JPH0613502B2 - ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents
ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体Info
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- JPH0613502B2 JPH0613502B2 JP1141989A JP14198989A JPH0613502B2 JP H0613502 B2 JPH0613502 B2 JP H0613502B2 JP 1141989 A JP1141989 A JP 1141989A JP 14198989 A JP14198989 A JP 14198989A JP H0613502 B2 JPH0613502 B2 JP H0613502B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、肝障害の治療・予防剤として有用であり、ま
た他の医薬化合物の合成中間体としても有用な新規ビフ
ェニル誘導体及びその製法に関する。
た他の医薬化合物の合成中間体としても有用な新規ビフ
ェニル誘導体及びその製法に関する。
（従来の技術） 肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵など、種々の機
能を有する重要な臓器であるが、ウイルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を
伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難治療性の疾患として知ら
れている。
能を有する重要な臓器であるが、ウイルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を
伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難治療性の疾患として知ら
れている。
従来、このような肝障害の治療剤としては、例えばジメ
チル〔４，４′−ジメトキシ−５、６、５′，６′−ビ
ス（メチレンジオキシ）−２，２′−ビフェニルジカル
ボキシレート〕（ＤＤＢ）等の対称型オクタ置換ビフェ
ニル化合物が知られている〔特開昭60-209582号〕。
チル〔４，４′−ジメトキシ−５、６、５′，６′−ビ
ス（メチレンジオキシ）−２，２′−ビフェニルジカル
ボキシレート〕（ＤＤＢ）等の対称型オクタ置換ビフェ
ニル化合物が知られている〔特開昭60-209582号〕。
（発明の構成及び効果） 本発明は、次式で示される新規ビフェニル誘導体及びそ
の製法に関する。
の製法に関する。
（但し、Ｒ１〜Ｒ６は、１又は２個が水素原子であり他
が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成し、Alkは低級アルキレン
基、Arlがo-フェニレン基、ｎが０又は１を表す。） 本発明の目的物（Ｉ）は、ＤＤＢの如き従来公知の対称
型オクタ置換ビフェニル化合物とは異なり、非対称型ヘ
キサ又はヘプタ置換ビフェニル構造をもつ新規化合物で
あり、それ自体肝障害に対して優れた治療・予防効果を
有すると共に、他の医薬化合物の合成中間体としても有
用な化合物である。
が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成し、Alkは低級アルキレン
基、Arlがo-フェニレン基、ｎが０又は１を表す。） 本発明の目的物（Ｉ）は、ＤＤＢの如き従来公知の対称
型オクタ置換ビフェニル化合物とは異なり、非対称型ヘ
キサ又はヘプタ置換ビフェニル構造をもつ新規化合物で
あり、それ自体肝障害に対して優れた治療・予防効果を
有すると共に、他の医薬化合物の合成中間体としても有
用な化合物である。
本発明のビフェニル誘導体（Ｉ）の具体例としては、Ｒ
１〜Ｒ３の内、Ｒ１又はＲ３の一方が水素原子又は低級
アルコキシ基であり他の２つが低級アルコキシ基もしく
はフェニル低級アルコキシ基であるか又は互いに結合し
て低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４〜Ｒ６の
内、Ｒ４又はＲ６の一方が水素原子であり他の２つが低
級アルコキシ基であるか又は互いに結合して低級アルキ
レンジオキシ基を形成している化合物をあげることがで
きる。
１〜Ｒ３の内、Ｒ１又はＲ３の一方が水素原子又は低級
アルコキシ基であり他の２つが低級アルコキシ基もしく
はフェニル低級アルコキシ基であるか又は互いに結合し
て低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４〜Ｒ６の
内、Ｒ４又はＲ６の一方が水素原子であり他の２つが低
級アルコキシ基であるか又は互いに結合して低級アルキ
レンジオキシ基を形成している化合物をあげることがで
きる。
また、好ましい化合物は、 Ｒ１及びＲ２が低級アルコキシ基であるかもしくは互
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３
が水素原子であるか； Ｒ１が水素原子もしくは低級アルコキシ基であって、
Ｒ２及びＲ３が互いに結合して低級アルキレンジオキシ
基を形成するか； Ｒ１〜Ｒ３が共に低級アルコキシ基であるか； 又はＲ１が低級アルコキシ基、Ｒ２がフェニル低級ア
ルコキシ基、Ｒ３が水素原子であり、 かつＲ４及びＲ５が互いに結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成し、Ｒ６が水素原子である化合物である
か、 或いはＲ１が水素原子、Ｒ２及びＲ３が互いに結合して
低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４が水素原子、
Ｒ５及びＲ６が低級アルコキシ基である化合物である。
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３
が水素原子であるか； Ｒ１が水素原子もしくは低級アルコキシ基であって、
Ｒ２及びＲ３が互いに結合して低級アルキレンジオキシ
基を形成するか； Ｒ１〜Ｒ３が共に低級アルコキシ基であるか； 又はＲ１が低級アルコキシ基、Ｒ２がフェニル低級ア
ルコキシ基、Ｒ３が水素原子であり、 かつＲ４及びＲ５が互いに結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成し、Ｒ６が水素原子である化合物である
か、 或いはＲ１が水素原子、Ｒ２及びＲ３が互いに結合して
低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４が水素原子、
Ｒ５及びＲ６が低級アルコキシ基である化合物である。
ここに、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コキシ基及びアルキレン基があげられ、炭素数１〜４の
ものがとりわけ好ましい。
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コキシ基及びアルキレン基があげられ、炭素数１〜４の
ものがとりわけ好ましい。
本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるビフェニル誘
導体は、一般式 HO-Alk-(Arl)n-OH (II) （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルコール化合物又はその塩と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩とを反応させ、
かくして得た一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるジハロゲノ化合物を分子内閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。
導体は、一般式 HO-Alk-(Arl)n-OH (II) （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルコール化合物又はその塩と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩とを反応させ、
かくして得た一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるジハロゲノ化合物を分子内閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。
原料化合物(II)、(III)及び(IV)の反応は、いずれもエ
ステル合成の常法に従い、実施することができる。例え
ば原料化合物(III)又は(IV)の反応性誘導体を用いる場
合、当該反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在又は非存在
下に実施することができる。原料化合物(III)及び(IV)
の反応性誘導体としては、例えば、対応する酸ハライ
ド、混合酸無水物、活性エステル等を、また、脱酸剤と
しては、例えば、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ
ピリジン、ピリジン、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアニリン及びＮ−アルキルモルホリン等をいず
れも好適に用いることができる。一方、遊離の安息香酸
化合物(III)又は(IV)を用いる場合、当該反応は、例え
ば、縮合剤の存在又は非存在下で実施することができ
る。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モル
ホリノカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等慣用の縮合剤を
いずれも好適に用いることができる。上記反応はいずれ
も、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセ
トニトリル等慣用の溶媒中、冷却下〜加温下、例えば０
〜５０℃で好適に進行する。
ステル合成の常法に従い、実施することができる。例え
ば原料化合物(III)又は(IV)の反応性誘導体を用いる場
合、当該反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在又は非存在
下に実施することができる。原料化合物(III)及び(IV)
の反応性誘導体としては、例えば、対応する酸ハライ
ド、混合酸無水物、活性エステル等を、また、脱酸剤と
しては、例えば、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ
ピリジン、ピリジン、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアニリン及びＮ−アルキルモルホリン等をいず
れも好適に用いることができる。一方、遊離の安息香酸
化合物(III)又は(IV)を用いる場合、当該反応は、例え
ば、縮合剤の存在又は非存在下で実施することができ
る。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モル
ホリノカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等慣用の縮合剤を
いずれも好適に用いることができる。上記反応はいずれ
も、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセ
トニトリル等慣用の溶媒中、冷却下〜加温下、例えば０
〜５０℃で好適に進行する。
なお、上記反応は原料化合物(II)〜(IV)を同時に反応系
に加えて実施し得ると共に、まず原料化合物(II)と(II
I)を反応させた後、該生成物に原料化合物(IV)を反応さ
せて実施することもできる。また本発明の目的物（Ｉ）
には、R1〜R6が非対称型となるビフェニル誘導体が含ま
れるが、かかる非対称型目的物は、一般的には、原料化
合物(II)、とりわけそのｎ＝１の化合物と原料化合物(I
II)とを反応させて製造するのが好ましい。
に加えて実施し得ると共に、まず原料化合物(II)と(II
I)を反応させた後、該生成物に原料化合物(IV)を反応さ
せて実施することもできる。また本発明の目的物（Ｉ）
には、R1〜R6が非対称型となるビフェニル誘導体が含ま
れるが、かかる非対称型目的物は、一般的には、原料化
合物(II)、とりわけそのｎ＝１の化合物と原料化合物(I
II)とを反応させて製造するのが好ましい。
続く、化合物（Ｖ）の分子内閉環反応は、適当な溶媒
中、遷移金属又は遷移金属化合物の存在下で実施するこ
とができる。遷移金属としては、例えば銅粉を用いるこ
とができ、遷移金属化合物としては、例えば塩化銅
（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等を好適に用いることができ
る。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等を用いることができ、反応は加熱下、例え
ば１００〜２００℃で好適に進行する。
中、遷移金属又は遷移金属化合物の存在下で実施するこ
とができる。遷移金属としては、例えば銅粉を用いるこ
とができ、遷移金属化合物としては、例えば塩化銅
（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等を好適に用いることができ
る。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等を用いることができ、反応は加熱下、例え
ば１００〜２００℃で好適に進行する。
上記反応において、原料化合物は、そのまま又は塩のい
ずれの形でも使用することができる。例えば、化合物(I
I)、(III)及び(IV)は、所望により、アルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等として反応に供
することもできる。
ずれの形でも使用することができる。例えば、化合物(I
I)、(III)及び(IV)は、所望により、アルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等として反応に供
することもできる。
かくして得られた本発明の目的物（Ｉ）は、ビフェニル
骨格上に異なる置換基が結合した非対称型ビフェニル構
造をもつ点で、ＤＤＢの如き従来公知の対称型ビフェニ
ル化合物とは化学構造が異なる新規化合物であり、種々
の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維化、脂肪
の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるいは保
護効果を発揮する有用な医薬化合物である。例えば、マ
ウスに、検体を経口投与した後、四塩化炭素を経口投与
して、肝障害の指標となる血漿グルタミック・ピルビッ
ク・トランスアミナーゼ(GPT)活性の上昇を調べたとこ
ろ、本発明の目的物である５，６−メチレンジオキシ−
４′，５′−ジメトキシ−２′−（２−ヒドロキシメチ
ルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニルカルボ
ン酸ラクトンは、100mg/kgで血漿GPT活性の上昇を20%以
上抑制した。本発明の目的物（Ｉ）は、かかる薬効に基
づき、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及び肝硬
変等の治療・予防剤として用いることができる。
骨格上に異なる置換基が結合した非対称型ビフェニル構
造をもつ点で、ＤＤＢの如き従来公知の対称型ビフェニ
ル化合物とは化学構造が異なる新規化合物であり、種々
の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維化、脂肪
の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるいは保
護効果を発揮する有用な医薬化合物である。例えば、マ
ウスに、検体を経口投与した後、四塩化炭素を経口投与
して、肝障害の指標となる血漿グルタミック・ピルビッ
ク・トランスアミナーゼ(GPT)活性の上昇を調べたとこ
ろ、本発明の目的物である５，６−メチレンジオキシ−
４′，５′−ジメトキシ−２′−（２−ヒドロキシメチ
ルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニルカルボ
ン酸ラクトンは、100mg/kgで血漿GPT活性の上昇を20%以
上抑制した。本発明の目的物（Ｉ）は、かかる薬効に基
づき、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及び肝硬
変等の治療・予防剤として用いることができる。
更に、本発明のビフェニル誘導体（Ｉ）は、各種医薬化
合物合成中間体としても有用である。例えば、目的物
（Ｉ）を加水分解後、低級アルカノール又はジ（低級ア
ルキル）アミンとを縮合反応させれば、上記と同様の条
件下GPT活性の上昇を60〜90%抑制する優れた肝障害治療
・予防効果を示す２，２′−ジ（低級アルコキシ又はジ
低級アルキルアミノ）カルボニル体を得ることができ
る。加えてｎ＝１である目的物（Ｉ）は、２位及び２′
位エステルの反応性の違いから、例えばこれを接触還元
後、一般式 Ｒ−Ｈ （但し、Ｒはヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基置換ピペラジル基を表す。）で示される化
合物と反応させれば、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を得ることができ、該化合物はGPT活
性の上昇を50〜98%抑制する優れた肝障害治療・予防効
果を奏する。
合物合成中間体としても有用である。例えば、目的物
（Ｉ）を加水分解後、低級アルカノール又はジ（低級ア
ルキル）アミンとを縮合反応させれば、上記と同様の条
件下GPT活性の上昇を60〜90%抑制する優れた肝障害治療
・予防効果を示す２，２′−ジ（低級アルコキシ又はジ
低級アルキルアミノ）カルボニル体を得ることができ
る。加えてｎ＝１である目的物（Ｉ）は、２位及び２′
位エステルの反応性の違いから、例えばこれを接触還元
後、一般式 Ｒ−Ｈ （但し、Ｒはヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基置換ピペラジル基を表す。）で示される化
合物と反応させれば、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を得ることができ、該化合物はGPT活
性の上昇を50〜98%抑制する優れた肝障害治療・予防効
果を奏する。
尚、本発明の原料化合物である２−ハロゲノ安息香酸化
合物(III)及び(IV)は、常法により、例えば、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるベンズアルデヒド化合物を、アルデヒド基を
所望により適宜保護した後、ハロゲン化し、必要に応じ
保護基を除去した後、酸化し、要すれば、生成物をその
反応性誘導体とすることにより製造することができる。
合物(III)及び(IV)は、常法により、例えば、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるベンズアルデヒド化合物を、アルデヒド基を
所望により適宜保護した後、ハロゲン化し、必要に応じ
保護基を除去した後、酸化し、要すれば、生成物をその
反応性誘導体とすることにより製造することができる。
実施例１ (1-a)ピペロナール５００ｇ及びシクロヘキシルアミン
３３０ｇをベンゼンに溶解し、ディーン・シュタルク装
置で脱水しながら、約３時間還流する。反応液から溶媒
を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキサンの
混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７ｇを
得る。
３３０ｇをベンゼンに溶解し、ディーン・シュタルク装
置で脱水しながら、約３時間還流する。反応液から溶媒
を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキサンの
混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７ｇを
得る。
上記生成物１５８ｇをテトラヒドロフランに溶解し、該
溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム３００mlを−５０℃
以下で加える。更に、同温でヨウ素１７２ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻し、水に注
ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、酢酸及び水
の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応液から溶媒
を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンズア
ルデヒド１１８ｇを得る。
溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム３００mlを−５０℃
以下で加える。更に、同温でヨウ素１７２ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻し、水に注
ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、酢酸及び水
の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応液から溶媒
を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンズア
ルデヒド１１８ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃ (1-b)２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒ
ド・ジメチルアセタール５９ｇをテトラヒドロフランに
溶解し、−７０℃冷却下で２．５Ｍｎ−ブチルリチウム
８９mlを加える。反応液を−５０℃以下に３０分間保っ
た後、反応液にヨウ素５１．４ｇのテトラヒドロフラン
溶液を−５０℃以下で滴下する。同温に１５分間保った
後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２とする。室温で一夜放置
後、反応液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣を更に酢酸エチ
ルから結晶化して、２−ヨード−４，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒド４３ｇを得る。
ド・ジメチルアセタール５９ｇをテトラヒドロフランに
溶解し、−７０℃冷却下で２．５Ｍｎ−ブチルリチウム
８９mlを加える。反応液を−５０℃以下に３０分間保っ
た後、反応液にヨウ素５１．４ｇのテトラヒドロフラン
溶液を−５０℃以下で滴下する。同温に１５分間保った
後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２とする。室温で一夜放置
後、反応液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣を更に酢酸エチ
ルから結晶化して、２−ヨード−４，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒド４３ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃ (2-a)上記(1-a)の生成物１５ｇのジオキサン４００ml溶
液及びレゾルシノール７．８ｇを０．２Ｎ酢酸緩衝液２
００mlに加え、更に攪拌下亜塩素酸ナトリウム５．９ｇ
を徐々に加え、２時間攪拌後、濃縮する。更に、濃塩酸
でｐＨ１とした後、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥して、
２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸１４ｇ
を得る。
液及びレゾルシノール７．８ｇを０．２Ｎ酢酸緩衝液２
００mlに加え、更に攪拌下亜塩素酸ナトリウム５．９ｇ
を徐々に加え、２時間攪拌後、濃縮する。更に、濃塩酸
でｐＨ１とした後、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥して、
２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸１４ｇ
を得る。
上記生成物１３ｇ、チオニルクロリド１６ml及びピリジ
ン０．１mlをジオキサンに加え、３０分間還流する。反
応液から溶媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸し
て、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸ク
ロリド１４．５ｇを得る。
ン０．１mlをジオキサンに加え、３０分間還流する。反
応液から溶媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸し
て、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸ク
ロリド１４．５ｇを得る。
Ｍ．ｐ．６９〜７０℃ (2-b)上記(1-b)の生成物を(2-a)と同様に処理して、２
−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸クロリドを得
る。
−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸クロリドを得
る。
Ｍ．ｐ．１５１〜１５４℃ (3)サリチルアルコール２２．４ｇをジメチルアセトア
ミド１５０mlに溶解し、窒素ガス気流中トリエチルアミ
ン６４．１ml及び４−ジメチルアミノピリジン１００mg
を加え、−３０℃に冷却する。該混合物に撹拌下、(2-
a)の生成物６２．１ｇのジメチルアセトアミド１００ml
懸濁液を−２５℃以下で滴下する。混合物を同温で３０
分間撹拌後、徐々に室温に戻し、更に５時間撹拌する。
反応液を−３０℃に冷却し、トリエチルアミン３０．７
mlを加え、更に(2-b)の生成物５２．８ｇのジメチルア
セトアミド１００ml溶液を滴下する。混合物を室温で一
夜撹拌後、水−酢酸の混液に注ぎ、有機層を分取する。
有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエ
ンから再結晶することにより、２−ヨード−３、４−メ
チレンジオキシ安息香酸｛２−〔（２−ヨード−４、５
−ジメトキシフェニル）カルボニルオキシ〕ベンジル｝
エステル８９．４ｇを得る。
ミド１５０mlに溶解し、窒素ガス気流中トリエチルアミ
ン６４．１ml及び４−ジメチルアミノピリジン１００mg
を加え、−３０℃に冷却する。該混合物に撹拌下、(2-
a)の生成物６２．１ｇのジメチルアセトアミド１００ml
懸濁液を−２５℃以下で滴下する。混合物を同温で３０
分間撹拌後、徐々に室温に戻し、更に５時間撹拌する。
反応液を−３０℃に冷却し、トリエチルアミン３０．７
mlを加え、更に(2-b)の生成物５２．８ｇのジメチルア
セトアミド１００ml溶液を滴下する。混合物を室温で一
夜撹拌後、水−酢酸の混液に注ぎ、有機層を分取する。
有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエ
ンから再結晶することにより、２−ヨード−３、４−メ
チレンジオキシ安息香酸｛２−〔（２−ヨード−４、５
−ジメトキシフェニル）カルボニルオキシ〕ベンジル｝
エステル８９．４ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃ (4)銅粉４１３ｇのジメチルホルムアミド１．５懸濁
液を撹拌下、加熱還流する。該懸濁液に上記(3)の生成
物８９．５ｇのジメチルホルムアミド１０００ml溶液を
３時間かけて滴下し、２時間加熱還流する。反応液から
不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチ
ルを加え、水洗後、不溶物をろ去する。ろ液を洗浄、乾
燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから再結晶し
て、５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカル
ボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン５３．７
ｇを得る。
液を撹拌下、加熱還流する。該懸濁液に上記(3)の生成
物８９．５ｇのジメチルホルムアミド１０００ml溶液を
３時間かけて滴下し、２時間加熱還流する。反応液から
不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチ
ルを加え、水洗後、不溶物をろ去する。ろ液を洗浄、乾
燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから再結晶し
て、５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカル
ボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン５３．７
ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１７６〜１７９℃ 実施例２〜８ (1)対応原料化合物を実施例１−(1)〜(3)と同様に処理
するこにより、下記第１表記載の化合物を得る。
するこにより、下記第１表記載の化合物を得る。
実施例９ (1)２−ヨード−３、４−メチレンジオキシ安息香酸ク
ロリド４．６６ｇ、１，３−プロパンジオール９．０ｇ
及び４−ジメチルアミノピリジン５０mgをテトラヒドロ
フラン７０ml及びトリエチルアミン４．２１mlの混液に
溶解し、室温で一夜撹拌する。反応液から溶媒を減圧留
去し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、洗浄、乾燥後
溶媒を留去して無色結晶３．８４ｇを得る。該結晶をテ
トラヒドロフラン５０ml及びトリエチルアミン２．９５
mlの混液に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン５０mg
を加え、更に、−３０℃で２−ヨード−４，５−ジメト
キシ安息香酸クロリド３．５ｇのジメチルアセトアミド
５０ml溶液を滴下する。混合物を室温で一夜攪拌後、水
−酢酸エチル混液に注ぎ、有機層を分取する。該有機層
を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルから
再結晶することにより、２−ヨード−３、４−メチレン
ジオキシ安息香酸｛３−〔（２−ヨード−４、５−ジメ
トキシフェニル）カルボニルオキシ〕プロピル｝エステ
ル４．８２ｇを得る。
ロリド４．６６ｇ、１，３−プロパンジオール９．０ｇ
及び４−ジメチルアミノピリジン５０mgをテトラヒドロ
フラン７０ml及びトリエチルアミン４．２１mlの混液に
溶解し、室温で一夜撹拌する。反応液から溶媒を減圧留
去し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、洗浄、乾燥後
溶媒を留去して無色結晶３．８４ｇを得る。該結晶をテ
トラヒドロフラン５０ml及びトリエチルアミン２．９５
mlの混液に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン５０mg
を加え、更に、−３０℃で２−ヨード−４，５−ジメト
キシ安息香酸クロリド３．５ｇのジメチルアセトアミド
５０ml溶液を滴下する。混合物を室温で一夜攪拌後、水
−酢酸エチル混液に注ぎ、有機層を分取する。該有機層
を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルから
再結晶することにより、２−ヨード−３、４−メチレン
ジオキシ安息香酸｛３−〔（２−ヨード−４、５−ジメ
トキシフェニル）カルボニルオキシ〕プロピル｝エステ
ル４．８２ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃ (2)上記(1)の生成物を実施例１−(4)と同様に処理する
ことにより、５，６−メチレンジオキシ−４′，５′−
ジメトキシ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸トリメ
チレンエステル１．８ｇを得る。
ことにより、５，６−メチレンジオキシ−４′，５′−
ジメトキシ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸トリメ
チレンエステル１．８ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/335 31/36 ＡＣＳ
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （但し、Ｒ１〜Ｒ６は、１又は２個が水素原子であり他
が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成し、Alkは低級アルキレン
基、Arlはo-フェニレン基、ｎは０又は１を表す。） で示されるビフェニル誘導体。 - 【請求項２】Ｒ１〜Ｒ３は、Ｒ１又はＲ３の一方が水素
原子又は低級アルコキシ基であり他の２つが低級アルコ
キシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基であるか又は
互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ
４〜Ｒ６は、Ｒ４又はＲ６の一方が水素原子であり他の
２つが低級アルコキシ基であるか又は互いに結合して低
級アルキレンジオキシ基を形成している請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】一般式 （但し、Ｒ１〜Ｒ６は、１又は２個が水素原子であり他
が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成し、Alkは低級アルキレン
基、Arlはo-フェニレン基、ｎは０又は１、Ｘはハロゲ
ン原子を表す。） で示されるジハロゲノ化合物を分子内閉環反応に付すこ
とを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニル誘導体の製法。 - 【請求項４】一般式 HO-Alk-(Arl)n-OH （但し、Alkは低級アルキレン基、Arlはo-フェニレン
基、ｎは０又は１を表す。） で示されるアルコール化合物又はその塩と一般式 （但し、Ｒ１〜Ｒ６は、１又は２個が水素原子であり他
が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成し、Ｘはハロゲン原子を表
す。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩とを反応させ、
得られる一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるジハロゲノ化合物を分子内閉環反応に付すこ
とを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニル誘導体の製法。 - 【請求項５】一般式 （但し、Ｒ１〜Ｒ６は、１又は２個が水素原子であり他
が低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成し、Alkは低級アルキレン
基、Arlはo-フェニレン基、ｎは０又は１、Ｘはハロゲ
ン原子を表す。） で示されるジハロゲノ化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1141989A JPH0613502B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1141989A JPH0613502B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0311076A JPH0311076A (ja) | 1991-01-18 |
| JPH0613502B2 true JPH0613502B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=15304808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1141989A Expired - Lifetime JPH0613502B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0613502B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250085B (zh) * | 2010-05-21 | 2014-01-22 | 四川大学 | 联苯双酯衍生物及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用 |
-
1989
- 1989-06-02 JP JP1141989A patent/JPH0613502B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0311076A (ja) | 1991-01-18 |
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