JPH0248548B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、 (a) 5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを、強い
極性を持つ物質として低級アルカン−カルボン
酸Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド、ヘキサ−
低級アルキル−リン酸トリアミドまたはＮ−ベ
ンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ−低級アルキルアン
モニウム塩の存在下にハロゲン化シアンと反応
させ、 (b) 生成した５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピンを加水分解して 5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボ
キサミドを製造する新規なそして技術的に進歩し
た方法に関する。

Tetrahedron Letters、1973、PP.2121−2124
によれば、本発明の製法の(a)段階により得られる
５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン
は５−カルボキサミド−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピンより、トリエチルベンジルアンモニウム
クロライド、クロロホルム及び50％水性水酸化ナ
トリウム溶液の混合物によつて水を分解すること
により得られる。この製法の不利な点は、必要な
出発物質を一般に5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピンとホスゲンの反応、及びそれに続く、得られ
た塩化カルボニルとアンモニアとの反応によつて
最初に製造しなければならないことである。置換
シアナミドを製造する好ましい方法は Houbrn−Weyl、Vol.、p.173により知られ、
この方法はハロゲン化シアンをアミドと反応させ
ることを特徴とする。反応はグアニジンの生成を
防ぐために低温にて行なわれる。生成したハロゲ
ン化水素酸は、計算量過剰のアミンまたはアルカ
リの添加により中和されなければならない。例と
して、温度０−５℃で、過剰の二級アミンとして
のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンと塩化
シアンとをベンゼン中で反応させてＮ−シクロヘ
キシル−Ｎ−メチルシアナミドを得る方法がその
中に示されている。

このような反応条件を、5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピンと、例えば塩化シアンとの反応に適
用しても、５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピンを得る結果には至らない。そこで、５−
シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを5H
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンとハロゲン化シア
ンから公知の方法と同様の方法によつて製造しよ
うとする課題の解決は不可能であつた。

現在、驚くべきことに、本発明の(a)段階の反応
は前述の強い極性をもつ物質の一つの存在下で達
成することができ、この方法によつて、過剰のア
ミンまたは添加アルカリの存在下、加えて低温で
行なう不利が解消される。

(a)段階でハロゲン化シアンとは、沃化シアンし
かし特に、塩化シアンもしくは臭化シアンを示
す。

強い極性をもつ物質は、その物理性−化学的性
質のために同時に溶媒として役立つことができ、
場合によつてはそれに非極性の付加溶媒を加える
ことができる。強い極性の物質の付加的非極性溶
媒に対する量比は幅広い限度内で変化させること
ができ、その限度内では該強い極性をもつ物質の
一つまたはこのような物質の混合物を、一方では
ただ１つの溶媒としてそれ自体を、あるいは他方
では接触的に有効な量までの非極性溶媒との混合
物で使うことができる。反応温度は、20〜100℃、
好ましくは50〜80℃の範囲内である。低級アルカ
ン−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド
は、特に、式Ｒ−COOH（）のカルボン酸の
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド（この場合低級
アルキル基はそれぞれの場合、炭素原子４個以下
を有し、そしてＲは炭素原子５個以下、特に３個
以下を有する低級アルキル基である）である。

したがつて、低級アルカン−カルボン酸のＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキルアミドは、例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチル
プロピオンアミドである。ヘキサ−低級アルキル
−リン酸トリアミドは、低級アルキル基が炭素原
子４個以下を有するＮ−低級アルキルリン酸アミ
ドから誘導され、そして特にヘキサメチル−また
はヘキサエチル−リン酸トリアミドである。

さらに述べるとＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト
リ−低級アルキルアンモニウム塩、例えば、鉱
酸、例としては硫酸、塩化水素酸；もしくは有機
酸、例としては酢酸との塩、一例としてベンジル
トリメチルアンモニウムまたはベンジルトリエチ
ルアンモニウム塩があげられる。

上述の強い極性物質はまた混合物として使うこ
ともできる。

更なる溶媒としての非極性溶媒は例えば、ハロ
ゲン化された低級アルカン例えばクロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンまたは１，
１，１−トリクロロエタンのような塩素化された
低級アルカン、そして芳香族性の溶媒例えば場合
によつては低級アルキル化またはハロゲン化され
ているベンゼン例えばメチル化または塩素化され
たベンゼンで、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンまたはクロロベンゼンである。

製法段階(a)の好ましい態様としては、使用する
ハロゲン化シアンは塩化シアン、また臭化シアン
であり、使用する強い極性をもつ物質が、低級ア
ルキル基がそれぞれの場合炭素原子３個以下を有
し、そしてＲは炭素原子２個以下を有する式
（）のカルボン酸のＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
アミド例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ
−プロピルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロ
ピオンアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルプロピオン
アミド、またはヘキサメチル−リン酸トリアミド
またはベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ドであり、そして場合によつては使用する非極性
の更なる溶媒は、１，２−ジクロロエタン、１，
１，１−トリクロロエタン、ベンゼンまたはトル
エンである。

製法段階(a)のその他の好ましい態様としては使
用するハロゲン化シアンは塩化シアンであり、使
用する強い極性をもつ物質はＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドもしくはＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミ
ド、またはヘキサメチル−リン酸トリアミド、ま
たはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド
であり、そして場合によつては使用する非極性の
更なる溶媒は、１，２−ジクロロエタン、１，
１，１−トリクロロエタンまたはトルエンであ
る。

本発明の製法段階(b)、つまり、段階(a)の生成物
５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン
の、５−シアノ基の、５−カルボキサミド基への
加水分解による転換は、塩基剤または酸剤によつ
てなされる。この目的のための好適な塩基剤は、
例えば、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金
属炭酸水素塩であり、過酸化水素との混合物とし
て用い、一方酸剤は、例えば蟻酸もしくは酢酸の
ように炭素原子４個以下を有する低級アルカン−
カルボン酸であり、例えば硫酸のような鉱酸との
混合物として用い、または特に、三フツ化ホウ素
で、BF₃.2CH₃COOHのような定義された化合物
の形で使うことができる。その他の溶媒例えばク
ロロベンゼンのような芳香族性の溶媒が場合によ
つては反応混合物に加えられることもある。反応
温度は−5゜〜＋80℃、好ましくは０〜40℃の範囲
である。

ドイツ特許第1136707号明細書から5H−ジベン
ズ［ｂ，ｆ］アゼピンをホスゲンと反応させて５
−クロロカルボニル−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピンを得、ついでそれをアンモニアと反応さ
せることによる5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン−５−カルボキサミドの製法が知られている。
5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンとホスゲンと
の反応はトルエン中で先ずは70℃で行ない、それ
から還流下で行なう。該５−クロロカルボニル化
合物とアンモニアとの次の反応はエタノール中で
沸騰温度で行なう。

この公知の方法に比べて本発明の方法は、一方
において段階(a)で５−シアノ−5H−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピンを作る前記の技術的に進歩し
た製法という利点を持ち、そして他方において段
階(b)で５−シアノ基を５−カルボキサミド基に加
水分解するためには、温和な反応条件が適用され
るという利点を持ち、それは得られる最終生成物
の純度に特に好ましい影響を持つている。このこ
とは、加水分解を、酢酸２モルとの定義された錯
体の形にある三フツ化ホウ素によつて行なう場合
に特に明白であり、常温で加水分解を行なうこと
によつて加水分解生成物と三フツ化ホウ素との新
規な結晶性付加化合物を単離することができ、こ
の化合物は従来文献に記載されていなかつたもの
で、これは次の水による処理で最終生成物に変え
ることができるということにおいて上記のような
利点が明白である。

この発明は特に実施例に記載された方法に関す
る。さらに詳しく本発明を説明するように次のと
おり実施例を示す。温度は摂氏度数で表わした。

実施例 １ 5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン97.0ｇを１，
２−ジクロロエタン320ml中に懸濁し、そしてヘ
キサメチルリン酸トリアミド18mlを添加した後こ
の混合物を70℃に加熱する。還流の頂部でガスの
逸出が全く見られないことが丁度確認される速度
で、塩化シアン36.8ｇをこの温度（70℃）で導入
する。生成する澄明な淡かつ色の溶液をさらに15
時間この温度に保ち、それからこれを冷却し、次
いで水180mlといつしよにしてかきまぜる。相を
分離した後、有機溶液を水酸化ナトリウムの10％
溶液100mlといつしよにして激しく振る。次にこ
れを分離し水で洗浄して中性とする。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして蒸発して濃縮した後、そこ
には暗緑色の結晶性残分が残る。それをイソプロ
パノール150ml中に取入れてすりつぶしそして吸
引ろ過する。毎回イソプロパノール50mlで２回洗
浄すると緑味白色の結晶が得られ、これは赤外線
スペクトルによると真正の５−シアノ−5H−ジ
ベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンと同じであり、融点
103〜107.5℃を示し、その収量は100.0ｇ（理論
の91.7％）である。

溶媒として１，１，１−トリクロロエタンとヘ
キサメチルリン酸トリアミド中で上記と同様に作
つた混合物は反応時間が合計48時間を要し、そし
て塩化シアン添加は37.8ｇに増加した。収量
105.0ｇ（理論の96.3％）で融点は105.5〜107.1℃
である。

実施例 ２ 5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン97.0ｇを１，
２−ジクロロエタン320ml中に懸濁し、ヘキサメ
チル−リン酸トリアミド４mlを添加した後、この
混合物を60℃に加熱する。−20℃に冷やした還流
コンデンサを取付け、そして塩化シアン50ｇを３
時間かけて導入する。更に10時間かきまぜながら
温度を60℃に保つと５時間後に澄明な溶液が得ら
れる。この還流コンデンサを下降コンデンサに取
換え、そしてこの同じ温度でわずかの真空をかけ
ることによつて塩化シアンと１，２−ジクロロエ
タンの混合物350mlを冷却された受器の中へ留出
させる。未反応の塩化シアンを除去するために、
留出した１，２−ジクロロエタンの部分を、蒸留
フラスコ中へ新しい１，２−ジクロロエタンを添
加することによつて連続的に補充する。留出物は
さらにまた導入して使うか、あるいは水酸化ナト
リウム水溶液で処理することによつて塩化シアン
を除きそして普通の方法で処理される。蒸留フラ
スコの内容物に水200mlを加え、次いで混合物を
室温に冷やしそして水酸化ナトリウムの30％溶液
を滴加して永続的にアルカリ性とする。相を分離
した後、有機相をろ過し水で２回洗いそして真空
で濃縮する。この残分をメタノール中に溶解しそ
して氷浴中で１時間冷却すると５−シアノ−5H
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン95.7ｇを生じ、そ
れは赤外線スペクトルによると真正の物質と同じ
であり融点108〜109℃を示す。母液から別の結晶
物2.5ｇを得ることができ全収量は98.2ｇ（理論
の90％）となる。

実施例 ３ 5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン97.0ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド320ml中に溶解し、そ
して実施例１におけると同様な方法で塩化シアン
40.0ｇを30℃で110分をかけて導入する。温度を
120分間に68℃に上げそして３時間この温度に保
つ。冷却後水酸化ナトリウム10％溶液200mlと500
mlとをそれに加え表面に浮ぶ水性相を傾斜し、そ
して半結晶性の生成物が得られそれを毎回水500
mlで２回洗浄する。この残分を塩化メチレン中に
溶解し、その溶液を水で洗つて中性とし、そして
蒸発によつて濃縮後イソプロパノール中に取る
と、そこで５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピンが得られ、融点108.3〜108.7℃、収量
76.8ｇ（理論の70％）である。

実施例 ４ 実施例１に記載したと同様な方法により、5H
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン97.0ｇを１，２−
ジクロロエタン320ml中に懸濁し、そしてＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド２mlを加える。温度を60
℃に上げそして塩化シアン50ｇを２時間かけて導
入する。塩化シアンの逸失を避けるため還流コン
デンサを−17℃に冷やし、そしてこの混合物を60
℃に16時間保持する。次いで下降コンデンサを取
付けそして常圧で塩化シアンと１，２−ジクロロ
エタンの混合物200mlを冷却した受器の中へ留出
させる。残りの塩化シアンを除去するために、蒸
留の間逸出する１，２−ジクロロエタンは連続的
に新しい溶媒で取換えられるフラスコの内容物を
室温に冷却し、水200mlを加え、そしてこの混合
物に水酸化ナトリウムの30％溶液を添加して永続
的にアルカリ性とする実施例２におけると同様に
してさらに処理すると、５−シアノ−5H−ジベ
ンズ［ｂ，ｆ］アゼピン96.3ｇを生じ、それは赤
外線スペクトルによれば真正の物質と同じであ
り、融点108〜109℃を示す。母液から更に最終生
成物４ｇを得ることができ、全収量は100.3ｇ
（理論の92％）である。

実施例 ５ トルエン40ml中の5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン9.64ｇとベンジルトリエチルアンモニウム
クロライド１ｇの溶液を80℃に加熱し、１時間以
内に塩化シアン６ｇを導入する。この反応混合物
を80℃でさらに５時間かきまぜる。次いでそれを
室温に冷却しそして2N水酸化ナトリウム溶液40
mlで洗う。有機相を分離し、次に真空中で乾燥す
るまで蒸発すると５−シアノ−5H−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピンが得られ、それは実施例１に
よつて得られる生成物と同じであり、融点107〜
108℃、収量6.2ｇ（理論の56.9％）である。

参考例 １ 無水酢酸80mlと酢酸20mlの混合物中に５−シア
ノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン6.0ｇ
（0.027モル）を溶解する。温度を50℃に上げそし
て水10ml中の亜硝酸ナトリウム5.6ｇ（0.08モル）
の溶液を1.5時間かけて滴加し、その時間の間温
度は55℃を越えないようにする。さらに２時間温
度を50℃に保ち、そして次に溶媒を減圧下浴温で
留去する。残分を毎回氷水100mlで２回溶解処理
し、次にエタノール80ml中に取入れる。０℃に数
時間静置後沈殿した黄色の結晶を吸引ろ過し、そ
して少量のエタノールで洗浄する。得られた５−
シアノ−10（11）−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピンは融点175〜176℃（分解を伴う）を
もち、収量は5.2ｇ（理論の72％）である。

この物質の分析およびスペクトルのデータは想
定した構造と一致する。

参考例 ２ 酢酸（0.11モル）中にBF₃15重量％を含む溶液
50mlを室温で酢酸100ml中に５−シアノ−10（11）
−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン
26.3ｇ（0.1モル）を含む懸濁液に添加する。温
度を徐々に34℃に上げて原料物質を完全に溶解す
る。それに30℃で５分間かけて水30mlを加えると
温度は34℃になる。この温度で20分間かけて鉄粉
40ｇをすこしずつ分けて添加し、その間時々冷や
しながら温度を65〜70℃に保つ。発熱反応が静ま
つた後、混合物をさらに15分間かきまぜ、そして
その後で少量の酢酸で３回洗う。全部のろ液を水
１／２に充分かきまぜながら滴加する。２時間か
きまぜた後に生成した沈殿をろ別しそして水で中
性になるよう洗浄する。真空で60℃で乾燥すると
５−カルバミル−10（11）−オキソ−10，11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンが得ら
れ、それは赤外線スペクトルによると真正の物質
と同じである。収量23.0ｇ（理論の91.2％）。

実施例 ６ 酢酸19ml中にBF₃・2CH₃COOH錯体7.7mlを含
む溶液を塩化ベンゼン100ml中の５−シアノ−5H
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン10.5ｇ（0.05モ
ル）の懸濁液に少しずつ添加する。わずかに温度
が上つて澄明な淡緑色の溶液が生成し、それから
５分後に5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミドとBF₃の付加化合物が晶出す
る。氷浴中で１時間かきまぜを行い、その生成物
をろ別しそして塩化ベンゼンと石油エーテルで洗
浄する。結晶性物質を水150ml中に懸濁させ、室
温で１時間かきまぜてからろ別する、そして水で
洗つて中性とする真空で50℃で乾燥すると粗5H
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド11.3ｇ（理論の95.7％）を生成し、それをエ
タノール／水から再結晶するとDCおよび赤外線
分析によつて真正物質と同じであることが示され
る。

実施例 ７ ５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン2.0ｇをメタノール40ml中に懸濁し、それに室
温で30％過酸化水素10mlを添加する。この混合物
を30分間かきまぜ、それから炭酸水素ナトリウム
10ｇを少しずつ加える。１夜室温でかきまぜた
後、この混合物を水50mlで希釈し、次いで生成す
る沈殿をろ別してそして水で数回洗浄する。乾燥
すると5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−
カルボキサミド3.0ｇ（理論の95.2％）を生成し、
それはDCおよび赤外線分析によつて真正の物質
と同じであることが示される。

実施例 ８ 酢酸16mlと濃硫酸４mlとの混合物中に５−シア
ノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン2.0ｇをす
こしずつ添加しそして１時間かきまぜた後に完全
な溶液が得られる。それを氷水200ml中に注ぎ込
み、そして生成する白い懸濁液を10分間かきま
ぜ、次いでろ過を行いそして沈殿を水で中性にな
るよう洗浄する。5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−カルボキサミド2.0ｇ（理論の95.2％）
が生成し、それはDCおよび赤外線分析によれば
真正の物質と同じであることが示される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カ
   ルボキサミドの製法であつて、 (a) 5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを低級ア
   ルカン−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル
   アミド、ヘキサ−低級アルキルリン酸トリアミ
   ドまたはＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ−低
   級アルキルアンモニウム塩の存在下にハロゲン
   化シアンと反応させ、 (b) 生成した５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，
   ｆ］アゼピンを (1) 過酸化水素との混合物中で、アルカリ金属
   の炭酸水素塩で処理し、または (2) 鉱酸との混合物中で、４個までの炭素原子
   を有する低級アルカン−カルボン酸で処理
   し、または (3) 酢酸２モルと三フツ化ホウ素１モルとの付
   加錯体で処理し、次いで、得られる5H−ジ
   ベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
   ミドと三フツ化ホウ素との結晶性付加化合物
   を水で処理する ことを特徴とする製法。 ２ 製法の(b)の段階で、製法の(a)段階により生成
   した５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
   ピンを酢酸２モルと三フツ化ホウ素１モルとの付
   加錯体で処理し、次いで、得られる5H−ジベン
   ズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドと三
   フツ化ホウ素との結晶性付加化合物を水で処理す
   る、特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３ 製法の(b)の段階で、酢酸中で酢酸２モルと三
   フツ化ホウ素１モルとの付加錯体の溶液を、製法
   の(a)段階により得られる５−シアノ−5H−ジベ
   ンズ［ｂ，ｆ］アゼピンのクロロベンゼン中懸濁
   液に加え、次いで、得られる5H−ジベンズ［ｂ，
   ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドと三フツ化ホ
   ウ素との結晶性付加化合物を分離し、次いで、水
   で処理することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の製法。