JPH03128353A - ドーパミン・アゴニストとしてのビス（ベンジルピロリジン）誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、総括的にドーパミン・アゴニスト、さらに
詳しくは経口活性ドーパミン・アゴニストであり、それ
自体、は乳類における高血圧、うっ血性心不全および急
性腎不全の処置に有用なビス（ベンジルピロリジン）誘
導体に関するものである。

この発明はまた、それらの化合物、それらの化合物を含
と医薬用量形態の製造方法およびそれらの化合物のは乳
類への投与を含む処置方法に関するものである。

［従来の技術］ ドーパミンの薬理効果を有する薬剤はドーパミン作用性
アゴニストと称され、ドーパミンは、末梢部における重
要なドーパミン性作用を有する市販の交感神経興奮剤で
ある。交感神経興奮剤の中には中枢神経系でドーパミン
受容体に対して作用すると思われるものもある。末梢部
において、ドーパミン受容体は、それらが血管拡張を仲
介する内臓および腎臓血管床において顕著である。これ
らの床は、ショックおよび急性心不全において危険な程
度に収縮することが多いため、これらの床の拡張はこれ
らの状態の処置に重要である。ドーパミンは、これらの
疾患の治療に使用される。それはまた、恐らくは少なく
とも一部での腎臓血管拡張の結果として生じる利尿の誘
導に使用され得る〜 ドーパミン塩酸塩 １．２−ベンゼンジオール−４−（２−アミノエチル）
塩酸塩； イントロピン（アーナーーストーン） ３．４−ジヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩Ｃ，Ｈ，
、Ｎ０１ＨＣ１（１８９，６４）（製法） ３−ヒドロキシチラミンであるドーパミン：よ、３−ニ
トロチラミンへの連続ニトロ化、接触水素化による３−
アミノチラミンへの還元および３−ヒドロキシチラミン
へのジアゾ化によりチラミンから製造され得る。

（説明） ドーパミン塩酸塩は白色結晶性粉末として存在し、約２
１４℃で分解する。ドーパミン塩酸塩注射の酸化を回避
するため、容器中の空気を窒素により置き換える。溶液
の黄色または褐色変色：よ薬剤の分解を示すしのであり
、そのような溶液を使用すべきではない。

（溶解性） 水には高い可溶性、アルコールには可溶性、クロロホル
ムおよびエーテルには事実上不溶性である。

（用途） ドーパミンは、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン
（Ｉ）ＯＰＡ）の脱炭酸により形成された天然カテコー
ルアミンである。それは、ノルアドレナリン作用性神経
におけるノルエピネフィリンのｉｑ駆体であり、また中
枢神経系のある種の領域、特に黒質線状体域および少数
の末梢交感神経における神経伝達物質である。

中枢神経系並びに腸間膜、冠状動脈および腎臓血管床に
おいて、それは、アルファーおよびベーターアドレナリ
ン受容体とは異なるドーパミン受容体に対して作用する
。これらのドーパミン受容体において、ハロペリドール
はアンタゴニストである。上述の血管床において、それ
は血管拡張を誘発する。腎臓血管拡張は利尿の一刺激因
子であり得る。ドーパミンはまた、中程度のベータおよ
び弱いアルファーアゴニスト活性を有し、その一部分は
ドーパミンにより放出されるノルエピネフィリンに起因
し得る。低い速度の静脈内注入の間、腸間膜、冠状動脈
および腎臓血管床における血管拡張のみか顕著であり、
ときどき血圧低下が生しる。中程度の注入速度では、心
拍出量と同様、心拍数および収縮力は増加するため、血
圧ら上昇し得る。高い注入速度では、腸間膜、冠状動脈
および腎臓血管床におけるアルファーアドレナリン作用
性血管収縮は、受容者によってはドーパミン作用性血管
拡張を圧倒し得る。

ドーパミンは、幾つかの有益な点を有するため、ショッ
クの処置に使用される。まず、血管拡張は、ノヨックに
おける虚血性損傷を最も被りやすい２つの臓器（腎臓お
よび小腸）で頻繁に行なわれ得ろ。

血液は骨格筋から生命の維持に絶対必要な器官へとｔ２
動され得、心臓刺激に上って、通常の衰えた心臓機能は
改善され、また利尿は腎臓機能の維持を助ける。現在ド
ーパミンはショックにおける特に優れた昇圧剤であるが
、それにも拘わらずかなりの割合の症例で応答は誘発さ
れ得ない。ドーパミンはまた急性心不全の処置に使用さ
れる。血管抵抗の減少によって心臓の後負荷が減少し、
心臓刺激作用によって心拍出量が改善され、利尿作用に
よって浮腫は減少する。

１９８６年９月２３日付けのアメリカ合衆国特許第４６
１３６０６号は、カルシウム・チャンネル遮断薬として
適し、それ自体、アンギナ、高血圧およびうっ血性心不
全を含む心臓血管疾患の処置に有用なものである幾つか
のテトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。

！９８８年１２月１４日に公開されたヨーロッパ特許出
願第０２９４９７３号は、幾つかのドーパミン−ベータ
ーヒドロキシラーゼ阻害剤（ＤＢＨ阻害剤）を開示して
いる。ドーパミンは、酸素およびアスコルビン酸の存在
下で（ＤＢＨ）によりノルエピネフィリンにヒドロキシ
ル化される。０２９４９７３号では、高血圧の処置に有
効であると信じられる幾つかの既知Ｉ）　Ｂ　Ｈ阻害剤
が検討されている。また新規化合物の合成方法も開示さ
れている。

［発明の構成］ この発明の主だる目的は、式 〔式中、 Ｒ１は、独立して水素、−〇（０）Ｒ３または−Ｃ（０
）ＮＲ，Ｒ，であり、 Ｒ５およびＲ４は、独立して、低級アルキル、所望によ
り置換されていてもよいフェニルまたはフェニル低級ア
ルキル（ただし、この置換は、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハロか
ら成る群から選ばれた置換基によるモノまたはジ置換で
あり得る）であり、Ｒ２は、水素または低級アルキルで
あり、Ｘ：よ、−（ＣＨｔ）ｍ−または−（ＣＨ，）ｎ
Ｙ（ＣＩ−Ｉｆ）ｎ−（式中、ｍはｌ−１０の整数であ
り、ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素または硫黄であ
る）である〕 により表される新規化合物およびその医薬的に許容し得
る塩類またはエステル類の開示および提供である。

別の目的は、Ｒ，Ｒ，Ｒ，ＳおよびＳ、Ｓ光学的に純粋
な組成を含む、式（１）の化合物のラセミ体および非ラ
セミ体の提供である。

この発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）で示される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩類およびエステル類
の新規製造方法並びにそれらの方法により製造される新
規中間体の開示および提供である。例えば、式（り 〔式中、 Ｒ１は、独立して水素、低級アルキル、−Ｃ（０）Ｒ３
、−Ｃ（０）ＮＲ，Ｒ，であり、 Ｒ１およびＲ４は、独立して、低級アルキル、所望によ
り置換されていてらよいフェニルまたはフェニル低級ア
ルキル（ただし、この置換は、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハロか
ら成る群から選ばれた置換基によるモノまたはジ置換で
あり得る）であり、Ｒ２は、水素または低級アルキルで
あり、Ｘは、−（ＣＨｘ）ｍ−または−（ＣＨＪｎＹ（
ＣＨｚ）ｎ−（式中、ｍは１〜１０の整数であり、ｎは
１〜３の整数であり、Ｙは酸素または硫黄である）であ
る） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もし
くはエステルの製造方法であって、ａ）式（ＩＩ） （式中、Ｒ２およびＸは前記の意味） で示される化合物を脱保護剤と反応させるか、まｆ二は ｂ）式（１）の化合物を、式（Ｉ）の医薬的に許容し得
る塩に変換させろか、または Ｃ）式（１）の医薬的に許容し得る塩を、式（１）の遊
離化合物に変換させるか、または ｄ）式（１）で示される医薬的に許容し得る塩を、式（
Ｉ）で示される別の医薬的に許容し得ろ塩に変換させる
か、または ｅ）式（１）で示される化合物を、式（１）で示される
エステルに変換させる ことを含む方法。

さらに別の目的は、医薬的に許容し得る非毒性担体と共
に式（１）の化合物並びにそれらの塩類およびエステル
類を含む医薬組成物および用量形態の開示および提供で
ある。例えば、 医薬的に許容し得る担体、並びに、 光学活性化合物および光学的に純粋なＲおよびＳ立体異
性体の混合物を含む式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ＋は、独立して水素、−Ｃ（０）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ３Ｒ，であり、 Ｒ１およびＲ４は、独立して、低級アルキル、所望によ
り置換されていてもよいフェニルまたはフェニル低級ア
ルキル（ただし、この置換は、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハロか
ら成る群から選ばれた置換基によるモノまたはジ置換で
あり得る）であり、Ｒ７は、水素または低級アルキルで
あり、Ｘは、−（ＣＨ＊）ｍ−または−（ＣＨｔ）ｎＹ
　（ＣＨｔ）ｎ−（式中、ｍは１−１０の整数であり、
ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素または硫黄である）
である） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩らし
くはエステルを含む組成物。

この発明のさらに別の目的は、この発明の用量形態をは
乳類に投与することを含む、は乳類における高血圧症、
うっ血性心不全および急性腎不全の処置方法の開示およ
び提供である。例えば、処置を必要とするは乳類に、 医薬的に許容し得る担体、並びに 光学活性化合物のラセミ体および光学的に純粋なＲおよ
びＳ立体異性体を含む式（１）〔式中、 Ｒ，は、独立して水素、−Ｃ（０）Ｒ３、−Ｃ（０）Ｎ
Ｒ，Ｒ，であり、 Ｒ６およびＲ４は、独立して、低級アルキル、所望によ
り置換されていてもよいフェニルまたはフェニル低級ア
ルキル（ただし、この置換は、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハロか
ら成る群から選ばれｆ二置換基によるモノまたはジ置換
であり得る）であり、Ｒ１は、水素または低級アルキル
であり、Ｘは、−（ＣＨｔ）ｍ−または＝（ＣＨｔ）ｎ
Ｙ　（ＣＨりｎ−（式中、ｍはｌ−１０の整数であり、
ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素または硫＆ｊである
）である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩らし
くはエステル を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む、は
乳類における高血圧の処置方法。

この発明のさらに別の目的は、式 〔式中、 ＲＩは、独立して低級アルキル、−Ｃ（０）Ｒ３、Ｃ（
０）ＮＲ３Ｒ４であり、 Ｒ３およびＲ４は、独立して、低級アルキル、所望によ
り置換されていてもよいフェニルまたはフェニル低級ア
ルキル（ただし、この置換は、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキン、トリフルオロメチルおよびハロか
Ｓ成る群か与選ばれた置換基によるモノまたはジ置換で
あり得る）であり、Ｒ７は、水素また：よ低級アルキル
であり、Ｘは、　（ＣＨ＊）ｍ−または−（ＣＨｔ）ｎ
Ｙ　（ＣＨｔ）ｎ−（式中、ｍは１〜１０の整数であり
、ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素または硫黄である
）である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もし
くはエステルである。

この発明の特徴は、式（１）で示される化合物（特にＲ
およびＲ，Ｒ立体異性体）が経口的生物学的利用能を有
することである。

この発明の別の特徴は、式（１）で示される化合物が有
効な方法により製造され得ること、および開示された方
法により混合物および光学的に純粋な立体異性体の製造
が可能になることである。

この発明の利点は、式（Ｉ）で示される化合物が非常に
有効なドーパミン・アゴニストであることである。

この発明の化合物の重要な利点は、それらを経口投与す
ることにより、高血圧症およびうっ血性心不全が処置さ
れ得ることである。

以下、さらに充分に記載されている様々な化合物、それ
らの塩類およびエステル類、合成方法並びに用途の詳細
を読めば、この発明に関する上記並びに他の目的、利点
および特徴は、当業界の熟練者には明白なものである。

下記において、ローマ数字、番号または文字により示さ
れた付随の一般的構造式を基準にしており、終始、似た
記号は似た分子部分を示す。

（定義） 「アルキル」は、特記しない場合、１−１ｎの炭素原子
を有する分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソ−ブチル、Ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
、２−メチルへブチル、ｎ−オクチルなどを包含する。

「低級アルキル」は、特記しない場合、１〜４個の炭素
原子を有する分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブ
チル、ブチル、イソ−ブチルなどを包含する。

「低級アルコキシ」は、−ＯＲ基（ただし、Ｒは上記で
定義された低級アルキルである）を包含する。

この明細書で使用されている「ハロ」は、特記しない場
合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含する
。

この明細書で使用されている「フェニル」は、所望によ
り低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチルおよびハロから成る群から選ばれた置換基
によりモノまたはジ置換されていてもよい可能な異性体
フェニル基金てを包含する。

この明細書で使用されている「フェニル低級アルキル」
は、上記低級アルキル基に結合した上記フェニルを包含
する。

「所望の」または「所望により」は、続いて記載された
事象または状況が生じる場合もまたは生じない場合もあ
り得ること、およびその記載は前記の事象または状況が
生じる場合および生じない場合の両方を含むことを意味
する。例えば、「所望により置換されていてらよいフェ
ニル」は、フェニルが置換されている場合らされていな
い場合らあり得、その記載は非置換フェニルおよび置換
フェニルの両方を含むことを意味する。

「保護基」は、多官能性分子の別の反応部位における化
学反応の選択的遂行を目的として分子内の１つまたはそ
れ以上の主要官能基を修飾するために、有機化学の実践
において常用される適当な化学基を全て包含する。保護
基は、一般には選択的に形成され、分子における後続反
応に対して安定しており、再生された官能基を攻撃する
ことのない試薬により選択的に除去される。アミノ基に
関する適当な保護基には、カルバマート、例えばメチル
カルバマートおよびその誘導体、例えばシクロプロピル
メチル、ジイソプロピルメチル、９−フルオレニルメチ
ルカルバマートなど、置換エチルカルバマート、例えば
２，２．２−　トリクロロエチル、２−ハロエチルなど
、置換プロピルおよびイソプロピルカルバマート、例え
ば１．１−ジメチルプロピニル、！−メチルー１．−フ
ェニルエチルおよび誘導体、イソブチル、Ｌ−ブチルカ
ルバマート、（−アミルカルバマート、ビニルおよびア
リルカルバマート、フェニルおよび置換フェニルカルバ
マート、ベンジルカルバマートおよび誘導体、例えばｐ
−メトキシベンジル、３．５−ジメトキソベンジル、０
−およびｐ−二トロベンジル、ハロペンシルなど、アミ
ド類およびそれらの誘導体、例えばＮ−アセデルおよび
誘導体、例えばＮ−ジクロロアセチル、Ｎ−トリフルオ
ロアセチルなど、置換Ｎ−プロピオニル誘導体、例えば
Ｎ−３−フェニルプロピオニルおよび誘導体、Ｎ　−。

ニトロシナモイルなど、環状イミド誘導体、例えばＮ−
フタロイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイルなどが
ある。

「脱離基」は、化学反応において求核基により置換され
得る基を意味し、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スル
ホン酸エステル、スルフィン酸エステル、カルバマート
などを包含する。

「医薬的に許容し得る塩類ｊという語は、所望の薬理活
性を有し、生物学的またはその他の点で許容される対象
化合物の塩類を包含する。これらの塩類は、無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくは燐酸、また
は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、エタンス
ルホン酸、ｐ−１ルエンスルポン酸などにより形成され
る。

「エステル」は、式（１）［たたし、Ｒ１は一〇（０）
Ｒ３（ただし、Ｒ１は低級アルキル、所望により置換さ
れていてもよいフェニルまたは所望により置換されてい
てもよいフェニル低級アルキルである）である］で示さ
れる化合物である。

この発明の化合物は不斉中心を有するため、立体異性体
の混合物として、または個々の立体異性体として製造さ
れ得る。個々の立体異性体は、光学活性出発物質を用い
て、ある適当な合成段階での中間体のラセミ体または非
ラセミ体の分割または式（］）で示される化合物の分割
により得られる。

個々の立体異性体および立体異性体の混合物（ラセミ体
および非ラセミ体）は、この発明の範囲に包含されるも
のとする。この発明の化合物は、少なくとも２ｇの不斉
中心を有するため、立体異性体混合物または個々のＲ，
Ｒ，Ｓ、ＳもしくはＲ２Ｓ立体異性体として製造され得
る。個々の光学対掌体は、ある適当な合成段階における
中間体のラセミ体または非ラセミ体の分割により生成さ
れ得る。個々のＲ，ＩＩ、Ｓ、ＳまたはＲ，Ｓ立体異性
体並びに立体異性体混合物は、この発明の範囲に包含さ
れるものとする。特に経口投与の場合、より高い活性を
有することから、Ｒ，Ｒ立体異性体が最も好ましい。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である
。

「立体異性体」は、原子の空間配置のみが異なる異性体
である。

「光学対掌体」は、互いに重ね合わせられない鏡（象関
係をもつ一対の立体異性体である。

「ジアステレオマー」は、互いに鏡像関係をもたない立
体異性体である。

「エピマー」は、−不斉中心の立体配置のみが異なるノ
アステレオマ−である。

「メソ」異性体は、内部補償故に光学的に不活性なジア
ステレオマーである。すなわち、同等および反対の旋光
性が生じるため、式（Ｉ）（ただし、２個の不斉炭素原
子のうちの一方はＲであり、他方はＳである）の化合物
はメソ化合物である。

「ラセミ体」は、個々の光学対掌体を等割合で含む混合
物を意味する。「非ラセミ体」は、個々の光学対掌体ま
たはこの開示の場合、立体異性体を等しくない割合で含
む混合物である。

この明細書中で用いられている「処置」の語は、哺乳類
、特にヒトにおける疾徹および／または状態の処置をす
べて包含し、また （ｉ）病気および／または状態にかかりやすい状態であ
り得るが、まだその患者であるとは診断されていない対
象における病気および／または状態の発生の予防、 （ｉ　ｉ）病気および／または状態の阻止、すなわちそ
の進行の阻止、または （ｉｉｉ）病気および／または状態の軽減、すなわち病
気お上び／または状態の緩解を導くことを含む。

例として、式（Ｉ）の化合物を用いることにより、この
発明の中間体および生成化合物の命名に使用されている
システムを下記に示す。

式（Ｉ）［たたし、Ｒ８およびＲ７は水素、Ｘは−（Ｃ
ＨりＩ１１　　（式中、ｍは７）であるコて示さｉ；る
ラセミ化合物は、 （±）−１，７−ビス−［２−（３，４−ジヒドロキシ
ベンジル）ピロリジル］へブタン と命名される。

式（Ｉ）［ただし、Ｒ，およびＲ７は水素、Ｘは−（Ｃ
Ｉ（ＪｎＹ（ＣＨＪｎ　　（式中、ｎは２およびＹは硫
黄である）である］で示されるラセミ化合物は、（±）
−２，２−ビス−［１−（３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）ピロリジルコジエチルチオエーテルと命名される。

式（Ｉ）［ただし、Ｒ１は−Ｃ（０）ＣＨ，、Ｒ２は５
メチル、およびＸは−（ＣＨりＴＩ　　（式中、ｍは４
）であるコで示されるラセミ化合物は、（±）−１，４
−ビス−［２−（３，４−ジアセトキシ−５−メチルフ
ェニルメチル）ピロリジルコブタン と命名される。

［実施態様］ （発明の好ましい実施態様の詳細な記載）この発明のド
ーパミン・アゴニスト化合物並びにそれらを含む医薬組
成物の製造および使用方法を記載する前に、この発明は
、記載されている特定の化合物、中間体および方法その
ものに限定されるわけではなく、勿論変化し得るものと
理解すべきである。また、この明細書で使用されている
用語は、特定の実施態様の記載を目的とするだけであっ
て、この発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定
されるため、限定的なものではないしのと理解すべきで
ある。

この明細書（特許請求の範囲を含む）で使用されている
、単数形態（英語でｒａＪ、ｒａｎＪおよびｒｔｂｅＪ
で表わされるべきもの）は、文章中明白に特記されてい
ない場合、複数表示を包含するものと理解しなければな
らない。すなわち、例えば、ビス（ベンジルピロリジル
）誘導体の場合、それらの化合物の混合物を包含し、「
水素化反応」の場合、複数の水素化反応を包含し、１エ
ステル」の場合、エステルの混合物を包含するなど。

以下、実施列により、当業界の通常熟練者に対し、この
発明の化合物および組成物、この発明の化合物および組
成物の製造および使用方法の完全な開示および記載を提
供するが、発明者がかれらの発明とみなすものの範囲を
限定するわけで：よない。特記しない場合、部とあるは
重量部であり、温度は摂氏であって室温（２０℃〜３０
’Ｃ）であり、圧力は大気圧またはその付近である。

（製造方法） 式（１）で示されるラセミ化合物の一製造方法を下記反
応式■において説明する。

亙藍基ユ 式中、Ｒ，およびＸは前記の意味である。Ｒ８は好まし
くは水素であり、各Ｚは脱離基、例えばハロまたはスル
ホニルであり、ＺｘＺは最も好ましくはｌ３ｒＸＢｒ［
ただし、Ｘは（ＣＨｔ）ｎ＋である］であり、ｍは４で
ある。Ｒ２が水素である場合、Ｘは好ましくは−（ＣＨ
ｔ）ｍ−であり、ｍは最も好ましくは４〜８の整数であ
る。

上記反応式Ｉにおいて、Ｒ１は、段Ｎｌおよび２では−
ＣＨ，であり、段階３では一〇Ｈに変わ４゜立体異性は
終始示されていない。しかしながら、立体異性は段階２
において導入され、化合物（５）および（６）の両方に
見出される。化合物の左右両側は不斉中心を有し、それ
自体いずれか一方はＲまたはＳであり得る。最も好まし
い化合物はＲｌＲであり、最も好ましくない化合物はＳ
、Ｓである。

反応式■ 段階１−３の総括的記載 段階１ ラセミ体としての式（１）の化合物の好ましい製遣方法
は、式（２）の化合物から出発する。２−（３，４−ノ
メトキソヘンジル）ピロールとして知られている化合物
（２）は、当業界の熟練者に周知の方法、例えばグリー
ンハウス等により「ツヤ−ナル・オブ・オーガニック・
ケミストリーＪ（Ｊ、　ＯｒｇＣｈｅｍ、　）　５０．
２９Ｇ＋（Ｉ９８５）に記、依された２（３，４−ジメ
トキノヘンゾイル）ピロールの水素化ホウ素ナトリウム
還元により合成され得る。

２−（３，４−ジメトキノベンゾイル）ピロールの合成
はまた、グリーンハウス等の文献に記載されており、そ
の内容を引用して前記化合物の合成および化合物（２）
の開示を行う。

一般的には、２−（３，４−ジメトキシベンンル）ピロ
ールを極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、スルホ
ランなど、好ましくはジメチルホルムアミドに溶かず。

好ましくは同極性溶媒中、金属水素化物、例えば水素化
カリウム、水素化リチウム、好ましくは水素化ナトリウ
ムの１〜２モル当量、好ましくは約１．２モル当量の懸
濁族に前記溶液を加える。この反応：よ、約Ｏ〜３０℃
、好ましくけ約２５℃温度で約３０分間〜６時間、好ま
しくは約２時間ｉ？なイ・）れる。次いで、この反応混
合物にＺＸＺ、式（３）（ただし、Ｘは前記の意味であ
り、Ｚは脱離基、例えばメタンスルホニル、ｐ−１ルエ
ンスルホニル、ヨード、クロロなど、好ましくはブロモ
である。Ｚは好ましくはＢｒおよびＸは最も好ましくは
（ＣＨ２）６である）の化合物を加える。この反応（上
、約Ｏ〜３０℃、好ましくは約２５°Ｃの範囲の温度で
約１〜８時間、好ましくは約３時間行なわれる。反応が
実質的に完了すると、式（４）で示される生成物を慣用
的手段、好ましくはクロマトグラフィーにより単離お上
び持製する。

段階２ 段階２において、式（４）で示されるピロールを式（５
）で示されるピロリジル化合物に還元する。

−船釣には、式（４）の化合物を有機酸溶媒、好ましく
は酢酸に溶かし、水素化触媒、好ましく：！５％ロンウ
ム・アルミナを加える。はぼ理論量の水素が吸収される
まで、混合物を約０〜３０°Ｃ１好ましくは約２５℃の
温度および約２０〜８０ｐｓｉ、好ましくは約４５ｐｓ
ｉで水素と反応させる。反応か実質的に完了すると、式
（５）で示さする生成物を慣用的手段、好ましくはクロ
マトグラフィーにより単離する。

段階３ 乾燥ＣＨＩＣ１！に化合物（５）を溶かしｆ二溶液を不
活性雰囲気下−７０℃に冷却し、ＢＢｒａを加える。混
合物を室温に放暖し、ＣＩ−（３０Ｈを加える。

溶媒を真空除去すると、化合物（Ｉ）でもあるビス−カ
テコール化合物（５）か得られる。

式（６）または（１）で示される化合物の医薬的に許容
し得る塩類は、式（６）または（１）の遊離塩基を適当
な酸と反応させることにより製造される。

式（６）または（Ｉ）の遊離塩基は、式（６）または（
１）で示される化合物の塩を適当な塩基と反応さＵｏる
ことにより製造される。

所望ならば、反応式Ｉの方法を用いて製造された式（１
）の化合物は、当業界で公知の分割技術を用いろことに
より、個々の立体異性体に分割され得る。

所望ならば、式（１）［ｆ二だし、ｎ、は−Ｃ（０）Ｒ
３または一〇（０）、ＮＲ３ｒ？、（式中、Ｒ１、Ｒｏ
およびＲ４は前記の意味）である］で示される化合物が
製造され得ろ。

反応式■ 式（１）で示される化合物の光学活性異性体の−製造方
法を反応式Ｈに示す。

（１°） （２“） ：Ｈ＊：！ＬＱ （５゛） （７°） （１Ｐ） （８゛） （１０°） ［注二（Ｉ）は、最ら好ましいｆｌ、Ｒ立体異性体であ
る二ｐ＝ｍ−２（たたし、０未満ではあり得ない）。

反応式■段階の総括的記載 式（Ｉ）（ただし、Ｒ２ｉよ水素である）で示される化
合物をそれらの光学異性体として製造するための好まし
い方法は、市販されている光学的に純粋なＲ−またはＳ
−プロリンから出発する。

段階（ａ） 段階（ａ）は、好ましくはトリフルオロアセデル誘導体
として、Ｒ−またはＳ−プロリンのアミン官能性の保護
を含む。−船釣には、式（ｌ゛）で示されるアミンを、
不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、ジエチルエーテル、クロロホルム、メチレンクロリ
ドまたは好ましくはテトラヒドロフラン中、約１．０〜
３モル当量、好ましくは約１．５モル当量の第３級有機
塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジ
メヂルアミノビリジンなど、好ましくは１，１，３゜３
−テトラメチルグアニジンの存在下、１〜５モル当量、
好ましくは約２モル当量のトリフルオロアセチル化剤、
好ましくはトリフルオロ酢酸エチルと反応させろ。この
反応は、約０〜４０℃、好ましくは約２５°Ｃの温度で
約１０分間〜４時間、好ましくは約３０分間行なわれる
。反応が実質的に完了すると、式（２°）で示される生
成物、１−トリフルオロアセチル−Ｒ−またはＳ−プロ
リンを慣用的手段により単離する。

段階（ｂ） 段階（ｂ）では、式（２°）で示される保護アミンのカ
ルボキシル基を、有機金属化合物と反応するとケトンを
生じる誘導体に変換させる。カルボキシル基をケトンに
変換する方法は当業界では公知であり、カルボキシル基
を酸ハライドに変換させ、これをリチウム・ジアルキル
銅試薬または有機カドミウム試薬と反応させるか、また
はカルボキシル基を第３級アミドに変換させ、これをグ
リニヤール試薬または有機リチウム誘導体と反応させる
ことを含む。それらの反応は、マーチにより「アドバン
スト・オーガニック・ケミストリーＪ（Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の例えば４
３９−４４０頁（第２版）においてさらに詳細に検討さ
れており、その直接関係のある部分を引用して説明の一
部とする。好ましい方法としては、カルボキシル基をジ
フェニル燐酸との混合無水物、最ら好ましくはジフェニ
ル燐酸とのＲ−または５−２−カルボキシ−１−１−リ
フルオロアセチルピロリジン無水物に変換する。代表的
には、式（２゛）で示される保護アミンを前述の不活性
溶媒、好ましくはメチレンクロリドに溶かし、約１．０
〜３モル当量、好ましくは約１．５モル当量の第３級有
機塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルピペリジンなど、
好ましくはＮ−メチルモルホリンの存在下、０．５〜１
，５モル当量、好ましくは約１モル当量のオルガノクロ
ロホスフェート、好ましくはジフェニルクロロホスフェ
ートと反応させる。この反応は、約−２０〜２０’Ｃ，
好ましくは約Ｏ℃の温度で約５分間〜１時間、好ましく
は約１０分間、次いで約０〜３０°Ｃ１好ましくは約２
５℃の温度で約５分間〜１時間、好ましくは約１０分間
行なわれる。

反応が実質的に完了すると、慣用的手段により式（３′
）で示される生成物が単離される。式（３°）で示さ犯
るジフェニル燐酸とのＲ−または５−２−カルボキン−
１−１−リフルオロアセチルピロリノン無水物は、吸湿
性で熱および湿気に対して不安定であるノこめ、好まし
くは遅滞無く次の段階で使用する。

段階（ｃ） 段階（ｃ）では、式（３゛）で示されるジフェニル燐酸
とのＲ−または５−２−カルボキシ−１１−リフルオロ
アセチルピロリジン無水物を、式（６′）で示されるケ
トンに変換する。一般的には、式（３′）の化合物を前
述の不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランに溶か
し、約−１００〜−５０℃、好ましくは約−６０℃〜−
７０°Ｃの温度に冷却する。この冷却した溶液に、温度
を好ましい範囲内に維持する速度で、市販の４−ブロモ
ベラトロールから形成された式（５′）で示されるグリ
ニヤール試薬１〜２モル当量、好ましくは約１．１モル
当量を加えろ。次いで、この反応混合物を、約５〜３０
時間、好ましくは約１４時間約０〜３０°Ｃ１好ましく
は約２５°Ｃの温度に上昇させる。反応が実質的に完了
すると、式（６°）で示される生成物、Ｒ−またはＳ−
２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−トリフル
オロアセチルピロリジンを、慣用的手段、好ましくはク
ロマトグラフィーにより単離および精製する。

段階（ｄ） 段階（ｄ）では、式（６゛）のケトンを、式（７″）の
化合物、Ｒ−またはＳ−２−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル’）−１−トリフルオロアセチルピロリジンに還
元する。一般的には、式（６°）で示される化合物を前
述の不活性溶媒、好ましくはメチレンクロリドに冶解す
る。この溶液に、５〜２０モル当量、好ましくは約１１
モル当量の還元剤、好ましくはトリエヂルンラン／ホウ
素トリフルオリドエーテラート混合物を加える。この反
応は、約０〜３０℃、好ましくは約２５℃の温度で約１
〜７日間、好ましくは約３日間行なわれる。反応が実質
的に完了すると、（７°）で示される生成物を慣用的手
段により単離する。

段階（ｅ） 段階（ｅ）で：よ、アミン保護基を式（７°）の化合物
から除去する。一般的には、式（７°）の化合物をプロ
トン性溶媒、例えばエタノール、ｎ−プロパツール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノールなど、好ましくはイソプ
ロパツールに溶かし、この溶液に、５〜５０モル当量、
好ましくは約２０モル当量の酸、例えば硫酸、ＨＢ　ｒ
など、または好ましくは１２．５モル塩酸を加える。こ
の反応は、選ばれた溶媒の還流温度、好ましくは約７０
〜９０℃で約８〜４８時間、好ましくは約２４時間行な
われる。反応が実質的に完了すると、式（８゛）で示さ
れる生成物、Ｒ−またはＳ−２−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）ピロリジンを慣用的手段により単離する。

段階（「） 段階（「）で：よ、式（８゛）で示される化合物２当量
を１当量のビス酸塩化物と反応させることにより、式（
１０°）の化合物が得られる。ビス酸塩化物のアルキレ
ン結合基は、１−１０個の炭素、好ましくは２〜８個の
炭素、さらに好ましくは３〜６藺の炭素を含み得る。一
般的には、式（８°）の化合物を前述の不活性溶媒、好
ましくはメチレンクロリドに溶かし、この溶液に、式Ｃ
Ｉ　Ｃ（ＯＸＣＨｔ）ｐｃ　（０）ＣＩ（式中、ｐはｍ
−２に等しく、ｍは前述の意味であるが、ｐは０未満で
はあり得ない）で示されるビス酸塩化物０．５〜０．９
モル当量、好ましくは約０．６７モル当量を加える。混
合物を約−２０〜１０℃、好ましくは約Ｏ℃の温度に冷
却する。

この冷たい溶液に、ｌ−１０モル当量、好ましくは約３
モル当量の第３級有機塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチ
ルビペリノンなど、好ましくはトリエチルアミンを加え
る。次いで、反応混合物の温度を約３０分間〜４時間、
好ましくは約１時間で約Ｏ〜３０℃、好ましくは約２５
℃の温度に上昇させる。反応が実質的に完了すると、式
（１０’　）の生成物を慣用的手段により単離する。

段階（ｇ） 段階（ｇ）では、当業界の塾練者に一般的に知られてい
る任意の方法により、還元反応が行なわれる。閂えば、
乾燥ＴＩ（Ｆ中０．００１モルの（１０’　）を、０．
５スＱ（０，００５モル）１０モル［３Ｈ３・ＤＭＳお
よびＴＨＦを含む溶液に加える。アルゴン雰囲気中還流
加熱する。加熱を２時間続行し、冷却し、ＩＯｍＱの無
水メタノールを滴下する。ＩＯＨの飽和１−Ｉ　ＣＩ−
ＭｅＯＩ−１を膚下し、１５分間加熱する。室温に冷却
し、溶媒を減圧除去すると、油状残留物が得られる。残
留物をイソプロピルアルコールおよびエーテルに溶かす
。生成物（１１’　）が−夜で結晶化する。

段階（ｈ） 段階（ｈ）では、段階３の一般的手順または下記段階３
Ａのさらに具体的な手順に従い、生成物（Ｉ）が得られ
る。（りでは、この発明の化合物の光学的純粋形態Ｒ，
Ｒが示される。Ｒ，Ｒ化合物（１）は最良の経口活性を
提供する。

式（１）（ただし、Ｒ７は水素ではない）で示される化
合物は、上記反応式■に示された通り、式（ｌ”）の化
合物から出発し、所望により適当な意味ＯＲ２により置
換されていてもよい式（５゛）の反応体を用い、式（３
°）の化合物と式（５゛）の化合物を反応させろことに
より製造さλ；ろ。

式（１）のラセミ化合物はまた、式（りの光学的純粋化
合物の製造に関する反応式■で示された方法により製造
され得ることは明白である。しかしながら、非光学的純
粋混合物、すなわちラセミおよび非ラセミ混合物の好ま
しい製造方法は反応式Ｉに示された通りである。

この発明の光学的純粋化合物は、ラセミ体を生成させろ
反応式（例えば反応式Ｉ）を実施し、次いで慣用的手段
により混合物からの光学的純粋化合物の分割を実施する
ことにより生成され得るものと理解すべきである。しか
しながら、光学的純粋化合物の好ましい製造方法は、最
も好ましい立体異性体Ｒ，Ｒを得るための形で反応式Ｈ
に示された通りである。

用途および投与 式（１）の化合物並びにその医薬的に許容し得る非毒性
エステルおよび塩類は、は乳類におけろ高血圧症および
うっ血性心不全の処置に有用である。

こ乙らの化合物は、予防的および治療的に使用され得る
。

すなわち、高血圧症またはうっ血性心不全の患者に対し
、式（１）の化合物およびその塩類を含む組成物を含有
する医薬用量形態を投与する。これらの化合物は、血圧
軽減作用を示し、ドーパミン・アゴニストとして作用す
ることにより心臓敗能を改善する。さらに、これらの組
成物を用いることにより、当業界の熟練者に認識された
他の状態を処置することができる。

この発明の化合物を用いることにより、医薬的に許容し
得る非毒性担体と混合した形で式（１）の化合物または
その医薬的に許容し得る塩もしくはエステルの治療有効
量を含む、は乳類における高血圧症およびうっ血性心不
全の処置に有用な医薬組成物を製造することができる。

治療有効量は、必要とするは乳類に投与する場合、前述
の処置を行うのに充分な量である。すなわち、製剤中の
薬剤レベルは、製剤全体に対して薬剤約１重量パーセン
ト（％Ｗ）〜約９９％■および賦形剤約１％Ｗ〜９９％
Ｗの範囲で変化し得る。

この発明の化合物は任意の適当な手段で投与され得るが
、通常静脈内注射または経口的に投与される。Ｒ１Ｒ立
体異性体の経口投与か最も好ましく、体重１キログラム
当たり０．１〜５００ｍ９、好ましくは体重１キログラ
ム当たり３〜３０Ｒ９の量で与えられる。この量は、そ
のは乳類の必要性および状態により広い範囲にわたって
調節され得ろ。

これらの医薬組成物の製造に有用な医薬用担体は固体ま
たは液体であり得る。すなわち、組成物は、錠剤、丸薬
、カプセル、散剤、持効性製剤、溶液、懸濁液、エリキ
シル、エーロゾルなどの形態をとり得る。担体は、様々
な油類、例えば石油、動物性、植物性または合成による
油類、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ごま油などから
選択され得る。水、食塩水、水性デキストロースおよび
グリコール類は、特に注射可能溶液として好ましい液体
担体である。適当な医薬用賦形剤には、澱粉、セルロー
ス、タルク、グルコース、乳糖、シょ糖、ゼラチン、麦
芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸
マクネンウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモ
ノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、クリセリ
ン、プロピレングリコール、水、エタノールなどがある
。池の適当な医薬用担体およびそれらの処方は、マーヂ
ンによる「レミントンズ・ファーマノニーティカル會ザ
イエンシーズＪ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　ｓ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されてい
る。

この発明の一態様は、は乳類対象（特にヒト）における
うっ血性心不全または高血圧症の処置方法であって、処
置を必要とするは乳類に、式（１）の化合物またはその
医薬的に許容し得る塩らしくはエステルの治療有効量を
投与することを含む方法である。

この発明による上記方法を実施する場合、式（１）の化
合物またはこれを含む医薬組成物の治療有効量は、単独
またはこの発明の別の化合物（複数も可）もしくは他の
薬剤と組み合わせた形で、当業界において周知である通
常の許容し得る方法により投与される。すむわら、これ
らの化合物または組成物は、経口的、全身的（例、経皮
的、経鼻的また：よ重刑により）または非経口的（例、
筋肉内、皮下および静脈内）に投与され得、上記でさら
に詳細に述べられた錠剤、溶液、セ濁液、エーロゾルな
どを含む固体まｆ二は肢体用量形態で投与され得る。

製剤は、継続処置用の単一単位用量形態または症状の軽
減が特に必要とされる場合任意に使用される単一単位用
量形態で投与され得る。

反応段階の実験詳細 以下、反応式ｌおよび反応式Ｈの段階に関する追加の具
体的情報を提供する。特記しない場合、部とあるは重量
部であり、温度は摂氏で室温（２０℃〜３０°）であり
、圧力は大気圧またはその付近である。

反応式！ 段階１−３の詳細な記載 匪逍上 １．６−ビス（２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピ
ロール−１−イル）ヘキサン。

乾燥ＤＭＦ（４０Ｍ）に２−（３，４−ジメトキシベン
ジル）ピロール（２，５ｇ、１１．５ミリモル）を溶か
した溶液を、室温で（窒素雰囲気下）乾燥ＤＭｐ　（５
ｍＱ）中鉱油（０，６６３ｇ、１３．８ミリモル）に分
散させた５０％水素化ナトリウムの撹はん懸濁液に加え
た。２時間後、１．６−′）ブロモヘキサン（１，２４
９，５７ミリモル）を滴下した（この間、反応温度を約
５０℃に上昇させた）。室温で３時間溶液を撹はんした
（Ｔ　１．、　Ｃ（ヘキサン−酢酸エチル（４：２））
から判断したところ、この時点までに反応は完了してい
た）。溶液を水−水混合物に注ぎ、生成物を酢酸エチル
で抽出した（３Ｘ１００村）。抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄しく５　ｘ　ｌ　ＯＯｘＱ’）、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル
（Ｉ５０９）によるカラム・クロマトグラフィー精製に
かけ、生成物は前述の溶媒系により溶離した。ジクロロ
メタン−ヘキサンから結晶化することにより結晶性固体
が得与れ、生成物１．６−ビス（２−（３，４−ジメト
キシベンジル）ピロール−１−イル）ヘキサンが生成さ
れた。

段階２ ！、６−ビス（２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピ
ロリジン−１−イル）ヘキサン。

懸濁した５％Ｒｈアルミナ触媒（１，８７９）を含む氷
酢酸（３０１ｆ２）に１，６−ビス（２−（３，４−ジ
メトキシベンジル）ピロール−１−イル）ヘキサン（２
，５ｇ）を溶かした溶液を、室温および４５ｐｓｉｇの
初期圧で反応させた（３時間反応後ＴＬＣ）。混合物を
セライトでろ過し几。ろ液を減圧乾燥した。

残留物をジクロロメタン中に入れ、水酸化アンモニウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウトで乾燥した。

溶媒を真空除去し、残留物を、ジクロロメタン混合物を
用いたシリカゲル（ｆｏｘ９）によるカラム・クロマト
グラフィー精製にかけ、生成物１，６＝ビス（２−（３
，４−ジメトキシベンジル）ピロリジン−ｌ−イル）ヘ
キサンを溶離した（２．５ｙ、９２％、油状物）。

段階３ ２−（３，４−ジメトキンベンジル）ピロリジン・ヘキ
サンを乾燥ＣＨ２Ｃｌ　２に溶かし、不活性雰囲気下−
７０℃に冷却した。ＢＢｒｚを加えた。混合物を室温に
放暖し、ＣＨ３０Ｈを加えた。溶媒を真空除去すること
によζ２．１．６−ピスＥ２−（３，４−ジヒドロキシ
ベンジル）ピロリジン−１−イルコニタンが得られた。

段階３Ａ １．６−ビス（２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）
ピロリノン−１−イル）ヘキサン・ジヒドロプロミド。

段階２から得られたメトキン化合物の溶液（２゜２９．
４．４ミリモル）を、還流温度で３時間４８％臭化水素
酸（１１ｆｆＣ）中で加熱した（次いで、展開溶媒とし
て塩基性混合物を用いてシリカゲルＴＬＣを行った）。

溶液を室温に冷却し、水田を油状物から傾斜させて溶液
から分離しｆ二。トルエンをこの油状物に加え、次いで
真空除去しｆ二。トルエンを用いたこの追加的除去工程
を数回反復することにより、水および臭化水素を除去し
几。残留固体、１．６−ビス（２−（３，４−ジヒドロ
キシベンジル）ピロリノン−１−イル）ヘキサン、ＲＲ
。

ＳＳおよびメソ兄性体の混合物が泡状物として得ら２；
た。この具体的手順により最終生成物のジ臭化水素酸塩
が生成されるものとする。

同様の方法で、適当なＺＸＺ化合物を用い、上記１〜３
段階に従うことにより、下記化合物が得られる。

（±）１．２−ビス［２（３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）ピロリジン−１−イルコニタン、（±）１．３−ビ
ス［２（３，４−ジヒドロキシベンジル）ピロリジン−
１−イル］プロパン、（±）１．４−ビス（２（３，４
−ジヒドロキシベンジル）ピロリジン−１−イルコブタ
ン、（±）１，５−ビス［２（３，４−ジヒドロキシベ
ンジル）ピロリノン−１−イル］ペンタン、（±）１．
７−ビス［２（３，４−ジヒドロキシベンジル）ピロリ
ジン−１−イル］へブタン、（±）１．８−ビス［２（
３，４−ジヒドロキシベンジル）ピロリジン−１−イル
コニタンい（±）１．９−ビス［２（３，４−ジヒドロ
キシベンジル）ピロリジン−１−イル〕ノナン、および
（±）１．１０−ビス［２（３，４−ジヒドロキンベン
ジル）ピロリジン−１−イル］デカン。

反応式■ 段階（ａ）−（ｈ）の詳細な記載 段階（ａ） ５００ｘｆｆ丸底フラスコにＲ−プロリンである２０９
の（１’）（０、１７４モル）を入れた。これに、１０
０ｘ（ｌの乾燥ＴＨＦおよび５０９Ｃ０，３４モル）の
トリフルオロ酢酸エチルを加えた。溶液／フラスコをア
ルゴンによりパージングし、３０９（０，２６１モル）
の１．１，３．３−テトラメチルグアニジンを滴下した
。Ｒ−プロリン（１゛）が全て溶解するまで（約３５分
間）溶液を撹はんした。溶媒を真空除去し、残留物をＣ
ＨｔＣｌｔ（２００村）に溶かした。溶液を６Ｎ　　Ｍ
ＣＩ（水性、２　ｘ　１．　Ｏ０ｘＱ）で洸浄した。有
機層を分離し、Ｎ　ａ！　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、ろ過し、
溶媒を真空除去することにより油状物が得られ、放置後
詰晶化させると、１−トリフルオロアセチル−Ｒ−プロ
リンが得られた。

収量２９ ９． ７９％、ｍｐ４８ ５１°Ｃ０ 段階（ｂ） ２９９の１−トリフルオロアセチル−Ｒ−プロリン（０
，１３７モル）を、ｌリットル丸底フラスコ中ＣＨ，Ｃ
１，（３００村）に溶かし、０°Ｃに冷却した。この溶
液に、３６．９ｇ（０，１３７モル）のジフェニルクロ
ロポスフェート、次いで１５．２７９（０，１５１モル
）の４−メチルモルホリンを加えた。０℃で１０分間撹
はん後、反応混合物を室温に放暖し、さらにＩＯ分間撹
はんした。次いで、溶液を６００ｍ（の乾燥ノエチルエ
ーテルで希釈した。ろ適役、ろ肢をＮａ１−ＩＣＯ３Ｃ
Ｏ３飽和水溶性し、次いで有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去すると、固体
としてジフェニル燐酸とのＲ−２−カルボキシ−１−ト
リフルオロアセチルピロリジン無水物が得られた（９０
％、５４．８９）。これは吸湿性であり、熱および湿気
に対して不安定であった。

段階（ｃ） ２５０ｘ（ｌの丸底フラスコに、４．５１１？（０，１
８６モル）のＭｇ屑および１ｏａｄの乾燥ＴＨＦを加え
た。Ｌ（Ｉ結晶）を加え、次いで２７９（０，１２４モ
ル）の４−ブロモベラトロールを滴下した。

最初、）数滴の４−ブロモベラトロールを滴下後、ヨウ
素の色が消えるまで反応を還流下で加熱した。

この後、４−ブロモベラトロールの残りを滴下した。還
流状態を２時間維持した。次いで、溶液を室温に冷却し
、−７０°Ｃで２５０岬乾燥ＴＨＦ（テトラヒドロフラ
ン）中ジフェニル燐酸とのＲ−２カルボキノ−１−トリ
フルオロアセチルピロリジン無水物５４９（０，１２３
モル）の溶液に加えた。

層下速度をモニターすることにより、反応温度を一６０
℃より下に保った。−旦滴下が完了すると、反応混合物
を室温に温め、１４時間撹はんを続行させｆ：、、次い
で、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｏｚ＆）に注ぎ、
振り混ぜた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ
過し、溶媒を真空除去すると、油状物が得られた。この
油状物を、ヘキザン：酢酸エヂル（Ｉｌｌ）中フラッシ
ュ・クロマトグラフィーにかけると、２０．４９（５０
％）の式（６°）Ｒ２−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−トリフルオロアセデルピロリジン、ｍｐ１２
＋−１２３°Ｃ１［α］”＝　６５°ｃ＝　ｌ　、２（
ＣＨＣＩｓ）が得られｆ二。

段階（ｄ） ４．９９（０，０１５モル）Ｒ−２−（３，４−ジメト
キシベンゾイル）−１−トリフルオロアセチルピロリジ
ンを、５００ｘｇ丸底フラスコ中５０ｏ２の乾燥ＣＨ，
Ｃ１，に溶かした。この溶液に、２０ｇ（０，１７２モ
ル）のトリエチルシランおよび５（１＋ｆ２ＢＦ、・Ｅ
ｔ、Ｏを加えた。反応混合物を室温で３日間撹はん後、
炭酸カリウム飽和溶液を注意深く滴下した。Ｋ、Ｃ○、
を加えた結果としてそれ以上気体が放出されなくなった
時点で、１００ｘｆ２ＣＩ（ｔＣＩ、を加えた。混合物
を振り混ぜた。３相混合物をガラス・フリット漏斗によ
りろ過し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶
媒を真空除去すると、Ｒ−２−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）１４リフルオロアセチルピロリジンが油状物と
してか得られた（３．２９．６８％）。それは、それ以
上精製せずに使用され得るものであった。

段階５（ｅ） ５０ＭＱのイソプロピルアルコールに３．２９（０゜０
１０モル）のＲ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）
−１−トリフルオロアセチルピロリジンを熔かした溶液
に、１５叶の１２．５モルＨＣＩを加えた。次いで、出
発物質が消失してしまうまで約２４時間混合物を還流下
加熱した。溶媒を真空除去すると、油状物が得られ、こ
れをイソプロピルアルコール−エーテルから再結晶化す
ることにより、Ｒ−２−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピロリジンの軒昂（２，５９，９７％）が生成され得
た（ｍｐ１６５−１６７℃）。

段階（ｒ） １００ｊ＋１２丸底フラスコに、０．７５９（０，００
３モル）のＲ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピ
ロリジン、３５３１１２のＣＨ２Ｃｌ２および０．００
２モルのＣＩＣ（ＯＸＣＨ，）、Ｃ（０）ＣＩを加えた
。溶液を０℃に冷却し、０．９１１９（０，００９モル
）のトリエチルアミンを加えた。溶液は直ちに混濁し、
室温に温められた。室温で１時間後、反応物を１Ｎ−Ｈ
ＣＩ（３５Ｊ１１２）に注ぎ、振り混ぜた。有機層を分
離し、Ｎ　ａｘ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、ろ過し、溶媒を真
空除去することにより、油状物のＲ，ｒ（−１，Ｇ−ビ
ス−［２−（３，ｌｌ−ジメトキシベンジル）ピロリジ
ン−１−イル］アジピン酸ジアミドが得られ、これを、
メチレンクロリド中５％メタノールによるシリカ・カラ
ム・クロマトグラフィーにより精製した。

段階（ｇ） 乾燥Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ中０．００１モルのＲ，Ｒ−１，６
ビスー［２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジ
ニン−１−イル］アジピン酸ジアミドを、０．５対（０
，００５モル）１０モルＢＨ３・ＤＭＳ含有含有溶加え
、ＴＨＦをアルゴン雰囲気生還流下加熱した。加熱を２
時間維持した後、混合物を冷却し、ｌ０ｘＱの無水メタ
ノールを滴下した。気体放出が鎮まった後、ｌ０ｘＱの
飽和ＨＣＩ−ＭｅＯＨを滴下し、混合物を１５分間還流
下加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空除去する
と油状残留物が得られ、その体積をクーゲルロール蒸留
（１００℃、０．００５　トル）によりさらに減少させ
た。最後に、残留物をイソプロピルアルコールに溶かし
、溶液が混濁するまでエーテルを加えた。普通に一夜結
晶化することにより、化合物Ｒ，Ｒ−１，６−ピスー［
２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジン−１−
イル］ヘキザンが形成された。

段階（１１） 不活性雰囲気下−７０°Ｃで乾燥ＣＨｔＣ１ｔにＲｏＲ
−１６−ビス−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）
ピロリジン−１−イル］ヘキサン（０，００１モル）を
溶かした溶液に、ＢＢｒ＋の１モル溶液４ｎＣ（０、−
００４モル）を加えた。反応混合物を室温に温め、−７
０℃に冷却し、ＣＨ３０Ｈ（４πのを加えた。室温に温
めた後、溶媒を真空除去し、残留物をろ過カラムに通し
、生成物をＣＨ３０Ｈで溶離した。ビス−カテコールを
含むフラクションを真空ａｔＸ６すると、Ｒ，Ｒ−１，
６−ビス［２−（３。

４−ジヒドロキシベンノル）ピロリジン−１−イル］ヘ
キサンが得られた。［αコ″’＝　１２．８６゜段階Ｃ
ｒ）、（ｇ）および（ｈ）に従い、段階（４）において
適当なＣＩＣ（０）（ＣＩ（ｔ）ｐＣ（０）ＣＩ化合物
（ただし、ｐｉｔｍ−２に等しく、ｍは前記の意味であ
り、例えばｐ＝２．３．５．６．７または８）、適当な
光学的純粋Ｒ−またはＳ−プロリンを用いることにより
、下記化合物が得られる。

ｒ（、Ｒ−１，４−ビス［２−（３，４−ジヒドロキシ
ベンジル）ピロリジン−１−イルコブタン、Ｓ、Ｓ−１
，４−ビス［２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）ピ
ロリジン−１−イルコブタン、ＲＲ−１，５−ビス［２
−（３，４−ジヒドロキシベンジル）ピロリジン−１−
イル］ペンクン、Ｓ　　Ｓ−１，６−ビス［２−（３，
４−ジヒドロキシベンジル）ピロリジン−１−イル］ヘ
キサン、Ｒ，Ｒ−１，７−ビス［２−（３，４−ジヒド
ロキシベンジル）ピロリジン−１−イル］ヘプタン、Ｓ
、Ｓ−１，７−ビス［２−（３，４−ジヒドロキシベン
ジル）ピロリジン−１−イル］ヘプタン、Ｒ，Ｒ−１，
８−ビス［２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）ピロ
リジン−１−イル］オクタン、および Ｓ、Ｓ−１，８−ビス［２−（３，４−ジヒドロキシベ
ンジル）ピロリジン−Ｉ−イル］オクサン。

Ｌ二え Ａ、ゴールドバーブの腎臓および大腿部インビボいぬモ
デル 続いて、ＤＡＩおよびＤＡ２ドーパミンの各活性を試験
するために、ゴールドバーブにより開発された、いぬに
おける体内での腎臓および大腿動脈標本において動脈内
投与後、化合物の試験を行った。方法の詳細は、「ヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジーＪ（Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏｔ、）、
８９：１３７（１９８３）および「ハイパーテンション
Ｊ（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　１ｏｎ）、６：１−２５（１
９８４）に記載されている。これらの化合物は、この調
製物に関する各ＤＡＩおよびＤＡ２標準である、ドーパ
ミンおよびジプロピルドーパミンと比べた場合、高い活
性を示すことが見出された。

ゴールドバーブ腎臓および大腿部インビボいぬモデルに
おいて試験された化合物のスクリーニングの概要。

暖菜 ＤＡＩおよびＤＡ２活性に関するゴールトバーグ腎臓お
よび大１１ｉ！！部いぬ検定において、試験化合物（ｎ
＋およびＲ，＝Ｉ−Ｌ　Ｘ＝（Ｃ）（ｔ）ｍ、ｍ＝６）
を試験した。ＯＡ　２　＋浩準削とは対照的に、これら
の化合物の中には、ゴールトバーグ大腿部検定において
その活性の特性検定を行うことが円錐なものもあった。

しかしながら、この一連の化合物は、全体として非常に
強力で特異的なりＡ＋活性を示す。

ＤＡＩまたはＤＡ２活仕全容々分析するｆ二め、化合物
を腎臓または大腿動脈へ直接注射した。化合物は最小用
量でＤＡＩおよびＤＡ２受容体床に導入されたため、全
身的効果の非存在下で特異的な腎臓および大腿部血管拡
張が観察された。標準ＤＡＩアコ゛ニスト、ドーパミン
または（票準ＤＡ２アゴニスト、ＤＰＤＡと比較しなが
ら相対活性について化合物を試験した。試験化合物の特
異的ｌ〕ＡＩまたはＤＡ２活性は、５ｃｈ２３３９０ま
たはトンベリトン阻害により立証された。

総括 雄または雌の成熟雑種犬（！　ｌ　−２０に９）に対し
、ベンドパルビタール・すトリウム（３３ｎ９／＆９、
静脈内）による麻酔をかＣすた。肋物に挿管を行い、バ
ーバード人工呼吸器を用いて室内の空気により換気した
。

鹸ρ 圧力をモニターするため、右大腿動脈からミラー・ミク
ロ−デツプ（大きさ　５Ｆ）変換器を用いて腹部大動脈
にカテーテルを挿入した。右大腿静脈へ静脈内食塩水注
入用およびＷｌｉ充のベン）・バルビタール投与用にＰ
Ｅ１６０チユーブによりカニユーレを挿入した。外側腹
部切開により左腎臓動脈を分離した。適当な大きさく周
囲９−１２ｍｘ）の電磁フロープローブを動脈の周囲に
設置し、キャロライナ・メディカル電＠流量計に連結し
た。表面ＥＣＧ誘導を胸部および手足に皮下設置するこ
とにより、心拍数をモニターした。チップから４旧、９
０°湾曲した２５ゲーノ３／４”針をプローブに近い腎
臓動脈に差し込み、Ｌｍ！／分の一定速度で食塩水を送
達する注入ポンプに連結した。食塩水およびノルエピネ
フリンＮＥ、５．９２ナノモル攻撃後（両方とｂｏ、２
ｉ＆の注射奔出て与えられた）、ＮＥ攻撃の完全遮断の
達成に必要とされるｔｏ−２０分の間、動物をフェノキ
シベンザミン、ｏ、５ｍ９／に９／分（動脈内）注入に
より処置した。

補充食塩水（１０−２０ｒｔｔＱ／に９、静脈内）によ
り血圧を推持した。０，２λＱの食塩水中３〜４８ナノ
モルの範囲に及ぶ４倍増加用量を動脈内注射しｆ−場合
のドーパミンの用量応答Ｅ出線を作成するボｊに、非特
異的血管拡張１λＱ剤、ブラディキニンを、０６２村食
塩水中０．６２ナノモル用量で与えた（動脈内）。試験
化合物を最大３０００ナノモルまでの４倍増加用量で同
様に注射した。次いで、５ｃｈ２３３９０前処理（０，
０５−０，１０ｍｇ１ｋｇ、静脈内）後、化合物を反復
した。

Ｘ１躯 圧力をモニターするため、右頚動脈からミラー・ミクロ
−チップ（大きさ＝５Ｆ）変換器を用いて胸部大動脈に
カテーテルを仲人した。右外側頚静脈へ？ｔｔ充のペン
ドパルビタール投ｊ用にＰＩＥ−Ｉ６０チューブにより
カニユーレを挿入した。左大腿動脈を分離し、適当な大
きさ（周囲８−１２ｉａ）の電磁フロープローブを動脈
の周囲に設置し、キヤロライン・メディカル電磁流量計
に連結した。表面ＥＣＧ誘導を胸部および手足に皮下設
置することにより、心拍数をモニターした。チップから
４ｍｍ、９０”湾曲した２５ゲージ３／４”針をプロー
ブに近い大腿動脈に差し込み、ＩｘＱ１分の一定速度で
食塩水を送達ずろ注入ポンプに連結した。

食塩水およびブラディキニン攻撃（０，０２または０．
０４ナノモル、０．２λＱ食塩水中、動脈内）後、０．
２岬食塩水中３〜１９０ナノモルの範囲に及ぶ４倍増加
用量を注射することにより、ＤＰＤＡの用量応答曲線を
作成した。試験化合物を最大３０００ナノモルまでの４
倍増加用量で同様に注射した。次いで、トンベリトン前
処理（１０−６０μ９／に９、静脈内）後、化合物を反
復した。

データ分析− 化合物の最適用量を、全身血圧の変化を誘発する前に血
流の最大増加を与える用量として定義した。試験化合物
の最適応答を標準剤の最適応答で除すことにより、有効
性割合を測定した。個々に作成された用量応答曲線から
の回帰分析によりＥＤ５゜値をｍ導した。効力割合は、
標準剤のＥＤ、。

を試験化合物のＥＤ、。で除すことにより計算された商
であった。アンタゴニスト投与後における活性化合物の
最適用量の遮断パーセントに関する情報と一緒にこのデ
ータを下表に示す。試験化合物の遮断率がドーパミンま
たはＤＰＤＡの場合と類似している場合、化合物は各々
ＤＡ＋またはＤＡ２アゴニストであると考えられた。

腎臓ＤＡＩ検定 夏全： ドーパ ミン ２ ００ １．００ １００％ Ｒ−ンエリング２３３９０遮断後に応答が打ち消された
。

腎臓Ｄ　Ａ　２検定 （Ｃ）−局部的拡張前の局部的収縮。

Ｂ、自然発症高血圧ラット−利尿活性。

さらに、食塩水負荷による自然発症高血圧ラット（Ｓ　
ＨＲ）において化合物経口投与の６時間後、これらの化
合物を利尿活性について調べた。この検定方法は既に記
載されている［ローゼンクランッ等、「プロシーデイン
ゲス・オプ・ザ・ウェスタン・ファーマコロジー・ソサ
エティーＪ（Ｐｒｏｃ。

Ｗｅｓｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｏｃ、）　２８
　＋　８７．１９８５］。

これらの化合物が誘導する利尿およびナトリウム尿排せ
つこう進作用は、作用の即時開始を特徴としていた。６
時間試験の全過程にわたって、これらの化合物は、Ｉｆ
、Ｑ利尿剤ヒドロクロロチアジドと同じ効果を示すこと
が見出された。

雄の自然発症高血圧５ＨＲ−／ＮＣｒ１ＢＲラット（体
重３２０−４３０グラム）を７動物から成る４つの群に
分けた。全動物から一夜食物および水を奪った。翌朝、
担体または試験化合物（Ｒ１およびＲ、＝　ＨｌＸ　−
（ＣＨｔ）ｎＳｍ＝　６　）を投与する４５分前、各群
のラットに対して脱イオン水（２０ｘ（！／に９、経口
）により水を与えた。

担体または薬剤投与後、ラットを個々の代謝ユニットに
入れた。投与の１５分後、動物に食塩水負荷を行った（
３０　ｍＱ／ｋｙ、経口）。食塩水負荷後、ｌ、３およ
び６時間間隔で尿を集めた。尿容量を測定し、突先測光
によりナトリウムおよびカリウム・レベルを測定した。

時間、処置による変動およびそれらの相互作用の２方向
分析を、反復定量分析をとして行った。

条件として指定された対照を用いて、変動（時間による
）の１方向分析の２次モデルを実施した。

各時点でフィッシャーＬＳＤストラテジーを用いて対照
のｐ値を調節した。

１０＋９／に９での試験化合物の経口投与の１時間後、
顕著な利尿およびナトリウム尿排せつこう進が観察され
た。３０ｖｔ／ｋｇの用量レベルで服用の１．３および
６時間後、利尿およびナトリウム尿排せつこう進（ｐ＜
０．０５）が観察された。３０次９／に９の経口投与に
より、服用の！および３時間後の時点で顕著なカリウム
尿排せつこう進からたらされた。最低用量（３ｍ９／ｋ
ｇ、経口）は、顕著な尿およびナトリウム尿閉を各々１
時間並びに１および３時間の時点で誘導した。

自然発症高血圧ラットにおける尿容量、ナトリウムおよ
びカリウム排せつに対する効果。

尿容量（、ＷＱ） ｎ＝７ Ｘ％標準偏差 累積　対照　　　　　試験化合物 時間　担体ｂ　　　３＋Ｈ／　ｋｇ　　　１０ｍｇ／　
ｋｇ　　３０ｍ９７　ｋｇ３ ５．５％１．　、０　２　、８％１．Ｏ＊　　７．６％
１．３＊　　１３．９％２．０＊８．６％０９７５％１
，５　１０．１％３，２　　２２．４％１８＊９．６％
０．８　９．４％２．３　１１．０％３．２　　２２．
８％１．８＊累積　対熱 時間　担体ｂ （時） 尿Ｎａ＋（ミリ当量／試ネ１） ｎ＝７ Ｘ％標準篩差 試験化合物 ３ｍ９／に９１０乃／に９ 経口　　　　経口 ３ａｎ９／に９ 経口 １　０．０１％０．０１　０．００％Ｏ，ＯＯ＊　　０
．０３％Ｏ，Ｏ１＊　　０．２１％Ｑ、ｌＯ＊３　０．
０９％０．０６０．０３％０．０５＊　　０．１３％０
．０？　　　０．６２％０２０＊６　０．１７％０．１
！、　　０．１６％０．１３　　０．２２％０．１０　
　０．７３％Ｏ，１９＊累積　対照 時間　担体ｂ （時） 尿に＋（ミリ当量／試料） ｎ＝７ Ｘ％標準偏差 試験化合物 ３ｍ９／　ｋｇ　　　　１０ｍｇ／　ｋｇ経口　　　　
経口 ３０ｍ９／ｋｇ 経口 １　０．０４％０．０１　０．０２％０．０１　０．０
４％０．０＋　　０．０８％０．０４＊３　０、＋１％
Ｌｌ］３　０．０１＊％０．０３　　Ｑ、１１％Ｑ、（
１５０，２０％０．０９＊６　０．１７％０．０６　０
．１７％０．８５　０．１８％０．０？　　０．２５％
０．０９＊対照と比べてｐ＜０．０５（ＳＡＳ統計分析
プログラム）。

ｂ　脱イオン水中２％エタノールおよび０．５帖トウィ
ーン。

Ｃ１自然発症高血圧ラット−抗高血圧活性。

意識のある抑制ラットにおける経口抗高血圧活性につい
てこの発明の化合物のスクリーニングを行った。成熟雄
ＳＨＲに、軽いエーテル麻酔下、血圧および心拍数測定
用機器を設置した。手術後プレクシグラス抑制ボード上
に動物を維持し、試験化合物の経口投与前に１時間の回
復期間を与えた。これらの化合物は、服用後４時間以内
に反射的頻脈の非存在下で血圧を減少させることが見出
された。

雄自然発症高血圧ラット、ＳＨＲ／ＮＶｒｌＢｒ（３２
０−４１０９）を−夜絶食させた。翌朝、軽いエーテル
麻酔下で各ラットの左大腿動脈および静脈にカニユーレ
を挿入した。手術後、ラットをラット抑制ボード上に置
き、１時間エーテルの作用から回復させた。ＥＣＧ誘導
を動物の胸部に設置することにより、心拍数をモニター
した。動物を４匹から成る群に分け、試験化合物（Ｒ，
およびＲ１＝Ｈ，Ｘ＝（ＣＨＪｍＳｍ＝６）を投与した
。

化合物投与後４時間の期間、最初の１５分間は５分間隔
、およびその後は１５分毎に血圧および心拍数を読み取
った。両側２点り一検定によりデータを評価した。

試験化合物（Ｒ１およびＲ１＝Ｈ，Ｘ＝（ＣＨｔ）ｍ、
ｍ＝６Ｘ３、ＩＯおよび３０Ｈ／ｋｇ、経口）は、ＭＢ
Ｐの顕著な減少を誘発した。ピークは一１７〜２２％の
範囲で減少するが、作用の持続性は！５−２１０分間続
いた。試験化合物３ｘｇ／ｋｇの経口投与後、ＨＲは顕
著に増加した（９０分間６％）。

逆に、ｔｏｊＩ９／に９経日用量の場合、化合物投与後
１時間ＨＲは減少した（ｐ＜０．０５０−１４％の最大
応答）。３０ｔｔｇ／ｋｇ経口用量の場合、ＨＲにおけ
る生物学的に重大な変化は全く誘発されなかった（第４
図）。

Ｄ、毒性 ラットに、７日間１日１回３０およびｌ００ｚｙ／に９
の用量で化合物ｌ（Ｒ１およびＲ，＝Ｈ，Ｘ＝（ＣＩ−
１ｔ）ｍＳｍ＝　６、Ｒ，［’（異性体）を投与した。

処置の持続中、ラットは全て生存していた。臨床状態、
体重または食物摂取において、処置Ｉこ関連した変化は
みとめられなかった。

以上、最も実際的で好ましい実施態様であると考えられ
るものを示すことにより、この発明の開示および記載を
行った。しかしながら、そこからこの発明の範囲内に含
まれる新発展が為され得、また、当技術分野に精通して
おれば、この明細書を読むことにより明白な修正が想到
されるものと認められる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）光学活性化合物の混合物並びに光学的に純粋なＲ
   およびＳ立体異性体を含む式（ I ）で示される化合物
   およびその医薬的に許容し得る塩またはエステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、独立して水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ＿３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＿３Ｒ＿４であり、Ｒ＿３および
   Ｒ＿４は、独立して、低級アルキル、所望により置換さ
   れていてもよいフェニルまたはフェニル低級アルキル（
   ただし、この置換は、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハロから成る群
   から選ばれた置換基によるモノまたはジ置換であり得る
   ）であり、Ｒ＿２は、水素または低級アルキルであり、
   Ｘは、−（ＣＨ２）＿ｍ−または−（ＣＨ＿２）＿ｎＹ
   （ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは１〜１０の整数であり
   、ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素または硫黄である
   ）である〕（２）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々水素である
   、請求項１記載の化合物。 （３）Ｘが−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であり、ｍが４〜８の
   整数である、請求項２記載の化合物。 （４）請求項３記載の化合物の光学的に純粋なＲ，Ｒ立
   体異性体。 （５）＿ｍが６、すなわちＲ，Ｒ−１，６−ビス−［２
   −（３，４−ジヒドロキシベンジル）ピロリジン−１−
   イル］ヘキサンである、請求項４記載の化合物またはそ
   の医薬的に許容し得る塩。 （６）医薬的に許容し得る担体、並びに、 光学活性化合物の混合物および光学的に純粋なＲおよび
   Ｓ立体異性体を含む式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３、−Ｃ（Ｏ
   ）ＮＲ＿３Ｒ＿４であり、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、低級アルキル、所望
   により置換されていてもよいフェニルまたはフェニル低
   級アルキル（ただし、この置換は、低級アルキル、低級
   アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハ
   ロから成る群から選ばれた置換基によるモノまたはジ置
   換であり得る）であり、Ｒ＿２は、水素または低級アル
   キルであり、Ｘは、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−または−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎＹ（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは１〜１
   ０の整数であり、ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素ま
   たは硫黄である）である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もし
   くはエステルを含む組成物。 （７）組成物が式（ I ）の化合物の医薬的に許容し得
   る塩を含み、Ｒ＿１およびＲ＿２が各々水素である、請
   求項６記載の組成物。 （８）請求項７記載の組成物の光学的に純粋なＲ，Ｒ立
   体異性体。 （９）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、独立して水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ＿３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＿３Ｒ＿４であり、Ｒ＿３および
   Ｒ＿４は、独立して、低級アルキル、所望により置換さ
   れていてもよいフェニルまたはフェニル低級アルキル（
   ただし、この置換は、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハロから成る群
   から選ばれた置換基によるモノまたはジ置換であり得る
   ）であり、Ｒ＿２は、水素または低級アルキルであり、
   Ｘは、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−または−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   Ｙ（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは１〜１０の整数であ
   り、ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素または硫黄であ
   る）である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もし
   くはエステルの製造方法であって、 ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２およびＸは前記の意味） で示される化合物を脱保護剤と反応させるか、または ｂ）式（ I ）の化合物を、式（ I ）の医薬的に許容し
   得る塩に変換させるか、または ｃ）式（ I ）の医薬的に許容し得る塩を、式（ I ）の
   遊離化合物に変換させるか、または ｄ）式（ I ）で示される医薬的に許容し得る塩を、式
   （ I ）で示される別の医薬的に許容し得る塩に変換さ
   せるか、または ｅ）式（ I ）で示される化合物を、式（ I ）で示され
   るエステルに変換させる ことを含む方法。 （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、独立して低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３、
   −Ｃ（Ｏ）ＮＲ＿３Ｒ＿４であり、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、低級アルキル、所望
   により置換されていてもよいフェニルまたはフェニル低
   級アルキル（ただし、この置換は、低級アルキル、低級
   アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハ
   ロから成る群から選ばれた置換基によるモノまたはジ置
   換であり得る）であり、Ｒ＿２は、水素または低級アル
   キルであり、Ｘは、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−または−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎＹ（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは１〜１
   ０の整数であり、ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素ま
   たは硫黄である）である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もし
   くはエステル。 （１１）処置を必要とするほ乳類に、 医薬的に許容し得る担体、並びに 光学活性化合物のラセミ体および光学的に純粋なＲおよ
   びＳ立体異性体を含む式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿３、−Ｃ（Ｏ
   ）ＮＲ＿３Ｒ＿４であり、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、低級アルキル、所望
   により置換されていてもよいフェニルまたはフェニル低
   級アルキル（ただし、この置換は、低級アルキル、低級
   アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハ
   ロから成る群から選ばれた置換基によるモノまたはジ置
   換であり得る）であり、Ｒ＿２は、水素または低級アル
   キルであり、Ｘは、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−または−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎＹ（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは１〜１
   ０の整数であり、ｎは１〜３の整数であり、Ｙは酸素ま
   たは硫黄である）である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もし
   くはエステル を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む、ほ
   乳類における高血圧の処置方法。（１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は水素または低級アルキルである）で示
   される化合物およびその医薬的に許容し得る塩またはエ
   ステル。