JPH03112965A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の光学異性体の分離方法 - Google Patents

１，４―ジヒドロピリジン誘導体の光学異性体の分離方法

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JPH03112965A
JPH03112965A JP2003680A JP368090A JPH03112965A JP H03112965 A JPH03112965 A JP H03112965A JP 2003680 A JP2003680 A JP 2003680A JP 368090 A JP368090 A JP 368090A JP H03112965 A JPH03112965 A JP H03112965A
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ppm
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JP2003680A
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English (en)
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Jean Louis Peglion
ジャン―ルイ　プグリオン
Bernard Serkiz
ベルナール　セルキツ
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Original Assignee
ADIR SARL
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１，４−ジヒドロピリジン誘導体の光学異性
体の新規な分離方法に関するものである。
ある種の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、極めて有
用な医薬的性質を有し、治療において、特にカルシウム
の細胞内？９！透の阻杏剤としての応用が見出される。
２．３．５および６位における置換基の性質に応じて、
これらの化合物は、４−位にキラル中心を有し得る。ま
た、４−位の炭素原子の胸囲の絶対配置が、該化合物の
医薬的活性に影響し得ることも知られている。光学異性
体を分離するためのいくつかの方法も、文献により既に
知られている。しかしながら、これらの方法のいずれも
が、すべての１，４−ジヒドロビリジ／諌導体および、
特に２−位にエーテル−オキシ−基を含むものに通用す
ることができるとは限らないか（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｂｕｘｌ、、１９８０．２３、（９）、ｐ、２８
０９−２８１２およびｗｏ８８１０７５２４）、あるい
は時間を女し、かつ有利な収率を得られない（１！ｉＰ
１２５８０３）、または取扱いが難しい反応中間体を用
いるものであるＪ、Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、　、　１　９　
８６．１７０２）。
本発明は、更に特定的には、 一般式■： ２９、 ｐ・ 式中ニ ー　Ａｒは、１個ないし５個の同一または異なった置換
基を有していてもよいフェニル基を示し、各に換基は、
ハロゲン原子、１ないし４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、トリハロゲンメチル基またはメチレンジオキシ基を
意味し、 −Ｙ、Ｚ、Ｙｌおよびｚｌは、同一または異なってい【
もよく、それぞれ水素原子、１ないし４個の炭素原子を
有する直鎖または分枝低級アルキル基、シクロゾロビル
基、ジシクロプロピルメチル基、２，２−ジシクロプロ
ピルエチル基、２，２−ジシクロプロピルエチレン基、
３．　３−ジシクロプロピルエチル基、３，３−ジシク
ロプロピル−１−プロピレン基、２ないし５個の炭素原
子を有する直＠または分枝アルキレン基、あるいはニト
ロ基により置換されていてもよいフェニル基を示し、 ならびｒｃ −ｎは、１．２または６に等しい、 を有する化合物の光学異性体を分離するに際して、一般
式ＩＩ： ｏｎ−ｃｎ２−ｃｎ２−（ｏｃｎ２ｃｎ２）ｎ−Ｃ１（
ＩＩ　）式中、ｎは式Ｉと同じ意味を有する、 の化合物を熱ジメチルホルムアミド中で７タルイミド・
カリウムとの組合反応に供して弐■：式中、ｎは式Ｉと
同じ値を有する、 の化合物を形成し、 これをＪｏｎｅｓ試薬を用いて式Ｉｖ：式中、ｎは式■
と同じ、ｔｆｆｌを有する、の化合物に変換し、 これをメチレンクロライＶ中においてビリジシの存在下
でカルボニルジイミダゾールおよびＭｅｌｄｕｍ　（Ｄ
　＃ｋにより処理して式■：の化合物を得、 次いで、これをＣＲ）　−２−フェニル−２−メトキシ
エタノール、すなわち式■： （Ｒ） の化合物と反応させて式■： 式中、 ｎは式■ と同じ意味を有する、 のβ−ケトエステルを得、 これをエタノール中のヤ酸アンモニウムの存在下におい
て式■： 見られたものと同一である、 のベンジリデン誘導体との縮合反応に供し、式■： 式中、Ａｒ　％Ｙｌ　、　ｚｌおよびｎは、式■と同じ
意味を有する、 の化合物の２株類の立体異性体の混合物を得、次いで、
この混合物をニ アセトニトリル中の溶液において重炭酸ナトリウムの水
性溶液を作用させて式Ｘ。
（４Ｒ、４’Ｒ／４Ｂ　、　４’Ｒ） 式中、Ａｒ　、　Ｙｌ　、Ｚｌおよびｎは式すて上記し
た意味を有する、 ■ につ の化合物の立体異性体の混合物を得、 これをＨＰＬＣにより２種類の立体異性体に分離し、次
すで各立体異性体を別個にグリム（ｇ１ｙ！ｎｅ）およ
び式Ｘ： 式中、Ｙおよび２の意味は式Ｉと同じである、 のアルコラードの混合物により処理して式■、式中、Ｙ
、　ＺＸＹｌ、ｚｌ、Ａｒおよびｎは式Ｉに与えた意味
を有する、 の化合物、およびその５−位にお込てエトキシカルボニ
ル基により＆換された類似体の２糧類の立体異性体のう
ちの１ａＩを含む混合物を得るか、あるいは、 シリカカラム上のクロマトグラフィにより式Ｘの化合物
の２種類の立体異性体に分離し、次いで各立体異性体圧
、別個に式Ｘのアルコラードをグリムの存在下にてエタ
ノールの溶液中で作用させて式■の化合物、およびその
５−位においてエトキシカルボニル基により置換された
類似体の立体異性体を含む混合物を得、 次いでこの混合物忙、ハロゲン化アルカンの溶液中で周
囲温度にてカルボニルジイミダゾールを作用させて式ｘ
ｍ： 式中、Ａｒ　、　Ｙ　、　Ｚ　、　Ｙｌ　、ｚｌおよび
ｎは式Ｉと同じ意鍬を有する、 の化合物およびその５−位においてエトキシカルボニル
基により置換された類似体の立体異性体の混合物を得、 次いで、この混合物をＨＰＬＣにより分離して式Ｘ■の
化合物の立体異性体のうちの１′！Ｍを純粋な形態をも
って得、 次いでこれをヒドラジン水化物の存在下でエタノール中
の還流を行なって式■の化合物の立体異性体のうちの１
＆を得、 次いで、これを有機ｆたは無機の製薬学的に許容される
酸を用いて塩に変換して対応する付加塩を得ることを特
徴とする光学異性体の分離方法に関するものである。
式■の化合物、ＣＢ）−２−フェニル−２−メトキシエ
タノールは、対応する光学活性な酸の還元により得られ
る。後者の化合物は、Ｊ、　Ｃｈｅｍ。
ＳＯｃ、、１９６２、ｐｌ　５１９に記載された方法に
従って調製される。
式鴇の化合物は、式ＸｔＶ　： 式中、Ｙ□およびｚｏの定義は、式Ｉに対して与えたも
のと同一である、 の化合物と式Ｘｖ： Ａｒ−ＣＨｏ　　　　　　　（ＸＶ） 式中、Ａｒの定義は、式Ｉに対して与えたものと同一で
ある、 の芳香族性アルデヒげとの組合反応により得ることがで
きる。この縮合反応は、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ０．
１９６７．４５、ｐｌｏｏｌに記載された方法に従って
実施することができる。
非制限的に与えられた以下の例は、本発明を例示するも
のである。
示された融点は、マイクロ−Ｋｏｆｌｅｒ技術により測
定した。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、２［１［
］　ＭＨｚにおいて記録した。
い（つかの合成中間体の絶対配置は、現在は知られてい
ない。ある中間体の２種の異性体が負の旋光能を有する
場合、得られる一般式Ｉの化合物の右旋性異性体を導く
化合物を異性体Ａと称する。
例 キシ−酢酸 段階Ａ ２−（２−（２−７タルイミドエトキシ）エトキシクー
エタノール １８８ｇの２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ
クーエタノールと１４６ｇの７タルイミドカリウムを７
００１のジメチルホルムアミド中で１７時間、９５℃に
置（。
メチレンクロライドにより希釈し、塩化ナトリウムの飽
和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
バルブデユープ中で蒸留する。ｂ、ｐ、　Ｄ−０５ｘｘ
Ｈｇ：１８０−１８５°Ｃ 収率：９０％ ４　Ｈ（ｍ）　７．５ないし８　ｐｐｍ　；　１２　Ｈ
（ｍ）　３．４ないし４　ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ（複合体
はＤ２０と交換可能）２．５ないし３’ｐｐｍ。
段階Ｂ 先の段階において得られたアルコール６Ｉを、１５０ｖ
のアセトンに溶解する。温度を２０°と２５℃の間に保
ちつつ１．ｒｏｎｅｓ試薬中で処理する。
周囲温度に１時間静置する。濃縮し、次いでメチレンク
ロライドにより洗浄し、水により洗浄し、乾燥させ、溶
媒を蒸発させて目的とした化合物を得る。
融点：　８８−９０℃ 収率：９０％ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶ＩＩＣＤＣＪ３）
　：ＩＨ（複合体交換可能）８．８ないし９．５　ｐｐ
ｍ　；４　Ｈ（ｍ）　７．６ないし８−１　ｐｐｍ　ｐ
　２　Ｈ（８）　４−１　ｐｐｍｐ８Ｈ（ｍ）　５．６
ないし４ｐＩ）ｍ。
例　　２ （Ｒ）　−２−７二二ルー２−メトキシエタノール７２
、Ｆの（Ｒ）−２−フェニル−２−メトキシ酢酸（Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、１９６２、ｐｌ　５１９に記
載されて−る方法に従って調製された）を、１６．５．
！ｉ’の水素化アルミニウムリチウムを周込て３００１
のテトラヒドロン２ン中で還元する。
加水分解し、無機塩をろ別し、次いで残留油状物をバル
ブチューブ中で蒸留する。
ｂ−ｐ−１５ｍｍｇ　−１０５″：Ｃ 収率ニア６％ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ＣＤ（Ｊ３　）
　：５　Ｈ（ｍ）　７．３５　ｐｐｍ　ｐ　Ｉ　Ｈ（ａ
）　４．３５　ｐｐｍ　ｐ　２　Ｈ（ｍ）　３．６５　
ｐｐｍ　ｙ　３Ｈ（ｓ）　３−３　ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ
（ｄ交換可能）　２．３５　ｐｐｍ　。
例 ２０．９のカルボニルジイミダゾールを、例１の化合物
３４．７　、！ｉ’を含む２１０ゴのメチレンクロライ
ド中の１ｇ１Ｊ液に一度の量として加える。
気体の発生が止まるまで攪拌する。次いで、１７．７９
のＭｅｌｄｒｕｍの酸と９．２ｙのピリジンからなる７
０酊のメチレンクロライド中の混合物に、迅速に滴下す
る。窒素下で一夜攪拌する。
分離用ファネルに移し、−が酸性となるまでＮ硫酸で洗
浄し、次いで水にて一度洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発
させる。
得られた油状物を例２にて得られた２５ｇのアルコール
と共に水浴中で放出が止まるまで加熱する。
該反応混合物を、１．８ｋｇのシリカを入れたカラム上
で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（１：　
ｉ　ｖ／ｖ　）を溶離液として用いてクロマトグラフィ
（フラッシュクロマトグラフィ）にかけ、目的の化合物
を得る。
収率ニア０％ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ＣＤＣｌ、　）
　：４　Ｈ（ｍ）　７．６ないし８．１　ｐｐｍ　；　
５　Ｈ（ｓ）　７．３５ｐｐｖｎｐ　３　Ｈ（ｍ）　４
ないし４．６　ｐｐｍ　；　２　ＨＣＢ）　４．ｌｐｐ
ｍ　；　１０　Ｈ（ｍ）　３−５ないし４　ｐｐｍ　；
　３　Ｈ（θ）３．３　ｐｐｍ 例 ８．７ｇの２，３−ジクロロベンズアルデヒＰ１５．８
ｇのアセト酢酸メチル、２８滴のピリジンおよび３８滴
のへキサン酸を含む２８０ａのベンゼン中の混合物を攪
拌しつつ４時間還流させる。ファネルに移し、ＮＲ酸ナ
トリウムの１０％溶液、次いでＮ塩酸溶液および、次い
で水により洗浄する。乾燥させ、蒸発させる。得られた
結晶をイソゾロビルエーテルにより洗浄する。
収率：６５％ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ＣＤＣＪ、　）
　：１Ｈｃ２Ｂ）８および８−０５　ｐｐｍ　ｐ　３　
Ｈ（ｍ）　７．１ないし７．８　ｐｐｍ　；　３　Ｈ（
２ｓ　）　３−９および６．７５ｐｐｍ　ｐ　３　Ｈ（
２ｓ　）　２−４５および２．２　ｐｐｍ。
例 例４に記載の化合物２２．２１．例６に記載の化合物３
８ｇおよび６．３ｇのイ酸アンモニウムを含む２００＋
１）７のエタノール中の混合物を、窒累丁において４０
℃にて４８時間攪拌する。残留混合物を蒸発させ、４騙
のシリカを入れたカラム上でメチレンクロライげおよび
酢酸エチルからなる混合物（９：　１　ｖ／ｖ）を溶離
液として用いて精製する。
プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ＣＤＣ７３）　
：２　Ｈ（ｍ）　７．８　ｐｐｍ　；　２　Ｈ（ｍ）　
７．７　ｐｐｍ　；　７　Ｈ（ｍ）７．３ないし７−１
　ｐｐｍ　ｐ　Ｉ　Ｂ　（９７，０５ｐｐｍ　；　１　
Ｈ（ｓ）　５．４５　ｐｐｍ　ｐ　２　Ｈ（ｍ）　４．
６　ｐｐｍ　；　１）　Ｈ（ｍ）６．６ないし４．４　
ｐｐｍ　ｐ　３　Ｅ　（２ｓ　）　３．６　ｐｐｍ　；
３　Ｈ（２Ｂ　）　３．２および３．０５　ｐ：ｐｍ　
；　３　Ｈ（８）２．３　ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ（８）　
Ｄ２０と交換不能７−４　ｐｐｍ−例 ２−メトキシ−２−フェニルエトキシカル例５の化合物
１６．５ＪＬ！炭酸ナトリウムの１０％水性溶液１００
ゴおよびアセトニトリル２６０ａを含む混合物を攪拌し
つつ２４時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に
取り、Ｎ塩酸を用りて酸性化させ、抽出して目的の化合
物を得る。
収率：８７％ ７′−トン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ＣＤＣ／３　
）　：Ｉ　Ｈ（ｍ）　７．９　ｐｐｍ　；　３１（（ｍ
）　７．５　ｐｐｍ　；　７　Ｈ（ｍ）７．４な込し７
−１５　ｐｐｍｐ　Ｉ　Ｈ（ｔ）　７−０５　ｐｐｍ　
；Ｉ　Ｈ（２ｓ　）　５．４５　ｐｐｍ　ｙ　２　Ｈ（
ｍ）　４．８　ｐｐｍ　ｐ２　Ｈ（ｍ）　４−４ないし
４．１　ｐＩ）ｍ　１）　Ｈ（Ｉｌｌ）　３．９　ｐＴ
）ｍ；８Ｈ（ｍ）　３．８ないし３．５　ｐｐｍ　；　
３　Ｂ　（２ｓ　）　３．（Ｓｐｐｍ　ｔ　３　Ｈ（２
ｓ　）　３−２および３．０５　ｐｐｍ　；　３　Ｈ（
ｅ）　２．３　ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ（ｔ）　６．５５　
ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ（マスクシグナルは、Ｄ２０と交換
される）　７．４５　ｐｐｍ　；ＩＨ（フラットシグナ
ル）７ないし５　ｐｐｍ　Ｄ２０と交換される。
例 リジンの２稲類の異性体の分離 例６の化合物をアセトニトリル中に溶解し、調製用ＨＰ
ＬＣにより、１Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ　１８カラ
ム、およびメタノールと０．０２５　Ｍリン酸二ナトリ
ウム（５５：　４５　ｖ／ｖ　）の混合物を、溶離液と
して使用し、２ｆｆｆ類の異性体を分離する；流速６１
／分。
検出３ｓｏｎｍ。
異性体Ａ 異性体Ａは、約２０分間溶出させた後に得られる。
異性体Ｂ 異性体Ｂは、約２６分間溶出させた後に、の方法により
得られる。
例　　８ 上述 ４Ｒ。
４’Ｒ／４８゜ ４／Ｒ ２゜ ３−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシカル４−ジ
ヒドロピリジンの２糧の異性体の分離異性体Ｂ 例５の化合物を、４ゆのシリカを入れた一製用力ラム上
でメチレンクロライＶおよび酢酸エチルの混合物（９５
：５）を溶離液として用いてクロアトグラフィにかげる
。分離により得られるより極性の小さい第１の化合物を
単離する。
収率：２０％ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ＣＤＣｌ、　）
　：２　Ｈ（ｍ）　　７．８　ｐｐｍ　；　　２　Ｈ（
ｍ）　７．７　ｐｐｍ　；　　７７．４ないし７．１　
ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ（ｔ）　７．０５　ｐｐｍ（ｓ）　
　５．４５　ｐｐｍ　；　　２　Ｈ（ｍ）　４．４　ｐ
ｐｍ　；　　１　１４ないし３．７　ｐｐｍ　；　３　
Ｈ（ａ）　３．６　ｐｐｍ　；　３３．０５　ｐｐｍｐ
　　３　Ｈ（ｓ）　２．３　ｐｐｍｐ　　Ｉ　　Ｈ（”
）ｐｐｍ；（困難であるがＤ２０と交換可能）Ｈ（ｍ） ：１Ｈ Ｈ（ｍ） ■　（８） ７．４５ クロロホルム中の１％溶液としての旋光能異性体Ａ 上記の分離により得られるより極性の大きい第２の化合
物は、 異性体Ａである。
例 −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンおよび蒼第１
方法 例７からの異性体Ｂ３Ｉを、３０１）Ｊ！！のグリムお
よび４２．９１Ｌｌｒの０．２６　Ｍエタン酸ナトリウ
ムのエタノール性溶液と共に還流させる。蒸発させ、残
渣を水中に取り、酸性化し、そして酢酸エチルにより抽
出して目的の化合物を得る。
忰第２方法 例８において得た異性体Ｂ３１を、６０ゴのグリムおよ
び２Ｂ、６１）Ｌｔの０．２６　Ｍエタン酸ナトリウム
のエタノール性溶液と共に還流させる。蒸発させ、残渣
を水中に取り、酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出
して目的の化合物を得る。
収率：６５％ 例１０ 一エトキシカルボニルー５−メ トキシカルボニル 例７からの異性体Ａを、例９に記載の第１方法に従って
、あるいは例８において得た異性体Ａを、例９に記載の
第２方法に従って処理し、目的の化合物を得る。
例１） 例９において得た混合物１．９ｇを、３ＱｍＪのメチレ
ンクロライド中に溶解し、０．９Ｍ／のカルボニルジイ
ミダゾールを一回の童として加え：攪拌しつつ一夜放置
する。
反応混合物を分離ノアネル中に移し、１０％の重炭酸ナ
トリウム、次いでＮ塩酸および水により洗浄する。乾燥
させ、蒸発させて目的化合物を得る。
収率：６５％ 例１２ 例１０において得た混合物０．６５　、Ｆを、１０酎の
メチレンクロ２イド中に溶解し、０．３．９のカルボニ
ルジイミダゾールを一回の倉として加える。例１）に記
載したと同様に進め、目的化合物を得る。
例１６ ０ピリジン 例１）において得た混合物を、５０鑞長のＬｉｃｈｒｏ
ｐｒｅｐ　ＲＰ　ｌ　８カラムおよび溶離液として０：
）　ｘ　ｐ　／　−Ａ／、水およびＴＦＡ　（５００：
　５００　：　１）の混合物を用いて調製用ＨＰＬＣに
より分離する。
目的化合物は、第１に単離される。
収率：６０％ 例１ ０ピリジン この化合物は、 例１２由来の混合物から例 ６に記載の方法によって得られている。
例１ ジン 例１３において′ｖＩ４Ｓされた化合物１ｇを、１０彪
のエタノールおよび０．２５１Ｍのヒドラジンハイドレ
ートと共に４時ルＪ還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を
エチルエーテル中に取り、５Ｍの１ｇｌ定水散水酸化ナ
トリウム溶液洗浄し、Ｎ塩酸を用いてエーテル相に抽出
する。次いで水性層をアルカリ性とし、エチルエーテル
により抽出して目的化合物を得る。
収率：６ ０％、融点：　６９−７１℃ １　　Ｅ　（ｍ） ３　Ｈ（ｍ） ２　Ｈ（８） ６・７　ｐｐｍ ３．６　ｐｐｍ ２　Ｈ（ｍ） ３　Ｈ（ｔ） ７．６ないし７．７　ｐｐｍ　Ｄ２０と交換可能；７、
乙ないし６．９　ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ（ｓ）　５．５　
ｐｐｍ；４−８　ｐｐｍｐ　２　”　（ｑ）　４　ｐｐ
ｍｐ　４　Ｈ（ｓ）；　２　Ｈ（ｍ）　３．４ないし６
．７　ｐｐｍｐ　３　Ｈ（ｓｌｐ　２　Ｈ（ｔ）　２．
９　ｐｐｍ　ｙ　３　Ｈ（ｓ）　２．３　ｐｐｍｐＤ２
０と交換可能１．４ないし１．８　ｐｐｍ　ｐｌ・２　
ｐｐｍ。
例１６ カルボニル−６−メチル−１゜ ４−ジヒドロピリ ジン この化合物は、例１５に記載の方法を用いて（＋）−４
−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ニトキシカルポ
ニルー５−メトキシカルビニル−６−メチル−２−（（
２−（２−７タルイミｒエトキシ）エトキシコメチル）
−ｉ、４−ジヒドロピリジンから調製された。
融点：６８−７０°Ｃ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶ｍ　ＣＤＣ）３）
：２　Ｈ（ｍ）　７．３　ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ（ｔ）　
７．１　ｐｐｍ　ｐ　Ｉ　Ｈ（ｓ）５．５　ｐｐｍ　；
　２　Ｈ（ｍ、　５ｙｓｔ　Ａ　Ｂ）　４．８　ｐｐｍ
　ｐ　２　Ｈ（ｑ）４．０５　ｐｐｍ　；　４　Ｈ（ｍ
）　３．７　ｐＩ）ｍ　；　３　ＨＣＢ）　３．６５ｐ
ｐｍ　ｚ　２　Ｈ（ｔ）　３．６　ｐｐｍ　ｐ　２　Ｈ
（ｔ）　２．９　ｐｐｍ　ｙ３　Ｈ（８）　２．３　ｐ
Ｔ：ｒｍ　；　３　Ｈ（ｔ）　１．２１）］）ｍ　；　
［Ｉ　Ｈ（８１７，４ｐｐｍｐ　２　Ｈ（”）　１−６
５　ｖｐｍ　Ｄ２０と交換可能〕例１ ジン　７マレート （−）　−２−（（２−（２−アミノエトキシ）エトキ
シコメチル）−４−＜２．３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−，７’）キシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン　７マレートは
、例１５からの化合物４．２１を、７マル酸の０．１７
２　Ｍエタノール性溶液５〇−中に溶解した後に得られ
る。再結晶は、セトニトリルから行なう。
収単：９２％ 融点：１）５℃ ア ２　Ｈ（２ｄｄ　）　７．３１）Ｉ）Ｉｎ　；　Ｉ　Ｈ
（ｔ）　７．１））］）ｍ　；　２Ｈ（ａ）　６．７　
ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｂ　（ｓ）　５．４５　ｐｐｍ　；　
　２　Ｈ（ｍ）４．７　ｐｐｍ　；　２　Ｈ（ｑ）　４
　ｐｐｍ　ｐ　　６　Ｈ（ｍ）　５．７　ｐｐｍ　；３
　Ｈ（ｓ）　３．６　ｐｐｍ　；　２　Ｈ（Ｉｌ＋）　
３．１　ｐｐｍ　；　　３　Ｉ（（８）２．３　ｐｐｍ
　；　３　Ｈ（ｔ）　１−３　ｐｐｍ　；　Ｉ　ＨＣｅ
交換Ｄ２０）７−７１）ｐｍｙ　４１）　（ｓ交１）　
Ｄ２０）　５．７　ｐｐｍ−例１８ ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン　フマレ
ート 例１６に記載の塩基５．４５．９と７マル酸１．６ｇと
を１００紅の熱エタノールに溶解する。
蒸発後、生成物を３ｖの酢酸エチルを用いて固体化し、
乾燥させ、８０ｃｃのアセトニトリルから再結晶する。
６．２ｇの目的化合物が得られる。
融点＝１）５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ＣＤＣｌ３　）
　：２　Ｈ（２ａａ　）　７．３　ｐｐｍ　；　Ｉ　Ｈ
（ｔ）　７．１））Ｉ）１）＋１；２Ｈ（ｓ）　６−７
　ｐｐｍ　ｐ　Ｉ　Ｈ（ｓ）　５−４５　ｐｐ”　ｐ　
２　Ｈ（ｍ８ｙｓｔ　Ａ　Ｂ　）　４．７　ｐｐ！ｎ　
２２　Ｈ（ｑ）　４　ｐＩ）ｍ　；　６１（（ｍ１３−
７　ｐｐｍ　ｐ　３　Ｈ（’）６．６　ｐｐｍｐ　２　
Ｈ（ｍ）　３．１　ｐｐｍｐ３　Ｈ（ｓ）　２．３　ｐ
ｐｍ　ｐ　３　Ｈ（ｔ）　１．３　ｐｐｍ　ｐ　Ｉ　Ｈ
（ｅ）７．７　ｐｐｍ　；　４　Ｈ（ｓ）　５．７　ｐ
ｐｍ。
エタノール中の１％溶液としての旋光能例１９ 例１ ５からの化合物０．２Ｉを、 （＋） 一酒石酸の ０．１ ６Ｍエタノール性溶液６．１ １中に溶解させ る。
溶媒の蒸発後、 ０．２ ４ｇの目的塩が得られる。
一点： ５０℃ 例２０ ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルビ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒーロビリ例１５からの
化合物０．６ｙを、（−）−ｆｉ石酸の０．１３３　Ｍ
エタノール性溶液４．６Ｎ中に溶触させる。ろ通抜、目
的塩が得られる。
融点：１６１−１６６℃（昇華） 例２１ （−）　−２−（［：　２−　（２−７ミノエトキシ）
エトキシコメチル）−４−（２，３−ジクロロフエジン
のラセミ体タートレート 例１５からの化合物０．４５　、＠を、ラセミ体酒石酸
の０．１３３　Ｍエタノール性溶液６．９ｇ中に浴触さ
せる。ろ通抜に目的塩が単離される。
融点：　１６０−１７０℃

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中： −Ａｒは、１個〜５個の同一または異なつた置換基を有
    していてもよいフェニル基を示し、各置換基は、ハロゲ
    ン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１
    〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、トリハロゲ
    ノメチル基またはメチレンジオキシ基を意味し、−Ｙ、
    Ｚ、Ｙ＿１およびＺ＿１は、同一または異なつていても
    よく、それぞれ水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
    直鎖または分枝低級アルキル基、シクロプロピル基、ジ
    シクロプロピルメチル基、２，２−ジシクロプロピルエ
    チル基、２，２−ジシクロプロピルエチレン基、３，３
    −ジシクロプロピルプロピル基、３，３−ジシクロプロ
    ピル−１−プロピレン基、２〜５個の炭素原子を有する
    直鎖または分枝アルキレン基、あるいはニトロ基により
    置換されていてもよいフェニル基を示し、 ならびに −ｎは、１、２または３に等しい、 を有する化合物の光学異性体を分離するに際して、一般
    式II： ＯＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿
    ｎ−Ｃｌ（II）式中、ｎは式 I と同じ意味を有する、 の化合物を熱ジメチルホルムアミド中でフタルイミド・
    カリウムとの縮合反応に供して式III：▲数式、化学式
    、表等があります▼（III） 式中、ｎは式 I と同じ値を有する、 の化合物を形成し、 これをＪｏｎｅｓ試薬を用いて式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、ｎは式 I と同じ意味を有する、 の化合物に変換し、 これをメチレンクロライド中においてピリジンの存在下
    でカルボニルジイミダゾールおよびＭｅｌｄｕｍの酸に
    より処理して式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を得、 次いで、これを（Ｒ）−２−フエニル−２−メトキシエ
    タノール、すなわち式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物と反応させて式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、ｎは式 I と同じ意味を有する、 のβ−ケトエステルを得、 これをエタノール中のギ酸アンモニウムの存在下におい
    て式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ａｒ、Ｙ＿１およびＺ＿１は式 I について与え
    られたものと同一である、 のベンジリデン誘導体との縮合反応に供し、式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ａｒ、Ｙ＿１、Ｚ＿１およびｎは、式 I と同じ
    意味を有する、 の化合物の２種類の立体異性体の混合物を得、次いで、
    この混合物を： アセトニトリル中の溶液において重炭酸ナトリウムの水
    性溶液を作用させて式Ｘ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中、Ａｒ、Ｙ＿１、Ｚ＿１およびｎは式 I について
    上記した意味を有する、 の化合物の立体異性体の混合物を得、 これをＨＰＬＣにより２種類の立体異性体に分離し、次
    いで各立体異性体を別個にグリム（ｇｌｙｍｅ）および
    式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 式中、ＹおよびＺの意味は式 I と同じである、のアル
    コラードの混合物により処理して式ＸII、▲数式、化学
    式、表等があります▼（ＸII） 式中、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ａｒおよびｎは式 I
    に与えた意味を有する、 の化合物、およびその５−位においてエトキシカルボニ
    ル基により置換された類似体の２種類の立体異性体のう
    ちの１種を含む混合物を得るか、あるいは、 シリカカラム上のクロマトグラフィにより式Ｘの化合物
    の２種類の立体異性体に分離し、次いで各立体異性体に
    、別個に式Ｘ I のアルコラードをグリムの存在下にて
    エタノールの溶液中で作用させて式ＸIIの化合物、およ
    びその５−位においてエトキシカルボニル基により置換
    された類似体の立体異性体を含む混合物を得、 次いでこの混合物に、ハロゲン化アルカンの溶液中で環
    境温度にてカルボニルジイミダゾールを作用させて式Ｘ
    III： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 式中、Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１およびｎは式 I
    と同じ意味を有する、 の化合物およびその５−位においてエトキシカルボニル
    基により置換された類似体の立体異性体の混合物を得、 次いで、この混合物をＨＰＬＣにより分離して式ＸIII
    の化合物の立体異性体のうちの１種を純粋な形態をもつ
    て得、 次いでこれをヒドラジン水化物の存在下でエタノール中
    の還流を行なつて式 I の化合物の立体異性体のうちの
    １種を得、 次いで、これを有機または無機の製薬学的に許容される
    酸を用いて塩に変換して対応する付加塩を得ることを特
    徴とする光学異性体の分離方法。
  2. （２）請求項１の調製方法において使用され得る中間体
    であるラセミ体の形態または純粋な立体異性体の形態に
    おける式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ａｒ、Ｙ＿１、Ｚ＿１およびｎは請求項１に記載
    の式 I と同じ意味を有する、 の化合物。
  3. （３）請求項１の調製方法において使用され得る中間体
    である式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中、Ａｒ、Ｙ＿１、Ｚ＿１およびｎは請求項１に記載
    の式 I と同じ意味を有する、 の化合物の純粋な立体異性体。
  4. （４）請求項１に記載の方法、または化学的に均等な方
    法により調製される式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、（−）−２−｛〔２−（２−アミノエトキシ
    ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェニ
    ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
    ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン。
  5. （５）請求項１に記載の方法、または化学的に均等な方
    法により調製される式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、（＋）−２−｛〔２−（２−アミノエトキシ
    ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，６−ジクロロフェニ
    ル）−６−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
    ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン。
  6. （６）式ＸIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 式中、Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１およびｎは請求項
    １に記載の式 I と同じ意味を有する、 の化合物が、式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 式中、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ａｒおよびｎは請求項
    １に記載の式 I と同じ意味を有する、 の化合物に、メチレンクロライド等のハロゲン化アルカ
    ンの溶液中で環境温度にてカルボニルジイミダゾールを
    作用させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
JP2003680A 1989-09-20 1990-01-12 １，４―ジヒドロピリジン誘導体の光学異性体の分離方法 Pending JPH03112965A (ja)

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