JPH0311076A - ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents
ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体Info
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- JPH0311076A JPH0311076A JP1141989A JP14198989A JPH0311076A JP H0311076 A JPH0311076 A JP H0311076A JP 1141989 A JP1141989 A JP 1141989A JP 14198989 A JP14198989 A JP 14198989A JP H0311076 A JPH0311076 A JP H0311076A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、肝障害の治療・予防剤として有用であり、ま
た他の医薬化合物の合成中間体としても有用な新規ビフ
ェニル誘導体及びその製法に関する。
た他の医薬化合物の合成中間体としても有用な新規ビフ
ェニル誘導体及びその製法に関する。
（従来の技術）
肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵など、種々の機
能を有する重要な臓器であるが、ウィルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。
能を有する重要な臓器であるが、ウィルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。
特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を伴う慢性肝炎及び肝
硬変は、難治療性の疾患として知られている。
硬変は、難治療性の疾患として知られている。
従来、このような肝障害の治療剤としては、例えばジメ
チル（４，４’−ジメトキシ−５，６，５”、６“−ビ
ス（メチレンジオキシ）−２，２’−ビフェニルジカル
ボキシレート）（ＤＤＢ）等の対称型オクタ置換ビフェ
ニル化合物が知られている〔特開昭６０−２０９５８２
号〕。
チル（４，４’−ジメトキシ−５，６，５”、６“−ビ
ス（メチレンジオキシ）−２，２’−ビフェニルジカル
ボキシレート）（ＤＤＢ）等の対称型オクタ置換ビフェ
ニル化合物が知られている〔特開昭６０−２０９５８２
号〕。
（発明の構成及び効果）
本発明は、次式で示される新規ビフェニル誘導体及びそ
の製法に関する。
の製法に関する。
ｈ
「
（但し、Ｒ１〜Ｒ＆は、１又は２個が水素原子であり他
が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成しＡｌｋが低級アルキレン基
、＾ｒｌがアリーレン基、ｎがＯ又は１を表す、） 本発明の目的物（Ｉ）は、ＤＤＥの如き従来公知の対称
型オクタ置換ビフェニル化合物とは異なり、非対称型へ
キサ又はヘプタ置換ビフェニル構造をもつ新規化合物で
あり、それ自体肝障害に対して優れた治療・予防効果を
有すると共に、他の医薬化合物の合成中間体としても有
用な化合物である。
が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成しＡｌｋが低級アルキレン基
、＾ｒｌがアリーレン基、ｎがＯ又は１を表す、） 本発明の目的物（Ｉ）は、ＤＤＥの如き従来公知の対称
型オクタ置換ビフェニル化合物とは異なり、非対称型へ
キサ又はヘプタ置換ビフェニル構造をもつ新規化合物で
あり、それ自体肝障害に対して優れた治療・予防効果を
有すると共に、他の医薬化合物の合成中間体としても有
用な化合物である。
本発明のビフェニル誘導体（１）の具体例としては、Ｒ
＋ 、、Ｒｓの内、Ｒ１又はＲ３の一方が水素原子又は
低級アルコキシ基であり他の２つが低級アルコキシ基も
しくはフェニル低級アルコキシ基であるか又は互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４〜Ｒ６
の内、Ｒ４又はＲ−の一方が水素原子であり他の２つが
低級アルコキシ基であるか又は互いに結合して低級アル
キレンジオキシ基を形成し、Ａｒｌが０−アリーレン基
（例えば、０−）二ニシン基）である化合物をあげるこ
とができる。
＋ 、、Ｒｓの内、Ｒ１又はＲ３の一方が水素原子又は
低級アルコキシ基であり他の２つが低級アルコキシ基も
しくはフェニル低級アルコキシ基であるか又は互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４〜Ｒ６
の内、Ｒ４又はＲ−の一方が水素原子であり他の２つが
低級アルコキシ基であるか又は互いに結合して低級アル
キレンジオキシ基を形成し、Ａｒｌが０−アリーレン基
（例えば、０−）二ニシン基）である化合物をあげるこ
とができる。
また、好ましい化合物は、
■Ｒ１及びＲｘが低級アルコキシ基であるかもしくは互
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３
が水素原子であるか； ■Ｒ１が水素原子もしくは低級アルコキシ基であって、
Ｒ８及びＲ３が互いに結合して低級アルキレンジオキシ
基を形成するか； ■Ｒ１〜Ｒ３が共に低級アルコキシ基であるか；又は■
Ｒ１が低級アルコキシ基、Ｒ２がフェニル低級アルコキ
シ基、Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４及びＲ５が互い
に結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ＆が
水素原子である化合物であるか、 或いはＲ′が水素原子、Ｒ１及びＲ３が互いに結合して
低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４が水素原子、
Ｒｓ及びＲもが低級アルコキシ基である化合物である。
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３
が水素原子であるか； ■Ｒ１が水素原子もしくは低級アルコキシ基であって、
Ｒ８及びＲ３が互いに結合して低級アルキレンジオキシ
基を形成するか； ■Ｒ１〜Ｒ３が共に低級アルコキシ基であるか；又は■
Ｒ１が低級アルコキシ基、Ｒ２がフェニル低級アルコキ
シ基、Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４及びＲ５が互い
に結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ＆が
水素原子である化合物であるか、 或いはＲ′が水素原子、Ｒ１及びＲ３が互いに結合して
低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４が水素原子、
Ｒｓ及びＲもが低級アルコキシ基である化合物である。
ここに、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コキシ基及びアルキレン基があげられ、炭素数１〜４の
ものがとりわけ好ましい。
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コキシ基及びアルキレン基があげられ、炭素数１〜４の
ものがとりわけ好ましい。
本発明によれば、−数式（１）で示されるビフェニル誘
導体は、−数式 ％式％） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アルコール化合物又はその塩と一般式（但し、Ｘはハロ
ゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。
導体は、−数式 ％式％） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アルコール化合物又はその塩と一般式（但し、Ｘはハロ
ゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。
）
で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩とを反応させ、
かくして得た一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ジハロゲノ化合物を分子内閉環反応に付すことにより製
造することができる。
シル基における反応性誘導体又はその塩とを反応させ、
かくして得た一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ジハロゲノ化合物を分子内閉環反応に付すことにより製
造することができる。
原料化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の反応は
、いずれもエステル合成の常法に従い、実施することが
できる０例えば原料化合物（Ｉ［ｒ）又は（■）の反応
性誘導体を用いる場合、当該反応は適当な溶媒中、脱酸
剤の存在又は非存在下に実施することができる。原料化
合物（ＩＩ［）及び（ＩＶ）の反応性誘導体としては、
例えば、対応する酸ハライド、混合酸無水物、活性エス
テル等を、また、脱酸剤としては、例えば、水酸化アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
Ｎ、 Ｎ−ジアルキルアミノピリジン、ピリジン、トリ
アルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン及びＮ−
アルキルモルホリン等をいずれも好適に用いることがで
きる。一方、遊離の安息香酸化合物（■）又は（ＩＶ）
を用いる場合、当該反応は、例えば、縮合剤の存在又は
非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例
えば、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ″−モルホリノカルボジイミド
、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド等慣用の縮合剤をいずれも好適に用いる
ことができる。上記反応はいずれも、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等慣用の溶
媒中、冷却下〜加温下、例えば０〜５０°Ｃで好適に進
行する。
、いずれもエステル合成の常法に従い、実施することが
できる０例えば原料化合物（Ｉ［ｒ）又は（■）の反応
性誘導体を用いる場合、当該反応は適当な溶媒中、脱酸
剤の存在又は非存在下に実施することができる。原料化
合物（ＩＩ［）及び（ＩＶ）の反応性誘導体としては、
例えば、対応する酸ハライド、混合酸無水物、活性エス
テル等を、また、脱酸剤としては、例えば、水酸化アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
Ｎ、 Ｎ−ジアルキルアミノピリジン、ピリジン、トリ
アルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン及びＮ−
アルキルモルホリン等をいずれも好適に用いることがで
きる。一方、遊離の安息香酸化合物（■）又は（ＩＶ）
を用いる場合、当該反応は、例えば、縮合剤の存在又は
非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例
えば、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ″−モルホリノカルボジイミド
、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド等慣用の縮合剤をいずれも好適に用いる
ことができる。上記反応はいずれも、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等慣用の溶
媒中、冷却下〜加温下、例えば０〜５０°Ｃで好適に進
行する。
なお、上記反応は原料化合物（ｎ）〜（ＩＶ）を同時に
反応系に加えて実施し得ると共に、まず原料化合物（Ｉ
Ｉ）と（Ｉｔ）を反応させた後、該生成物に原料化合物
（ＩＶ）を反応させて実施することもできる。また本発
明の目的物（Ｉ）には、Ｒ′〜Ｒ６が非対称型となるビ
フェニル誘導体が含まれるが、かかる非対称型目的物は
、−船釣には、原料化合物（■）、とりわけそのｎ＝１
の化合物と原料化合物（ＩＩＩ）とを反応させて製造す
るのが好ましい。
反応系に加えて実施し得ると共に、まず原料化合物（Ｉ
Ｉ）と（Ｉｔ）を反応させた後、該生成物に原料化合物
（ＩＶ）を反応させて実施することもできる。また本発
明の目的物（Ｉ）には、Ｒ′〜Ｒ６が非対称型となるビ
フェニル誘導体が含まれるが、かかる非対称型目的物は
、−船釣には、原料化合物（■）、とりわけそのｎ＝１
の化合物と原料化合物（ＩＩＩ）とを反応させて製造す
るのが好ましい。
続く、化合物（Ｖ）の分子内閉環反応は、適当な溶媒中
、遷移金属又は遷移金属化合物の存在下で実施すること
ができる。遷移金属としては、例えば銅粉を用いること
ができ、遷移金属化合物としては、例えば塩化銅（■）
、ヨウ化銅（１）等を好適に用いることができる。溶媒
としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等を用いることができ、反応は加熱下、例えば１００
〜２００°Ｃで好適に進行する。
、遷移金属又は遷移金属化合物の存在下で実施すること
ができる。遷移金属としては、例えば銅粉を用いること
ができ、遷移金属化合物としては、例えば塩化銅（■）
、ヨウ化銅（１）等を好適に用いることができる。溶媒
としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等を用いることができ、反応は加熱下、例えば１００
〜２００°Ｃで好適に進行する。
上記反応において、原料化合物は、そのまま又は塩のい
ずれの形でも使用することができる。例えば、化合物（
ｎ）、（Ｉ［Ｉ）及び（ＩＶ）は、所望により、アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等とし
て反応に供することもできる。
ずれの形でも使用することができる。例えば、化合物（
ｎ）、（Ｉ［Ｉ）及び（ＩＶ）は、所望により、アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等とし
て反応に供することもできる。
かくして得られた本発明の目的物（１）は、ビフェニル
骨格上に異なる置換基が結合した非対称型ビフェニル構
造をもつ点で、ＤＤＢの如き従来公知の対称型ビフェニ
ル化合物とは化学構造が異なる新規化合物であり、種々
の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維化、脂肪
の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるいは保
護効果を発揮する有用な医薬化合物である。例えば、マ
ウスに、検体を経口投与した後、四塩化炭素を経口投与
して、肝障害のＩ旨標となる血漿グルクミック・ピルビ
ック・トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性の上昇を調べ
たところ、本発明の目的物である５６−メチレンジオキ
シ−４゛ ５°−ジメトキシ−２°−（２−ヒドロキ
シメチルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニル
カルボン酸ラクトンは、１００ｍｇ／ｋｇで血漿ＧＰＴ
活性の上昇を２０％以上抑制した０本発明の目的物（１
）は、かかる薬効に基づき、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪
肝、うっ血肝及び肝硬変等の治療・予防剤として用いる
ことができる。
骨格上に異なる置換基が結合した非対称型ビフェニル構
造をもつ点で、ＤＤＢの如き従来公知の対称型ビフェニ
ル化合物とは化学構造が異なる新規化合物であり、種々
の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維化、脂肪
の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるいは保
護効果を発揮する有用な医薬化合物である。例えば、マ
ウスに、検体を経口投与した後、四塩化炭素を経口投与
して、肝障害のＩ旨標となる血漿グルクミック・ピルビ
ック・トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性の上昇を調べ
たところ、本発明の目的物である５６−メチレンジオキ
シ−４゛ ５°−ジメトキシ−２°−（２−ヒドロキ
シメチルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニル
カルボン酸ラクトンは、１００ｍｇ／ｋｇで血漿ＧＰＴ
活性の上昇を２０％以上抑制した０本発明の目的物（１
）は、かかる薬効に基づき、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪
肝、うっ血肝及び肝硬変等の治療・予防剤として用いる
ことができる。
更に、本発明のビフェニル誘導体（Ｉ）は、各種医薬化
合物合成中間体としても有用である。例えば、目的物（
１）を加水分解後、低級アルカノール又はジ（低級アル
キル）アミンとを縮合反応させれば、上記と同様の条件
下ＧＰＴ活性の上昇を６０〜９０【抑制する優れた肝障
害治療・予防効果を示す２，２′〜ジ（低級アルコキシ
又はジ低級アルキルアミノ）カルボニル体を得ることが
できる。加えてｎ−１である目的物（１）は、２位及び
２°位エステルの反応性の違いから、例えばこれを接触
還元後、−数式 （但し、Ｒはヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基置換ピペラジル基を表す。）で示される化
合物と反応させれば、−数式（但し、記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物を得ることができ、
該化合物はＧＰＴ活性の上昇を５０〜９８χ抑制する優
れた肝障害治療・予防効果を奏する。
合物合成中間体としても有用である。例えば、目的物（
１）を加水分解後、低級アルカノール又はジ（低級アル
キル）アミンとを縮合反応させれば、上記と同様の条件
下ＧＰＴ活性の上昇を６０〜９０【抑制する優れた肝障
害治療・予防効果を示す２，２′〜ジ（低級アルコキシ
又はジ低級アルキルアミノ）カルボニル体を得ることが
できる。加えてｎ−１である目的物（１）は、２位及び
２°位エステルの反応性の違いから、例えばこれを接触
還元後、−数式 （但し、Ｒはヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基置換ピペラジル基を表す。）で示される化
合物と反応させれば、−数式（但し、記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物を得ることができ、
該化合物はＧＰＴ活性の上昇を５０〜９８χ抑制する優
れた肝障害治療・予防効果を奏する。
尚、本、発明の原料化合物である２−ハロゲノ安息香酸
化合物（Ｉ［Ｉ）及び（ＩＶ）は、常法により、例えば
、−数式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンズアルデヒド化合物を、アルデヒド基を所望により
適宜保護した後、ハロゲン化し、必要に応じ保護基を除
去した後、酸化し、要すれば、生成物をその反応性誘導
体と・することにより製造することができる。
化合物（Ｉ［Ｉ）及び（ＩＶ）は、常法により、例えば
、−数式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンズアルデヒド化合物を、アルデヒド基を所望により
適宜保護した後、ハロゲン化し、必要に応じ保護基を除
去した後、酸化し、要すれば、生成物をその反応性誘導
体と・することにより製造することができる。
実施例 １
（１−ａ）ピペロナール５００ｇ及びシクロヘキシルア
ミン３−３０ｇをベンゼンに溶解し、ディーン・シュタ
ルク装置で脱水しながら、約３時間還流する０反応液か
ら溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキ
サンの混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレンジ
オキシベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９
７ｇを得る。
ミン３−３０ｇをベンゼンに溶解し、ディーン・シュタ
ルク装置で脱水しながら、約３時間還流する０反応液か
ら溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキ
サンの混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレンジ
オキシベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９
７ｇを得る。
上記生成物１５８ｇをテトラヒドロフランに溶解し、該
溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム３００ｄを一５０℃
以下で加える。更に、同温でヨウ素１７２ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻し、水に注
ぐ、析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、酢酸及び水
の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応液から溶媒
を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンズア
ルデヒド１ｆ８ｇを得る。
溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム３００ｄを一５０℃
以下で加える。更に、同温でヨウ素１７２ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻し、水に注
ぐ、析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、酢酸及び水
の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応液から溶媒
を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンズア
ルデヒド１ｆ８ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１２４〜１２６℃
（１−ｂ） ２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズ
アルデヒド・ジメチルアセクール５９ｇをテトラヒドロ
フランに溶解し、−７０°Ｃ冷却下で２．５Ｍｎ−ブチ
ルリチウム８９ｍ２を加える０反応液を一５０°Ｃ以下
に３０分間保った後、反応液にヨウ素５１．４ｇのテト
ラヒドロフラン溶液を一５０°Ｃ以下で滴下する。同温
に１５分間保った後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２とする
。室温で一夜放置後、反応液から溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残
渣を更に酢酸エチルから結晶化して、２−ヨード−４５
−ジメトキシベンズアルデヒド４３ｇを得る。
アルデヒド・ジメチルアセクール５９ｇをテトラヒドロ
フランに溶解し、−７０°Ｃ冷却下で２．５Ｍｎ−ブチ
ルリチウム８９ｍ２を加える０反応液を一５０°Ｃ以下
に３０分間保った後、反応液にヨウ素５１．４ｇのテト
ラヒドロフラン溶液を一５０°Ｃ以下で滴下する。同温
に１５分間保った後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２とする
。室温で一夜放置後、反応液から溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残
渣を更に酢酸エチルから結晶化して、２−ヨード−４５
−ジメトキシベンズアルデヒド４３ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１３９〜１４１″Ｃ
（２−ａ）上記（１−ａ）の生成物１５ｇのジオキサン
４００Ｉｄ溶液及びレゾルシノール７．８ｇを０゜２Ｎ
酢酸緩衝液２００ｄに加え、更に攪拌上亜塩素酸ナトリ
ウム５．９ｇを徐々に加え、２時間攪拌後、濃縮する。
４００Ｉｄ溶液及びレゾルシノール７．８ｇを０゜２Ｎ
酢酸緩衝液２００ｄに加え、更に攪拌上亜塩素酸ナトリ
ウム５．９ｇを徐々に加え、２時間攪拌後、濃縮する。
更に、濃塩酸でｐ Ｈ１とした後、析出晶をろ取し、洗
浄、乾燥して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ
安息香酸１４ｇを得る。
浄、乾燥して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ
安息香酸１４ｇを得る。
上記生成物１３ｇ１チオニルクロリド１６ｄ及びピリジ
ンＯ，１Ｉｎｉをジオキサンに加え、３０分間還流する
。反応液から溶媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸
クロリド１４．５ｇを得る。
ンＯ，１Ｉｎｉをジオキサンに加え、３０分間還流する
。反応液から溶媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸
クロリド１４．５ｇを得る。
Ｍ、ｐ、６９〜７０°Ｃ
（２−ｂ）上記（１−ｂ）の生成物を（２−ａ）と同様
に処理して、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸
クロリドを得る。
に処理して、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸
クロリドを得る。
Ｍ、９．１５１〜１５４°Ｃ
（３）サリチルアルコール２２．４ｇをジメチルアセト
アミド１５０ｄに溶解し、窒素ガス気流中トリエチルア
ミン６４．１ｒＲ１及び４−ジメチルアミノピリジン１
００■を加え、−３０°Ｃに冷却する、該混合物に撹拌
下、（２−ａ）の生成物６２．１ｇのジメチルアセトア
ミド１００ＩＩ１．懸濁液を一２５℃以下で滴下する。
アミド１５０ｄに溶解し、窒素ガス気流中トリエチルア
ミン６４．１ｒＲ１及び４−ジメチルアミノピリジン１
００■を加え、−３０°Ｃに冷却する、該混合物に撹拌
下、（２−ａ）の生成物６２．１ｇのジメチルアセトア
ミド１００ＩＩ１．懸濁液を一２５℃以下で滴下する。
混合物を同温で３０分間撹拌後、徐々に室温に戻し、更
に５時間撹拌する０反応液を一３０°Ｃに冷却し、トリ
エチルアミン３０７ ｍｌを加え、更に（２−ｂ）の生
成物５２．８ｇのジメチルアセトアミド１００ｄ溶液を
滴下する。
に５時間撹拌する０反応液を一３０°Ｃに冷却し、トリ
エチルアミン３０７ ｍｌを加え、更に（２−ｂ）の生
成物５２．８ｇのジメチルアセトアミド１００ｄ溶液を
滴下する。
混合物を室温で一夜撹拌後、水−酢酸の混液に注ぎ、有
機層を分取する。有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去
し、残渣をトルエンから再結晶することにより、２−ヨ
ード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸［２−（（２
−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）カルボニルオ
キシ］ベンジル）エステル８９．４ｇを得る。
機層を分取する。有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去
し、残渣をトルエンから再結晶することにより、２−ヨ
ード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸［２−（（２
−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）カルボニルオ
キシ］ベンジル）エステル８９．４ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１２８〜１３０°Ｃ
（４）ｍ粉４１３ｇのジメチルホルムアミド１．５２懸
濁液を撹拌下、加熱還流する。該懸濁液に上記（３）の
生成物８９．５ｇのジメチルホルムアミド１０００ＩＩ
ｌ溶液を３時間かけて滴下し、２時間加熱還流する。反
応液から不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に
酢酸エチルを加え、水洗後、不溶物をろ去する。ろ液を
洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから再
結晶して、５．６−メチレンジオキシ−４°、５゛−ジ
メトキシ−２°−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキ
シカルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン５
３．７ｇを得る。
濁液を撹拌下、加熱還流する。該懸濁液に上記（３）の
生成物８９．５ｇのジメチルホルムアミド１０００ＩＩ
ｌ溶液を３時間かけて滴下し、２時間加熱還流する。反
応液から不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に
酢酸エチルを加え、水洗後、不溶物をろ去する。ろ液を
洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから再
結晶して、５．６−メチレンジオキシ−４°、５゛−ジ
メトキシ−２°−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキ
シカルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン５
３．７ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１７６〜１７９°Ｃ
実施例 ２〜８
（１）対応原料化合物を実施例１−（１）〜（３）と同
様に処理するこにより、下記第１表記載の化合物を得る
。
様に処理するこにより、下記第１表記載の化合物を得る
。
第１表
第２表
＊：Ｂｚｌはベンジル基を表す、 （以下同様）（２）
対応原料化合物を実施例１−（４）と同様に処理実施例
９ （１ン２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸
クロリド４．６６ｇ、１．３−プロパンジオール９．Ｏ
ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５０■をテトラヒド
ロフラン７０１１１．及びトリエチルアミン４．２１ｄ
の混液に溶解し、室温で一夜撹拌する０反応液から溶媒
を減圧留去し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、洗浄
、乾燥後溶媒を留去して無色結晶３．８４ｇを得る。該
結晶をテトラヒドロフラン５０ｄ及びトリエチルアミン
２゜９５ｄの混液に溶解し、４−ジメチルアミノピリジ
ン５０ｍｇを加え、更に、−３０°Ｃで２−ヨード−４
，５−ジメトキシ安息香酸クロリド３．５ｇのジメチル
アセトアミド５０ａｄ？６液を滴下する。
対応原料化合物を実施例１−（４）と同様に処理実施例
９ （１ン２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸
クロリド４．６６ｇ、１．３−プロパンジオール９．Ｏ
ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５０■をテトラヒド
ロフラン７０１１１．及びトリエチルアミン４．２１ｄ
の混液に溶解し、室温で一夜撹拌する０反応液から溶媒
を減圧留去し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、洗浄
、乾燥後溶媒を留去して無色結晶３．８４ｇを得る。該
結晶をテトラヒドロフラン５０ｄ及びトリエチルアミン
２゜９５ｄの混液に溶解し、４−ジメチルアミノピリジ
ン５０ｍｇを加え、更に、−３０°Ｃで２−ヨード−４
，５−ジメトキシ安息香酸クロリド３．５ｇのジメチル
アセトアミド５０ａｄ？６液を滴下する。
混合物を室温で一夜攪拌後、水−酢酸エチル混液に注ぎ
、有機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減
圧留去し、残渣をエーテルから再結晶することにより、
２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸（２−
［（２−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）カルボ
ニルオキシフプロピル）エステル４．８２ｇを得る。
、有機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減
圧留去し、残渣をエーテルから再結晶することにより、
２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸（２−
［（２−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）カルボ
ニルオキシフプロピル）エステル４．８２ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１３１〜１３３°Ｃ
（２）上記（１）の生成物を実施例１−（４）と同様に
処理することにより、５．６−メチレンジオキシ−４′
５゛−ジメトキシ−２，２°−ビフェニルジカルボン酸
トリメチレンエステル１．８ｇを得°る。
処理することにより、５．６−メチレンジオキシ−４′
５゛−ジメトキシ−２，２°−ビフェニルジカルボン酸
トリメチレンエステル１．８ｇを得°る。
Ｍ、ｐ、１９７〜１９９°Ｃ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１〜Ｒ＾６は、１又は２個が水素原子であ
り他が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキ
シ基であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低
級アルキレンジオキシ基を形成し、Ａｌｋは低級アルキ
レン基、Ａｒｌはアリーレン基、ｎは０又は１を表す。 ） で示されるビフェニル誘導体。 ２、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、Ｒ＾１又はＲ＾３の一方が水素
原子又は低級アルコキシ基であり他の２つが低級アルコ
キシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基であるか又は
互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ
＾４〜Ｒ＾６は、Ｒ＾４又はＲ＾６の一方が水素原子で
あり他の２つが低級アルコキシ基であるか又は互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ａｒｌがｏ
−フェニレン基である請求項１記載の化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１〜Ｒ＾６は、１又は２個が水素原子であ
り他が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキ
シ基であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低
級アルキレンジオキシ基を形成し、Ａｌｋは低級アルキ
レン基、Ａｒｌはアリーレン基、ｎは０又は１、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）で示されるジハロゲノ化合物を分
子内閉環反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ビフェニル誘導体の製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ａｒｌはアリーレ
ン基、ｎは０又は１を表す。） で示されるアルコール化合物又はその塩と一般式▲数式
、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等
があります▼ （但し、Ｒ＾１〜Ｒ＾６は、１又は２個が水素原子であ
り他が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキ
シ基あるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級
アルキレンジオキシ基を形成し、Ｘはハロゲン原子を表
す。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩とを反応させ、
得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ジハロゲノ化合物を分子内閉環反応に付すことを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ビフェニル誘導体の製法。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１〜Ｒ＾６は、１又は２個が水素原子であ
り他が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキ
シ基であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低
級アルキレンジオキシ基を形成し、Ａｌｋは低級アルキ
レン基、Ａｒｌはアリーレン基、ｎは０又は１、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）で示されるジハロゲノ化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1141989A JPH0613502B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1141989A JPH0613502B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0311076A true JPH0311076A (ja) | 1991-01-18 |
| JPH0613502B2 JPH0613502B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=15304808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1141989A Expired - Lifetime JPH0613502B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0613502B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250085A (zh) * | 2010-05-21 | 2011-11-23 | 四川大学 | 联苯双酯衍生物及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用 |
-
1989
- 1989-06-02 JP JP1141989A patent/JPH0613502B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250085A (zh) * | 2010-05-21 | 2011-11-23 | 四川大学 | 联苯双酯衍生物及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0613502B2 (ja) | 1994-02-23 |
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