JPH0312065B2 - - Google Patents
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- JPH0312065B2 JPH0312065B2 JP58013621A JP1362183A JPH0312065B2 JP H0312065 B2 JPH0312065 B2 JP H0312065B2 JP 58013621 A JP58013621 A JP 58013621A JP 1362183 A JP1362183 A JP 1362183A JP H0312065 B2 JPH0312065 B2 JP H0312065B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Description
本発明は（3S）−３−置換アミノ−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸および４−置換誘導
体、更に詳しくは、（3S）−３−〔〔（２−アミノ−
４−チアゾリル）〔（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸およびその４−
置換誘導体の製造法に関する。かかる本発明の方
法は以下の通り、図式化して示すことができる。 上記式中、および本明細書を通じて各記号の定
義は以下の通りである。 Ｒは水素またはアミノ保護基、 R1は水素、メチルまたはエチル、 Ｍ は無機カチオンまたは置換アンモニウムイ
オン、および M1 は水素、無機カチオンまたは置換アンモ
ニウムイオンである。 語句“アミノ保護基”とは、それが結合する窒
素原子を上記連鎖の反応から保護する基を指称
し、該保護基は上記反応連鎖の終りに、分子の残
余を変えない条件下で窒素原子から開裂すること
ができる。アミノ保護基の具体例は、トリフエニ
ルメチル、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチルプ
ロポキシカルボニル、または
−１−アゼチジンスルホン酸および４−置換誘導
体、更に詳しくは、（3S）−３−〔〔（２−アミノ−
４−チアゾリル）〔（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸およびその４−
置換誘導体の製造法に関する。かかる本発明の方
法は以下の通り、図式化して示すことができる。 上記式中、および本明細書を通じて各記号の定
義は以下の通りである。 Ｒは水素またはアミノ保護基、 R1は水素、メチルまたはエチル、 Ｍ は無機カチオンまたは置換アンモニウムイ
オン、および M1 は水素、無機カチオンまたは置換アンモ
ニウムイオンである。 語句“アミノ保護基”とは、それが結合する窒
素原子を上記連鎖の反応から保護する基を指称
し、該保護基は上記反応連鎖の終りに、分子の残
余を変えない条件下で窒素原子から開裂すること
ができる。アミノ保護基の具体例は、トリフエニ
ルメチル、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチルプ
ロポキシカルボニル、または
【式】
（ｎは１〜４）である。
語句“無機カチオン”とは陽荷電無機原子また
は原子団を指称する。無機カチオンの具体例は、
アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウムおよ
びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシ
ウムおよびマグネシウム）、およびアンモニウム
（NH4 ）である。 語句“置換アンモニウムイオン”とは有機カチ
オンを指称し、特にトリおよびテトラ置換アンモ
ニウムイオンが企図される。置換アンモニウムイ
オンの具体例は、ピリジニウム塩、トリエチルア
ンモニウム塩、およびテトラブチルアンモニウム
塩である。 本発明方法により、式（）の化合物が収得さ
れる。Ｒが水素以外である式（）の化合物を脱
保護して、Ｒが水素である式（）の対応化合物
を収得することができる。英国特許出願第
2071650号（1981年９月23日出版）に記載の如く、
式（）の化合物は家畜や人などの哺乳動物種に
おける細菌感染（尿路感染および呼吸感染を含
む）を戦闘するのに有用なβ−ラクタム系抗生物
質である。更に哺乳動物の細菌感染を戦闘するの
に、式（）の化合物はそれを必要とする哺乳動
物に対し、約1.4〜350mg／Kg／日、好ましくは約
14〜100mg／Kg／日の量で投与しうることが開示
されている。 式（）のアミノチアゾリルグリオキシル酸ま
たはその塩と、式（）の（3S）−３−アミノ−
２−オキソ−１−アセチジンスルホン酸塩との反
応は、アミノチアゾリルグリオキシル酸が活性形
状にある場合に最も容易に進行する。カルボキシ
ル酸類の活性形状は当該分野で周知であり、酸ハ
ライド類、酸無水物（混合酸無水物を含む）、活
性酸アミド類および活性酸エステル類が包含され
る。本発明方法で使用する式（）のグリオキシ
ル酸の好ましい活性形状は、ジフエニルホスフイ
ン酸または２，２−ジメチルプロパン酸との混合
酸無水物である。また本発明方法で使用する混合
酸無水物類は、式（）のグリオキシル酸と置換
リン酸（例えばジフエニルリン酸、ジアルキルリ
ン酸、ジアルコキシリン酸、ジフエノキシリン酸
またはジベンジルリン酸）、ジアルキル亜リン酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸およびその他とから形成
することもできる。本発明方法で使用しうる活性
酸アミド類の具体例は、式（）のグリオキシル
酸とイミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールま
たはジメチルアミノピリジンとから形成されるも
のである。本発明方法で使用しうる活性酸エステ
ル類の具体例は、シアノメチル、メトキシメチ
ル、ジメチルイミノメチル、ビニル、プロパルギ
ル、４−ニトロフエニル、２，４−ジニトロフエ
ニル、トリクロロフエニル、ペンタクロロフエニ
ル、メシルフエニル、フエニルアゾフエニル、フ
エニルチオ、４−ニトロフエニルチオ、Ｐ−クレ
ジルチオ、カルボキシメチルチオ、ピラニル、ピ
リジル、ピペリジルおよび８−キノリルチオのエ
ステルである。更に活性酸エステル類の具体例
は、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（1H）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、および１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル）とのエステル類である。 式（）のアミノチアゾリルグリオキシル酸
（またはその塩）と式（）の（3S）−３−アミ
ノ−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸塩の
カツプリングによつて生成する式（）のケトア
ミド類を水中または有機溶剤中、２−アミノオキ
シ−２−メチルプロパン酸またはその塩と縮合さ
せ、選択的に対応する式（）のsyn−オキシム
を収得することができる。縮合反応混合物のPHが
はるかに酸性側（即ち、約2.5またはそれ以下）
にある場合、式（）のsyn−オキシムはツイツ
ターイオンの形状（即ち、M1 は水素）となる
だろう。縮合反応混合物のPHが約3.2以上の場合、
式（）のsyn−オキシムは式（）の塩に相当
する塩（即ち、式（）のM1 は式（）のＭ
と同じ）となるだろう。 以下に示す実施例は、本発明の特別な具体例で
ある。 実施例 １ 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−３−〔〔（２−アミノ
−
４−チアゾリル）〔（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の
製造：− （２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシル
酸を用いる製法 Ａ （２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシ
ル酸の製造：− メタノール（100ml）に懸濁した〔２−ホルミ
ルアミノ）−４−チアゾリル〕グリオキシル酸
（10g、0.05モル）を濃塩酸（6.25ml、0.075モル）
と混合し、室温で一晩撹拌して固体を溶解する。
少量の不溶物質を除去するため過後、溶剤を減
圧除去する。残渣を水に懸濁し、水酸化カリウム
溶液でPHを２に調整する。過して固体を集め、
水洗し、次いでアセトンで２回洗つた後２つの洗
液をエーテルで洗い4.21gの粉末を得る。 一方、上記液を濃縮し、PHを0.8に下げ、固
体を集めて第２収得物を得、これを上記と同様に
洗浄して3.74gの粉末を得る。 両収得物は標記化合物の塩酸塩である。これら
をPH７〜８で水に溶解し、次いでPHを3.1〜3.3に
下げ、沈殿物を集め、アセトンで２回洗い、次い
でエーテルで２回洗つて5.96gの標記化合物を収
得する。 Ｂ （２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシ
ル酸トリエチルアミン塩の製造：− メタノール（50ml）に懸濁した（２−アミノ−
４−チアゾリル）グリオキシル酸に、トリエチル
アミン（5.3ml）を加え、固体を溶解せしめる。
過後、溶剤を減圧除去し、結晶性残渣をアセト
ン、次いでエーテルと共に粉砕処理し、減圧乾燥
する（8.13g、生成物は広範囲にわたつて分解し
ながらゆつくりと融解する）。 元素分析（C11H19N3O3S（273.38）として）： 計算値：C48.33、H7.01、N15.37、S11.73。 実測値：C48.02、H7.12、N15.26、S11.43。 Ｃ （3S−trans）−３−〔〔（２−アミノ−４−チ
アゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−４−メ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
カリウム塩の製造：− 氷−メタノール浴（−15〜−20℃）で冷却した
乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）中のジフエニ
ルホスフイニルクロリド（1.85g、7.82mモル）の
溶液に、（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオ
キシル酸トリエチルアミン塩（2.14g、7.82mモ
ル）を加える。1/2時間撹拌後冷混合酸無水物溶
液に、乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の
（3S−trans）−３−アミノ−４−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸トリエチルアミ
ン塩（1.08g、6mモル）およびトリエチルアミン
（1.92ml、13.8mモル）の溶液を加え、反応混合物
を５℃で24時間撹拌する。溶剤を減圧除去し、残
留油状物を水に溶解し、Dowex 50X2−400 メ
ツシユ樹脂（Ｋ 型、200ml、0.7meq／ml）にて
クロマトグラフイーする。水で溶出（画分15ml）
して、画分13〜27の粗生成物を集める（3.37g）。
水で溶出（画分15ml）しながらHP−20樹脂
（200ml）にてクロマトグラフイーし、画分18〜26
の標記化合物を得る。水を減圧除去して、非結晶
性粉末の標記化合物を得る。 元素分析（C9H9N4O6S2K（372.42）として）： 計算値：C29.02、H2.44、N15.04、S17.22、
K10.50。 実測値：C28.87、H2.62、N14.85、S16.88、
K10.81。 Ｄ 〔3S−〔3α（Ｚ）、4β〕〕−３−〔〔（２−アミ
ノ
−４−チアゾリル）−〔（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸の製造：− 方法 （3S−trans）−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩（33mg、0.1mモル）を、２−アミノオキシ
−２−メチルプロパン酸（12mg、0.1mモル）と
共に水（0.3ml）に溶解し、混合物を室温で48時
間静置する。6N−塩酸でPHを1.9に下げ、生成物
を晶出せしめる。生成物を冷水で洗つた後アセト
ンンで洗い、17mgの生成物を固体で収得する。 方法 ２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸のト
リフルオロアセテート塩23mg（0.1mモル）を用
いて、方法の手順を繰返す。溶液から沈殿した
所望生成物を冷却後集め、乾燥する。 方法 （3S−trans）−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）オキソアセチル）アミノ〕−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩（50mg、0.15mモル）および２−アミノオキ
シ−２−メチルプロパン酸（18mg、0.15mモル）
を0.5M、PH5.8のリン酸塩緩衝液に溶解し、室温
で24時間撹拌する。５℃で24時間静置後、1N−
塩酸でPHを２に下げ、溶液を窒素流下で濃縮す
る。５℃で冷却後、濃縮溶液から結晶を集め、冷
水、次いでアセトン−エーテルで洗い、乾燥して
30mgの生成物を粉末で得る。 方法 水（0.3ml）に溶解した（3S−trans）−３−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）オキソアセチ
ル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸カリウム塩（25mg、0.067m
モル）および２−アミノオキシ−２−メチルプロ
パン酸（９mg、0.076mモル）を60℃に加熱する。
２時間後混合物を冷却し、1N−塩酸でPHを1.8に
下げ、５℃で静置後晶出した生成物を集める。ア
セトン−エーテルで洗い、乾燥して14mgの生成物
を粉末で得る。 方法 （3S−trans）−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩（50mg、0.134mモル）および２−アミノオ
キシ−２−メチルプロパン酸（105mg、0.450mモ
ル）をジメチルホルムアミド（１ml）に溶解し、
室温で24時間撹拌する。溶剤を減圧除去し、残渣
を冷却して水より晶出する。固智を集め、冷水、
次いでアセトン−エーテルで洗い、乾燥して27mg
の生成物を粉末で得る。 〔２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕グ
リオキシル酸を用いる製法 Ａ （3S−trans）−３−〔〔（２−（ホルミルアミ
ノ）−４−チアゾリル）オキソアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩の製造：− 方法（非水系操作） 25mlのアセトニトリル中の2.42ml（0.3モル）
のピリジンの溶液に、トリメチルアセチルクロリ
ド（3.7ml、0.03モル）を−30℃で加える。溶液
を５分間撹拌する。25mlのアセトニトリル中の
5.0g（0.025モル）の〔２−（ホルミルアミノ）−４
−チアゾリル〕グリオキシル酸および4.2ml
（0.03モル）のトリエチルアミンの予め冷却（−
15℃）した溶液を、反応温度を−20℃以下に保持
する速度で１〜２分にわたつて添加する。混合物
を−25℃で５分間撹拌し、次いで30mlのアセトニ
トリル中の4.26g（0.024モル）の（3S−trans）−
３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸および3.72ml（0.027モル）の
トリエチルアミンの予め冷却（−15℃）した溶液
を加える。混合物を−25℃±２℃で１時間撹拌す
る。混合物をセライト（Celite）で過し、セラ
イトを80mlのアセトニトリルで洗う。集めた液
を1.9モルの酢酸カリウム水溶液25mlで処理し、
10分間撹拌する。混合物を50mlのイソプロパノー
ルで希釈し、過する。固体を洗浄（イソプロパ
ノール、アセトン）し、室温で減圧乾燥して粗生
成物9.16gを得る。一方液を200mlのイソプロパ
ノールで希釈して、第２収得物の粗生成物0.22g
を得る。 方法（非水系操作） 25mlのアセトニトリル中の2.42ml（0.03モル）
のピリジンの溶液に、トリメチルアセチルクロリ
ド（3.7ml、0.03モル）を−16℃で加える。溶液
を５分間撹拌する。25mlのアセトニトリル中の
5.0g（0.025モル）の〔２−（ホルミルアミノ）−４
−チアゾリル〕グリオキシル酸および4.2ml
（0.03モル）のトリエチルアミンの予め冷却（−
15℃）した溶液を、反温温度を−９℃以下に保持
する速度で１〜２分にわたつて添加する。混合物
を−15℃で５分間撹拌し、次いで30mlのアセトニ
トリル中の4.26g（0.024モル）の（3S−trans）−
３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸および3.72ml（0.027モル）の
トリエチルアミンの予め冷却（−15℃）した溶液
を加える。混合物を−13℃±２℃で１時間撹拌す
る。混合物をセライトで過し、セライトを80ml
のアセトニトリルで洗う。集めた液を1.9モル
の酢酸カリウム水溶液25mlで処理し、10分間撹拌
する。混合物を50mlのイソプロパノールで希釈
し、過する。固体を洗浄（イソプロパノール、
アセトン）し、室温で減圧乾燥して粗生成物7.0g
をる。液を200mlのイソプロパノールで希釈し
て、第２収得物の粗生成物1.22gを得る。 方法（水系手順） 40mlのアセトニトリル中の8.0g（0.04モル）の
〔２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕グリ
オキシル酸および６ml（0.04モル）のトリエチル
アミンの予め冷却（−17℃）した溶液に、40mlの
アセトニトリル中の4.96ml（0.04モル）のトリメ
チルアセチルクロリドの予め冷却（−10℃）した
溶液を１〜２分にわたつて添加し、混合物を５分
間撹拌する。80mlの水−アセトニトリル（１：
１）中の5g（0.026モル）の（3S−trans）−３−ア
ミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸、3.87ml（0.028モル）のトリエチル
アミンおよび2.24ml（0.028モル）のピリジンの
予め冷却（−10℃）した溶液を１〜２分にわたつ
て添加し、混合物を−15℃で30分間撹拌する。混
合物をPH4.5のリン酸塩緩衝液350mlで希釈し、酢
酸エチルで抽出する。水性層をセライトで過
し、液を50mlの水中の9.4g（0.028モル）の酸性
硫酸テトラブチルアンモニウムおよび28mlの
1.0N−重炭酸カリウム水溶液の溶液で処理する。
水溶液をジクロロメタン（350ml×５）で抽出す
る。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、液を減圧蒸発させて13.7gの泡
状残渣を得る。この物質を300mlのイソプロパノ
ールに溶解し、23mlの1N−酢酸カリウム水溶液
を加える。沈殿した固体を集め、洗浄（イソプロ
パノールおよびアセトン）し、室温で減圧乾燥し
て粗生成物8.24gを得る。 方法（非水系手順） ジクロロメタン（625ml）中のピリジン（40.25
ml）の溶液に不活性雰囲気下−35℃にて、塩化メ
チレン（65ml）中の塩化ピバロイル（61.5ml）の
予め冷却（−25℃）した溶液を、内部温度を−25
℃以下に維持する速度で添加する。２分の撹拌
後、塩化メチレン（200ml）中の〔２−（ホルミル
アミノ）−４−チアゾリル〕グリオキシル酸
（100g）およびトリエチルアミン（70ml）の予め
冷却（−25℃）した溶液を、内部反応温度を−25
℃以下に維持する速度で添加する。２分間撹拌
後、アセトニトリル（250ml）中の（（3S−trans）
−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸（90g）およびトリエチルア
ミン（70ml）の予め冷却（−15℃）した溶液を、
内部反応温度を−25℃以下に維持する速度で添加
し、混合物を−25℃±３℃で約１時間撹拌する。
混合物を1.5のアセトニトリルで希釈し、ジク
ロロメタンを減圧除去する。アセトニトリル溶液
を激しく撹拌し、2M−酢酸カリウム水溶液（500
ml）で処理する。10分後、溶液をイソプロパノー
ル（2.5）で希釈し、20分間撹拌する。過し
て固体を集め、アセトニトリルおよびエタノール
で洗い、風乾し、減圧（１mmHg）下50℃で４時
間および25℃で12時間乾燥して0.23Kgの標記化合
物（定量分析による純度81％）を得る。 Ｂ 〔3S−〔3α（Ｚ）、4β〕〕−３−〔〔〔２−（ホ
ルミ
ルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸の製造：− ５mlの水中の2.33g（10.0mモル）の２−アミノ
オキシ−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセ
テート塩の溶液を作成する。この溶液のPHを、飽
和重炭酸カリウム水溶液で0.5〜２に調整し、次
いで水で全容量を10mlとする。この溶液に、2.0g
（5.0mモル）の（3S−trans）−３−〔〔〔２−（ホル
ミルアミノ）−４−チアゾリル〕オキソアセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩の水性懸濁液10mlを加
える。懸濁液を周囲温度（約20〜25℃）で撹拌
し、飽和重炭酸カリウム水溶液を滴下してPHを２
に維持する。懸濁液は５時間後にほぼ透明な溶液
となる。溶液を更に１時間撹拌し、次いで過
し、液を一晩凍結乾燥する。粗凍結乾燥物を次
の工程にそのまま使用する。粗凍結乾燥物の薄層
クロマトグラフイーにより、標記化合物が主要生
成物で、未ホルミル化類似物が副生成物および極
性の大なる生成物であることがわかつた。 Ｃ 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−３−〔〔（２アミノ
−
４−チアゾリル）−〔（１−カルボキシ−４−メ
チルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−
４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸の製造：− 方法 3.6mlの水に0.71mlの濃塩酸（約12N）を加え
て、2N−塩酸溶液4.3mlを作成する。この溶液
に、〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−３−〔〔（２−（ホ
ルミ
ルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸を含む粗凍結乾燥物1.94g〔2.15mモル）
を加える。溶液を周囲温度で撹拌し、90分以内で
沈殿物を形成する。撹拌を更に６時間続行し、反
応溶液を４mlのイソプロパノールで希釈し、過
する。第１液を分離し、第１収得物を10mlのイ
ソプロパノールおよび30mlの酢酸エチルで洗い、
周囲温度で一晩減圧乾燥して、0.587gの固体を収
得する。対照に対する定量分析により、上記固体
が81％の所要生成物を含有することがわかつた。 第１収得物の液を４ml部のイソプロパノール
で２回希釈し、０〜５℃で一晩貯蔵する。第２収
得物の生成物を過して集め、イソプロパノール
および酢酸エチルで洗い、次いで周囲温度で３〜
４時間減圧乾燥する。重さ0.207gの固体が得られ
る。対照に対する定量分析により、上記固体が
36.2％の所望生成物を含有することがわかつた。 方法 （水1.5）およびアセトニトリル（1.5）中
の２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸塩酸
塩（0.186Kg）の溶液にトリエチルアミンを加え
てPHを2.0〜2.2に予め調整し、これに（3S−
trans）−３−〔〔〔２−（ホルミルアミノ）−４−チ
アゾリル〕オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム塩（実施例1A参照、0.278Kg）を二等分して
添加し、懸濁液を20℃で８時間撹拌し、その間更
にトリエチルアミンを加えてPHを2.0〜2.2に維持
する。得られる透明溶液に激しく撹拌しながら濃
塩酸（216ml）を加え、撹拌を20℃で12時間続行
する。得られるスラリーに飽和重炭酸カリウム水
溶液を加えてPH3.5〜4.0に調整し、ジクロロメタ
ン（３）で抽出する。次いで、水性層を３の
酸性硫酸テトラブチルアンモニウム（0.7Kg）水
溶液で処理し、飽和重炭酸カリウム水溶液でPH
3.5に調整し、水性層をジクロロメタン（６）
で抽出する。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、過し、97％ギ酸（345ml）で滴下
処理し、20℃で40分間撹拌する。固体を過して
集め、塩化メチレン洗い、減圧下50℃で４時間お
よび25℃で12時間乾燥して、0.25Kgの標記化合物
を微細な白色結晶粉末で得る。（対照に対する定
量分析によるモル収率＝69％）。 実施例 ２ （3S）−３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸ナトリウム塩の製造：− Ａ （3S）−３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）オキソアセチル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製造：
− 乾燥ジメチルホルムアミド（1.5ml）中のジフ
エニルホスフイニルクロリド（157mg、0.663mモ
ル）の溶液を氷−メタノール浴中で−15〜−20℃
に冷却し、これに（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）グリオキシル酸エチルジイソプロピルアミン
塩（200mg、0.663mモル）を加える。15分間撹拌
後、（3S）−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸（100mg、0.60mモル）を加え
た後ジメチルホルムアミド（１ml）およびトリエ
チルアミン（175μ、1.26mモル）を加える。５
℃で17時間撹拌後、溶剤を減圧除去し、水で溶出
しながらイオン交換カラム（10ml、Dowex
50X2−400、Ｋ 型）にてクロマトグラフイーす
る。油状物で得られる粗生成物を水に溶解し、メ
タノールを加えて沈殿物を形成する。固体を過
して集め、メタノールで数回抽出する。集めた
液およびメタノール抽出物から溶剤を除去し、残
渣をHP−20樹脂（140ml）にてクロマトグラフ
イーする。水で溶出して黄色油状物の生成物（90
mg）を得る。 Ｂ （3S）−３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）
イミノ）（アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸ナトリウム塩の製造：
− 水（２ml）中の（3S）−３−〔〔（２−アミノ−
４−チアゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩
（90mg、0.251mモル）の溶液に、２−アミノオキ
シ−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテー
ト塩（117mg、0.503mモル）および酢酸ナトリウ
ム（62mg、0.75mモル）を加える。混合物（PH
4.2）を室温で一晩撹拌する。次いで、0.5N−水
酸化ナトリウムでPHを6.7に上げ、溶剤を減圧除
去する。粗生成物をHP−20樹脂にてクロマトグ
ラフイーし、標記化合物（52mg）を収得する。
は原子団を指称する。無機カチオンの具体例は、
アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウムおよ
びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシ
ウムおよびマグネシウム）、およびアンモニウム
（NH4 ）である。 語句“置換アンモニウムイオン”とは有機カチ
オンを指称し、特にトリおよびテトラ置換アンモ
ニウムイオンが企図される。置換アンモニウムイ
オンの具体例は、ピリジニウム塩、トリエチルア
ンモニウム塩、およびテトラブチルアンモニウム
塩である。 本発明方法により、式（）の化合物が収得さ
れる。Ｒが水素以外である式（）の化合物を脱
保護して、Ｒが水素である式（）の対応化合物
を収得することができる。英国特許出願第
2071650号（1981年９月23日出版）に記載の如く、
式（）の化合物は家畜や人などの哺乳動物種に
おける細菌感染（尿路感染および呼吸感染を含
む）を戦闘するのに有用なβ−ラクタム系抗生物
質である。更に哺乳動物の細菌感染を戦闘するの
に、式（）の化合物はそれを必要とする哺乳動
物に対し、約1.4〜350mg／Kg／日、好ましくは約
14〜100mg／Kg／日の量で投与しうることが開示
されている。 式（）のアミノチアゾリルグリオキシル酸ま
たはその塩と、式（）の（3S）−３−アミノ−
２−オキソ−１−アセチジンスルホン酸塩との反
応は、アミノチアゾリルグリオキシル酸が活性形
状にある場合に最も容易に進行する。カルボキシ
ル酸類の活性形状は当該分野で周知であり、酸ハ
ライド類、酸無水物（混合酸無水物を含む）、活
性酸アミド類および活性酸エステル類が包含され
る。本発明方法で使用する式（）のグリオキシ
ル酸の好ましい活性形状は、ジフエニルホスフイ
ン酸または２，２−ジメチルプロパン酸との混合
酸無水物である。また本発明方法で使用する混合
酸無水物類は、式（）のグリオキシル酸と置換
リン酸（例えばジフエニルリン酸、ジアルキルリ
ン酸、ジアルコキシリン酸、ジフエノキシリン酸
またはジベンジルリン酸）、ジアルキル亜リン酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸およびその他とから形成
することもできる。本発明方法で使用しうる活性
酸アミド類の具体例は、式（）のグリオキシル
酸とイミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールま
たはジメチルアミノピリジンとから形成されるも
のである。本発明方法で使用しうる活性酸エステ
ル類の具体例は、シアノメチル、メトキシメチ
ル、ジメチルイミノメチル、ビニル、プロパルギ
ル、４−ニトロフエニル、２，４−ジニトロフエ
ニル、トリクロロフエニル、ペンタクロロフエニ
ル、メシルフエニル、フエニルアゾフエニル、フ
エニルチオ、４−ニトロフエニルチオ、Ｐ−クレ
ジルチオ、カルボキシメチルチオ、ピラニル、ピ
リジル、ピペリジルおよび８−キノリルチオのエ
ステルである。更に活性酸エステル類の具体例
は、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（1H）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、および１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル）とのエステル類である。 式（）のアミノチアゾリルグリオキシル酸
（またはその塩）と式（）の（3S）−３−アミ
ノ−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸塩の
カツプリングによつて生成する式（）のケトア
ミド類を水中または有機溶剤中、２−アミノオキ
シ−２−メチルプロパン酸またはその塩と縮合さ
せ、選択的に対応する式（）のsyn−オキシム
を収得することができる。縮合反応混合物のPHが
はるかに酸性側（即ち、約2.5またはそれ以下）
にある場合、式（）のsyn−オキシムはツイツ
ターイオンの形状（即ち、M1 は水素）となる
だろう。縮合反応混合物のPHが約3.2以上の場合、
式（）のsyn−オキシムは式（）の塩に相当
する塩（即ち、式（）のM1 は式（）のＭ
と同じ）となるだろう。 以下に示す実施例は、本発明の特別な具体例で
ある。 実施例 １ 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−３−〔〔（２−アミノ
−
４−チアゾリル）〔（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の
製造：− （２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシル
酸を用いる製法 Ａ （２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシ
ル酸の製造：− メタノール（100ml）に懸濁した〔２−ホルミ
ルアミノ）−４−チアゾリル〕グリオキシル酸
（10g、0.05モル）を濃塩酸（6.25ml、0.075モル）
と混合し、室温で一晩撹拌して固体を溶解する。
少量の不溶物質を除去するため過後、溶剤を減
圧除去する。残渣を水に懸濁し、水酸化カリウム
溶液でPHを２に調整する。過して固体を集め、
水洗し、次いでアセトンで２回洗つた後２つの洗
液をエーテルで洗い4.21gの粉末を得る。 一方、上記液を濃縮し、PHを0.8に下げ、固
体を集めて第２収得物を得、これを上記と同様に
洗浄して3.74gの粉末を得る。 両収得物は標記化合物の塩酸塩である。これら
をPH７〜８で水に溶解し、次いでPHを3.1〜3.3に
下げ、沈殿物を集め、アセトンで２回洗い、次い
でエーテルで２回洗つて5.96gの標記化合物を収
得する。 Ｂ （２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシ
ル酸トリエチルアミン塩の製造：− メタノール（50ml）に懸濁した（２−アミノ−
４−チアゾリル）グリオキシル酸に、トリエチル
アミン（5.3ml）を加え、固体を溶解せしめる。
過後、溶剤を減圧除去し、結晶性残渣をアセト
ン、次いでエーテルと共に粉砕処理し、減圧乾燥
する（8.13g、生成物は広範囲にわたつて分解し
ながらゆつくりと融解する）。 元素分析（C11H19N3O3S（273.38）として）： 計算値：C48.33、H7.01、N15.37、S11.73。 実測値：C48.02、H7.12、N15.26、S11.43。 Ｃ （3S−trans）−３−〔〔（２−アミノ−４−チ
アゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−４−メ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
カリウム塩の製造：− 氷−メタノール浴（−15〜−20℃）で冷却した
乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）中のジフエニ
ルホスフイニルクロリド（1.85g、7.82mモル）の
溶液に、（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオ
キシル酸トリエチルアミン塩（2.14g、7.82mモ
ル）を加える。1/2時間撹拌後冷混合酸無水物溶
液に、乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の
（3S−trans）−３−アミノ−４−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸トリエチルアミ
ン塩（1.08g、6mモル）およびトリエチルアミン
（1.92ml、13.8mモル）の溶液を加え、反応混合物
を５℃で24時間撹拌する。溶剤を減圧除去し、残
留油状物を水に溶解し、Dowex 50X2−400 メ
ツシユ樹脂（Ｋ 型、200ml、0.7meq／ml）にて
クロマトグラフイーする。水で溶出（画分15ml）
して、画分13〜27の粗生成物を集める（3.37g）。
水で溶出（画分15ml）しながらHP−20樹脂
（200ml）にてクロマトグラフイーし、画分18〜26
の標記化合物を得る。水を減圧除去して、非結晶
性粉末の標記化合物を得る。 元素分析（C9H9N4O6S2K（372.42）として）： 計算値：C29.02、H2.44、N15.04、S17.22、
K10.50。 実測値：C28.87、H2.62、N14.85、S16.88、
K10.81。 Ｄ 〔3S−〔3α（Ｚ）、4β〕〕−３−〔〔（２−アミ
ノ
−４−チアゾリル）−〔（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸の製造：− 方法 （3S−trans）−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩（33mg、0.1mモル）を、２−アミノオキシ
−２−メチルプロパン酸（12mg、0.1mモル）と
共に水（0.3ml）に溶解し、混合物を室温で48時
間静置する。6N−塩酸でPHを1.9に下げ、生成物
を晶出せしめる。生成物を冷水で洗つた後アセト
ンンで洗い、17mgの生成物を固体で収得する。 方法 ２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸のト
リフルオロアセテート塩23mg（0.1mモル）を用
いて、方法の手順を繰返す。溶液から沈殿した
所望生成物を冷却後集め、乾燥する。 方法 （3S−trans）−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）オキソアセチル）アミノ〕−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩（50mg、0.15mモル）および２−アミノオキ
シ−２−メチルプロパン酸（18mg、0.15mモル）
を0.5M、PH5.8のリン酸塩緩衝液に溶解し、室温
で24時間撹拌する。５℃で24時間静置後、1N−
塩酸でPHを２に下げ、溶液を窒素流下で濃縮す
る。５℃で冷却後、濃縮溶液から結晶を集め、冷
水、次いでアセトン−エーテルで洗い、乾燥して
30mgの生成物を粉末で得る。 方法 水（0.3ml）に溶解した（3S−trans）−３−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）オキソアセチ
ル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸カリウム塩（25mg、0.067m
モル）および２−アミノオキシ−２−メチルプロ
パン酸（９mg、0.076mモル）を60℃に加熱する。
２時間後混合物を冷却し、1N−塩酸でPHを1.8に
下げ、５℃で静置後晶出した生成物を集める。ア
セトン−エーテルで洗い、乾燥して14mgの生成物
を粉末で得る。 方法 （3S−trans）−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩（50mg、0.134mモル）および２−アミノオ
キシ−２−メチルプロパン酸（105mg、0.450mモ
ル）をジメチルホルムアミド（１ml）に溶解し、
室温で24時間撹拌する。溶剤を減圧除去し、残渣
を冷却して水より晶出する。固智を集め、冷水、
次いでアセトン−エーテルで洗い、乾燥して27mg
の生成物を粉末で得る。 〔２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕グ
リオキシル酸を用いる製法 Ａ （3S−trans）−３−〔〔（２−（ホルミルアミ
ノ）−４−チアゾリル）オキソアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩の製造：− 方法（非水系操作） 25mlのアセトニトリル中の2.42ml（0.3モル）
のピリジンの溶液に、トリメチルアセチルクロリ
ド（3.7ml、0.03モル）を−30℃で加える。溶液
を５分間撹拌する。25mlのアセトニトリル中の
5.0g（0.025モル）の〔２−（ホルミルアミノ）−４
−チアゾリル〕グリオキシル酸および4.2ml
（0.03モル）のトリエチルアミンの予め冷却（−
15℃）した溶液を、反応温度を−20℃以下に保持
する速度で１〜２分にわたつて添加する。混合物
を−25℃で５分間撹拌し、次いで30mlのアセトニ
トリル中の4.26g（0.024モル）の（3S−trans）−
３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸および3.72ml（0.027モル）の
トリエチルアミンの予め冷却（−15℃）した溶液
を加える。混合物を−25℃±２℃で１時間撹拌す
る。混合物をセライト（Celite）で過し、セラ
イトを80mlのアセトニトリルで洗う。集めた液
を1.9モルの酢酸カリウム水溶液25mlで処理し、
10分間撹拌する。混合物を50mlのイソプロパノー
ルで希釈し、過する。固体を洗浄（イソプロパ
ノール、アセトン）し、室温で減圧乾燥して粗生
成物9.16gを得る。一方液を200mlのイソプロパ
ノールで希釈して、第２収得物の粗生成物0.22g
を得る。 方法（非水系操作） 25mlのアセトニトリル中の2.42ml（0.03モル）
のピリジンの溶液に、トリメチルアセチルクロリ
ド（3.7ml、0.03モル）を−16℃で加える。溶液
を５分間撹拌する。25mlのアセトニトリル中の
5.0g（0.025モル）の〔２−（ホルミルアミノ）−４
−チアゾリル〕グリオキシル酸および4.2ml
（0.03モル）のトリエチルアミンの予め冷却（−
15℃）した溶液を、反温温度を−９℃以下に保持
する速度で１〜２分にわたつて添加する。混合物
を−15℃で５分間撹拌し、次いで30mlのアセトニ
トリル中の4.26g（0.024モル）の（3S−trans）−
３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸および3.72ml（0.027モル）の
トリエチルアミンの予め冷却（−15℃）した溶液
を加える。混合物を−13℃±２℃で１時間撹拌す
る。混合物をセライトで過し、セライトを80ml
のアセトニトリルで洗う。集めた液を1.9モル
の酢酸カリウム水溶液25mlで処理し、10分間撹拌
する。混合物を50mlのイソプロパノールで希釈
し、過する。固体を洗浄（イソプロパノール、
アセトン）し、室温で減圧乾燥して粗生成物7.0g
をる。液を200mlのイソプロパノールで希釈し
て、第２収得物の粗生成物1.22gを得る。 方法（水系手順） 40mlのアセトニトリル中の8.0g（0.04モル）の
〔２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕グリ
オキシル酸および６ml（0.04モル）のトリエチル
アミンの予め冷却（−17℃）した溶液に、40mlの
アセトニトリル中の4.96ml（0.04モル）のトリメ
チルアセチルクロリドの予め冷却（−10℃）した
溶液を１〜２分にわたつて添加し、混合物を５分
間撹拌する。80mlの水−アセトニトリル（１：
１）中の5g（0.026モル）の（3S−trans）−３−ア
ミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸、3.87ml（0.028モル）のトリエチル
アミンおよび2.24ml（0.028モル）のピリジンの
予め冷却（−10℃）した溶液を１〜２分にわたつ
て添加し、混合物を−15℃で30分間撹拌する。混
合物をPH4.5のリン酸塩緩衝液350mlで希釈し、酢
酸エチルで抽出する。水性層をセライトで過
し、液を50mlの水中の9.4g（0.028モル）の酸性
硫酸テトラブチルアンモニウムおよび28mlの
1.0N−重炭酸カリウム水溶液の溶液で処理する。
水溶液をジクロロメタン（350ml×５）で抽出す
る。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、液を減圧蒸発させて13.7gの泡
状残渣を得る。この物質を300mlのイソプロパノ
ールに溶解し、23mlの1N−酢酸カリウム水溶液
を加える。沈殿した固体を集め、洗浄（イソプロ
パノールおよびアセトン）し、室温で減圧乾燥し
て粗生成物8.24gを得る。 方法（非水系手順） ジクロロメタン（625ml）中のピリジン（40.25
ml）の溶液に不活性雰囲気下−35℃にて、塩化メ
チレン（65ml）中の塩化ピバロイル（61.5ml）の
予め冷却（−25℃）した溶液を、内部温度を−25
℃以下に維持する速度で添加する。２分の撹拌
後、塩化メチレン（200ml）中の〔２−（ホルミル
アミノ）−４−チアゾリル〕グリオキシル酸
（100g）およびトリエチルアミン（70ml）の予め
冷却（−25℃）した溶液を、内部反応温度を−25
℃以下に維持する速度で添加する。２分間撹拌
後、アセトニトリル（250ml）中の（（3S−trans）
−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸（90g）およびトリエチルア
ミン（70ml）の予め冷却（−15℃）した溶液を、
内部反応温度を−25℃以下に維持する速度で添加
し、混合物を−25℃±３℃で約１時間撹拌する。
混合物を1.5のアセトニトリルで希釈し、ジク
ロロメタンを減圧除去する。アセトニトリル溶液
を激しく撹拌し、2M−酢酸カリウム水溶液（500
ml）で処理する。10分後、溶液をイソプロパノー
ル（2.5）で希釈し、20分間撹拌する。過し
て固体を集め、アセトニトリルおよびエタノール
で洗い、風乾し、減圧（１mmHg）下50℃で４時
間および25℃で12時間乾燥して0.23Kgの標記化合
物（定量分析による純度81％）を得る。 Ｂ 〔3S−〔3α（Ｚ）、4β〕〕−３−〔〔〔２−（ホ
ルミ
ルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸の製造：− ５mlの水中の2.33g（10.0mモル）の２−アミノ
オキシ−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセ
テート塩の溶液を作成する。この溶液のPHを、飽
和重炭酸カリウム水溶液で0.5〜２に調整し、次
いで水で全容量を10mlとする。この溶液に、2.0g
（5.0mモル）の（3S−trans）−３−〔〔〔２−（ホル
ミルアミノ）−４−チアゾリル〕オキソアセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩の水性懸濁液10mlを加
える。懸濁液を周囲温度（約20〜25℃）で撹拌
し、飽和重炭酸カリウム水溶液を滴下してPHを２
に維持する。懸濁液は５時間後にほぼ透明な溶液
となる。溶液を更に１時間撹拌し、次いで過
し、液を一晩凍結乾燥する。粗凍結乾燥物を次
の工程にそのまま使用する。粗凍結乾燥物の薄層
クロマトグラフイーにより、標記化合物が主要生
成物で、未ホルミル化類似物が副生成物および極
性の大なる生成物であることがわかつた。 Ｃ 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−３−〔〔（２アミノ
−
４−チアゾリル）−〔（１−カルボキシ−４−メ
チルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−
４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸の製造：− 方法 3.6mlの水に0.71mlの濃塩酸（約12N）を加え
て、2N−塩酸溶液4.3mlを作成する。この溶液
に、〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−３−〔〔（２−（ホ
ルミ
ルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸を含む粗凍結乾燥物1.94g〔2.15mモル）
を加える。溶液を周囲温度で撹拌し、90分以内で
沈殿物を形成する。撹拌を更に６時間続行し、反
応溶液を４mlのイソプロパノールで希釈し、過
する。第１液を分離し、第１収得物を10mlのイ
ソプロパノールおよび30mlの酢酸エチルで洗い、
周囲温度で一晩減圧乾燥して、0.587gの固体を収
得する。対照に対する定量分析により、上記固体
が81％の所要生成物を含有することがわかつた。 第１収得物の液を４ml部のイソプロパノール
で２回希釈し、０〜５℃で一晩貯蔵する。第２収
得物の生成物を過して集め、イソプロパノール
および酢酸エチルで洗い、次いで周囲温度で３〜
４時間減圧乾燥する。重さ0.207gの固体が得られ
る。対照に対する定量分析により、上記固体が
36.2％の所望生成物を含有することがわかつた。 方法 （水1.5）およびアセトニトリル（1.5）中
の２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸塩酸
塩（0.186Kg）の溶液にトリエチルアミンを加え
てPHを2.0〜2.2に予め調整し、これに（3S−
trans）−３−〔〔〔２−（ホルミルアミノ）−４−チ
アゾリル〕オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム塩（実施例1A参照、0.278Kg）を二等分して
添加し、懸濁液を20℃で８時間撹拌し、その間更
にトリエチルアミンを加えてPHを2.0〜2.2に維持
する。得られる透明溶液に激しく撹拌しながら濃
塩酸（216ml）を加え、撹拌を20℃で12時間続行
する。得られるスラリーに飽和重炭酸カリウム水
溶液を加えてPH3.5〜4.0に調整し、ジクロロメタ
ン（３）で抽出する。次いで、水性層を３の
酸性硫酸テトラブチルアンモニウム（0.7Kg）水
溶液で処理し、飽和重炭酸カリウム水溶液でPH
3.5に調整し、水性層をジクロロメタン（６）
で抽出する。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、過し、97％ギ酸（345ml）で滴下
処理し、20℃で40分間撹拌する。固体を過して
集め、塩化メチレン洗い、減圧下50℃で４時間お
よび25℃で12時間乾燥して、0.25Kgの標記化合物
を微細な白色結晶粉末で得る。（対照に対する定
量分析によるモル収率＝69％）。 実施例 ２ （3S）−３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸ナトリウム塩の製造：− Ａ （3S）−３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）オキソアセチル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製造：
− 乾燥ジメチルホルムアミド（1.5ml）中のジフ
エニルホスフイニルクロリド（157mg、0.663mモ
ル）の溶液を氷−メタノール浴中で−15〜−20℃
に冷却し、これに（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）グリオキシル酸エチルジイソプロピルアミン
塩（200mg、0.663mモル）を加える。15分間撹拌
後、（3S）−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸（100mg、0.60mモル）を加え
た後ジメチルホルムアミド（１ml）およびトリエ
チルアミン（175μ、1.26mモル）を加える。５
℃で17時間撹拌後、溶剤を減圧除去し、水で溶出
しながらイオン交換カラム（10ml、Dowex
50X2−400、Ｋ 型）にてクロマトグラフイーす
る。油状物で得られる粗生成物を水に溶解し、メ
タノールを加えて沈殿物を形成する。固体を過
して集め、メタノールで数回抽出する。集めた
液およびメタノール抽出物から溶剤を除去し、残
渣をHP−20樹脂（140ml）にてクロマトグラフ
イーする。水で溶出して黄色油状物の生成物（90
mg）を得る。 Ｂ （3S）−３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）
イミノ）（アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸ナトリウム塩の製造：
− 水（２ml）中の（3S）−３−〔〔（２−アミノ−
４−チアゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩
（90mg、0.251mモル）の溶液に、２−アミノオキ
シ−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテー
ト塩（117mg、0.503mモル）および酢酸ナトリウ
ム（62mg、0.75mモル）を加える。混合物（PH
4.2）を室温で一晩撹拌する。次いで、0.5N−水
酸化ナトリウムでPHを6.7に上げ、溶剤を減圧除
去する。粗生成物をHP−20樹脂にてクロマトグ
ラフイーし、標記化合物（52mg）を収得する。
１ 式
の化合物の製法であつて、
(a) 非プロトン系、反応不活性有機溶媒中式
（式中R1は低級アルキルである）の化合物を
式CNX（式中Ｘはハロゲンである）の化合物と反
応させて式
式CNX（式中Ｘはハロゲンである）の化合物と反
応させて式
Claims (1)
- を有する化合物を得、次いで該化合物を２−アミ
ノオキシ−２−メチルプロパン酸またはその塩と
反応させて、式、 を有する化合物を得、Ｒがアミノ保護基である場
合該化合物を脱保護することを特徴とする式、 を有する化合物の製造法 〔式中、Ｒは水素またはアミノ保護基、 R1は水素、メチルまたはエチル、 Mは無機カチオンまたは置換アンモニウムイ
オン、および M1は水素、無機カチオンまたは置換アンモ
ニウムイオンである。〕。 ２ R1がα−メチルである前記第１項記載の方
法。 ３ Ｒが水素である前記第２項記載の方法。 ４ Ｒがホルミルである前記第２項記載の方法。
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58134090A JPS58134090A (ja) | 1983-08-10 |
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