン／酢ｆｉ　−１００：　９０　：１１ついでクロロホ
ルム／メタノール−５：１）にかけて“実施例４″の化
合物３５０隋りを得た。
実施例　５ “実施例３”の化合物５ｍｇをジオキサン１５０μａ／
ｐＨ７，４燐酸ナトリウム緩衝液１５μｍ２（１００ｍ
ｍｏｆｆ）中に溶解しＮａ（’Ｈ）ＢＨａ　１００ｍｃ
ｉ　（１１，８ｃｉ／　ｍｍｏＱ）に添加した。室温で
２時間後、５Ｎ塩酸２０μａを加えた。分取ＴＬＣＣＨ
ＰＴＬＣＴＬＣプレート、０．５ｍｍ。
ブタノール／酢Ｗｉ／水−９：１：２）にかけ、“実施
例５”の化合物２ｍＣ１を得た。
実施例　６ （Ｍ＋Ｌｉつ。
実施例　７ ａ）ナトリウムアジド６−２９　（９５，１ｍｍｏ（２
）−を乾燥ＤＭＦＮ２中の“実施例１０”の化合物４３
．６９　（８９，６ＩＩＩＩＯＩ２）ノ溶液ニ加工、混
合物を１００℃テ４５分撹拌した。冷却後、混合物を水
中に注ぎ入れジエチルエーテルを用い３回抽出した。合
一有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ついで蒸
発させた。
ｂ）エステル化は、“実施例１１ｂ”と同様にして行な
った。シリカゲル上クロマトグラフィー（シクロヘキサ
ン／酢酸エチルｌ　：　１）にかけ“実施例６″のアジ
ド１８．９ｇ（４２，２ｍｍｏｆｆ、　４７％）を得た
。
Ｃ＊ｓＨ４，Ｎ５Ｏａ（４４７）　ＭＳ（ＦＡＢ、　３
−ＮＢＡ／ＬｉＣ１２）　：　４５４“実施例６″の化
合物３．０ｇ（６，７＋１講０１２）をメタノール１０
０ｍ４に溶解してＰｄ／Ｃ２ｇを用いて室温、常圧で水
素添加した。触媒をかし取り、炉液を蒸発させた。シリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけ“実施例７″のア
ミン１．６ｆ？（３，８ｍｍｏｆ２゜５７％）を得た。
Ｃｘ５ＨａｓＮＯ＋（４２１） 実施例　８ Ｍ５（ＦＡＢ）： ４２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
リジン２００ｍｇ（１，１６ｍｏｆ２）および乾燥ＴＨ
Ｆ　２５ｍｆｆ中の“実施例１２５”の、ラクトン５２
０ｍｇ（１，２０ｍｍｏ１２）（製造は、ＤＥ　３．８
２３，０４５−Ａ、　ＵＳ　４，９２５．８５２を参照
）を４８時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール９：１）にかけた。
収量、“実施例８＃の化合物、５２０１９（０，６１１
１１１１１０１２゜５１％）。
ＣＳ　！　Ｈｓ　ｓ　Ｆ　Ｎ　ｘ　Ｏア（８２５）、Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ、　３−ＮＢＡ／１ｉｃ（１）　：　８５９
（Ｍ十Ｌｉ”）。
実施例　９ ト “実施例７″ リエチルアミ の化合物、 ンｌｏｍｆｆ。
５００１１９　（１、１９ｍｍｏｆｆ）４−ジメチルア
ミノ ビ ２、Ｘ−Ｇ、Ｘ−中間体メンバー 実施例　１０ “実施例９″の化合物は、 様にして得た。
Ｃ０ＨｓｙＦＮｚＯｙ（８４０）、ＭＳ（ＦＡＢ。
（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例７９〜８８と同 ３−ＮＢＡ／ＬｉＣｆｆ）： ４７ メタンスルホニルクロリド２３．１ａｆｆ（０，２９４
屑。Ｑ）をピリジン５００ｍｆｆ中のコール酸１００９
（０，２４５１１０１２）に０℃で滴下して加えた。混
合物を０℃で３０分撹拌し、室温で２時間撹拌しＩ；。
混合物を水３０００ｍαに濃硫酸４００肩αを溶解した
溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機
層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し蒸発させた。
シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／シク
ロヘキサン／酢酸−５：５：１）にかけ、“実施例１０
″の化合物を定量的に得た。分取目的のために、それよ
り以上の精製は必要としなかっに。
実施例　ＩＩ ａ）“実施例ＩＯ”の化合物１１９ｇ（０，２４５ｍｏ
（１）をエチレングリコール５００ｍ（１／ピリジン１
００ｍｆｆ中で１００℃で２時間加熱した。混合物は水
１５００＋ｏ（２／濃硫酸１００＋＋１の水溶液中に注
ぎ入れて酢酸エチルを用いて３回抽出した。合一有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
ｂ）エステル化のために、残留物を１１００ｍ１２のメ
タノール性塩化水素（メタノール１０００ｉｕ２にアセ
チルクロリド１００＋Ｑを流加して調製した）に溶解し
、室温で一夜撹拌した。溶液を水２０００ｉ（２に注ぎ
入れ、エーテルを用い３回抽出した。合一有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、次いでシリカゲル
上のフラッシュクロマトクラフィー（酢酸エチル／メタ
ノール−１０：１）にかけ、′実施例１１”の化合物、
３７，１ｇ　（０，０８１＋０４２．３３％）を得た。
ＣｘｙＨａｓＯａ（４６６）、ＭＳ（ＦＡＢ、　３−Ｎ
ＢＡ／Ｌｉ１）　：　４７３　（Ｍ＋Ｌｉつ。
生成物は、３ａ−異性体を１０％まで含有していて、場
合によっては適当な誘導物とした後除去することができ
る。
第１表の化合物は、実施、例１１と同様にして調製され
た。（β−異性体は、相対的に少量のσ−異性体のほか
に支配的な量で得られた）。
Ｅｘ、　　　　　β−Ｒ（３）　　　　　σ−Ｒ（４）
　ＭＳ（ＦＡＥ、　３−ＮＢＡ／ＬｉｌまにはＩｊＣｆ
ｆ）Ｈ 実施例　１９ Ｈ（）（ＣＨｘ）ｓ−缶 ｌｏ−（Ｏｌり４−Ｏ− ＨＯ（ＣＨｘ）ｓ−０− 冊イＣＨＪｇ−０− ＨＣ□Ｈａｓｔｅ（４８０）；　４８７（Ｍ＋ＬｉつＨ
Ｃ＊５ＨｓｏＯｓ（４９４）；　５０１（Ｍ＋Ｌｉ”）
ｎｃ、。■・ｚＯｓ（５０８）；　５１５（Ｍ　＋Ｌｉ
つＨＣｓ＋ＨｇｇＯｇ（５２２）；　５２９（Ｍ＋Ｌｉ
つメタンスルホニルクロリド６．６ｍｏ１２（０，０８
４ｍｏｆ２）をピリ９フ１５０ｍＱ中の“実施例１１”
の化合物、７ ＨＯ−（ＣＨｘ）＊−０−（ＣＨｓ）ｚ−０−ＨＣｓｓ
Ｈｓ。０７（５１０）；　５１７（Ｍ十ｔｉつ３７．１
ｇ（０−０８ｍｏｆｆ）に０℃で滴下して加えた。混合
物を０°０で１５分撹拌し、室温で１時間撹拌した。反
応混合物を水５００＋＋＋Ｑに注ぎいれ、酢酸エチルで
３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を蒸発させてシリカゲル上のクロマトグラフィー
（酢酸エチル／シクロヘキサン−３＝１）にかけ、′実
施例１９”の化合物、メシレートの３７−７９　（０，
０７１０α、８７％）を得　Ｉこ　。
Ｃｚａ８４　ａＯｓＳ（５４４）、　　ＭＳ（ＦＡＢ、
　　　３〜ＮＢＡ／Ｌｉ＋）　　：　　５５１（Ｍ＋Ｌ
ｉつ。
実施例　２０ “実施例１９″、メシレート３７．７ｇ（０，０７ｍｏ
Ｑ）を乾燥ＤＭＳ０　１５０＋ｍｌｌ中のナトリウムア
ジド４．９５ｇ（０，０７６ｍｏｆｆ）と共に７０℃で
２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させた。残留物をトルエンを用いて処理し
てトルエンを再びロータリーエバポレーターで除去した
。（２回）。収量、′実施例２０″（定量的収率）の化
合物３４．５ｇ。該アジドは、さらに精製することなく
直接に次工程で反応させた。
実施例　２１ ＣＩ７■ａ　７ＮＯＩ（４６５）、ＭＳ（ＦＡＢ、　　
３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）　：　４７２（Ｍ＋Ｌｉつ。
第２表の化合物は、実施例１９〜２１と同様にして調製
した。
“実施例２０″の化合物３１．１ｇ（０，０６３＋ｍｏ
ｆｆ）をＰｄ／Ｃの２０ｇを含む酢酸エチル５００篇β
中で室温、常圧で水素添加した。触媒を枦し去り、炉液
を蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノール／ＮＥｔｓ＝　５　：　ｌ　：　
ｌ　）にかけ“実施例２１＃ノアミン２１．０ｇ（０，
０４５ｍｏｆｆ、　７１％）を得た。
ＨＥＮ−（ＣＨＪｓ　”０− ＨｘＮ−（ＣＨｚ）ｓ　−０− ＨｚＮ−（ＣＨｔ）ａ−Ｏ− ＨｓＮ−（ＣＨｔ）ｓ−０− ＨＥＮ−（ＣＨｚ）＋ｏ−０− Ｈ，Ｎ−（ＣＩ、）、−０〜（ｃｎｚ）ｉ−ｏ−Ｈ３Ｃ
−ＣＨ３−ＣＨ２−０− ＨＣ□ＨａａＮＯｓ（４７９）；　４８６（Ｍ＋Ｌｉつ
ＨＣｚｓＨｓ、Ｎ０ｓ（４９３）；　５００（Ｍ＋Ｌｉ
つＨＣ，。Ｈｓｓ？ＪＯｓ（５０７）；　５１４（Ｍ＋
ＬｉつＨＣ，、Ｈ□闇。（５２１）；　５２８（Ｍ＋Ｌ
ｉつＨＣｓ５Ｈｓ３ＮＯｓ（５７７）；　５８４（Ｍ＋
ＬｉつＨＣｚｓＨｓ＋Ｎ０ｓ（５０９）ｉ　５１６（Ｍ
＋ＬｉつＨＣｚｓＨａａＮＯｓ（４７９）；　４８６（
Ｍ＋Ｌｉつコール酸と同様にして、他の胆汁酸は実施例
１Ｏ〜２８に従って反応させて第３表のような化合物を
得た。
ａ）デオキシコール酸から出発 ｂ） キノデオキシコール酸から出発 第　　４　　表 ＨＯ（ＣＨｚ）ｚ　（）− ＨＯ−（ＣＨＪｘ−０− ＨＯ−（Ｃ）ＩＪｓ−０− ＨＯ−（ＣＨｔ）　１ｏ−０− Ｈ２Ｎ−（ＣＨｔ）！−〇− ＴｏＮ−（ＣＨｚ）ｓ−０− ＨＣｚｙＨａａＯｓ（４５０）：　４５７（Ｍ＋Ｌｉつ
ＨＣ２ａＨａｓＯｓ（４６４）ｉ　４７１（Ｍ＋Ｌｉつ
ＨＣ，。ＨｓｚＯｓ（４９２）；　４９９（Ｍ＋Ｌｉつ
ＨＣｓ５ＨａｘＯｓ（５６２）；　５６９（Ｍ十Ｌｉつ
ＨＣｘｔＨｔｙＮＯ＜（４４９）；　４５６（Ｍ＋Ｌｉ
つＨＣ３０ＨＩ３ＮＯ４（４９１）；　４９８（Ｍ＋Ｌ
ｉ”）ＨＯ（ＣＨ：）＊−０− ＨＯ−ＣＣＨｚ）ｓ　（）− ＨＯ−（ＣＨ２）ｉ−０− ＨＯ−（ＣＨ２）＋。−〇− 〇ｚＮ−（ＣＨｚ）ｔ−０〜 ）１ｚＮ−（ＣＨｔ）ｓ（）− ＨＣｔｙＨａｓＯｉ（４５０）；　４５７（Ｍ＋Ｌｉつ
ＨＣｓＪＬｇＯｓ（４６４）；　４７１（Ｍ＋ＬｊつＨ
Ｃ３ｏＨｓ！０ｓ（４９２）；　４９９（Ｍ＋ＬｉつＨ
Ｃｘ５ＨａｚＯｓ（５６２）；　５６９（Ｍ＋ＬｉつＨ
ＣｘｔＨｔｙＮＯ４（４４９）；　４５６（Ｍ＋Ｌｉつ
ＨＣ３ｏＨａｓＮＯ＜Ｃ４９１）；　４９８（Ｍ＋Ｌｉ
つＣ） リ トコール酸から出発 ＊ｍ何　　４７ ＨＯ−（ＣＩ□）ｚ−Ｏ− ＩＯ−（ＣＨｚ）ｓ　（’− Ｈｏ−（ＣＨ□）ｇ　”ｏ− ＨＯ−（ＣＨｔ）＋＋−０− ＨｘＮ−（ＣＨｚ）ｔ−（）− Ｈ２Ｎ−（ＣＨｚ）ｓ　−ｏ− ＨＣｔｙＨａｓＯｉ（４３４）；　４４１（Ｍ＋Ｌｉつ
ＨＣ□Ｈ，，０４（４４８）；　４５５（Ｍ＋ｔ、ｉつ
ＨＣ５ａＨｉｚＯ４（４７６）：　４８３（Ｍ＋Ｌｉつ
ＨＣ５ＪａｘＯ＊（５４６）；　　６５３（Ｍ＋Ｌｉ”
）ＨＣ２ａＨａｓＯｓ（４３３）；　４４０（Ｍ＋Ｌｉ
つＨＣ，。Ｈ修５ＮＯｓ（４７５）；　４８２（Ｍ＋Ｌ
ｉつ実施例４７ａ）　（Ｒ（１０）＝　Ｈ）“実施例２
１″の化合物２．０９　（４，３ｍｍｏ（２）を、ＴＨ
Ｆ２５峠／トリエチルアミン５１１１２のコハク酸無水
物の４３０ｒａＱ　Ｃ４，３ｙａｒａｏＱ）と共に室温
で３０分撹拌した。
反応混合物を２Ｎ塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽
出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去して“実施例４７ａ”（Ｒ（ＩＱ）−Ｈ）（ＦＸ
ｌ物２．４ｇ（４，２ｍｍｏｆｆ、　９３％）を得た。
Ｃｓ＋Ｈｓ＋ＮＯｍ（５６５）：　ＭＳ（ＦＡＢ、　　
３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）：　５７８（Ｍ＋　２Ｌｉ”−Ｈ
） 実施例４７ｂ）　（Ｒ（１０））　＝　ｔ　−ＢｕＭｅ
ｚＳｉ）“実施例４７ｂ）”の化合物は、′実施例５８
”の化合物から全＜　４７ａ）と同様にして得られた。
実施例４７ｃ）　（Ｒ（１０）−テトロヒドロピラニル
−ＴＨＰ） “実施例４７Ｇ）”の化合物は、“実施例５５＃の化合
物から全＜　４７ａ）と同様にして得られた。
実施例　４８ アセチルクロリド２０．３ｍｌ２（０，２８４ｉｏｆｆ
）をピリジン７５０ｒａＱ中ノコール酸ｉ　チル（７）
１００ｇ（０，２３７ｍｏ１２）に０℃で滴下して加え
た。室温で２時間撹拌した後、アセチルクロリドの３．
４ｍ＋Ｑ（０，０４７ｉｏｆｆ）を再び０℃で加えて、
混合物をさらに１時間室温で撹拌した。反応混合物を氷
水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル−１，５：１）にかけて“実施例４８”のモノアセ
テート、９５．８ｇ（０，２０６ｍｏＱ、　８７％）を
得た。
実施例　４９ し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を除去し
“実施例４９″のビスーＴＨＰエーテルの７５ｇ（定量
的）を得て、これはさらに精製することなく次の工程で
使用された。
“実施例４８″のモノアセテートの５０．０ｇ（０，１
０８ｉｏｆｆ）をジクロロメタン２５０ｍα／ジヒドロ
ビラン２５０ｍｆｆの溶液に溶解し、ピリジニウムトル
エン−４−スルホネートの１０９を室温で加えて混合物
を室温で２日間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル
の１５００ｍＱを用いて希釈し、有機層を半ば飽和した
塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄実施例　５０ した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してシリ
カゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸
エチル−３：２）にかけ、“実施例５０＃の化合物２８
．８９（０，０４９＊ｍｏＱ、　８９％）を得た。
Ｃ１゜ＨｓｓＯｒ　（５９０）　、ＭＳ　（ＦＡＢ、３
−ＮＢＡ／Ｌｉ１）：５９７（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　５１ 炭酸カリウムの３７．８９（０，２７５鳶ｏｇ）を室温
で乾燥メタノール３００＋ｆｆ中の“実施例４９″の化
合物４６．６ｇ（約０．０５５ｍｏ１２）ｉ：室温で加
え、ｍ合物ヲ３時間撹拌した。溶媒を大部分除去して残
留物を２Ｎ塩酸／トルエン中に注ぎ入れた。水層をトル
エンを用いて２回抽出し、合一有機層を水で１回、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄“実施例５１″の
メシレート３０．３９（０，０４５ｍｏｆｆｉ、　９４
％）は実施例ＩＯと同様にして“実施例５０″の化合物
２８．８９（０，０４８ｍｏＱ）から得た。
実施例　５２ ａ）　“実施例５１″のメシレート４６．０ｔ（０，０
６８ｍｏ（２）ヲ、エチレングリコール３００ｍ１！／
）リエチルアミン７５１１１２と共に２時間生還流下に
加熱した。反応混合物をＩＮ塩酸に注ぎ入れ、ジエチル
エーテルで２回抽出した。合一有機層を水で１回、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を除去した。残留物をトルエンで処理し
、溶液を蒸発させた。
ｂ）残留物を乾燥メタノール５００＋４に溶解し、炭酸
カリウム４０．０ｇを加えて混合物を室温で１時間半撹
拌した。反応混合物を真空において大部分のメタノール
を留去し、残留物を２Ｎ塩酸／トルエンに注いだ。水層
をトルエンで２回抽出して合一有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル−２：１）にか
け“実施例５２′″の化合物の２５．６９（０−０４０
ｍｏＩ２．６０％）を得た。
Ｃ５ｙＨｓｔＯｉ（６３４）、ＭＳ（ＦＡＢ、　３−Ｎ
ＢＡ、　３−ＮＢＡ／　Ｌｉ１）：６４１（Ｍ＋Ｌｉ”
）。
実施例　５３ “実施例５４″の化合物は、 “実施例２０”と同様に して得た。
実施例　５５ υ “実施例５３″の化合物は、 て得た。
実施例　５４ 実施例１９と同様にし ″突施ｆｖ５５”の化合物は、“実施例２１”と同様に
して得た。
Ｃ５ｙＨａｓＮＯｙ　（６３３）　、ＭＳ　（ＦＡＢ、
　３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）　：６４０（Ｍ＋Ｌｉ“）。
実施例　５６ ジン２６．４ｍ＋２（０，２２７ｒＲｏ＆）溶液に０℃
で滴下して加えた。混合物を０℃で１５分撹拌して室温
で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した
。合一有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発
させた。シリカゲル上での７ラツシユクロマトグラフイ
ー（酢酸エチル／シクロヘキセン−１＝３）で“実施例
５６″の化合物２３．５ｇ（０，０３ｍｏ＊、　６７％
）を得た。
Ｃ４゜ｕｔａｏａｓｔ、５（７７２）、ＭＳ　（ＦＡＢ
、　３−ＮＢＡ／Ｌｉｔ）　　ニア７９（Ｍ＋Ｌｉ”）
。
実施例　５７ 第３−ブチルジメチルシリルトリフレート３１．２ｍａ
（０，１３６ｍｏｆ）を“実施例１９”の化合物２４．
５ｇとジクロロメタン１５０ｍｕ中の２，６−ジメチル
ピリ“実施例５６”の化合物２３．４ｇ（０，０３ｍｏ
１２）を実施例２０と同様にして“実施例５７”のアジ
ドに定量的に転換した。
実施例　５８ “実施例５７″のアジドを実施例２１と同様にして水素
添加した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／メタノール／ＮＥｔｓ＝１８：１：１）にかけた
後、実施例５６の０．０３ｍｏＱに応答して収量１０ｇ
（０，０１４＋ｗ＋＊ｏｇ、４８％）で“実施例５８“
の化合物を得た。
Ｃ３１Ｈ７１ＮＯＩＳｉ！（６９３）、ＭＳ　（ＦＡＢ
、　３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）　ニア００（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　５９ “実施例２１”の化合物５００１１９（１，０７１１１
１０１２）およびテトラエチルオルトチタネエート７６
ＩＩｇ（０，３３ｒｘｒｘｏＱ）の乾燥ベンジルアルコ
ール１０ｍｆｆ中の溶液を１００°Ｃで８時間、撹拌し
た。冷却後、酢酸エチル１００諺Ｑを加えた。混合物を
ＩＮ塩酸で振盪して抽出しく１回）、８％炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出した（１回）。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ、、５：
Ｉ：１）にかけ“実施例５９＃のベンジルエステル、３
６０ｒｓｇ　（６，６４ｍｍｏＱ、　６２％）を得た。
Ｃ３３■、、Ｎｏ５（５４１）、　ＭＳ（ＦＡＢ）：　
　５４２（Ｍ＋Ｈつ。
実施例　６０ 実施例　６０ａ Ｂｎ−ベンジル “実施例１１”の化合物４２ｇ（０，０９ｍｏａ）をＮ
　−エチルジイソプロピルアミン２７０ａＱ中のベンジ
ルプロミド６１．５ｇ（０，３６ｇｏ（りと共に１００
℃（浴温）で３時間撹拌した。次いで反応生成物を水１
．８Ｑおよび濃硫酸１８０＋１２の混合物に注ぎ入れ、
酢酸エチルを用いて２回抽出した。合一有機−層をＩＮ
塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞ
れ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた
。残留物をシリカゲル上の酢酸エチル／シクロヘキサン
−１：ｌを用いるクロマトグラフィーにかけ、“実施例
６０ａ″の化合物１４−５４ｇ（０，０２６ｍｏ１２．
２９．０％）を得た。
Ｃ５ａＨｉｔＯａ　（５５６）　、ＭＳ　（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ２）　：５６３（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　６０ｂ “実施例６０ａ”の１６−１４ｇ（０，０２９ｍｏＱ）
をメタノール４５０ａ＋Ｑに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液の３７＋ＩＱ（０−０３７ｍｏｌを加え混合
物を８時間還流下に加熱した。ついでメタノールをロー
タリーエバポレーターで除去し、残留物を水３２０詭α
に溶解し、ＩＮ塩酸水溶液３７ｍｆｆ（０，０３７ｍｏ
ｆｆ）を加えた。
生成した酸を酢酸エチルを用いて２回抽出した。
合一有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させた。結晶性の残留物をジイソプロピルエ
ーテル１５０ｍ１２で摩砕しサクションで濾過し真空で
乾燥した。融点１４４〜１４６℃の実施例６０ｂの化合
物１６．８５９（０，０２５１１０（！、　８８．０％
）が得られた。
Ｃ３３Ｈ，、Ｏａ　（５４２）　、ＭＳ　（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＴＥＡ）　：５６５（Ｍ＋Ｎａつ。
実施例　６０ｃ ａ）　　ａ無水物生成 “実施例６０ｂ＃の１３．８ｇ（０，０２５４ｍｏｆｆ
）　ハ、テトラヒドロフラン２５０ｍ（ｌおよびトリエ
チルアミンの７．６９ｇ（０，０７６２ｍｏＱ）に溶解
した。２，６−ジクｔｙａベンゾイルクロリド６．２８
９（０−０３ｍｏＱ）を室温で滴下し加え、次いで混合
物を３時間還流下、撹拌した。
ｂ）エステル生成 前工程ａ）で得られた酸無水物溶液を＋１０℃に冷却し
、引続き第３ブタノールの２８．１２ｇ（０，３８１１
０＜２）および４−ジメチルアミノピリジンの３．１ｇ
（０，０２５４ｍｏ１２）を加え、次いで混合物を１時
間かけて沸騰まで加熱して還流下、４時間撹拌した。
次いで反応混合物を真空下、テトラヒドロフランの大部
分を除去した。残留物を酢酸エチルで剋理し、該溶液を
水で３回完全に洗浄し硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
、蒸発させた。シリカゲル上の酢酸エチル／シクロヘキ
サン−１＝１を用いるクロマトグラフィーにかけて“実
施例６０ｃ＃の化合物６．８５ｇ（０，Ｏ１１４ｍｏＱ
、　４５．０％）、融点７９〜８０℃を得た。
実施例　６０ｄ 酢酸エチル２５０ｍｆｆ中の“実施例６０ｃ”の化合物
７．１４１？（０，０１１９ｍｏＱ）を室温および常圧
、Ｐｄ／Ｃ触媒１．５９（１０％）上で水素添加した。
水素吸収完了後、触媒を濾過してか液は蒸発させた。“
実施例６０ｄ＃の化合物６．０ｇ（０，０１１７１０１
２，９８，９％）が得られた。
Ｃ８゜Ｈｓ＊Ｏ＊　（５０８）　、　ＭＳ　（ＦＡＢ、
　３−ＮＢＡ／ＬｉＣＱ）　：５１５（Ｍ＋Ｌｉつ。
実施例　６０ｅ “実施例６０ｅ”の化合物は、実施例１９〜２８と同様
にして“実施例６０ｄ”の化合物から調製された。
Ｃｓ＊Ｈｓ＊ＮＯ＊　（５０７）　　；　ＭＳ　（ＦＡ
Ｂ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｆｆ）　　：５１４（Ｍ＋Ｌｉ
つ。
実施例　６１ コール酸メチル４２−２ｇ（０，１ｍｏＱ）、Ｎ−エチ
ルジイソプロピルアミン３００ｍｍ１．８ｍｏｆｆ）お
よびアリルプロミドＩＯｍｆｆ（０，１２肩ｏ（２）を
還流下８時間加熱した。反応時間の各々の１時間の後に
、アリルプロミド５ｍＱを各々の場合において加えた（
ＴＬＣチエツク、シクロヘキサン／酢酸エチル−１：１
）。反応混合物を濃硫酸４００ｍｆｆ１／水２０００ｍ
Ｑ中に注ぎ入れ、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合
一有機層をそれぞれの場合、ＩＮａ［ｌｅ、水および飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を除去して残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル−４
＝ｌ→３：１→２：１）にかけ、′実施例６１”の化合
物２１．９１ｇ（０，０４７ｍｏＱ、　４７％）を得た
。
Ｃ！５Ｈｔａｏｉ　（４６２）　、ＭＳ　（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＬｉＣα）＝４６９（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　６２ （１）テキシルボラン（ｔｈｅｘｙｌ　ｂｏｒａｎｅ）
の調製：２．３−ジメチルブテンのＴＨＦ中の１モル溶
液８５ｍ（２をアルゴン雰囲気下、０℃で１モルのＢ）
Ｉ、、ＴＨＦ溶液（ＴＨＦ）　８５ａαに滴下して加え
た。
（２）ハイドロボレイシ日ン：　ＴＨＦ　２Ｅｍ２中の
オレフィン“実施例６１”８．６ｇ（１８，５９ｍｍｏ
Ｑ）を０℃で（１）により調製した溶液に滴下して加え
た。０℃で３時間保持後、混合物を室温に戻るにまかせ
た（　ＴＬＣでチエツクしながら）。室温で１６時間後
、新しく調製したテキシルボラン溶液（ＴＨＦ）を滴下
して加えた。混合物を再び室温で撹拌した。出発物質が
もはや検出されなくなった時、反応混合物をアルゴン雰
囲気下、強力な撹拌下に注意深く水酸化ナトリウム水溶
液に移した（ボランの１当量に対し水酸化ナトリウムの
１当量）。次いで氷冷しつつ３０％過酸化水素水溶液を
加えた（ポランｌ当量に対し２当量）。ＯｏＣで２０分
後、混合物を５０℃に３０分温めた。より良い分離のた
めに飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチ
ルで２回抽出し、合一有機層を飽和亜［酸水素ナトリウ
ム溶液で２回洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して
シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸
エチル／メタノール−２０：１）にかけ“実施例６２″
の化合物５．０ｇ（ｌｏ、４ｍｍｏＱ、５６％）を得た
。
Ｒｒ（酢酸エチル）　：　０．１８゜ ＣｓａＨ４ａＯｓ　（４８０）　；ＭＳ　（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＬｉＣＱ）　：４８７（Ｍ＋Ｌｉ“）。
その上第２アルコールが得られた。
Ｒｒ（酢酸エチル）　：　０．２７゜ 実施例　６３ “実施例６３″の化合物は、実施例１９〜２８と同様に
して“実施例６２″の化合物から得られた。
（３−Ｃでσ−配装を有するＸ−Ｇ） Ｃ□ＬｓＮＯｓ　（４７９）　；　ＭＳ　（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／　ＬｉＣ１２）　＝４８６ＣＭ＋Ｌｉつ。
実施例　６４ 工程ａ） “実施例１１”の化合物７５ｇ（０，１６１ｍｏｆｆ）
　全乾燥ジクロロメタン５００＋Ｑ中の４−ジメチルア
ミノピリジン２１−６ｇ（０，１７７ｍｏＱ）および第
３ブチルジメチルシリルクロリド２６．７９（０，１７
７ｍｏｆｆ）と４時間、室温で撹拌した。反応混合物を
水中に注ぎ入れ酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリルエー
テルの収量、９３．６９（定量的）であった。分取目的
のためにそれ以上の精製の必要はなかった。
Ｃｓ５Ｈｉ。Ｏ，Ｓｉ　；ＭＳ　（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＣＱ）：　５８７（Ｍ＋Ｌｉ”）。
工程ｂ） 発させ、クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキ
サン−１：３）にかけジアセテートの１０９（０，０１
５ｍｏ１２．８７．７％）を得た。
Ｃ５ｙＨｓａＯａＳｉ（６６４）　　；　ＭＳ　（ＦＡ
Ｂ、　３−ＮＢＡ／ＬｉＣ１２）　：６７１（Ｍ＋Ｌｉ
つ。
工程Ｃ） 無水酢酸の４．１ｍｌ２（０，０４３虞ｏＱ）を乾燥ピ
リジン１００＋１２中９工程ａ）により得たシリルエー
テルの１０９（０，０１７２１１０α）および４−ジメ
チルアミノピリジン５．３ｇ（０，０４３肩ｏ（２）に
０℃で滴下して加えた。
混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注
いで、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を前工程ｂ）によって得られたジアセテー
トｌｏｇ（０，０１５ｍｏ１２）をテトラヒドロフラン
ｌｏＯ＋ｍＱ中のテトラブチルアンモニウム７０リド５
．２９（０，０１６５ｍｏ１２）と室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽
出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。アルコールの収量は定量的であった。それ以上
の精製は、分取目的に対しても必要ではなかった。
Ｃｓ１ｓｏＯｉ　（５５０）　；　ＭＳ　（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＬｉＣ１２）　：５５７（Ｍ＋Ｌｉつ。
工程ｄ） 工程Ｃ）により得られたアルコール７．３５９（０，０
１３３諺０Ｉ２）を乾燥ジメチルホルムアミド１５０ｍ
１ｌ中のピリジニウムジクロメート５０ｇ（０，ＯＬ３
３ｍｏｆｆ）と室温で２４時間撹拌した。反応混合物を
水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルを用い３回抽出した
。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた
。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン−９＝１）″実施例６４”＋７）化
合物５．１９（０，００９１１０＜２．５８％）を得た
。
Ｃｉ＋Ｈ４ａＯｓ　（５６’４）　；　ＭＳ　（ＦＡＢ
、　３−ＮＢＡ／Ｌｉ（ｊ１）　：５７１（Ｍ＋Ｌｉ”
）。
３、Ｗ−Ｘ−Ｇ、Ｘ−中間体メンバー 実施例　６５ Ｃ，ｌＨ８４Ｃ６Ｎ＊０ａ（７５０）、ＭＳ（ＦＡＢ、
３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）ニア５１（Ｍ＋Ｌｔ”）。
実施例　６６ エチルクロロホルメート０．６２ｍ１２（６，４４ｇｍ
ｏ１２）をＴＨＦ　　１００ｍｇ／　トリエチルアミン
２０諺ａの溶液中のクロラムプシル（Ｃｈ　ｌｏｒａｍ
ｂｕｃ　ｉ　ｌ　）　（Ｓ　ｉｇ＋ｓａ）　１　、９６
ｇ（６，４４ｍｍｏα）に０℃で滴下して加え、混合物
を１５分撹拌しＩ；。ＴＨＦに溶解した“実施例２１″
の化合物３．０９（６−４４ｍ＋ｍｏ（２）を０℃で滴
下して加え、次し）で混合物を室温で３０分撹拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルを用ｌ／〜て３
回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール−９：１）番こ力％Ｃす“実施例６
５″の化合物３．９ｇ（５，２ｍｍｏＬ　８１％）を得
た。融点＝４５〜５０℃。
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５ｍ＜２をエタノール２（
ｈｓＱ中の“実施例６５″）化合物１．９６ｇ（２，６
ｍ＋ｌ＋ｏＱ：１）溶液に滴下して加えた。室温で３時
間後、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＱをさらに加え
て混合物を再び３時間撹拌した。反応混合物を水２００
ｍｆｆ中に注ぎ入れ、　ＩＮ塩酸水溶液で中和し酢酸エ
チルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させた。収量二″実施例６６“の化合物１
．９１ｇ（２，６ｍｍｏ１２、定量的）。融点＝６０〜
７０℃。
Ｃ＊ｓＨｓ＊Ｃ６Ｎ、０ｓ（７３６）、ＭＳ（ＦＡＢ、
　３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）ニア４３（Ｍ＋Ｌｉつ。
実施例　６７ エチルクロロホルメー）０．２ｍＱ（２，０３ｍｍｏＱ
）をジオキサン１（ｈ１２中の“実施例６６”の化合物
１．５ｇ（２，０３諺ｗｏｎ）およびトリーｎ−ブチル
アミン０．９７ｍＱ（４，０６ｍｍｏｎ）の溶液に０℃
で滴下して加えて混合物を０℃で１５分撹拌した。次い
でＩＮ水酸化ナトリウム１ｉａＱ中のタウリ’／　０−
５０８ｇ＜４−０６ｔａｒａｏＱ）ｔ７）溶液を０℃で
滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水２０
０ｙａＱ中に注ぎ入れ、ＩＮ塩酸水溶液を用いて中和し
た。少量のメタノールを添加して酢酸エチルで３回抽出
し、合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル／メタノール−４：１１それから２：１）
により“実施例６７″の化合物１．５９９（１，８９Ｉ
Ｉｌｏ１２．９３％）を得た。融点：　１３０〜１４０
℃。
Ｃ４ｚＨ，、ＣＱ２Ｎ、ＯａＳ、　ＭＳ　（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）　：　８５６（Ｍ＋Ｌｉ“−Ｈ）
。
実施例　６８ （２，０３ｍｍｏＩ２）およびトリーｎ−ブチルアミン
０．９７ｍ１２（４，０６ｍｍｏｇ）の溶液に０℃で滴
下して加えて混合物は０℃で１５分撹拌した。次いでＩ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｔａＱ中のグリシン０
．３０５９（４，０６ｍｍｏＱ）の溶液を加えて混合物
を室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を水２００
ｍａに注ぎ入れ、ＩＮ塩酸水溶液を用いて中和して酢酸
エチルで抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させてシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／メタノール−２：　１）にかけ
た。収量、“実施例６８″の化合物１．１５ｇ（１，４
５ｍｍｏｆｆ、　７１％）。融点ニア５〜８５℃。
Ｃ４ｔＨａｉＣＩ２ｆｆｉＮｓＯｔ（７９３）、ＭＳ　
（ＦＡＢ、　３−ＮＢＡ／　Ｌｉ　り　：８０６（Ｍ＋
２Ｌｉ”−Ｈ）。
実施例　６９〜７８ エチルりロロホルメート０．２＋＊ｆｆ（２，０３＋ａ
ｍｏｎ）をジオキサン１０ｍ＋Ｑ中の“実施例６６”の
化合物１．５９乾燥ＴＨＦ　２５＋ｍａ中の“実施例２
１″の化合物７５０ｍｇ（１，６１ｍｍｏＱ）、トリエ
チルアミン５ｍ＜２、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）２００１１９（１−６１ｔ＋ｇ＋ｏｎ）およびメビ
ノリン（＋ｅｖｉｎｏ１　ｉｎ）６５１ｍｇ（１，６１
ｍｍｏＩ１）の混合物を４８時間還流下、加熱した。溶
媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／メタノール−１９：１）にかけた。
収量：“実施例６９＃の化合物９００ｍｇ（１，０３ｍ
ｍｏｆｆ１６４％）。融点ニア８〜８０℃。
Ｃｓ＋ＨａｓＮＯｔｏ　（８６９）　、ＭＳ　（ＦＡＢ
、　３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）　：８７６（Ｍ＋Ｌｉつ。
実施例　７０ “実施例７０”の化合物は、“実施例２１”を用いる“
実施例６９＃の化合物と同様にして得られた。融点ニア
０〜７５℃。
Ｃ０ＨｔＪｘＮＯａ（８９１）　、ＭＳ　（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／Ｌｉ＋）　：８９８（Ｍ＋Ｌｉ”）　（ラ
クトン成分の合成は、ＤＥ３．７２２．８０７−＾を参
照されたい；またテトラヘドロンレターズ２９．８２９
−８３０（１９８８）をも参照されたい。そこにはＦに
隣接したメチル基のない化合物が記述されている）。
実施例　ハ 点＝６５〜７０°０゜ Ｃ５ＪｔｓＦＮＯ＊　（８６５）　、ＭＳ　（ＦＡＢ、
３−ＮＢＡ／Ｌｉ１）＝８７２（Ｍ＋Ｌｉ”）　（ラク
トン成分の合成は、ＤＥ３．８１９．９９９−Ａ、実施
例１を参照されたい；また本発明出願の薬理学部分の前
の記述参照）。
実施例　７２ “実施例７ビの化合物は、′実施例２１″を用い“実施
例６９”の化合物と同様にして得られた。融“実施例７
２″の化合物は、“実施例２２”を用い６９と同様にし
て得られた。
Ｃ５ＪｔｓＦＮＯ＊（８７９）　、ＭＳ　（ＦＡＢ、３
−ＮＢＡ／ＬｉＣ（１）　二８８６（Ｍ十Ｌｉ”）。
実施例　７３ 実施例　７４ “実施例７３″の化合物は、“実施例２１”を用い６９
と同様にして得られた。
Ｃ５ａＨｙｘＦ＊Ｎ０ｏｓ（９４９）　、ＭＳ（ＦＡＢ
、　３−ＮＢＡ／　ＬｉＣ（２）　：９５６（Ｍ＋Ｌｉ
”）　（ラクトン成分の合成は、ＤＥ　Ｐ３．９２９．
９１３を参照されたい）。
“実施例７４”の化合物は、“実施例２２”を用いて６
９と同様にして得られた。
Ｃｓ５ＨｙｓＦＪＯ＊５（９６３）、ＭＳ（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＬｉＣＱ）　：９７０（Ｍｉｔｔ”）。
実施例　７５ 「 “実施例７５″の化合物は、′実施例２１”を用いて６
９と同様にして得られた。融点ニア４〜７６℃。
Ｃ１４ＨｙｓＦＮｔｏａ（８９６）、ＭＳＣＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／　Ｌｉ１）　：　９０３（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　７６ “実施例７６″の化合物は、′実施例２２″を用いて６
９と同様にして得られた。
Ｃｓ５ＨｙｉＦＮｔＯｓ（９１０）、ＭＳ（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＬｉＣ１２）　：９１７（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　７７ “実施例７７”の化合物は、“実施例６３″を用いて６
９と同様にして得られた。
Ｃｓ　ｓＨｙ　ｓＦＮ＊ｏａ（９１０）、ＭＳ（ＦＡＢ
、　３−ＮＢＡ／ＬｉＣｆｆ）　：９１７（Ｍ＋Ｌｉつ
。
実施例　７８ “実施例７８″の化合物は、“実施例２８＃を用いて６
９と同様にして得られた。
Ｃｓ　＊Ｈｔ　５ＦＮｘｏａ（９１０）、ＭＳ（ＦＡＢ
　。
９１７（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　７９〜８８ 変法　Ａ ３−ＮＢＡ／ＬｉＣ（２）： “実施例６９″の化合物２５０１９（０，２９１１１０
１２）をエタノール５１に溶解し、ｌＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液２．０ｗｆｆを加えた。室温で６時間撹拌した
後、混合物をＩＮ塩酸水溶液を用いて中和し、酢酸エチ
ルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し蒸発させた。収量、“実施例７９″の化合物２３０
ｍｇ（０，２７ｍｍｏＱ、　９４％）。融点７０〜８０
℃。
ＣＩ６■ａ＋Ｎ０ｔｏ（８５５）、ＭＳ（ＦＡＢ、　３
−ＮＢＡ／Ｌｉｔ）　：　８６２（Ｍ＋Ｌｉつ。
変法　Ｂ 実施例　７９ 実施例　８０ Ｆ ａ）″実施例７０″の化合物４００＋ｎ（０，４５ｍｍ
ｏＱ）およびＩ）−トルエンスルホン酸結晶をアセトン
／ジメトキシプロパン　ｌ：１の２０ｍ４に溶解して、
室温で撹拌した。１５分後、溶媒を蒸発させて残留物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール−１９：１）にかけて精製した。収量、アセト
ニド３９０ｍｇ（０，４２ｍｍｏｆ。
９８％）。
Ｃ５ａＨｙｓＦｉＮＯｉ（９３１）、ＭＳ（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＬｉＣａ）　：９３８（Ｍ＋Ｌｉ”）。
ｂ）アセトニド３９０１９（０，４２１１１０１２）を
エタノール２０ｒｘＱに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液５ｍＱを加えた。室温で５時間撹拌した後、混合
物を２Ｎ塩酸（水溶液）で中和して酢酸エチルで３回抽
出した。合一有機層を硫酸マグネシウムを用い乾燥し蒸
発させた。粗生成物は、それ以上精製することなく反応
させた。
ｃ）　　ｂ）から粗生成物をＴＨＦ２０肩Ｑに溶解し２
Ｎ塩酸５ｍ（１を加えた。２時間撹拌した後、水１００
＋１を加えて混合物を酢酸エチルを用い３回抽出した。
合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール　９：１）にかけ“実施例８０ｃ”
の化合物２５０＋＊ｓ（０，２９ｍｍｏｆｆｉ１６８％
）を得た。
Ｃ５ＪｒｓＦＪＯａ（８７７）、ＭＳ（ＦＡＢ、　３−
ＮＢＡ／ＬｉＣｌ２）　：８８４（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　８１〜８８ 実施例８１〜８８の化合物は、実施例７９または８゜と
同様にして、７１〜７８から得られた。
実施例 ８９〜９８ 溶液１．７５肩ａを加えた。
室温で１０時間撹拌した後、 溶媒を蒸発させた。
収量、 “実施例８９″のナ ト リ ラム塩１５０ｒａｗ　（定量的）。
実施例 ９０〜９８ ＃実施例９０〜９８″の化合物は、 ８９と同様にして 得られた。
第 表 実施例 出発物質 実施例 ９ ″実施例７９″の化合物１５０履ｇ（０，１７５ｍｍｏ
１２）をエタノールｌＯ寓ａに溶解して Ｎ水酸化ナ ト リウム水 施例 出発物質 施例 出発物質 施例 Ｑ 出発物質 実施例 ９ 実施例 ９８〜１０８ 実施例６９（実施例７９〜８８、父方Ｂ参照）からのア
セトニド４００＋ｎｇを無水のＴＨＦ４０＋＊Ｉ２に溶
解し、トリエチルアミン０．１２ｍｏＱ（０，９０ｍｍ
ｏｆｆ）を加えて混合物を０℃に冷却した。エチルクロ
ロホルメート０．０７＋ｍｆｆ（０、６８１１１１０１
２）を加えて混合物は１５分撹拌した。次いで（ＬＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液１２ＩＩＩＱ中ノグ！Ｊ　シフ
　１００ｍｙ（１，３ｍｍｏｆｆ）の溶液を滴下して加
えた。混合物を室温に温めてさらに１時間撹拌した。混
合物を水中に注ぎ、２Ｎ塩酸を用いて酸性として酢酸エ
チルで３回抽出した。
合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。
残留物をＴＨＦ５０ｍ１２に溶解し、ｌＮ塩酸の１（１
＋ｆｆを加えて混合物を室温で４時間乾燥した。
それを水中に注ぎ入れ酢酸エチルを用い３回抽出して合
一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。シリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール　７：３）にかけ“実施例８９″の化合
物２３０ｍｇ（０，２５ｍｍｏＱ１５６％）を得た。
Ｃｓ＊Ｈａ４ＮｚＯ＋＋（９１２）、ＭＳ（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／ＬｉＣ１２）　：９１９（Ｍ＋Ｌｉ”）。
実施例　１００〜１０８ “実施例１００〜１０８“の化合物は、９９と同様にし
て得られた。
相当するナトリウム塩を実施例８９〜９８と同様にして
“実施例１００〜１０８”から製造した。
実施例　１０９〜１１８ 実施例 ０９ 実施例６９（実施例７９〜８８、変法Ｂ参照）からアセ
トニド４００１１１９（０，４５１１１０１１）を無水
ＴＨＦ４０ｍｄに溶解しトリエチルアミン０．１２ｍ１
２（０，９０＋＊粛Ｏα）を加えて混合物を０℃に冷却
した。エチルクロロホルメート０．０７ｍα（０，６８
ｍ＊ｏ（２）を加えて混合物を１５分撹拌した。次いで
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍｍ中のタウリン
１６０１Ｒｇ（１，３ＩＩＩ＋ｌｏｇ）ノ溶液を滴下し
て加えた。混合物を室温まで温めてさらに１時間撹拌し
た。混合物を水中に注ぎ入れ２Ｎ塩酸で酸性として酢酸
エチルを用いて３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し蒸発させた。残留物をＴＨＦ５０ｍＱに
溶解し、Ｏ，ＩＮ塩酸１０ｍｆｆを加えて混合物を室温
で４時間撹拌した。それを水中に注ぎ入れ、酢酸エチル
で３回抽出して合−有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させた。シリカゲル上の７ラツシユクロマトグラ
フイー（ジクロロメタン／メタノール　７：３）にかけ
、′実施例１０９”の化合物２７０１ｇ（０，２８＋＊
ｍｏＩ２．６２％）を得た。
Ｃ１ｘＨａｓＮ＊Ｏ＋ｚＳ（９６２）、ＭＳ（ＦＡＢ、
３−ＮＢＡ／ＬｉＣ１２）：９６９（Ｍ＋Ｌｉつ。
実施例　１１０−１１８ “実施例１１０〜１１８”の化合物は、１０９と同様に
して得られた。
相当するナトリウム塩を、実施例８９〜９８と同様にし
て“実施例１０９〜１１８″から製造しＩ；。
Ｗ−Ｘ−ＧｌＷ−モデルペプチド（Ｄ−アラニルペプチ
ド）。
胆汁酸に結合するモデルペプチドの調製実施例２１の化
合物への結合に使用されたＮ−末端を保護したＤ−アラ
ニルペプチド（保護基、９４Ａ、ばベンジロキシカルボ
ニルまたはＢｏｃ　：第３ブチロキシカルボニル）また
はそれらの活性エステルをペプチド化学で一般に慣用の
方法（例えば、ハウベン−ワイル、第１５／１および１
５７２巻）によって調製され、特性付けがされた。
Ｎ−末端を保護したオリゴ−Ｄ−アラニルペプチドは胆
汁酸誘導体の７ミノ官能基に、それらの活性化エステル
の形で、例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド（ＯＳｕ
）またはｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＯＢｔ）
エステルとしてか、またはラセミ化禁止試薬、例えばＮ
−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯＳＵ）またはｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の添加をした
縮合剤（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）の助
けによる何れかにより結合された。
ベグチドの保護基および胆汁酸誘導体のメチルエステル
基は、次いで取除かれることになり、ここで使用された
正規な保護基戦略によりＮ−末端保護基は、例えば水素
添加ＣＺ’）または酸分解（Ｂｏｃ）により除去するこ
とができ、一方胆汁ＭＨ導体のメチルエステル基は加水
分解されるのである。また部分的に保護された胆汁酸−
ペプチド共役結合の合成もまた可能である。
各中間体および最終生成物は、一般にカロムクロマトグ
ラフイーによって精製され薄層クロマトグラフィーおよ
び’　Ｈ−ＮＭＲ−スペクトロスコビイで特性付けがさ
れた。
実施例　１１９〜１２１ ら５ 実ｍ例　　１】９ Ｚ−Ｄ−ＡＪａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−（ＣＨｔ）ｚ−Ｇ
Ｓ−０ＣＨｓ“実施例２１”の化合物４８５ｍｙＣ１，
０４ｙｉｙａｏｌｈヨびＺ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｄ　−
Ａｌａ　−ＯＳｕ　４６７ｍｇ（１，１４ｍｍｏｊ２）
をジクロロメタン１０ｍｆｆに溶解して混合物を室温で
１．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、固形残
留物９３０１１ｇが得られ、これをシリカゲル上のクロ
マトグラフにかけた（５０　Ｘ　２　ｃｖａ。
Ｍａｔｒｅｘｓ　シリカゲル７０〜２００μｍ）。溶出
剤ニジクロロメタン／メタノール／ｉｆｆ、　８５：　
１０：　５゜７ラクシヨン３および４に所望の生成物が
含まれていた。フラクション４はなおＮ−ヒドロキシサ
クシンイミドを含有しているが、これは溶媒を除去した
後、残留物を水または高度に希釈した塩酸と共に摩砕す
ることによって除去される。
両方のフラクションを合体した後、′実施例１１９”の
化合物４５０１１９（５７％）を白色固体として得に　
。
Ｒｒ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸８５：１０　
：　５）　：　０．７６゜ Ｒｒ（ｎ−ブタノール／酢酸／水４０　：　４０　：　
１０）：０．８９゜ 実施例　１２０ Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−（ＣＨｚ）＊　−
ＧＳ−０ＣＲｓＺ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−（
ＣＨｔ）＊−ＧＳ−ＯＣＲｓの２８０Ｂ（０，３７ｍｎ
ｏ（２）をメタノール５ｒＲＱに溶解した。反応容器は
、数回不活性ガスでフラッシュされ水素添加触媒２８＋
ｍｇ（Ｐｄ／　Ｃ，１０％）を加えて混合物を室温で３
時間水素添加した。上述の時間の後、薄層クロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／メタノール／酢酸８５：１０
：５）によれば出発原料はもはや存在してはいなかった
。反応混合物をメンブレン−フィルター（５ｃｈｌｅｉ
ｃｈａｒおよび５ｃｈｕｅｌｌ、　ＲＣ５８，０，２μ
峠で濾過し、炉液をロータリーエバポレーターで蒸発さ
せ、ジエチルエーテルを２回残留物に加えて（抽出し）
混合物を再びロータリーエバポレーターにより蒸発させ
た。薄黄色の粉末固体２２５１ｇ（９８％）が得られ、
これをメタノール中に取り上げ活性炭を加えて１０分室
温で撹拌した。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、乾燥後
、“実施例１２０”の化合物１９０ｍｇ（８３％）を白
色粉末として得ｔ；。
Ｒ１（ｎ−ブタノール／酢酸／水４０　：　４０　：　
１０）：０．５５゜ 実施例　１２１ Ｈ−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｄ　−Ａｌａ　−ＮＨ−（ＣＨり
！　−ＧＳ　−０ＨＨ−Ｄ−＾１ａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ
−（Ｃ１（ｚ）ｚ−ＧＳ−ＯＣＨ３１２０１１ｇ（０，
１９ｍｍｏＱ）をメタノール２ｍｄに溶解し、０、ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液’；ｌｔｍＱを室温で滴下して
加えて混合物を同温度で４時間撹拌した。
次いで反応溶液を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に調節し、ロ
ータリーエバポレーターで蒸発させて乾固にまでした。
残留物を少量のエタノールで摩砕し不溶物質を枦去した
。炉液を乾固するまで蒸発させ、エーテルおよびペンタ
ンでそれぞれについて１回ずつ摩砕し濾過し乾燥させた
。′実施例１２１“の化合物１０７１９が白色固体とし
て得られた（なお約１０％の塩化ナトリウムを含有する
）。収率：８５％ ＲｒＣｎ−ブタノール／酢酸／水４０　：　４０　：　
１０）：０．５４゜ ″実施例１２２＃の化合物は、実施例１２１と同様にし
て得られｔ二。
実施例　１２２ Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−（ＣＨ＊）ｘ−Ｇ
Ｓ−０Ｈ２−ベンジルオキシカルボニル 実施ｆ１１２３ ａ）メチレンクロリド５ｍ１２／トリエチルアミン１ｌ
ｌＱ中の実施例２１の化合物１．０４９（２，２３１１
０１２）を０℃でメチレンクロリド２５ｒａｒｌ中の酸
塩化物（相当するカルボン酸からチオニルクロリド／触
媒量のＤＭＦと２時間還流して反応させて調製）の５０
０１１９に０６０で滴下して加えた。次いで混合物は室
温で２時間撹拌された。反応混合物を水中に注ぎ入れて
水層をメチレンクロリドで３回抽出した。合一有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲル上のクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール−１５：１）
により３１４１９を得た。
ｂ）　　ａ）工程によって得た生成物１００１９　（１
，４９１１ＩＩＯＩ２）を２０ａＱのエタノールに溶解
してＩＮ水酸化ナトリウム水溶液４＋ｍＭと共に一晩撹
拌した。
中和するため、塩酸４ｔａＱを加え混合物を酢酸エチル
を用いて抽出した。合一有機層を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し
て“実施例１２３”の化合物、８９．１ｍｙを得た。
Ｃｓ５ＨｓｓＮｓＯｓ（６５７）；　ＭＳ（ＦＡＢ、　
３−ＮＢＡ／Ｌｉり：６６４（Ｍ＋Ｌｉつ。
実施例　１２４ “実施例１２４”の化合物は、実施例１２３と同様にし
て得られた。
Ｃｓ５Ｈ＊ｍＮ５ＯａＣ６００＞：　　ＭＳ（ＦＡＢ、
　　３−ＮＢＡ／ＬｉＣ４）　：　６０７（Ｍ＋Ｌｉつ
、　６１３（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）”、　６１９（Ｍ÷３Ｌ
ｉ−２８）“。
実施例７１のラクトン成分製造のため操作はＤＥ３．１
８９．９９９に従った。
４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−（（２，４−ジイソ
プロピル−６−ｐ−フルオロフェニル）−フェノキシメ
チルコテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 工程　１ ２．４−ジイソプロピルフェノール ３．５−ジイソプロピル−２−ヒドロキシ安息香酸（Ｉ
［）１４５ｇ（０，６５モル）、キノリン５４０＋ｆｆ
（５８８ｇ、４．５５モル）および銅クロマイト（２Ｃ
ｕＯ−ＣｒｚＯｉ）７．５ｇ（０，０２４モル）から得
た混合物を１９０°Ｃ（外部温度２２５℃）で２時間撹
拌する。それを約１０℃に冷却し、半濃縮塩酸約ｉｆｆ
を使用してｐＨ１〜２の酸性にしついでさらに冷却し、
トルエンを用いて抽出し、抽出物を２ＮｍＭ、水次いで
ＮａＨＣＯ。
溶液で洗浄する。それを乾燥し、濾過し、濃縮し、つい
で高真空下で蒸留する。標記化合物ｘｍ１ｏｓｇが淡黄
色油状物として得られる。ｂ、ｐ。
８１〜８４℃１０．２）ル。
’Ｈ”ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｉｓ）：　　δ１．２０（６ｕ
、ｄ）；　　１．２５（６ｕ、ａ）；３．００（２Ｈ，
２Ｘ　７１！線）　；　４．１０（ＩＨ，ｓ、ｂｒ）　
；　５．５Ｑ　〜７．００（３Ｈ，ｍ）。
工程　２ ２．４−ジイソプロピル−６−ブロモフェノール氷酢酸
９００ｍｆｆ中に溶解した２、４−ジイソプロピルフェ
ノール１０２．３ＳＦ（０，５７モル）の溶液に鉄粉末
１９次に’　テ臭素１０１ｇ（３２，２ｍａ、０．６３
モル）　’ｋ　９５℃で９０分かけて加える。この混合
物を１００℃でさらに１時間撹拌しついで冷却し、その
反応混合物をトルエンと水との間に分配し、トルエン相
をＮａＨＣＯｚ溶液で洗浄する。それを乾燥し、濾過し
ついで濃縮し、残留物を高真空中で蒸留する。
標記化合物１２５ｇが淡黄色油状物として得られる。
ｂ、ｐ、８５℃１０．１５トル。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　：　ａ　１．２０（６
Ｈ，ｄ）；　１．２５（６Ｈ，ｄ）；２．８０（ＩＨ，
７重線）　　；　３．２５（ＩＨ，７重線）；　５．３
３（ＩＨ。
ｓ）；　６．８７〜７．２０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ　（７０ｅＶ）：　ｍ／ｅ−２５６／　２５８（Ｍ
”）、　　２４１／　２４３（Ｍ”−〇Ｈ，）。
工程　３ １−ベンジルオキシ−２，４−ジイソプロピル−６−ブ
ロモベンゼン 前記ブロモフェノール１２４ｇ（０，４８モル）、ベン
ジルクロライド９１．５ｈ　（０−７２モル）および２
−ブタノン２Ｑ中に懸濁した炭酸カリウム１６６．５９
（ｌ、２モル）から得た懸濁液を２４時間加熱還流する
。この混合物を冷却し、無機固形物を吸引濾過し、炉液
を真空中で濃縮し、残留物をトルエン２水との間に分配
する。トルエン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、炉液しついで濃縮する。残留物をシクロヘキサ
ン／トルエン　９：１を用いるシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかける。標記化合物１５５９が無色油状物
として得られる。少量のベンジルクロライドを高真空中
で除去する。精製はまた蒸留にょって行うことができる
（ｂ、ｐ、１５０°Ｃ！１０．１５トル）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣら）：８１．１８（６Ｈ，ｄ）；
　１．２２（６Ｈ，ｄ）；２．８０（ｌＨ，７重線）　
　；　３．３２（ｌＨ，７重線）；　４．９０（２Ｈ。
ｓ）；　６．９３〜７．６０（７Ｈ，ｍ）ＭＳ（７０ｅ
Ｖ）：　ｍ／ｅ　−３４６／　３４８（Ｍ”）、　２６
７、２５４／　２５６゜９１゜ 工程　４ １−ベンジルオキシ−２，４−ジイソプロピル−６−ｐ
−フルオロフェニルベンゼン グリニャード化合物を、無水ＴＨＦ　　１２０１１ｆｆ
中で前記工程３からのブロマイド４８．６２ｇ（０，１
４モル）およびＭｇ片３．５３９（０，１４７モル）を
約６０℃で１時間処理することにより製造する。このグ
リニャード溶液を、無水ＴＨＦ　　１４０ｍ１２中に溶
解した４−フルオロヨードベンゼン３１．０８９　（０
，１４モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）３．２３ｇ（２，８ミリモル）の
溶液に迅速に加える。内部温度は１５分の間に５５〜６
０℃に上昇する。７分後に沈澱が生成する。この混合物
を５０〜５８℃で１時間撹拌し、室温で一夜放置しつい
でエーテルとＩＮ塩酸との間に分配し、エーテル相をＩ
Ｎ塩酸、水次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。そ
れを乾燥し、濾過しついで濃縮する。必要により、生成
物をシクロヘキサン／トルエン　４：ｌを用いるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによりまたは蒸留により精
製する（ｂ、ｐ、１８０℃１０．３トル）。標記化合物
４９．３９が無色固形物として得られる。ｍ、ｐ、６５
〜６７℃。
”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３　）　：　　δ１．３０
（１２Ｈ，ｄ）；　２．９５（ｉＨ，７重線）、　３．
４５　（ｌＨ，７重線）；　４．４０（２Ｈ，ｓ）；　
６．９０〜７．８０（ＩＩＨ，ｍ）。
ＭＳ（ＣＩ）：　ｍ／ｅ＝　３６３（Ｍ＋Ｈ”）、　３
６２（Ｍつ、　２８５．２６３゜工程　５ ２．４−ジイソプロピル−６−フルオロフェニルフェノ
ール 酢酸エチル１１２および氷酢酸１００＋ａ１２中に溶解
した前記工程４からのベンジルエーテル４９．３ｇ（０
，１３６モル）の溶液に１０％Ｐｄ／炭素４ｇを加え、
その混合物を水素雰囲気中で２０分間振盪する（ＯＸの
吸収が激しい）。触媒を炉去し、炉液を濃縮し、残留物
をトルエン中に数回取り入れ、その溶液をそれぞれ真空
中で濃縮する。標記化合物３４．４ｔＦが無色油状物と
して得られる。ｂ、９゜１１５℃１０．１）ル。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ、２７０ＭＨｚ）：　　δ１
．２５（６Ｈ，ｄ）；　１．２９（６Ｈ，ｄ）ン２．８
７（１）１．７１ｉ線）？　３．３１（ｌＨ，７重線）
；４．９５　（ＩＨ，ｓ、ｂｒ）；　６．８８（ＩＨ，
ｄ）；　７．０８（ＩＨ，ｄ）；７．１８（２Ｈ，ｏ）
；　７．４５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／ｅ　−２７２（Ｍつ、　２
５７（Ｍ”−ＣＩ５）。
工程　６ ６（Ｓ）−（（２，４−ジイソプロピル−５−ｐ−フル
オロフェニル）−フェノキシメチル）　−３，４，５，
６−チトラヒドロー２（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−４（Ｒ）
−（１−ブチルジフェニル−シリルオキシ）−２Ｈ−ピ
ラン 無水ＤＭＳＯ中に懸濁した炭酸カリウム２７．６９（０
，２モル）およびスパチュラ１杯分のヒドロキノンの懸
濁液に前記工程５からのフェノール２７．２ｇ（０，１
モル）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、次
に無水ＤＮＳ０２５０ｍＱ中に溶解した６（Ｓ）−ヨー
ドメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（Ｒ，Ｓ
）−メトキシ−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−２Ｈ−ビラン（製造についてはＥＰ−Ａ　
０．２１６．１２７、Ｒ，−ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルを参照）　５６９（０，１１モル）から得た溶液を加
える。この混合物を内部温度５０〜５５℃で４時間撹拌
する。ＴＬＣ（シリカゲル、第１展開はシクロヘキサン
／酢酸エチル９：１を使用、第２展開はシクロヘキサン
／酢酸エチル１５：１を使用）は沃化物（Ｒｒ　Ｏ，５
）、いくらかの残留出発フェノール（Ｒｒ　Ｏ，７）お
よび主として式Ｖの生成物（Ｒｒ　Ｏ，６）の完全な変
換を示す。反応混合物を冷却させ、エーテルと半飽和塩
化ナトリウム溶液との間Ｉこ分配する。水性相をエーテ
ルを用いて再び抽出する。合一した有機相を塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過しついで
濃縮する。粗生成物を、トルエン／シクロヘキサン２：
１次に１００％トルエン／６１エチル３０：１を用いる
シリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。標記化合
物５１ｇが無色樹脂として得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣＯ２）　　：　δ１．１０（９Ｈ
，ｓ）；　　１．２８（１２Ｈ，ｄ）；１．４〜２．２
　（４Ｈ，ｍ）；　２．９３（２Ｈ，２８７重線）；　
３．４０（２Ｈ，ｍ）；３．５２（３Ｈ，ｓ）；　　３
．９７〜４．４０（２Ｈ，ｑｕｉ＋ｍ）；４．８７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）；　６．８７〜７．９０（１６Ｈ，ａ＋）。
ＭＳ　（ＣＩ）：　ｍ／ｅ＝　６５４　（Ｍつ、　５９
７（Ｍ”−ｔｅｒｔ、−Ｂｕ）。
５３９、５１９．３２３．２８３．１３５．１２７゜工
程　７ ６（Ｓ）−（（２，４−ジイソプロピル−６−ｐ−フル
オロフェニル）−フェノキシメチル）　−３，４，５，
６−チトラヒドロー２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ
）　−（１−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２Ｈ−
ピネン ＴＨＦ　３　Ｑ、水３Ｑおよび氷酢酸４．２Ｑ中に溶解
した前記工程６からのラクトールエーテル４０．２ｙ（
６１，４ミリモル）より得た溶液を８０〜８５℃（外部
温度）で２４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残
留物をトルエンを用いて３回真空中で蒸発する。シクロ
ヘキサン／酢酸エチル１２：ｌを用いるシリカゲル２Ｑ
でのクロマトグラフィーより標記化合物３３．４９（収
率８５％）が無色無定形粉末として得られる。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｎ＋／ｅ−６４０（Ｍ”）、　５１９
．３６７、３２３．２８３゜２７１、２５７゜ 工程　８ ６（Ｓ）−（（２，４−ジイソグロビルーａ−ｐ−フル
オロフェニル）−７，エノキシメチル）　−３，４，５
，６−チトラヒドロー４（Ｒ）−（ｔ−プチルジフェニ
ルシリルオ午シ）−２Ｈ−とラン−２−オン無水メチレ
ンクロライド２．５Ｑ中に溶解した前記実施例７からの
ラクトール３３．４９（５２，１ミリモル）および沃化
テトラブチルアンモニウム１９．２５ｇ（５２，１ミリ
モル）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド４６．９ｇ（
２０８，４ミリモル）を撹拌および冷却下に加える。光
線を排除して窒素下でこの混合物を１０℃で１時間次に
室温で２０時間撹拌する。
反応溶液を水、次にＮａＨ３Ｏ３溶液で２回次に飽和Ｎ
ａＣＱ溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、ついで濃縮する
。残留物を少量のメチレンクロライド中に溶解し、シク
ロヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルで濾過する
。標記化合物３２．１９が無色樹脂として得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（１！、２７０ＭＨｚ）：　δ１
．０６（９Ｈ，ｓ）；　１．２３（６Ｈ，ｄ）；　１．
２６（６Ｈ，ｄ）；　１．５９（２Ｈ，＋ｍ）；　２．
４１（１８゜ｄｄ）；　２．５９　（ＩＨ，ｄｖａ）；
　２．９０　（ｌＨ，７重線）；　３．３６（ｌＨ，７
重線）；　３．４８　（２Ｈ，ＡＢＸのＡＢ）；　４．
２９　（ＩＨ。
ｑｕｉ）；４．８０（ＩＨ，ｍ）；　　６．９６（ＩＨ
，ｄ）；　　７．０３（２Ｈ，ｍ）；７．１０（ＩＨ，
ｄ）；　　７．３６〜７．５２（８Ｈ，ｍ）：　　７．
５８〜７．７３（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（７０ｅＶ、７０℃）：ｍ／ｅ−６３８（Ｍ”）、
５８１（Ｍ”−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。
５３９、（５８１−ズロペン）　、　２８３．１９９゜
工程　９ ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−（（２，４−ジイソ
プロピル−６−ｐ−フルオロフェニル）−フェノキシメ
チル〕−テトラヒトｏ−２１１−ビラン−２−オン テトラヒドロフラン１．５ａ中に溶解した前記工程８か
らのシリル化合物３１．０ｇ（４８，５ミリモル）の溶
液（塩基性ＡＩ２．０３で濾過した）に氷酢酸１１．６
５ｇ（１９４ミリモル）次にフッ化テトラブチルアンモ
ニウム３水化物４５．９２ｇ（１４５，５ミリモル）を
加える。この混合物を室温で２０時間撹拌する。溶媒を
真空中で除去し、残留物を直ちにエーテルと水との間に
分配する。水性相をエーテルで２回以上抽出する。合一
した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過しついで濃縮する。残留物をトルエ
ン中に取り入れついで真空中で濃縮する。粗生成物をシ
クロヘキサン／酢酸エチル　ｌ：ｌを用いるシリカゲル
２ｋｇでのクロマトグラフィーにかける。標記化合物１
５．７ｇ（収率８１％）が無色固形物として得られる。
ｍ−ｐ、１４５〜１４７℃。
’Ｈ−Ｎ＆ＩＲ（ＣＤＣＱｓ、２７０ＭＨｚ）：　　δ
１．２５および１．２７（１２Ｈ。
２Ｘ　ｄ）；　１．６７（ＩＨ，ｓ、ｂｒ）；　１．７
６（ＩＨ，ｄｔｄ）：　１．８７（ＩＨ，ｄｄｄ）；　
２．５８　（ＩＨ，ｄｄｄ）；　２Ｊ９　（１■、ｄｄ
）：２．９１（ｌＨ，７重線）；　３．３９（ｌＨ，７
重線）；　３．５４（２Ｈ。
ＡＢＸのＡＢ）；　４．３８（ＩＨ，ｑｕｉ）；　　４
．６８（ＩＨ，ｍ）；　６．９７（ＩＨ，ｄ）；　７．
１０（３Ｈ，ｄ＋ｍ）；　７．５１（２Ｈ，＋ｍ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：　ｒｓ／ｅ−４００（Ｍつ、２５７゜
ドイツ特許第３．９２９．９１３号明細書記載の手法に
よる実施例７３のＩ；めのラクトン成分の製造方法を以
下に示す。
工程　１ ２−ブロモ−６−イツプロビルフエノール水２Ｑ中に溶
解した水酸化ナトリウム４７０ｇの溶液に臭素１９８−
１１２（３，８５モル）を−５〜０℃で滴加した。この
混合物を上記温度でさらに１０分間撹拌した。得られた
次亜臭素酸ナトリウム溶液を、水５０＋ｍＱ中に溶解し
た４０％ジメチルアミン水溶液（４，１１モル）４６４
ｇの溶液に一５〜０℃で滴加した。混合物をさらに３０
分撹拌しついで有機相を分離し、水性相をメチレンクロ
ライド７５０ｒａＱずつで２回抽出した。合一した有機
相を硫酸マグネシウム暫時乾燥しついで濾過した。炉液
を、メチレンクロライド９００ｍａ中に溶解したオルト
ーインプロピルフェノール５００ｇ（３，６７モル）の
溶液に一１θ℃で滴加した。炉液を約２７３を加えた後
に固形物が生成し、反応混合物は粘稠性になり、撹拌が
困難になった。メチレンクロライド５００＊ｆｆを−ｌ
Ｏ℃で加え、その混合物をさらに１時間撹拌した。固形
物を吸引消去し、少量の冷メチレンクロライドで洗浄し
、２Ｎ硫酸１．５α中に懸濁しついで全ての固形物が油
状物に変わるまで室温において撹拌した。有機相を分離
し、水性相をメチレンクロライドで抽出した。
合一した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
そして溶媒を真空中で除去した。残留物を水流真空中３
０ｃｍのビグローカラムに通して蒸留した。無色油状物
３９１．７ｇ（１，８２モル）が得られた。ｂ、ｐ、１
２２〜ｂ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）　：　　δ−１，２０（ｄ、６Ｈ
，ＣＨ３）；　３．２３（７重線。
ＬＨ，ＣＩ）；　５．４２（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）；　６．
４〜７−２　（＋ａ、３Ｈ，芳香族Ｈ）。
工程　２ ２−　（ｐ−フルオロフヱニル）−６−イツプロビルフ
エノール ａ）マグネシウム片１８．７９（０，７７モル）にヨウ
素結晶３個を加え、ヨウ素蒸気がフラスコ中に見えるよ
うになるまでその添加個所をホットエア器（６Ｆ６ｎ）
で加熱した。混合物を室温に冷却し、無水ＴＨＦ　２０
ｙａＱを加えた。ｐ−ブロモフルオロベンゼン１３１．
３ｇ（０，７５モル）を５００ｍ（２滴下漏斗中に注ぎ
、これの約２ｍＱを反応フラスコに加えた。
反応混合物の茶色は急速に消失し、急に熱が発生して還
流が行われた。この反応混合物に直ちにさらに別の無水
ＴＨＦ　５０ｍｆｆを加え、滴下漏斗中のｐ−プロモフ
ルオロベンゼンヲＴＨＦ　２００ｍ＋２で希釈した。次
にこの溶液を温和な還流が維持されるような方法で滴加
した。この反応混合物を引続きさらに１時間還流下で加
熱しついで５０°０に冷却した。
ｂ）第２フラスコ中において、無水ＴＨＦ　　１５０ｍ
Ｑに溶解した２−ブロモー６−インプロビルフエノール
５２．０ｇ（０，２４モル）の溶液から２０分間窒素を
通すことによって溶解酸素を追い出した。酸素接触を最
小にしつつテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）１．７ｇ（１，５ミリモル）を加えた。
次に前記工程ａ）からのグリニャード溶液を窒素圧の下
でダブルニードル（■Ｆｌａｘ−ｎｅｅｄｌｅ。
Ａｌｄｒｉｃｈ社製）によりこの溶液に移したところ熱
が発生した。この移動速度は温和な還流が保持されるよ
うな方法で選択された。次にこの混合物をさらに６時間
加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷５００９／濃塩
酸１００ｍＱ上に注いだ。有機相を分離し、水性相をエ
ーテル１ＯＩＩＩｆｆずつで３回抽出した。合一した有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００＋ＩＱで洗浄しつ
いで乾燥し、溶媒を除去した。残留物をポンプ真空中で
３０ｃｍビグローカラムに通して蒸留した。前蒸留（３
０〜６５°Ｃ１０，２トル）の後に純粋な生成物（ｂ、
ｐ、　１０７〜１０９℃１０．５トル）が無色油状物と
して蒸留され、この油状物は受は基中およびまた一部で
は蒸留横巾でさえにおいても結晶化した（ａ、ｐ、４４
〜４６℃）。
該橘の遮断を回避するために、これは約５０℃で温度調
整された。標記化合物３７．８ｇ（１６４ミリモル）が
得られた。これは理論収率の６８．４％であった。ＧＣ
分析（３０肩溶融シリカカラムＤＢ−５“ポリジフェニ
ルジメチルシロキサン”、層の厚さ０．２５μ禦、内径
０．３２＋ａｍ、１８０°０、インジェクター２４０°
０、ｔｔｚｌバール）　：　ｔｒｏｔ　：　４．４６分
；純度〉９９．９％。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）：　　δ−１，２８（ｄ、６Ｈ
，ＣＨ３）；　３．３２（７重線、ｌＨ，ＣＨ）；　５
．０８（ｓ、ＬＨ，ＯＨ）；　６．９〜７．５（ｍ、７
Ｈ。
芳香族−Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣＩ、イソブタン）　：　ｍ／ｅ−２３１（
Ｍ＋Ｈ”）、　　２３０（Ｍつ、　２１５（Ｍ”−ＣＨ
５）。
工程　３ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−チオシアナト−６
−イツブロビルフエノール メタノール２００ｍＱ中に懸濁したチオシアン酸ナトリ
ウム７０．９ｇ（８３８ミリモル、５．０当量）の懸濁
液を室温で２０分間撹拌した。２−（ｐ−フルオロフェ
ニル）−６−インプロピルフェノール４０．０ｇ（１７
３，８ミリモル、１．０当量）を加え、混合物を２０分
間撹拌した。臭素１４．３２ｍ１２　（２７７，８ミリ
モル、１．６当量）をメタノール５（１＋α中に溶解し
く発熱を伴う）、この溶液を先の反応溶液に１５〜２０
℃で２０分かけて流加した。反応混合物は黄変し、フェ
ノールが完全に溶解した。この反応混合物を３０分間撹
拌した。ＴＬＣ（トルエン／シクロヘキサンｌ：１）は
出発物質（Ｒｒ　−０，５４）が完全に変換したことを
示した。標記化合物（Ｒｒ＝　０．３２）の外に、出発
物質（Ｒｒ＝　０．５４）と−緒にクロマトグラフされ
るが、その相異なる着色のために区別されうる対応する
ｐ−ブロモ化合物の少量のみが不純物として生成した。
反応混合物を氷４００ｇ／２Ｎ塩酸４００Ｉα上に注ぎ
ついでトルエン２００ｍ（２ずつで４回抽出した。抽出
物を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しついで真空中で濃縮
した。
残留した黄色固形物を熱シクロヘキサン５００ｒａｒｌ
中に溶解し、活性炭５ｇを加えた。次に混合物を還流下
で５分間加熱し、熱懸濁液を真空中で濾過した。消去し
た活性炭を引続き然シクロヘキサン２０１１１２で洗浄
した。はぼ無色のが液を除徐に冷却し、ついでさらに１
２時間ｌＯ℃に冷却した。無色結晶（標記化合物）を吸
引消去し、真空乾燥した。４７．６９　（１６５，７ミ
リモル）の収量は９５．３％に相当する。ｍ、ｐ、９４
．５〜９６℃。
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）　：　　δ−１，２６（ｄ、６Ｈ
−ＣＨｓ）；　３．３２（７重線。
ｌＨ，ｃＨ）；　５．４６　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）；　７
．０〜７．６（ａ＋、６Ｈ，芳香族−Ｈ）。
ＭＳ（ＣＤ１．イソブタン）　　：　ｍ／ｅ−２８８（
Ｍ＋Ｈつ、２７２（Ｍ”−ＣＨ５）、　２６１゜ 工程　４ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−（ｐ−）ルオロフ
ェニルチオ）−６−インプロビルーフエノール ｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＥ
溶液（１００ｍｇ）を前記工程２のようにして製造した
〔マグネシウム３．１１ｇ（１２８ミリモル）およびｐ
−ブロモフルオロベンゼン２２．０ｇ（１３，８ｍ１２
．１２６ミリモル）から〕。ＴＨＦ　５０ｍＱ中に溶解
した２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−チオシアナト
−６−イツブロビルフエノール（前記工程３から）　６
．０４ｇ（２１ミリモル）の溶液を５０℃で滴加し、そ
の混合物を４０〜５０℃でさらに２時間撹拌した。この
混合物を冷却し、水冷２Ｎ塩酸５００ｒａＱ中に注いだ
。それをエーテル２００＋ｍ（２で３回抽出した。合一
した抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しつい
で溶媒を真空中で除去した。残留した油状物（標記化合
物Ｘ７．５９．２１ミリモル、収率的１００％）はＴＬ
Ｃ（シクロヘキサン／酢酸エタル９：１）およびＬＨ−
ＮＭＲによれば純粋でめった。
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）　：　　δ−１−２５（ｄ、６Ｈ
，ＣＨｚ）；　３．３１（７重線ｌＨ，ｃＨ）；　５．
２２（ｓ、ｌＨ，ＯＨ）；　６．８〜７．８（ｍ、ＩＯ
Ｈ，芳香族−Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）　　：　ｒｒｒ／ｅ−３５
７（Ｍ＋Ｈつ、３５６（Ｍ”）。
工程　５ ｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）　−６−メチルスルホニルオ
キシ−３，５−０−インプロピリデン−３，５−ジヒド
ロキシヘキサノエート 無水メチレンクロライド１．７Ｑおよび無水ピリジン１
．７Ｑ中に溶解したｔａｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−
〇−ヒドロキシー３．５．０−インプロピリデン−３，
５−ジヒドロキシヘキサノエート（ＥＰ−ＡＯ，３１９
，８４７参照）　１７５．７９　（ロアロミリモル）の
溶液にメタンスルホニルクロライド１１６．２ｇ（１，
０１モル、１．５当量）を０〜５℃で滴加した。この反
応混合物を水冷下で９０分間撹拌し、次に真空中３０℃
で濃縮し、ついでトルエン中に取り入れた後に真空蒸留
によって多くの残留ピリジンを除去した。残留物をトル
エン中に取り入れ、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し次に
乾燥し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留した油状
物は室温で数分以内に実質的に完全に結晶化した。結晶
を吸引枦去し、吸引が過器上で粉砕し、冷石油エーテル
で洗浄しついで真空乾燥した。
無色固形物１９２．０９（５６８ミリモル）が得られた
。
ｍ、ｐ、７５〜７６℃。炉液を濃縮し、結晶を吸引枦去
しついで少量の冷石油エーテルで洗浄して僅かに不純な
生成物をさらに３４．８ｇ（１０３ミリモル）を得た。
ｍ、ｐ、６９〜７３℃。標記化合物の全収量：２２６．
８ｇ（６７１ミリモル、９９．３％）。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、、ＣＪＣＪ）：δ−１，１８〜
１．３３　（Ｉｌｌ、ＩＨ，ＣＨｔ、軸結合）　；　１
．３６（ｓ。
３Ｈ，ＣＨｓ）　；　１．４２　（ｓ、９Ｈ，ｔｅｒｔ
−Ｂｕ）；　１．４６（ｓ、３Ｈ。
ＣＨｓ）；　１．５６（ｄｔ、ＩＨ，ＣＨ，、ｅｑｕａ
ｔ、）　；　２．３６（ＡＢＸ系のＡＢ部＋　２　Ｈ＊
　ＣＨｚ　）　　；　３−０３　（Ｓ　＊　３　Ｈ＊　
ＣＨｓ　−Ｓ　Ｏｚ　）　　；４．０９〜４．２３　（
ｍ、３Ｈ，ＯＣＨ，および０−ＣＨ）　；　４．２４〜
４４−３７（、ＩＨ，０ｃＨ）。
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）　　：　ｎ＋／ｅ＝２８３
（Ｍ＋）Ｉ”　−＞す。
工程　６ （２，２−ジメチル−４（Ｓ）−（（２−ｐ−フルオロ
フェニル−４−ｐ−フルオロフェニルチオ−６−イソプ
ロビル）−フェノキシメチル）　−６（Ｒ）−ｔａｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル）−１，３−ジオキソラン 乾燥へキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＴ）２５ｔＱ
中に溶解した２−（ｐ−フルオロフェニル）４−ｐ−（
フルオロフェニルチオ）−６−インプロビルフエノール
（工程４　）　４．０ｇ　（１１，２ミリモル）の溶液
に粉末状炭酸カリウム２．０２９（１４，６ミリモル、
１．３当量）およびクラウンエーテルの１８−クロラン
−６（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）約１０ｒｓｇを加えた。こ
の懸濁液を室温で２０分間撹拌し、次にｔａｒｔ−ブチ
ル（３Ｒ，５Ｓ−６−メチルスルホニルオキシ−３，５
，０−インプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサ
ノエート（工程５　）　４．５５９（１３，５ミリモル
、１．２当量）を加え、その混合物を７５〜８０℃で２
日間撹拌した。反応混合物は黒ずんだ色に変化し、より
粘稠性になった。それをりん酸二水素ナトリウム溶液２
００１２中に注ぎ、エーテル数回抽出した。合一シＩ；
抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しつい
で真空中で濃縮して茶色がかった油状物８．６４９を得
た。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸
エチル１０：ｌおよびｌ　ｐｐｔのトリエチルアミン）
により淡黄色の粘稠性油状物（標記化合物）４．９６ｇ
（８，２８ミリモル、７４．０％収率）が得られた。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣａＤｉ）：　　δ　−０−９
８〜１．０７（ｆｆｉ、２Ｈ，ＣＨｔ）。
１．１９＋　１．２０（２Ｘ　ｄ、６Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ
）＊）、１．３８（ｓ、９Ｈ。
ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、　　１−３９　＋１．４１（２Ｘ　
ｓ、６Ｈ，ＱＣ（ＣＨ３）１）。
２．１２（ｄｄ、ｌＨ，ＣＨ２Ｃ０１）、２．４２（ｄ
ｄ、ＩＨ，ＣＨＩＣｏｇ）。
３．２７　（ｄｄ、ＬＨ，０−ＣＨｚ）＋　　３．３７
　（ｄｄ、ＩＨ，０−ＣＩよ）。
３．６５（７重線、ＩＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）、　３．
６５〜３．７６（ｍ、ＩＨ。
０−ＣＨ）、　　４．ｌＯ〜４．２１（ｍ、ＩＨ，０−
ＣＩ）、　　６．６０＋６．８２（ＡＡ’ＢＢ’系、４
Ｈ９芳香族Ｈ）、　７．１２〜７．１８（ｌｌ＋、２Ｈ
。
芳香族Ｈ）、　７．２２〜７．２９（ｍ、３Ｈ，芳香族
Ｈ）、　７．４５（ｄ、ＩＨ，芳香族Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）　：　ｍ／ｅ−５９８（Ｍ
つ、　５４３（Ｍ＋Ｈ”−＞＝）、４８５゜ 工程　７ ｔａｒｔ−ブチル３（Ｒ）　、　５（ｓ）−ジヒドロキ
シ−６−（（２−ｐ−フルオｏフェニルー４−ｐ−フル
オロフェニルチオ−６−イツブロビル）フェノキシ〕ヘ
キサノエート 前記工程６からアセトニド４．４７ｙＣ７，４７ミリモ
ル）の溶液をテトラヒドロフ２冫５０ １６時間撹拌した。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチ
ルｌ：１）は出発物質（Ｒｒ−　０．７８）がほぼ定量
的に生成物（Ｒｒ＝０．５９）に変換したことを示した
。
この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎつ
いでエーテルで数回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥しついで真空中で濃縮した。残
留物（茶色がかった油状物４．４６ｇ）をカラムクロマ
トグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）に
より精製して標記化合物３．３７ｙＣＢ．０３ミリモル
）を無色油状物として得た（収率８０．８％）。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ５Ｄｓ）　：　δ−１．１−
約１　、４（ｍ，強い単線により一部分おおわれている
，　２Ｂ，ＣＨ１）。
１−１８（ｄ．６Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）、　１．３１
（ｓ，９Ｈ，ｔａｒｔ−Ｂｕ）。
２、００（ｄｄ，ＩＨ，ＣＨｌ−Ｃｏり．　２．１３（
ｄｄ．ｌＨ，ＣＪ−ＣＯｘ）。
３、１５（ｓ，幅広．　ＩＨ，ＯＨ）、　３．３６ＣＡ
ＢＸ系のＡＢ部，２Ｈ９ＯＣＨｘ）、３．５２（ｓ，幅
広．ｌＨ，ＯＨ）、　３．５６（７重線．ＩＨｌＣＩ（
ＣＨｓ）＊）、　３．７６〜３．９６（ｍ，２Ｈ．２Ｘ
ＣＨＯＨ）、６．６１＋　６．７９（ＡＡ’ａＢ′系，
４Ｈ９芳香族Ｈ）、　７．１４〜７．２７（＋ｅ，５Ｈ
，芳香族Ｈ）、　７．４５（ｄ，１８，芳香族Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）：　ｍ／ｅ＝５５８（Ｍつ
，　５１９．　５０３（Ｍ”−＞−　＋　Ｈ”）　、　
３５６　（フェノールＩｌ成ブロックのＭ”）。
工程　８ ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−　（（２　−　ｐ−
フルオロフェニル−４−ｐ−フルオロフェニルチオ−〇
ーイソプロピル）フェノキシメチル）−３．４．５．６
−テトラヒドロ−２Ｈーピランー２ーオンメチレンクロ
ライド２０ＩＩＱ中に溶解したｔｅｒｔ　−ブチルエス
テル（工程７　）　５．５９ｇ（１０．０ミリモル）の
溶液にトリフルオロ酢酸５ｍＭを流加した。この反応混
合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（シクロヘキサン
／酢酸エチル１：１）は上記ｔｅｒｔ　−ブチルエステ
ル（　Ｒｔ　＝　０．３７）がラクトン（Ｒ２−〇−１
２）およびごく少量の非極性不純物に定量的に変換した
ことを示した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム粉
末で部分的に中和し次に炭酸ナトリウム粉末で中性にし
ついで水中に注ぎ、エーテルで数回抽出した。合一シｔ
；有機相を炭酸水素ナトリウム溶液法に塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、炉遇しそして濃縮した。残留物
をシクロヘキサン／酢酸エチル　ｌ：ｌを用いるシリカ
ゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて無色固形物
（標記化合物）　３．８８ｇ（８，０ミリモル、８０％
収率）を得た。ｍ、ｐ、１７０〜１７２℃。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）　：　　δ−１，３０＋１．３
２　（２Ｘｄ、６Ｈ。
ＣＨ（五）、）、　１．７２〜１．９４（ｏ＋、３Ｈ，
ＣＨｘおよびＯＨ）。
２．６７（ＡＢＸ系（７）ＡＢ部、２Ｈ，ＣＪＣＯｉ）
、３．４７（７重線。
ｌＨ，ｃＨ（ＣＨｓ）ｚ）、　３−５９（ＡＢＸ系のＡ
Ｂ部、２Ｈ，０ＣＲ１）。
４．４０　（ｎ＋、ＩＨ，ＣＨ−ＯＨ）、　４．７２　
（ｍ、ＩＨ，ＣＨ−ＯＣＯ）。
６．８０〜７７−５５（、ＩＯＨ，芳香族Ｈ）。
ＭＳ（Ｊ）ＣＩ　、イソブタン）　　：　ｍ／ｅ−４８
４（Ｍつ、　４６７（Ｍ”−０Ｈ）。
薬理データ 薬理作用物−胆汁酸複合物の器官選択性作用クロラムブ
チルすなわち〔４−（ビス−（２′−クロロエチル）−
アミノフェニル）〕酪酸は悪性腫瘍治療用の静細胞因子
剤である。クロラムブチルは主に腎臓を介して排出され
る。胆汁酸へのクロラムブチルの共有結合によってクロ
ラムブチルの肝臓特異性作用は達成される。それは下記
の各実験によって説明されるとおりである。
１、肝細胞における胆汁酸用結合タンパク質とのクロラ
ムブチル−胆汁酸複合物の相互作用 胆汁酸は肝実質細胞により門脈の血液から吸収されそし
て再び胆汁中に排出される。該血液および肝細胞の胆汁
側への各膜を通る胆汁酸の輸送、種々の細胞機能質例え
ばミトコンドリア、内質細網等中における胆汁酸の輸送
および肝細胞の細胞質中における輸送は、胆汁酸用の種
々の特異性結合タンパク質によって行われる。胆汁酸は
また胆汁酸代謝の調節タンパク質および酵素に結合する
。
胆汁酸用のこれらの生理学的に関連する結合タンパク質
の分子は、光親和標識の手法により同定されかつ特徴づ
けられた。該手法の原理は天然胆汁酸に類似のように、
生理学的結合タンパク質に光反応性の放射性標識された
胆汁酸誘導体を結合させることからなる。υＶ光線での
照射により反応性の高い化学中間体例えばカルベン類、
ニトレン類またはラジカル類が該誘導体中に生成されそ
してそれらはその強い反応性のために二重結合への付加
または単結合中における挿入により直ちに該結合タンパ
ク質と反応しついでそれらに共有結合する。放射性胆汁
酸誘導体と結合タンパク質とのこの共有結合によって、
該結合タンパク質は次にまた放射性標識されそして肝細
胞の種々のタンパク質の例えば電気泳動による分離およ
び測定したそれらの分子量によって同定されうる。
このような光親和標識が、さらに胆汁酸−結合タンパク
質に結合する物質Ｘ′の存在下で実施される場合にはＸ
′は該胆汁酸−結合タンパク質への結合に対して放射性
胆汁酸誘導体と競争する。すなわち相当する結合タンパ
ク質の放射性標識はＸ′の存在下でより少なくなるであ
ろう。
他方、Ｘ′が胆汁酸−結合タンパク質に結合しない物質
である場合には該胆汁酸−結合タンパク質の標識はＸ′
の存在によって減少されないであろう。
ラットの肝臓から新鮮な状態で単離した肝細胞３，６Ｘ
　１０’個（約３１１９の蛋白質）をノくツファＩ（１
１８ｍＭ　ＮａＣα、　４．７４ｍＭ　ＫＧ１２．０．
５９ｍＭ　ＫＨｔＰＯ４゜０−５９ｍＭ　ＮａＨＣＯ４
Ｘ　２ＨｔＯ，１，１８５ｍＭ　ＭｇＣＬＸ　６Ｈｚ０
゜２４．８７ｍＭ　ＮａＨＣＯ３，１，２５＋Ｍ　Ｃａ
ＣＱｘ、　５．５ｍＭ　Ｄ−グルコ−ス、　ｐＨ７，３
５，バッファはカルホケン（９５％０□１５％Ｃ０３）
で１時間給気された）　１．５ｍ１２中に入れ、それを
暗中において“実施例３”２５０μＭの不在または存在
の下、（７，７−アゾ−３σ−１２σ−ジヒドロキシ−
５β〔３β−１旧フラン−２４−オイル）−２−アミノ
エタンスルホンＭ１．２５μＭ（２５μＣｉ）とともに
３７℃でインキュベートしつし箋でＲａｙｏｎｅｔ　Ｒ
ＰＲ−１００フオトリアクタ中で５分間１６ＲＰＲ３５
００人−ランプを用し１て３５０ｎｍで照射した。次に
細胞懸濁液を氷冷ノ（ツファＩ　１０ｍＱで希釈し、各
細胞を１００ＯＸｓＦで３分間遠・ら分離することによ
り沈降させた。これら細胞を再び／くツファＩ　ＩＯｍ
（１中に再懸濁しつし１で再び遠１Ｇ分離番こより沈降
させた。沈澱をトリス／ＨＣＱ〕くツ７ア（ｐＨ６，８
）　／　２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）１５％
２−メルカプトエタノール／１０％グリセロール１０．
００１％ブロモフェノール青の６００μａ中に取り入れ
、５分間９０℃に加熱しついで４０，０００Ｘｇで２０
分間遠心分離した。溶解タンパク質含有の透明上澄み液
は引続き使用した。各場合において１００μＱ（タンパ
ク質５００μｇ）をディスクＳＤＳスラブゲル（ｄｉｓ
ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ＳＤＳ　５ｌａｂ　ｇｅｌｓ　
；２００Ｘ　１７０Ｘ　２．７ｍ＋ｗ、全アクリルアミ
ド濃度１２％）に適用し、タンパク質を５０Ｖ電圧での
電気泳動により分離した。該電気泳動の後にそれらのゲ
ルを１２．５％トリクロロ酢酸溶液中に固定し、２５％
エタノール／８％酢酸／６７％水中に溶解した０、０８
％セルバ青（Ｓｅｒｖａ　ｂｌｕｅ）　Ｒ２５０溶液で
染色した。脱色後該ゲルを７０％メタノール中に溶解し
たサリチル酸ナトリウム溶液中において平衡化しついで
乾燥した。放射性標識されたタンパク質の分布は、それ
らの乾燥したゲルをＫｏｄａｋ−Ｘ−Ｏｍａｔ　ＡＲＸ
線フィルム上に置き次に一８０℃で１４日間露光するこ
とによりフルオログラフィー手法で測定された。黒色化
したフィルムは濃度測定法により測定した。光親和標識
中“実施例３ｎの存在による、種々の胆汁酸−結合タン
パク質の標識減少は下記のように対照に対する％で示さ
れる。
６７．０００（アルブミン） ５４．０００（膜輸送タンパク質） ４８．０００（膜輸送タンパク質） ４３．０００（細胞骨格のタンパク質）３６．０００（
細胞質中の輸送タンパク質）３３．０００（ミトコンド
リア中の結合タンパク質） ９０．５ ８９．６ ８８．８ ８８．１ ９８．１ ９３．２ ２．１実施例５Ｈによる肝細胞タンパク質のアルキル化 バッファＩ　　２ｒａＱ中に入れた新鮮な状態で単離し
た肝細胞（２Ｘ　１０＠個）を“実施例５　”３０ｕＣ
ｉ　トともに３７℃でインキュベートした。１０分、３
０分、４０分および６０分後にそれぞれ細胞懸濁液５０
０μα（タンパク質５００μｇ）を取出し、氷冷バッフ
ァ１１０ｍＧで希釈した。１０００Ｘ９で３分間遠心分
離した後に沈澱をバッファＩ　　１０ｍｆｆ中に再懸濁
し、懸濁液を再び遠心分離した。各細胞沈澱をそれソｔ
’Ｌ　６２．５ａ＋Ｍ　ト！Ｊ　７．　／　ＨＣｆｆバ
フ　ファ（ｐＨ６，８）　／　２％５ＤＳ１５％２−メ
ルカプトエタノール／１０％グリセロール１０．００１
％ブロモフェノール青、１００μμ中に溶解し、４８．
０００Ｘｙで３０分間遠心分離しついで透明上澄み液を
ディスクＳＯＳスラブゲル（２００Ｘ　１７０Ｘ　２．
７１１！１）に適用した。電気泳動による分離後、ゲル
を固定しついで染色した。放射能分布を測定するために
個々のゲル飛跡を２ｍ＋ｗ切片に分け、各タンパク質を
バイオリュート（Ｂｉｏｌｕｔｅ）　Ｓを用いて９　、
５＋ｍｆｆでのインキュベーションにより消化し、Ｑｕ
ｉｃｋｓｚｉｎｔ　５０１蛍光体５ＩＩＩａを添加後に
各試料を液体シンチレーションカラこれらの実験からは
薬理作用に関連してクロンターで測定した。
／ ＜３０ ０ ４８、６７ ４８：　４０８．６９：　１０２ ２２：　１４７４；　　２８：　２６８２“実施例５＃
は各暎および細胞質および細胞細網中において肝細胞タ
ンパク質の放射性標識をもたらす。知られている生理学
的に関係のある胆汁酸−結合タンパク質（５４，４８，
３３ｋＤａ）の外に、その他の肝細胞タンパク質（例え
ば１２２゜３５、２８ｋＤａ）も標識さレル。
ラムブチルのアルキル化性質もまＩ：活性化合物の胆汁
酸への結合の後に得られることが分かる。
検出された放射性標識は、その放射性標識が胆汁酸部分
中に局在化されているように、完全にクロラムブチル胆
汁酸複合物によるタンパク質の標識から発している。
すなわち本発明による化合物１ｌ−Ｘ−Ｇは肝細胞によ
り吸収され、タンパク質をアルキル化することができる
。Ｗ−Ｘ−Ｇ中ではりａラムブチル分子の性質（アルキ
ル化作用）と胆汁酸の性質（胆汁酸用の特異性輸送路の
利用）の両性質が組合せられている。
３、新鮮な状態で単離した肝細胞による“実施例５＃の
代謝 バッフ　７−１　７５０Ｊｌｆｆ中に入れた新鮮な状態
で単離された肝細胞（１，８ｘ　１０＠個）を“実施例
５＃５．５μＣｉとともに３７℃でインキュベートした
。１０分、２０分、３０分、４０分および６０分後に、
細胞懸濁液１００μａをそれぞれ取出し、水冷バッファ
ーｌｌ０１１１１２テ希釈シツイテｌ１００Ｏｘで５分
間遠心分離した。細胞沈澱を、クロロホルム／メタノー
ル溶液（１／１．　ｖ／ｖ）を各回に１００μｍ２ずつ
用イテ２回処理して胆汁酸を抽出した。有機抽出物をＮ
。
流中で蒸発し、残留物をそれぞれジオキサン２０μα中
に取り入れ次にＨＰＴＬＣ薄層プレートに塗布した。溶
離剤としてｎ−ブタノール／酢酸／水（９：　ｌ　：　
２．　ｖ／ｖ／ｖ）を用いてクロマトグラムを戻開後に
、プレートを乾燥し、メタノール中に溶解した１Ｍサリ
チル酸ナトリウム溶液を噴霧し、乾燥しついでＫｏｄａ
ｘ−Ｘ−Ｏｎ＋ａｔ　ＡＲＸ線フィルム上に置いた。−
８０°Ｃで１週間露光した後にフィルムを現像し、放射
能分布を濃度測定法により測定した。個々の代謝産物中
の放射能分布は下記のように％で示される。
３１．３４ ２６．５１ ２３．７６ １３．７８ １１．００ ３３．７９ ２９．４９ ２９．８８ ３３．５２ ３３．７ ３８．０３ ３２．２５ ３４．１８ ４０．９３ ４５．７ ５．６２ １１．７４ １２．１６ １１．７５ １０．３ ホン酸 ホン酸 代謝産物３：同定されない “実施例５＃は肝細胞により細胞内部中に吸収され、代
謝の細胞内個所に達する。クロラムブチル−胆汁酸複合
物は迅速に加水分解で分裂されて活性化合物の遊離クロ
ラムブチルおよび胆汁酸になる。すなわち、クロラムブ
チルは胆汁酸輸送系を含有する細胞中で胆汁酸複合物の
形態になり、そこで薬理学的に作用することができる。
従って、胆汁酸に結合した静細胞因子剤は胆汁酸を吸収
しうる能力を有する細胞の悪性腫瘍およびその転移の治
療に特に適している。
４、末端小腸中の腸胆汁酸輸送系に関する胆汁酸誘導体
の相互作用 ４．１ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の調製小腸の腸
細胞からの刷子縁膜小胞の調製はいわゆるＭｇ■沈澱法
を用いて実施した。雄のニュージランドウサギ（体重２
〜２．５４ｇ）をＴ−６１”　０．５ｍＱの静脈注射に
よって犠牲にした。小腸を取出し、水冷の生理学的食塩
溶液ですすいだ。小腸の末端３／１０　（経口−直腸方
向に測定、すなわち末端回腸、これは活性なＮａ”−依
存性の胆汁酸輸送系を含有している）を用いて刷子縁膜
小胞を調製した。これらの腸をプラスチックバッグ中で
窒素下において一８０℃で凍結しｔ；。凍結した腸を膜
小胞調製のために３０℃で水浴中において解凍しＩ；。
粘膜をかき取り、水冷の１２ｍＭ）リス／　ＨＣ４バフ
　７７−　（ｐＨ７，１）／　３００ｍＭマンニトール
、５ｍＭ　ＥＧＴＡ／フェニルメチルスルホニルフルオ
ライド１０１１９／１２／ダイズトリブシン阻害剤（３
２Ｕ／　１１ｇ）１１１ｇ／　Ｑ／子牛肺のトリプシン
阻害剤（１９３Ｕ／　＋ｍｇ）　０．５ｍｇ／　Ｑ／バ
シトラシン５ｍｇ／（２の６０ａ＋１２中に懸濁した。
水冷蒸留水で３００＋Ｑに希釈後、懸濁液をＵｌｔｒａ
ｔｕｒｒａｘ　（１８０ツド、西独のＩＫＡＷｅｒｋ　
５ｔａｕｆｅｎ社製）を用いて７５％の最大出力で３分
間水冷下で均質化した。ＩＭ　　ＭｇＣｌ２．溶液（最
終濃度１０ｍＭ）　３　ｔａＱの添加後にそのホモゲネ
ートを０℃で正確に１分間放置した。Ｍｇ　ｇ　＋添加
の結果として、各細胞膜は刷子縁膜を除いて凝集し、沈
澱した。３．０００Ｘ　９（５，０００ｒｐｍ、　５Ｓ
−３４０−ター）で１５分間遠心分離した後に沈澱を除
去し、刷子縁膜含有の上澄み液を２６．７００Ｘ　９　
（１５，００Ｏｒｐｍ、　５Ｓ−３４０−ター）で３０
分間遠心分離した。
上澄み液を除去し、沈澱をＰｏｔｔｅｒ　Ｅｌｖｅｊｈ
ｅｍホモゲナイザー（Ｂｒａｕｎ　Ｍｅｌｓｕｎｇａｎ
、　９００ｒｐｌ！１，１０ストローク）を用いて１２
ｍＭ）リス／　ＨＣｌ２バッファーＣｐＨ７，１）／　
６０１１１Ｍ？　７　＝トール、５　ｍＭ　ＥＧＴＡの
６０ｒｘ（１中で再び均質化した。Ｉ　Ｍ　ＭｇＣＱｘ
溶液０．１ｍｆｆを加え、０℃で１５分間インキュベー
トした後に混合物を再び３．０００Ｘｙで１５分間遠心
分離した。次に上澄み液を再び４６，０ＯＯＸ　ｇ（１
５，０００ｒｐｍ、　５Ｓ−３４０−ター）で３０分間
遠心分離した。沈澱を１０ｍＭトリス／　ＨＥＰＥＳバ
ッファー（ｐＨ７，４）／　３００ｍＭマンニトールの
３０１１ａ中に取り入れ、ＰｏｔｔｅｒＥｌｖｅｊｈｅ
ｍホモゲナイザーの２０ストロークにより１　、００Ｏ
ｒｐｍで均質に再懸濁した。　４８，０００Ｘｇ（２０
，０００ｒｐｍ、　５Ｓ−３４０−ター）で３０分間遠
心分離した後に沈澱をトリス／ＨＥＰＥＳバッファー（
ｐＨ７−４）／　２８０ｍＭマンニトール（最終濃度２
０ｍｙ／ｒａＱ）の０．５〜２肩α中に取４り入れ、２
７ゲージ針使用のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁
した。これらの小胞は輸送調査のために調製直後に使用
されるか、または４寓９ずつに分けて液体窒素中に一１
９６℃で貯蔵されるのかいずれかであった。
４．２回腸の刷子縁膜小胞中へのＮａ”−依存性〔３Ｈ
〕タウロコレート吸収の阻止 刷子縁膜小胞中への基質の吸収はいわゆる膜濾過の技法
により測定した。小胞懸濁液１０ｕＱ（タンパク質１０
０μｇ）を１滴としてポリスチレンインキュベーション
管（１１ｘ　７０ｍｍ）の壁にピペットで置いた。該１
滴は対応する配位子（９０ｇｇ）とともに培養培地を含
有した。該培養培地は〔３Ｈ（Ｇ）〕−タウロコレート
（特異活性：　２．Ｉ　Ｃｉ／ミリモル）０．７５μＱ
−０，７５μＣｉ／　１０ｍＭタウロコレート０６５μ
Ｑ／ナトリウム輸送バツフアー（１０ｍＭ　）すｘ　／
　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７，４）／　１００ｍＭマンニトー
ル／　１００ｍＭＮａＣＱ）　（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）８．７
５μＱまたはカリウム輸送バッファー（１０ｍＭ　ｌ−
リス／　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７，４）　／　１００ｍＭマ
ンニトール／　１００ｍＭ　ＫＣＱＸＫ−Ｔ−Ｂ）　８
．７５μＱおよびＮａ−Ｔバッファーもしくはに−Ｔバ
ッファー中に溶解した、実験に左右される関連の阻害剤
溶液８０μＱを含有した。培養培地をポリビニリデンフ
ルオライド膜７４　ル９−（ＳＹＨＶ　Ｌｏ　４ＮＳ、
　０．４５μｍ。
４ｍｍｄ、西独の旧１１１ｐｏｒａ社製）で濾過した。
輸送測定は小胞を培養培地とともに混合することにより
開始した。培養バッチ中のタウロコレートの濃度は５０
μＭであった。所望の培養時間（慣用的には１分）の後
に、水冷の停止溶液（１０ｍＭトリス／　ＨＥＰＥＳ（
ｐＨ７，４）／　１５０ｍＭ　ＫＣｆｆｉ）　１　ｔａ
ｎを加えることにより輸送を停止した。得られた混合物
を硝酸セルロース族の膜フイルタ−（ＭＥ２５．０．４
５μｍ、２５ｍｍ直径、西独の５ｃｈｌａｉｃｈｅｒ　
＆　５ｃｈｕｅ１１社製）で２５〜３５ｍｂａｒ真空下
において直ちに吸引消去した。引続きフィルターを氷冷
停止溶液５寵Ｑで洗浄した。
放射性標識されたタウロコレートの吸引を測定するため
に前記の膜フィルターを蛍光体Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｔ　
３６１（西独のＺｉｎｓｓｅｒ　Ａｎａｌｙｔｉｋ社製
）４ｔａＱを用いて溶解し、その放射能をＴｒｉＣａｒ
ｂ２５００カウンター（西独のＣａｎｂｅｒｒａ　Ｐｏ
ｃｋａｒｄ社製）での液体シンチレーション計数により
測定した。
測定された値は装置を標準試料で目盛り定めした後およ
び化学ルミネセンスの補正後にｄｐｍ（１分間当たりの
分解）として得られた。
対照値は各場合においてＮａ−Ｔ−Ｂおよびに−Ｔ−Ｂ
中で測定した。Ｎａ−Ｔ−Ｂとに−Ｔ−Ｂとの各場合の
吸収の差はＮａ”−依存性輸送成分を与えた。
ＩＣＩ。Ｎａ”は　Ｎａ　＋−依存性輸送成分が対照に
対して５０％まで阻止された阻害剤の濃度として定義さ
れた。同様のことはＩＣ□およびＩｃｙ　ｓの６値のデ
ータにも適用される。結果は下記の表１に示すとおりで
ある。
表　　　１ Ｎａ３−依存性タウロコレート吸収に及ぼす胆汁酸誘導
体の影響タラロケノブオキシコレート タウロリソコレート タウロリソコレート−３−スル７エートクロラムブチル クロラムブチル ペプチド ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ 阻害剤 実施例　６６ 実施例　６８ 実施例　６７ 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 一匹ｚ　　　　　　　’　ｃ　ｉ　ｅ ４８　　μＭ ２３　　μＭ １２　μＭ ２４５　μＭ 阻止なし ６０　　μＭ ０　　ｇＭ ２４　　μに ４８　μＭ ３８　μＭ ３０　　μＭ １９　μＭ １２　μＭ １８　　μｍ １１　　μＭ １２　μＭ １６　μＭ １５　μＭ １７　μＭ １９　　μＭ １４　　μＭ １０　μＭ ４．５μＭ ３．２μＭ ３．８μＭ ８６．５趨 ８９　　μＭ ４７．５μＭ １３４　　μに ８７　μＭ ８４　　μＭ １０７　　μＭ ４６　　μＭ ４３　μＭ ２２．５μＭ ２８　　μＭ ５６　　μＵ ３８　　μＭ ４８　　μＭ ４０　μＭ ６２　μＭ ２４　μＭ １３　μＭ ８　μＭ １２　μＭ ＩＣＦ＊ １４８μＭ ２５０μ鉦 ２７０　μＭ １７８μｙ １７２μＭ ２３７μＭ １０４μＭ ６４μに ４５・μＭ ４４μ証 ７０μＭ ６４μＭ ８０μＭ ６８μＭ ８７μＭ ３９μに ２４μＭ ２３μＭ ２７μＭ ７８２− ５、胆汁酸誘導体の肝臓による門脈血からの吸収および
胆汁中への排出 胆汁酸誘導体の肝臓中への選択性吸収およびそれらの向
肝性作用を調査するために、麻酔をかけたラットの腸間
膜静脈中に適当な誘導体を巨丸剤として注射し、これら
誘導体および対応する活性化合物または活性化合物代謝
産物の胆汁中への排出を分析した。
５．１インビボ潅流肝臓 雄のスプレークーダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ）ラット（体重３００〜５００５Ｆ）に食物を与え
ず、水を任意に摂取させｔ；。気管切開術後に、ウレタ
ン麻酔（５１１ｇ／に９、筋肉的投与、ウレタン３０％
）の下で腹部を正中切開により開いた。幽門を結紮し、
ポリエチレンチューブ（ｄ　＝　０．０５ｍ＋＊）を肝
臓まで進めることによって胆汁管にカニユーレを挿入し
ついで胆汁から液を排出した。分泌容量は１５分間隔で
測定した。６０分の予備期間の後に各物質（０，９％Ｎ
ａＣＱ溶液中のｌ　＋ｎＭ溶液０．５ｍｌ２）を３０秒
で腸間膜静脈中に投与し、胆汁をあらかじめ定めた時間
間隔（２，４，６，８，１Ｏ１１５，２０，３０，４０
，５０，６０，７０，８０，９０，１００，１ｌＯ１お
よび１２０分）で集めた。胆汁酸誘導体を最初に投与し
、２時間の収集期間後に適当な活性化合物を投与した。
供試物質の投与後１２０分経過後に膀胱容量を測定しつ
いでまた尿素も集めた。
胆汁および尿素の各試料を実験中氷上に貯蔵し次に急速
凍結した。
５．２胆汁中における胆汁酸誘導体の分析胆汁試料それ
ぞれｌＯμＱをＭｉｃｒｏｃａｐｓ　（米国のＤｒｕａ
＋ａ＋ｏｎｄ社製）を用いてＴＬＣプレート（１０ｘ２
０Ｃ１ｍ、シリカゲル６０の特異的層の厚さ０．２５＋
載Ｎｏ。
３７５８１、西独のＲｉｅｄｅｌ　ｄｅ　Ｈａｅｎ社製
）に適用し、薄層プレートを２０分間風乾した。各プレ
ートは下記の移動相中で展開した。
物質　　　移動相 クロラムブチル　クロロホルム／メタノール（１０：　
１．　ｖ／ｖ）実施例６７　　　　　ブタノール／氷酢
酸／水（９：　２　：　１．　ｖ／ｖ）実施例１２５　
　　　　ブタノール／氷酢酸／水（９：　２　：　１．
　ｖ／ｖ）Ｋ１塩 実施例８５　　　　　ブタノール／氷酢酸／水（９：　
２　：　ｌ、　ｖ／ｖ）実施例８７　　　　　クロロホ
ルム／メタノール（３：　ｌ　、　ｖ／ｖ）実施例８６
　　　　　クロロホルム／メタノール（３：　１．　ｖ
／ｖ）グラム上の胆汁酸誘導体、活性化合物または活性
化合物代謝産物の相対強度を表面積単位で示した。
表　２Ａ：　　　Ｗ：　　　クロラムブチルＷ−Ｘ−Ｇ
：実施例６７ 上記移動相の各成分は通常の製造業者から可能な限り最
高純度等級で購入した。プレートを展開し、乾燥した後
に活性化合物および胆汁酸誘導体またはそれらの代謝産
物の分布を微光光度測定法により測定した（ＣＤ　５０
デンシトメータ、ＤＥＳＡＧＡ；ハイデルベルグ）。検
出は波長２５２ｎｍ（クロラムブチル／クロラムブチル
複合物）または２６０ｎｍ（残留物質）における線形サ
ンプリングによる屈折分析法で実施した。
各クロマトグラムを評価するのに、クロマト０１２ ８５ ０４４ １６０ １０ ８９ ４８１ ０４ １１ ２０７ ７８０３ １７６２ ７２８０ ７３４６ ６６７３ ０７４８ ３７５ ２７３ ２０７ ７８０３ １７６２ ７２８０ ７３４６ ６６７３ ０７４８ ３７５ ２７３ ２Ｂ Ｗ−Ｘ−Ｇ （標準化合物） ９６０　　　　　　７６０ １３２０　　　　　１２００ １４８０　　　　　２４００ １４４０　　　　　２２００ ３７４１　　　　　２８５８ ５２１２　　　　　２２７７ ８７４７　　　　　２７８２ １０１７１　　　　　２７５７ ５４８２　　　　　２０θ７ ４３２０　　　　　２３０２ ３１５７　　　　　２８９１ ２１３４　　　　　　２０５９ １４０９　　　　　２２３３ １０５３　　　　　　２０４２ １２７６　　　　　２００５ １５２３　　　　　１９３５ １５５４　　　　　　２４４１ デンシトメーターの線モー フコ０ ５２０ ８８０ ６４０ ３９９ ４８９ １５２９ ２９２８ ８４０ ６２２ ０４８ １９３ ６４２ ０９５ ２８１ ４５８ ９５５ ドに８ける濃度 ２４０ ４４０ １６０ ９２０ ０００ ０４０ ２００ １６０ ５６０ ９２０ ５２０ ４４０ ４４０ ６８０ ６００ ２４０ ６４０ ６８０ ４００ ９６０ ９２０ デンシトメーターの線における濃度 ６８０ １２０ ７６０ １６０ ６４０ ７２０ ６００ １２０ ４８０ 実施例 １０４０ １２０ ７２０ ８８０ ０８０ １６０ ８８０ １６０ ０８０ ９６０ ５６０ １２０ ９２０ ６８０ ４４０ ２８０ ０４０ ２０ ４４０ ２４０ ６８０ ４８０ ９２０ ２０ ２０ ＜５０ ＜５０ ＜　　５０ ＜５０ ＜５０ 〈５０ ＜５０ ＜５０ ＜５０ １６０ ５６０ ９６０ ５６０ ５６０ ０８０ ６００ ４８０ ＜３１３０ ＜３０１０ ＜２６１０ ＜２１７０ ＜１９７０ ＜１７３０ ＜１４９０ ＜１３３０ ＜１０９０ デンシトメーターの線モードにおける 濃度データ 実施例 ６０ ００ ４０ ２０ ｔｏｏ。
０４０ ６４０ ６００ ５２０ ８４０ ０００ ５２０ ６８０ ６００ ４４０ ４４０ ２０ ０００ ６８０ ２８０ ４４０ ２４０ ０８０ ４８０ ２０ ２０ ００ ６０ ２８０ ６００ ３２０ ０００ ４４０ ２８０ ７２０ ０８０ ４４０ ３６０ ４００ ８８０ デンシトメーターの線モードにおける 濃度データ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I Ｗ−Ｘ−Ｇ I を有する胆汁酸誘導体〔該誘導体は遊離酸、エステルも
    しくはアミドもしくは塩の形態または各アルコール基上
    で誘導される形態における胆汁酸基Ｇ、直接結合である
    結合部分Ｘまたは下記の中間部分Ｘ： −Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ−Ｓ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 −Ｃ−Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ｛上記式中 Ｒ（１）＝Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、基▲数
    式、化学式、表等があります▼、置換されていないかま
    たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルも
    しくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによりモノ〜ト
    リ置換されているフェニルまたはベンジル、Ｒ（２）＝
    Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、置換されていない
    かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
    ルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによりモノ
    〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜１６、 ｒ＝０〜２そして Ｍ＝−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ここでｍは０〜６）、（Ｃ
    ＝Ｃ）＿ｐ（ここでｐは１、２または３）、−Ｃ≡Ｃ−
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼｝並びに薬理学的に活性な基、製剤
    または製剤の一部分である活性化合物部分Ｗからなる〕
    。 ２）式 I においてＧが ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
    相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで全体的に２個ま でのＷ−Ｘ−単位が結合されうる）； Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、Ｒ
    （７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒に
    なってカルボニル基の酸素である； Ｈ、−ＯＬ、−ＳＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ＿２、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ｛ここでＬはＨ、１〜１０個の炭素原子を有していて分
    枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽
    和のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロア
    ルキル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしく
    は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによってモノ〜トリ
    置換されている）またはベンジル基（これは置換されて
    いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
    アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによ
    ってモノ〜トリ置換されている）である｝；を有し、そ
    してＹは−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ＿２（ここでＬは前
    述の意味を有する）、アミノ基を介して結合されている
    アミノ酸またはアミノスルホン酸およびその（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４）−アルキルエステルおよびアルカリ金属塩もし
    くはアルカリ土類金属塩、−ＯＫａ（ここでＫａは陽イ
    オン例えばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属
    イオンあるいはまた第４アンモニウムイオンである）で
    ある〕である基を意味し、 Ｘが −Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ−Ｓ−、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼、 −Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−、▲数式、化学式、表等
    があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、基▲数
    式、化学式、表等があります▼、核において置換されて
    いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
    アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによ
    りモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、各場合
    において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    ）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニ
    ルまたはベンジル、 ｎ＝１〜１６、そして Ｍ＝−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ここでｍ＝２）｝である基
    を意味し、 ＧおよびＷがＸのいずれか一方の端に結合 することができ、そして Ｗが肝臓選択性医薬作用が所望されるいず れか所望の製剤であるかまたは吸収改善の達成を意図す
    るための非吸収性製剤もしくは吸収性の劣る製剤である
    、請求項１記載の式 I の化合物。 ３）式 I においてＧが ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
    相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで２個までのＷ− Ｘ−単位が結合されうる）； Ｈ、−ＯＬ、−ＮＨＬ、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 （ここでＬはＨ、１〜６個の炭素原子を有していて、分
    枝鎖状または非分枝鎖状であることができる飽和アルキ
    ル基、または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されている）
    またはベンジル基（これは置換されていないかまたはＦ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしくは
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによりモノ〜トリ置換
    されているフェニル基である）； を有し、そしてＹは−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ＿２（こ
    こでＬは前述の意味を有する）、−ＯＫａ（ここでＫａ
    はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の陽イオンで
    あるかまたはアンモニウムイオンである）、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ （ここでＲ（９）はメチル、イソプロピル、イソブチル
    、２−ブチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ヒ
    ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｈ＿３ＣＳＣ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２−、ＨＯ＿２ＣＣＨ＿２−、ＨＯ＿２Ｃ
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である）である〕である基を意味し
    、 ＧおよびＷがＸのいずれか一方に結合しうる結合部分Ｘ
    が −Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−（ＣＨ＿２
    ）＿ｎ−Ｏ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、▲数式
    、化学式、表等があります▼、各芳香族環が置換されて
    いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
    アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによ
    りモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、各場合
    において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    ）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニ
    ルまたはベンジル、 ｎ＝１〜１６、そして Ｍ＝−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−｝である
    基を意味し、そして Ｗが肝臓選択性医薬作用が所望されるいずれか所望の製
    剤であるかまたは吸収改善の達成を意図するための非吸
    収性製剤もしくは吸収性の劣る製剤であって、ペプチド
    、抗生物質、抗ウィルス性物質、抗がん剤、肝臓保護剤
    、抗高脂血症剤、利尿剤、降圧剤、レニン阻害剤、肝臓
    硬変症または糖尿病の治療用物質からなる群より選択さ
    れる、請求項１記載の式 I の化合物。 ４）請求項１に記載の式 I の化合物の製造において、 ａ）Ｘが直接結合の場合には知られた手法によってＧお
    よびＷの適当な各反応性形態を 互いに反応させるか、または ｂ）Ｘが中間部分である場合には知られた手法によって α）Ｇ−ＸおよびＷの各反応性形態を互いに反応させる
    か、または β）Ｗ−ＸおよびＧの各反応性形態を互いに反応させ、 ｃ）知られた手法によりあるいはまた知られていない場
    合には本明細書中に詳記される 手法によりＧ−ＸおよびＷ−Ｘを製造する ことからなる上記の製造方法。 ５）医薬として使用するための請求項１記載の式 I の
    化合物。 ６）医薬製造のための請求項１記載の式 I の化合物の
    使用。 ７）式ＸＸII ＳＧ−Ｘ−ＧＸＸII を有する化合物〔上記式中、 ＳＧはＨであるかまた保護基であり、 Ｇは ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
    相異なっていて下記の意味： Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、Ｒ
    （７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒に
    なってカルボニル基の酸素である； Ｈ、−ＯＬ、−ＳＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ＿２、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ｛ここでＬはＨ、１〜１０個の炭素原子を有していて分
    枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽
    和のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロア
    ルキル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしく
    は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによってモノ〜トリ
    置換されている）またはベンジル基（これは置換されて
    いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
    アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによ
    ってモノ〜トリ置換されている）または ＳｉＡ（１）Ａ（２）Ａ（３）（ここでＡ（１）〜Ａ（
    ３）は同一であるかまたは相異なっていて、それぞれ（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたはフェニルである）で
    ある｝； を有し、そしてＹは−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ＿２（こ
    こでＬは前述の意味を有する）、アミノ基を介して結合
    されているアミノ酸またはアミノスルホン酸およびその
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルエステルおよびアルカリ
    金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、−ＯＫａ（ここで
    Ｋａは陽イオン例えばアルカリ金属イオンまたはアルカ
    リ土類金属イオンあるいはまた第４アンモニウムイオン
    である）である〕であり、 Ｘは −Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ−Ｓ−、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼、 −Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−、▲数式、化学式、表等
    があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼。▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、基▲数
    式、化学式、表等があります▼、核において置換されて
    いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
    アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによ
    りモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、各場合
    において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    ）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニ
    ルまたはベンジル、 ｎ＝１〜１６そして Ｍ＝−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ここでｍ＝２）｝である〕
    。 ８）ＳＧが水素であり、そしてＸが −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２＿−＿１＿０−Ｏ−、−ＨＮ−（
    ＣＨ＿２）＿２＿−＿１＿０−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ＿２）
    ＿２−＿８−Ｏ（ＣＨ＿２）＿２＿−＿４−Ｏ−または
    −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２＿−＿４−Ｏ（ＣＨ＿２）＿
    ２＿−＿４−Ｏ−である請求項７に記載の式ＸＸIIの化
    合物。 ９）ＳＧが水素であり、そしてＸが −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２＿−＿４−Ｏ−または−ＮＨ−（
    ＣＨ＿２）＿２＿−＿１＿０−Ｏ−である請求項７に記
    載の式ＸＸIIの化合物。
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