JPH0314031B2 - - Google Patents

Description

明細書 本発明はプロスタサイクリン誘導体、その製法
及び医薬品としてのその使用に関する。 血小板凝固の主フアクターの１つであるプロス
タサイクリン（PGI₂）は、種々の血管上に拡張
作用を有し（Science 196巻1072頁）、従つて血圧
降下剤と考えられている。しかしながら、PGI₂
は医薬品としての使用にとつて必要な安定性を有
していない。たとえば生理学的PH値及び室温にお
けるその半減時間は数分にすぎない ところで、プロスタサイクリンの７位に１個の
オキソ基を導入すると、プロスタサイクリン分子
が安定となり、同時に、作用の薬物学的範囲を保
持し、これらのプロスタサイクリンの作用時間が
明確に延長されることが判明した。 本発明による化合物は、降血圧及び気管支拡張
作用を有する。これらは血小板凝固、血管収縮及
び胃酸分泌を抑制するのにも好適である。 本発明により次の一般式の７−オキソプロスタ
サイクリンが得られる： ［式中R₃は、水素原子、炭素原子数１〜４を
有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表わし、Ｗ
は

【式】の基（このヒドロキシ基は遊離して いるか又はC_1〜4−アルカノイル基又はテトラヒド
ロピラニル基で置換されていてよく、α−又はβ
−位に存在していてよい）を表わし、 R₂は、炭素原子数３〜７を有する直鎖又は分
枝鎖の、ハロゲン置換されたアルキル基、炭素原
子数３〜７を有する直鎖又は分枝鎖の、非置換の
又は弗素、塩素又はC_1〜4−アルキル基で置換され
たアルケニル基又は炭素原子数３〜７を有する直
鎖又は分枝鎖の、非置換の又は弗素、塩素又は
C_1〜4−アルキル基で置換されたアルキニル基を表
わし、 R₅は非置換の又はC_1〜4−アルカノイル基又は
テトラヒドロピラニル基で置換されたヒドロキシ
基を表わす］ R₃で表わされるアルキル基としては、炭素原
子数１〜４を有する。直鎖又は分枝鎖のアルキル
基例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル基が考えられる。 R₅で表わされるヒドロキシ基及びＷ中のそれ
らは、例えばエーテル化又はエステル化により、
置換されていてよく、Ｗ中の遊離又は置換された
ヒドロキシ基は、α−又はβ−位に存在すること
が可能であり、遊離のヒドロキシ基が有利であ
る。考慮されるエーテル及びアシル基は、当業者
に公知のものである。容易に離脱できるエーテル
基例えばテトラヒドロピラニル基が有利である。
好適なアシル基は、（C₁〜C₄）−アルカノイル基
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル又はベ
ンゾイル基である。 R₂で表わされるアルキル及びアルケニル基と
しては、炭素原子数３〜７を有する直鎖及び分枝
鎖のアルキル基、炭素原子数３〜７を有する直鎖
及び分枝鎖のアルケニル基が考えられ、これらの
各々は、任意に置換されたアリール基、炭素原子
数１〜４を有するアルキル基又はハロゲン原子で
任意に置換されていてよい。例として、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ブテニル、イソブテニル、プロペニル、ペン
テニル、ヘキセニル及びベンジル基が挙げられ、
１位で弗素又は（C₁〜C₄）−アルキル基で任意に
置換されていてよいアルキニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、エチニル、プロピン−１
−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロピ
ン−１−イル、１−フルオルプロピン−２−イ
ル、１−エチルプロピン−２−イル、１−フルオ
ルブチン−２−イル、ブチン−２−イル、ブチン
−３−イル、１−メチルブチン−３−イル、１−
メチルペンチン−３−イル、１−フルオルペンチ
ン−３−イル、１−メチルペンチン−２−イル、
１−フルオルペンチン−２−イル、１−メチルペ
ンチン−４−イル、１−フルオルペンチン−４−
イル、ヘキシン−１−イル、１−メチルヘキシン
−２−イル、１−フルオルヘキシン−２−イル、
１−メチルヘキシン−３−イル、１−メチルヘキ
シン−４−イル、ヘキシン−３−イル等が考えら
れる。 R₂で表わされるアルキル及びアルケニル基の
置換分としてのハロゲンには、臭素、塩素及び弗
素が考えられる。塩素及び弗素が有利である。分
枝鎖アルキル基R₂のうちで、殊に有利なのは、
プロスタサイクリン分子中に17−（C₁〜C₄）−ア
ルキル分枝を形成するものが有利であり、例えば
イソブチル、２−メチルペンチル、２−エチルペ
ンチル、２−ブチルペンチル等が使用される。 遊離酸との塩の形成のために（即ちR₃＝Ｈの
場合）、無機及び有機の塩基、例えば生理学的に
認性の塩の形成のために当業者にとつて公知のも
のが有利である。 塩形成剤としては、例えばアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、
アルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化カルシウ
ム、アンモニア、アミン例えばエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス
（ヒドロキシメチル）メチルアミン等が挙げられ
る。 更に、本発明により、本発明の７−オキソプロ
スタサイクリン又はその塩の製法が得られ、これ
は、一般式： ［式中R₃，R₂，R₅及びＷは請求の範囲第１項
に記載のものを表わす］の化合物を二酸化セレン
と反応させ、かつ適当で所望の場合には、酸を塩
に、塩を酸に又は塩を他の塩に変えることよりな
る。 一般式の化合物と二酸化セレンとの反応は、
20〜140℃、有利に50〜120℃で、有機溶剤有利に
ジオキサン又はｔ−ブタノール中、不活性ガス
（例えば窒素又はアルゴン）下に、任意にアミン
塩基例えばピリジン又はヘキサメチルジシラザン
を添加しながら、0.5〜10時間撹拌することによ
り実施することができる。一般式の化合物と二
酸化セレンとの反応は、当業者に公知の方法で実
施できる。 ７−オキソプロスタサイクリンエステル類の加
水分解は、当業者にとつて公知の方法で、例えば
塩基性触媒を用いて実施することができる。式中
のR₃が炭素原子数１〜10を有するアルキル基を
表わすエステル基の導入は、当業者にとつて公知
の方法に従つて行なうこともできる。カルボキシ
化合物は、自体公知の方法で、例えばジアゾヒド
ロカルボンと反応させることができる。ジアゾヒ
ドロカルボンを用いるエステル化は、例えば不活
性溶剤例えばジエチルエーテル中のジアゾヒドロ
カーボンの溶液と同じ又は異なる溶剤例えば塩化
メチレン中のカルボキシ化合物とを混合すること
により実施できる。１〜30分後に反応が完結した
ら、溶剤を除去し、エステルを慣用方法で精製す
る。ジアゾアルカンは、公知であるか又は公知方
法で製造される〔Org.Reactions 第８巻389〜
394頁（1954年）参照〕。 エステル基：OR₃（ここでR₃は置換又は非置換
のアリール基を表わす）の導入は、当業者に公知
の方法で実施される。例えば、カルボキシ化合物
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを有する相
応するアリールヒドロキシ化合物と、適当な塩基
例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在で、
不活性溶剤中で、反応させることができる。好適
な溶剤は塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び有利
にクロロホルムである。反応は、−30℃〜50℃に
有利に10℃で実施することができる。 一般式（式中R₃は水素原子を表わす）の７
−オキソプロスタサイクリン誘導体は、無機塩基
の好適な中和量を用いて塩に変えることができ
る。例えば、固体無機塩はPG酸を化学当量の塩
基を含有する水中に溶かし、水を留去の後又は水
と混ざる溶剤例えばアルコール又はアセトンの添
加の後に、得ることができる。 慣用方法で実施できるアミン塩を製造するため
に、PG酸を例えば適当な溶剤例えばエタノール、
アセトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル又
はベンゼン中に溶かし、かつ少なくとも化学当量
のアミンをこの溶液に添加する。この場合に、塩
は通例固体形で得られるか又は、慣用方法で、溶
剤の蒸発後に単離される。 遊離のOH基の置換基付与は、当業者に公知の
方法に従つて実施することができる。エーテル保
護基を導入するためには、例えば反応を、塩化メ
チレン、ベンゼン又はクロロホルム中で触媒例え
ばPOC1₃、ρ−トルエンスルホン酸又は無水鉱酸
を用いて実施することができる。ジヒドロピラン
は、過剰で、有利に理論的に必要な量の２〜10倍
を使用する。反応は、通例０〜30℃で15〜30分後
に完結する。 アシル保護基は、一般式の化合物を、自体公
知の方法でカルボン酸誘導体例えば特に酸クロリ
ド又は酸無水物と、３級アミン例えばピリジン及
びジメチルアミノピリジンの存在で、反応させる
ことにより誘導することができる。 置換されたOH基を遊離させて、一般式の化
合物を形成することは、公知方法で実施できる。
例えば、エーテル保護基の離脱は、有機酸例えば
酢酸又はプロピオン酸の水溶液中で、又は無機酸
例えば塩化水素酸の水溶液中で実施することがで
きる。溶解性を改良するために、水と混ざりうる
不活性の有機溶剤を添加するのが好適である。好
適な有機溶剤は、例えばアルコール類例えばメタ
ノール及びエタノール及びエーテル類例えばジメ
トキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフラ
ンである。テトラヒドロフランを使用するのが有
利である。離脱は、20℃〜80℃の温度で実施する
のが有利である。シリルエーテル保護基の離脱
は、例えば、弗化テトラブチルアンモニウム又は
弗化カリウムを用いて、クラウンエーテル
（Crown ether）の存在で実施できる。好適な溶
剤は例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、塩化メチレン等である。離脱は
有利に、０℃〜80℃の範囲の温度で実施される。 アシル基の加水分解は、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物を用い
て、アルコール又はアルコールの水溶液中で実施
することができる。アルコール類としては、脂肪
酸アルコール類例えばメタノール、エタノール及
びブタノール有利にメタノールが考えられる。ア
ルカリ金属炭酸塩及び水酸化物としては、ナトリ
ウム及びカリウム塩が挙げられるが、カリウム塩
が有利である。アルカリ土類金属炭酸塩及び水酸
化物としては、例えば炭酸カルシウム、水酸化カ
ルシウム及び炭酸バリウムが好適である。反応
は、−10〜70℃の範囲の温度、有利に25℃で実施
できる。 一般式（式中R₃は水素原子を表わす）の化
合物と一般式： R₄−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （） 〔式中R₄は前記のものを表わす〕のイソシア
ネートとの反応は、場合により、３級アミン例え
ばトリエチルアミン又はピリジンの添加のもとに
実施することができる。反応は、溶剤なしで、又
は不活性溶剤有利にアセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、アセトン、ジメチルアセタミド、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン又はジメチルスルホキシド中で、室温より高い
か又は低い温度で、例えば−80℃〜100℃有利に
０℃〜30℃の範囲の温度に実施することができ
る。 出発物質として使用される一般式の化合物
は、例えば自体公知の方法で、一般式： の公知プロスタグランジンＦ−誘導体と沃素と
を、アルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ金属炭酸
塩の存在で反応させて、一般式 の化合物を形成させることにより製造できる〔J.
Tomoskazi等によるTetrahedron Letters 2627
（1977）参照〕。 引続き、遊離のヒドロキシ基を、任意に、エス
テル化、エーテル化又はシリル化により保護する
ことができる。一般式の化合物の所望の定義Ａ
又は他の基に応じて、一般式の化合物中の二重
結合は、任意に水素添加されていてよいか又は、
任意にカルボキシ基はエステル化されていてよい
か又はカルボキシ基は一般式の化合物と反応さ
せてよい。 一般式の化合物の反応で一般式の化合物を
生じることは、不活性溶剤例えばベンゼン、トル
エン及びテトラヒドロフラン中の１，５−ジアザ
ビシクロ〔３，４，０〕−５−ノネン（DBN）又
は１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−５−
ウンデセン（DBU）を用いるか又はメタノール
中のナトリウムメトキシドを用いて実施すること
ができる。ハロゲン化水素の離脱は、０〜120℃
有利に20〜60℃の範囲の温度で実施することがで
きる。 最後に、プロスタン基中に遊離のヒドロキシ基
を有する最終生成物が望ましい場合には、有利に
使用される出発物質は、中のヒドキシ基が、容易
に離脱できるエーテル又はアシル基で中間的に保
護されているものである。 本発明の化合物は、血圧降下及び気管支拡張作
用を有する。これらは、血小板凝固の抑制のため
にも好適である。結果として、一般式のプロス
タサイクリン誘導体は、重要な薬物学的作用物質
である。更に、相応するプロスタグランジンと比
較すると、同様な作用スペクトルを有するが、こ
れらは、高い特異性及び特に充分に長い作用を示
す。PGI₂と比較すると、これらは大きい安定性
により区別される。本発明のプロスタグランジン
の高い組織特異性は、平滑筋組織例えばモルモツ
トの回腸又はネズミの摘出気管上での研究で明ら
かであり、この際、天然のＥ，Ａ又はＦ型のプロ
スタグランジンを適用する場合よりも充分に低い
刺激が観察される。 本発明によるプロスタグランジン類縁体は、プ
ロスタサイクリンの次のような典型的特性を有す
る：例えば末梢血管及び冠状血管抵抗の減少、血
小板凝固の抑制及び血小板の崩壊の抑制、心筋細
胞保護及びこれに伴なう、心臓血液摶出量及び冠
状血流を同時に低下させることのない系統的血圧
の低下、発作の処置、冠動脈性心臓疾患、冠動脈
血栓症、心筋硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化症及
び血栓症の予防及び治療、CNS系の貧血作用の
予防及び治療、シヨツクの治療、気管支収縮の抑
制、胃酸分泌及び胃腸粘膜の細胞保護及び肝臓及
び膵臓の細胞保護、抗アレルギー特性、肺動脈血
管抵抗及び肺血圧の低下、腎臓を通る血流の促
進、ヘパリンの代りの又は血流濾過の透析液中の
アジユバントとしての使用、血漿サプライズ殊に
血小板サプライズの保護、労動痛の抑制、妊娠時
の毒血症の治療、脳血流の増加等。更に、本発明
のプロスタグランジン類縁体は抗増殖特性を有す
る。本発明のプロスタサイクリンは、例えば、β
−遮断剤又は糖尿病薬と組合せて使用することも
できる。ヒトの患者に適用する際のこの化合物の
適用量は通例１〜1500μｇ／Kg／dayである。薬
物学的に認容しうる担持剤に対する単位適用量は
一般に0.01〜100mgである。 知覚のある高血圧ラツテに５、20及び100μ
ｇ／体重Kgの適用量で静脈内適用する場合に、本
発明の化合物は、PGE₂における下痢又はPGA₂
におけるぜん息を起こすことなく、PGE₂及び
PGA₂よりも強力な血圧降下作用及び長い持続作
用を示した。 麻酔したウサギに静脈注射する場合に、本発明
の化合物は、PGE₂及びPGA₂に比べて、他の平
滑筋組織又は組織機能に作用することなしに、強
力かつかなり長い持続性の血圧低下を示す。

【表】

【表】 非経腸適用のために、無菌の注射可能な水溶液
又は油溶液を使用する。経口適用のためには、例
えば錠剤、糖衣丸又はカプセルが好適である。 従つて、本発明により、一般式の化合物又は
生理学的に認容性のその塩を薬剤学的に好適な担
持剤と混合して又はそれらと共に含有する製剤も
得られる。 本発明の作用物質は、公知かつガレヌス製剤に
慣用の添加物と組合せて、例えば降血圧剤の製造
のために役立つはずである。 次の例は本発明を説明するものである。 例 １ 11，15−ビス（Ｏ−アセチル）−16−フルオル
−７−オキソプロスタサイクリンメチルエステ
ル 無水ジオキサン10ml中の16−フルオルプロスタ
サイクリン−11，15−ジアセテートメチルエステ
ル470mgの溶液に、二酸化セレン45mgを添加し、
この混合物を100℃、アルゴン気下に1.5時間加熱
する。この溶液を氷水中に撹拌導入し、混合物を
交互にエーテル及び酢酸エチルで抽出する。有機
相を集め、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、かつ濃縮させる。粗生成物228mgが得ら
れ、これは調製用薄層クロマトグラフイプレート
上で精製される（溶離剤としてのヘキサン／酢酸
エチル／トリエチルアミン７：３：0.5中）。表題
化合物161mgが油状物の形で得られる。 IR：2940、1740、1710、1660、 1460、1360、1250／cm。 例１の出発物質は次のようにして製造される： 1a 16−フルオルプロスタグランジンF₂〓−メチ
ルエステル（西ドイツ特許出願公開第2320368
号明細書） ０℃で、ジエチルエーテル30ml中の16−フルオ
ルプロスタグランジンF₂〓840mgの溶液30ml中に、
反応溶液の黄色が一定になるまでジアゾメタン溶
液を添加する。氷酢酸の滴加により過剰のジアゾ
メタンを除去し、無色の溶液を真空中で濃縮す
る。粗生成物を、塩化メチレン／アセトン混合物
中で勾配溶離によりシリカゲル上でのクロマトグ
ラフイにかける。表題化合物790mgが得られる。 1b ５，６−ジヒドロ−16−フルオル−ヨード
プロスタサイクリンメチルエステル 水46ml及び重炭酸ナトリウム2.86ｇをエーテル
28ml中の例1a）で製造したメチルエステル770mg
の溶液に添加する。混合物を０℃に冷却し、エー
テル中の25％沃素溶液40mlを30分間にわたり添加
する。４時間後に、この反応混合物にエーテルを
添加し、水相を分離除去し、エーテルで抽出す
る。集めたエーテル相を引続き５％チオ硫酸塩溶
液及び食塩水で洗浄する。エーテル溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させかつ濃縮させる。粗生成
物を塩化メチレン／20％アセトン中でシリカゲル
上から濾過する。表題化合物1.04ｇが得られる。 1c ５，６−ジヒドロ−16−フルオル−５−イソ
プロスタサイクリン−11，15−ジアセテートメ
チルエステル 例1b）で製造したジオール1.04ｇを、無水酢酸
1.50mlの後にピリジン5.7ml中に溶かし、この混
合物を室温で18時間放置する。この溶液を真空中
で著しく濃縮し、残分をペンテン／エーテル
（７：３）中でシリカゲル上から濾過する。表題
化合物1.17ｇが無色油状物の形で得られる。 IR：2960、2950、2860、2730、 1245、975／cm。 1d 16−フルオルプロスタサイクリン−11，15
−ジアセテート メチルエステル ジアゾビシクロウンデセン3.0mlをベンゼン10
ml中の例1c）で製造した沃素エーテル1.17ｇの溶
液に添加し、混合物をアルゴン気下に３時間撹拌
する。次に混合物をエーテルで稀釈し、エーテル
溶液を水で４回抽出する。エーテル相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。表
題化合物910mgが油状物の形で得られる。 例 ２ 16−フルオル−７−オキソプロスタサイクリン 例１で製造したジアセテート80mgの溶液を、メ
タノール6.0mlに添加し、次いで、アルゴン気下
に、1N水酸化ナトリウム0.45mlを添加する。48
時間後に、混合物を真空中、室温で充分に濃縮
し、残分を水2.0ml中に溶かす。この水溶液をエ
ーテルで抽出し、エーテル相を分離し、残りの水
溶液を0.1N硫酸の添加によりPH4.5に調節する。
次いで水相を酢酸エチルで数回抽出し、集めた酢
酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、かつ濃縮する。表題化合物62mgが
得られる。 IR：3400（広）、2950、1740、1715、 1660、1460、1360／cm。 例 ３ 11，15−ビス（Ｏ−アセチル）−18，19−ジデ
ヒドロ−19−メチル−オキソプロスタサイクリ
ンメチルエステル 例１と同様にして19−メチル−18，19−ジデヒ
ドロプロスタサイクリン−11，15−ジアセテート
メチルエステル480mgから、表題化合物141mgが得
られる。 IR：2950、1750、1710、1670、 1440、1370、1240／cm。 例３の出発物質は次のようにして製造される： 3a ４−ブロム−２−メチル−２−ブテン（ジ
メチルアリルブロミド） 氷酢酸中の37％臭化水素溶液212ｇを−15℃で
新しく蒸留したイソプレン65.6ｇに添加する。反
応混合物を−６℃で２日間貯蔵し、次いで、氷水
1.5中に注ぐ。分離する油状物を分離除去し、
水相を塩化メチレンで３回抽出する。集めた有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
させ次いで蒸発させる。表題化合物87ｇが得られ
る。沸点41〜50℃（30mmHg）。 3b ２−エトキシカルボニル−５−メチル−４
−ヘキセン酸エチルエステル（ジメチルアリル
マロン酸ジエチルエステル） ナトリウム（小片に切断）11.5ｇを還流冷却
器、滴加ロート及び撹拌機を有する三頚フラスコ
中に入れる。無水エタノール250mlを滴加すると、
混合物は激しく沸騰する。この熱アルコレート溶
液にマロン酸ジエチルエステル80ｇ及び例3c）に
より得られたジメチルアリルブロミド76ｇを連続
的に滴加する。混合物を還流下に１時間保存す
る。次いで、沈澱する臭化ナトリウムを濾過し、
沈澱をエーテルで洗浄する。濾液を塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、エーテル相を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ、蒸発さ
せる。表題化合物99ｇが得られる：沸点130〜132
℃（13mmHg）。 3c ２−カルボキシ−５−メチル−４−ヘキセン
酸（ジメチルアリルマロン酸） 水酸化カリウム19.6ｇ及び水25mlをエタノール
50ml中の例3b）により得られたジエステル22.8ｇ
の溶液に添加し、混合物を還流下に４時間加熱す
る。次いで溶液を真空中で充分濃縮させ、残分を
水25ml中に溶かし、この溶液を水で冷却しながら
濃塩酸を滴加することにより酸性（PH １）にす
る。この水溶液をエーテルで５回抽出し、集めた
エーテル相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ
る。残分をベンゼンから再結晶させると、表題化
合物13.7ｇが得られる。融点96〜97℃。 3d ５−メチル−４−ヘキセン酸（ジメチルア
リル酢酸） 例3c）で得られたジカルボン酸15ｇを蒸溜装置
中で150〜160℃に加熱する。二酸化炭素の発生が
止んだら、残分を真空中で蒸発させる。表題化合
物10.1ｇが得られる。沸点102〜107℃（10mm
Hg）。 3e ５−メチル−４−ヘキセン酸メチルエステル
（ジメチルアリル酢酸メチルエステル） エーテル30ml中の例3d）により得たカルボン
酸13.1ｇの溶液に、反応溶液の黄色が一定に残る
ようになるまでエーテル性ジアゾメタン溶液を添
加する。氷酢酸の滴加により過剰のジアゾメタン
を除去し、無色の溶液を真空中で濃縮させる。次
いで、残分を真空中で蒸発させる。表題化合物10
ｇが得られる：沸点59〜69℃（13mmHg）。 3f （６−メチル−２−オキソ−ヘプテニリテ
ン）−トリフエニルホスホラン ｎ−ブチルリチウム溶液53ml（2.2M）をアル
ゴン気下に、無水エーテル400ml中のトリフエニ
ルメチルホスホニウムブロミド42.9ｇの懸濁液に
添加し、溶液を室温で２時間撹拌する。１時間に
わたり、無水エーテル100ml中の例3e）によつて
得たエステル8.2ｇを、メチレントリフエニルホ
スホランの黄色溶液に滴加する。1.5時間後に、
白色沈澱を濾過し、水中に溶かす。この水溶液を
エーテルで抽出し、エーテル抽出物を濾液と一緒
にする。集めたエーテル溶液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させる。精製のために、残分を
ヘキサン／50〜100％酢酸エチル中でシリカゲル
を通して濾過する。表題化合物12.34ｇが得られ
る。 3g （1S，5R，6R，7R）−７−ベンジルオキシ
−６−〔(E)−７−メチル−３−オキソ−１，６
−オクタジエニル〕−２−オキサビシクロ〔３，
３，０〕−オクタン−３−オン 無水ベンゼン110ml中の（1S，5R，6R，7R）−
６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキ
サビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン
〔E.J.Corey等によるJ.Am.Chem.Soc.91巻5675頁
（1969年）参照〕3.9ｇと例3f）で製造したホスホ
ラン5.5ｇとの混合物を室温でアルゴン気下に5.5
時間撹拌する。次いで反応溶液を真空中で濃縮
し、残分をヘキサン／20〜40％酢酸エチル中で、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフイにより
精製する。表題化合物3.8ｇが得られる。 3h （1S，5R，6R，7R，3′S）−７−ベンゾイル
オキシ−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−７−メチ
ル−１，６−オクタジエニル〕−２−オキサビ
シクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン エーテル性ホウ水素化亜鉛溶液135mlをジメト
キシエタン132ml中の例3g）で得られたケトン1.9
ｇの溶液に添加し、この混合物を室温で、アルゴ
ン気下に2.5時間撹拌する。次いで反応溶液をエ
ーテル100mlで稀釈し、かつ水10mlを滴加する。
10分後にエーテル溶液を沈殿から傾斜除去し、沈
殿をエーテルでくり返し洗浄する。集めたエーテ
ル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させる。このような反応を合計
４回実施する。集めた粗生成物を、塩化メチレ
ン／１〜４％アルコール中で、シリカゲル上での
２相（two−fold）カラムクロマトグラフイによ
り精製する。表題化合物2.4ｇが得られる。 3i （2RS，3aR，4R，5R，6aS，3′S）−４−
〔(E)−３−ヒドロキシ−７−メチル−１，６−
オクタジエニル〕−５−ヒドロキシペルヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２−オール トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリ
ドの20％溶液4.5mlをアルゴン気下、−65℃で、無
水トルエン16.5ml中の例3h）で製造したアルコー
ル400mgの溶液に滴加する。30分後に、この混合
物にイソプロパノール1.65mlを添加し、溶液の温
度を０℃まで高め、次いでこの溶液に水16.5mlを
添加し、全体を10分間撹拌する。混合物を塩化メ
チレンで３回抽出し、有機相を集め、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮される。表題化合物353mgが
無色油状物として得られ、これは、更に精製する
ことなしに次の工程で使用される。 3j （5Z，13E）−（8R，9S，11R，12R，15S）−
９，11，15−トリヒドロキシ−19−メチル−
５，13，18−プロスタトリエン酸及び 3k そのメチルエステル 3j）無水ジメチルスルホキシド８ml中の４−カ
ルボキシブチルトリフエニルホスホニウムブロミ
ド2.82ｇの溶液に、無水ジメチルスルホキシド中
のメタンスルフイニルメチルナトリウム（50％水
素化ナトリウム懸濁液2.0ｇを窒素気下に70℃で
30分間かかつて無水ジメチルスルホキシド40ml中
に溶かす）12.2mlを滴加し、この混合物をアルゴ
ン気下に30分間室温で撹拌する。次いで、この溶
液を、無水ジメチルスルホキシド５ml中の例3i）
で得たラクトール353mgの50℃に冷却した溶液に
滴加し、混合物をアルゴン気下に50℃で３時間撹
拌する。次いでこの反応溶液に水40mlを添加し、
この混合物をエーテルで３回抽出する。有機抽出
物を捨てる。水相を10％クエン酸溶液で酸性にし
（PH ４）、引続きヘキサン／エーテル１：１の混
合物で３回かつ純粋塩化メチレンで３回抽出す
る。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮させる。残分を酢酸エチル／メタノール中でシ
リカゲル上でのクロマトグラフイにより精製す
る。表題化合物210mgが得られる。 3k 例3j）により得られたプロスタトリエン酸を
塩化メチレン２ml中に溶かし、エーテル性ジア
ゾメタン溶液を添加する。次いで溶液を真空中
で濃縮し、残分を溶離剤として塩化メチレン／
１〜８％エタノールを用いるシリカゲル上での
クロマトグラフイにより精製する。表題化合物
180mgがメチルエステルの形で得られる。 IR：3390、3000〜2860、1735、1670、 1650、1440、1170、1055、1020／cm。 3l ５，６−ジヒドロ−５−ヨード−19−メチル
−18，19−ジデヒドロプロスタサイクリンメチ
ルエステル 例1b）と同様にして、例3k）で製造したメチ
ルエステル760mgから、表題化合物1.10ｇが製造
される。 3m ５，６−ジヒドロ−19−メチル−18，19−
ジデヒドロプロスタサイクリン−11，15−ジア
セテートメチルエステル 例1c）と同様にして、例3l）によつて製造した
ジオール1.10ｇから出発して、表題化合物1.20ｇ
が得られる。 3n 18，19−ジデヒドロ−19−メチル−プロス
タサイクリン−11，15−ジアセテートメチルエ
ステル 例1d）と同様にして、例3m）に記載の方法で、
ジアセテート1.2ｇから表題化合物915mgが得られ
る。 例 ４ 18，19−ジデヒドロ−19−メチル−７−オキソ
プロスタサイクリン メタノール性水酸化カリウム溶液（水12.9ml及
びメタノール64.6ml中に水酸化カリウム1.94を溶
かす）7.4ml中の11，15−ビス（Ｏ−アセチル）−
18，19−ジデヒドロ−19−メチル−７−オキサプ
ロスタサイクリンメチルエステル130mgの溶液を
アルゴン気下に室温で３時間撹拌する。次いで反
応溶液を、室温で真空中で濃縮し、この残分に水
４mlを添加する。水溶液をエーテルで１回抽出
し、エーテル抽出物を捨てる。水相を10％クエン
酸溶液で酸性にし（PH4.5〜5.0）、引続きクロロ
ホルムで２回、クロロホルム／10％エタノールで
１回及び酢酸エチルで１回抽出する。有機抽出物
を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。酸96mg
が得られ、これは精製のために、塩化メチレン／
30〜40％アセトン／３〜９％エタノール中で、シ
リカゲル上でのクロマトグラフイにかける。表題
化合物85mgが得られる。 IR：3400（広）、2940、1740、1710、 1665、1440、1370／cm。 例 ５ 18，19−ジデヒドロ−19−メチル−７−オキソ
プロスタサイクリン．トリス（ヒドロキシメチ
ル）−アミノメタン塩 アセトニトリル2.0ml中の例４に記載の酸38mg
の溶液を40℃に加熱し、水0.1ml中のトリス（ヒ
ドロキシメチル）−アミノメタン12mgの溶液を添
加する。混合物を室温で14時間撹拌する。次に過
剰の溶剤を真空中で除去すると、表題化合物86mg
が得られる。 例 ６ 11，15−ビス（Ｏ−２−テトラヒドロピラニ
ル）−19−クロル−18，19−ジデヒドロ−７−
オキソプロスタサイクリンメチルエステル 例１と同様にして、18，19−ジデヒドロ−11，
15−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−19−クロルプロスタサイクリンメチルエス
テル500mgから出発して、表題化合物184mgが得ら
れる。 IR：2950、1740、1710、1660、1440、 1370、1050、980／cm。 例６の出発物質は次のようにして製造される： 6a ３−クロル−２−ブテニルマロン酸エチル
エステル ナトリウム（小片に細断）12.5ｇを還流冷却
器、滴加ロート及び撹拌器を有する三頚フラスコ
中に入れる。無水エタノール250mlを滴加して、
この混合物を激しく沸騰させる。次に、この熱ア
ルコレート溶液に、蒸溜マロン酸ジエチルエステ
ル80ｇを滴加する。溶液を放置して約75℃まで冷
却させ、シス−トランス−１，３−ジクロル−２
−ブテン66.5ｇを滴加する。 混合物を還流下に１時間加熱する。沈殿する塩
化ナトリウムを濾過し、この沈殿物を塩化メチレ
ンで洗浄する。有機溶液を濃縮させ、残分を塩化
メチレン中に溶かし、この溶液を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させ、蒸発させる。表題化合物
76mgが得られる；沸点100〜108℃（0.5mmHg）。 6b ３−クロル−２−ブテニルマロン酸 水酸化カリウム19.4ｇをエタノール50ml及び水
25ml中の例6aに記載のジエステル24.87ｇの溶液
に添加し、混合物を還流下に35時間加熱する。次
いで、溶剤を真空中で除去し、残分を水25ml中に
溶かし、その間氷で冷却し、この溶液に濃塩酸を
滴加する（PH１）。水相をエーテル各100mlを用い
て５回抽出し、集めたエーテル相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させる。残分をベンゼンから再
結晶させる。表題化合物15.2ｇが得られる。 6c ５−クロル−４−ヘキセン酸 蒸溜装置中で、例6a）で得られたジカルボン
酸を例3d）と同様にして脱カルボキシル化する。
残分を真空中で蒸溜し、表題化合物10.8ｇが得ら
れる。沸点129〜130℃（13mmHg）。 6d ５−クロル−４−ヘキセン酸メチルエステル 例6c）で得られたカルボン酸10.4ｇの溶液に小
過剰のエーテル性ジアゾメタン溶液を添加する。
反応溶液を真空中で濃縮し、次いで蒸発させる。
表題化合物10.4ｇが得られる。沸点87〜89℃（18
mmHg）。 6e ６−クロル−２−オキソヘプテ−５−エンホ
スホン酸ジメチルエステル ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキセン中2.2M）
21.8mlを−65℃で、無水テトラヒドロフラン160
ml中のメタンホスホン酸ジメチルエステル5.58ｇ
の溶液に滴加し、混合物をその温度で15分間撹拌
する。次に、テトラヒドロフラン10ml中の例6d）
で得たメチルエステル4.05ｇの溶液を添加し、こ
の混合物を−65℃で１時間撹拌する。溶液を−10
℃まで加熱し、酢酸2.80mlを添加し、混合物を濃
縮する。残分をエテンと水との間に分配させ、エ
ーテル相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させる。次いで、残分を球管蒸
溜（ball−tube destillation）により精製する。
表題化合物4.23ｇが得られる（浴温180〜185℃、
1.5mmHg）。 6f （1S，5R，6R，7R，）−６〔1E，6Z〕−３−
オキソ−７−クロル−１，６−オクタジエニ
ル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシ
クロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 無水ジメトキシエタン85ml中の水素化ナトリウ
ム（油中の50％懸濁液）720mgの懸濁液に、室温
でジメトキシエタン15ml中の例6e）で製造した燐
酸塩4.2ｇの溶液を滴加し、この混合物を室温で
アルゴン気下に２時間撹拌する。次に、ジメトキ
シエタン45ml中の（1S，5R，6R，7R）−６−ホ
ルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシ
クロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン〔J.Am.
Chem.Soc.96、5865頁（1974年）〕3.62ｇの溶液
を−20℃で添加し、混合物を室温で更に２時間撹
拌する。次に溶液を酢酸で中和し、エーテルで稀
釈し、４％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。エ
ーテル相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。表
題化合物3.80ｇが油状物の形で得られる。 IR：2950、1770、1720、1700、1640、 1460、1280、1160、1115、715／cm。 6g （1S，5R，6R，7R）−６−〔（1E，6Z）−
（3S）−３−ヒドロキシ−７−クロル−１，６
−オクタジエニル〕−７−ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ〔３，３，０〕−オクタン
−３−オン エーテル性ホウ水素化亜鉛溶液（製造：
Neuere Methoden der Pra¨parativen
Organischen Chemie、巻241頁Verlag
Chemie参照）235mlを５℃でジメトキシエタン
230ml中の例6f）によつて得たケトン3.8ｇの溶液
に添加し、混合物を５時間撹拌する。注意深く水
を添加した後、混合物をエーテルで稀釈し、溶液
を食塩水と共に振る。相分離の後に、エーテル溶
液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮させる。残分をペンタン／エーテル（８：２）
の混合物中でシリカゲル上でのクロマトグラフイ
にかける。α−アルコール（3S−配置）2.1ｇ及
び相応するβ−アルコール（3R−配置）930mgが
得られる。 IR（α−アルコール）：3600、2965、1770、 1720、1600、1270、975／cm。 6h （1S，5R，6R，7R）−６−〔（1E，6Z）−
（3S）−３−ヒドロキシ−７−クロル−１，６
−オクタジエニル〕−７−ヒドロキシ−２−オ
キサビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オ
ン 重炭酸カリウム640mgをメタノール100ml中の例
6gで製造したα−アルコール2.1ｇの溶液に添加
し、混合物を室温で窒素気下に４時間撹拌する。
この溶液を真空中で濃縮し、1N塩酸90mlを添加
し、混合物をエーテルで抽出する。エーテル抽出
物を水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。カラムクロ
マトグラフイにより精製の後に、表題化合物1.35
ｇが無色油状物の形で得られる。 IR：3600、2965、1770、975／cm。 6i （1S，5R，6R，7R）−６−〔（1E，6Z）−
（3S）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルオ
キシ）−７−クロル−１，６−オクタジエニル〕
−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−２−オキサビシクロ〔３，３，０〕オクタン
−３−オン ジヒドロピラン756mg及びρ−トルエンスルホ
ン酸5.5mgを塩化メチレン21ml中の例6h）で製造
したジオール1.20ｇの溶液に添加し、混合物を０
℃で30分間撹拌する。次に混合物を塩化メチレン
で稀釈し、４％重炭酸ナトリウム溶液と共に振る
ことにより抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ
る。表題化合物1.85mgが無色油状物の形で得られ
る。 IR：2950、1768、976／cm。 6j （2RS，3aR，4R，5R，6aS）−４−〔（1E，
6Z）−（3S）−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−７−クロル−１，６−オクタジ
エニル〕−２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕−フラン 例3i）と同様にして、例6i）で製造したラクト
ン1.85ｇから、表題化合物1.79ｇが得られる。 6k （5Z，13E，18Z）−（8R，9S，11R，12R，
15S）−９−ヒドロキシ−11，15−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−19−クロ
ルプロスタトリエン酸 例3j）と同様にして、例6j）で製造したラクト
ール1.75ｇから出発して、表題化合物690mgが得
られる。 6l 例6k）の表題化合物のメチルエステル 例3k）と同様にして、例6k）で製造したプロ
スタトリエン酸から出発して、メチルエステル
670mgが得られる。 6m ５−ヨード−５，６−ジヒドロ−18，19−
ジデヒドロ−11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−19−クロルプロスタサ
イクリンメチルエステル 水25.5ml及び重炭酸ナトリウム1.53ｇを例6l）
で製造したメチルエステル670mgの溶液に添加し、
混合物を０℃まで冷却する。この冷却した溶液
に、エーテル21ml中の沃素649mgの溶液を10分か
かつて滴加し、混合物を０℃で４時間撹拌する。
次いで水相をエタノール溶液から分離し、エーテ
ル相を５％チオ硫酸ナトリウム５％で洗浄する。
有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空中で濃縮する。残分をヘキサン／11
〜20％酢酸エチル中で、シリカゲル上でのクロマ
トグラフイにかける。表題化合物757mgが得られ
る。 IR：2950、1750、1440、1030、980／cm。 6n 18，19−ジデヒドロ−11，15−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−19−クロ
ルプロスタサイクリンメチルエステル 無水エタノール7.0ml中の例6m）に記載の沃素
エーテル750mgの溶液にジアザビシクロウンデセ
ン1.4mlを添加し、混合物を50℃でアルゴン気下
に２時間撹拌する。次にこの溶液をエーテルで稀
釈し、水で５回洗浄する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。表題化
合物602mgが得られる。 IR：2950、1750、1705、1440、1370、 1050、975／cm。 例 ７ 19−クロル−18，19−ジデヒドロ−７−オキソ
プロスタサイクリンメチルエステル 氷酢酸／テトラヒドロフラン／水（65：35：
10）の混合物20ml中の例６に記載のビス−テトラ
ヒドロピラニルエーテル480mgの溶液をアルゴン
気下に15時間撹拌する。次いで、溶液を酢酸エチ
ルで稀釈し、引続き飽和重炭酸ナトリウム溶液及
び水で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分をヘキサ
ン／30〜50℃アセトン中で、シリカゲル上でのク
ロマトグラフイにかける。表題化合物292mgが得
られる。 IR：3450、2950、1740、1710、1660、 1440、1370／cm。 例 ８ 19−クロル−18，19−ジデヒドロ−７−オキソ
プロスタサイクリン 水酸化カリウムのメタノール溶液（水12.9ml及
びメタノール64.6ml中の水酸化カリウム1.94ｇ）
2.5ml中の例７で製造したジオール200mgの溶液
を、室温でアルゴン気下に３時間撹拌する。この
溶液に水10mlを添加し、混合物をエーテルで精製
する。エーテル相を捨てる。水相を10％クエン酸
溶液で酸性にし（PH4.5）、引続きクロロホルム／
５％エタノールで２回かつ酢酸エチルで１回抽出
する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮させると、表題化合物189mgが得られる。 IR：3400（広）、2950、1740、1710、 1665、1440、1370／cm。 例 ９ 11，15−ビス（Ｏ−２−テトラヒドロプラニ
ル）−18，19−テトラデヒドロプロスタサイク
リンメチルエステル 無水ジメチルスルホキシド3.5ml中の例6n）に
より得られたプロスタサイクリン誘導体581mgの
溶液に、カリウムｔ−ブトキシド130mgを添加し、
混合物を室温でアルゴン気下に３時間撹拌する。
次に、この溶液に氷を加え、混合物をエーテルで
抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。
残分（530mg）は更に精製することなしに使用で
きる。 IR：2950、1750、1705、1440、1370、 1050、975／cm。 例 10 11，15−ビス（Ｏ−２−テトラヒドロピラニ
ル）−18，19−テトラデヒドロ−７−オキソプ
ロスタサイクリンメチルエステル 例１と同様にして、例９で製造したアセチレン
誘導体520mgから、表題化合物115mgが得られる。 IR：2950、1740、1715、1440、1370、 1050、975／cm。 例 11 ７−オキソ−18，19−テトラヒドロプロスタサ
イクリンメチルエステル 例７と同様にして、例10で製造した７−ケト誘
導体110mgから、表題化合物65mgが得られる。 IR：3450、2950、1740、1715、1665、 1440、1370／cm。 例 12 ７−オキソ−18，19−テトラヒドロプロスタサ
イクリン 例８と同様にして、例11に記載のメチルエステ
ル65mgから、表題化合物8.57mgが得られる。 IR：3400（広）、2950、1740、1710、 1665、1440、1370／cm。 例 13 11，15−ビス（Ｏ−２−テトラヒドロピラニ
ル）−19−クロル−18，19−ジデヒドロ−16−
メチル−７−オキソプロスタサイクリンメチル
エステル 例１と同様にして、16−メチル−18，19−ジデ
ヒドロ−11，15−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−19−クロルプロスタサイクリン
メチルエステル650mgから、表題化合物235mgが得
られる。 IR：2950、1740、1710、1670、1440、 1370、1050、980／cm。 例13の出発物質は次のようにして製造される： 13a ３−クロル−２−ブテニルメチルマロン酸
エチルエステル（２−エトキシカルボニル−２
−メチル−５−クロル−４−ヘキセン酸メチル
エステル） 例6a）と同様にして、シス−トランス−１，
３−ジクロル−２−ブテン66.5ｇ及びメチルマロ
ン酸ジエチルエステル87ｇから、表題化合物85ｇ
が得られる。沸点105〜112℃（0.5mmHg）。 13b 16−メチル−18，19−ジデヒドロ−11，15
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−19−クロルプロスタサイクリンメチルエ
ステル 例13aで製造した３−クロル−２−ブテニルメ
チルマロン酸エチルエステルから、例6b）〜6n）
と同様にして、表題化合物720mgが得られる。 IR：2950、1750、1705、1440、1370、 1050、975／cm。 例 14 19−クロル−18，19−ジデヒドロ−16−メチル
−７−オキソプロスタサイクリンメチルエステ
ル 例７と同様にして、例13に記載のビス（テトラ
ヒドロピラニル）エーテル520mgから、表題化合
物305mgが得られる。 IR：3450、2950、1750、1710、1660、 1440、1370／cm。 例 15 19−クロル−18，19−ジデヒドロ−16−メチル
−７−オキソプロスタサイクリン 例８と同様にして、例14で製造したジオール
240mgから、表題化合物215mgが得られる。 IR：3400（広）、2950、1740、1710、 1660、1440、1370／cm。 例 16 16−メチル−11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−18，19−テトラデヒド
ロプロスタサイクリンメチルエステル 例９と同様にして、例13b）で製造した19−ク
ロル誘導体から、表題化合物148mgが得られる。 IR：2950、1750、1705、1440、1370、 1050、975／cm。 例 17 11，15−ビス（Ｏ−２−テトラヒドロピラニ
ル）−16−メチル−７−オキソ−18，19−テト
ラデヒドロプロスタサイクリンメチルエステル 例１と同様にして、例16で製造したアセチレン
誘導体490mgから、表題化合物132mgが得られる。 IR：2950、1740、1715、1660、1440、 1370、1050、975／cm。 例 18 16−メチル−７−オキソ−18，19−テトラヒド
ロプロスタサイクリン 例17で製造したケトン130mgから、例11及び12
と同様にして、表題化合物63mgが得られる。 IR：3400（広）、2950、1740、1710、 1670、1440、1370／cm。 例 19 （17Z）−11，15−ビス（Ｏ−アセチル）−17，
18−ジデヒドロ−７−オキソプロスタサイクリ
ンメチルエステル 例１と同様にして、17，18−（シス）−ジデヒド
ロプロスタサイクリン−11，15−ジアセテートメ
チルエステル480mgから、表題化合物179mgが得ら
れる。 IR：2950、1740、1710、1660、1460、 1360、1240／cm。 例19の出発物質は次のようにして製造される。 19a 17，18−（シス）−ジデヒドロプロスタサイ
クリン−11，15−ジアセテートメチルエステル
（PGI₃−11，15−ジアセテートメチルエステ
ル） 例1c）及び1d）と同様にして、５−ヨード−
17，18−（シス）−ジデヒドロ−PGI₁−メチルエ
ステル〔R.Johnson等のJ.Am.Chem.Soc.100巻
7690頁（1978年）参照〕750mgから表題化合物595
mgが得られる。 IR：2950、1740、1460、1360、1240／cm。 例 20 （17Z）−17，18−ジデヒドロ−７−オキソプ
ロスタサイクリン 例19に記載のジアセテートメチルエステル160
mgから、例２と同様にして、表題化合物150mgが
得られた。 IR：3400（広）、2940、1740、1710、 1660、1460、1360／cm。 例 21 16−フルオル−７−オキソプロスタサイクリン
−メトキシメチルエステル 例２によつて製造したプロスタサイクリン誘導
体190mgの溶液を無水塩化メチレン0.5ml中に溶か
し、０℃でエチルジイソプロピルアミン0.1ml及
びクロルメチルメチルエーテル0.06mlを添加す
る。溶液を２時間放置し、次いでこの混合物に水
を添加し、混合物を酢酸エチルで数回抽出する。
有機抽出物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。残分を調整用薄層クロマ
トグラフイ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）によ
り精製し、表題化合物136mgが油状物の形で得ら
れる。 IR：3450、2950、1740、1710、1660、 1460、1360／cm。 例 22 16−メチル−11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−18，19−テトラデヒド
ロプロスタサイクリンメチルエステル 例6n）と同様にして、16−メチル−11，15−
ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
５−ヨード−５，６−ジヒドロ−18，19−テトラ
デヒドロプロスタサイクリンメチルエステル630
mgから出発して、表題化合物490mgが得られる。 IR：2945、1740、1705、1440、1030／cm。 例22の出発物質は次のようにして製造される： 22a 16−メチル−11，15−ビス（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−18，19−テトラデ
ヒドロプロスタグランジンF₂〓メチルエステル エーテル5.0ml中の16−メチル−11，15−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−18，19
−テトラヒデドロプロスタグランジンF₂〓（西ドイ
ツ特許出願公開第2729960号明細書参照）546mgの
溶液にエーテル性ジアゾメタン溶液を、反応溶液
の黄色が一定に残るようになるまで添加する。氷
酢酸を滴加することにより過剰のジアゾメタンを
除去し、無色の反応溶液を真空中で濃縮させる。
残分をヘキサン／酢酸エチル中の勾配溶離による
シリカゲル上でのクロマトグラフイにかける。 IR：3045、2940、1740、1440、1030／cm。 22b 16−メチル−11，15−ビス（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−５−ヨード−５，
６−ジヒドロ−18，19−テトラデヒドロプロス
タサイクリンメチルエステル 例22a）に記載のメチルエステル520mgから、
例1b）と同様にして、表題化合物645mgが得られ
る。 IR：2945、1740、1440、1040／cm。 例 23 ７−オキソ−17，18−テトラデヒドロ−11，15
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−プロスタサイクリンメチルエステル 二酸化セレン210mgを、ジオキサン40ml中の、
11，15−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−17，18−テトラデヒドロプロスタサイク
リンメチルエステル530mgの溶液に添加し、混合
物をアルゴン気下に95℃で２時間加熱する。溶液
を氷水中に撹拌混入し、エーテルで数回抽出す
る。有機相を集め、半飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮さ
せる。粗生成物（590mg）は、ヘキサン／20％酢
酸エチル中の勾配溶離によるシリカゲル上でのク
ロマトグラフイにかける。更に分離することは、
ヘキサン／酢酸エチル混合物（85：15）を溶離剤
として用いる調製用薄層クロマトグラフイにより
実施される。表題化合物145mgが油状物の形で得
られる。 IR：2950、1740、1710、1650、1440、 1360、1040／cm。 例23の出発物質は次のようにして製造される： 23a ３−ヘキシン酸メチルエステル エーテル50ml中の３−ヘキシン酸5.9ｇの溶液
をエーテル性ジアゾメタン溶液小過剰で処理す
る。この混合物に氷酢酸を数滴添加し、混合物を
真空中で濃縮し、次いで蒸発させる。表題化合物
5.65ｇが得られる。沸点62℃（５mmHg）。 IR：2950、2220、1730、1430、1250、 1160、1010／cm。 23b （２−オキソ−４−ヘプチニリデン）−ト
リフエニルホスホラン ブチルリチウム溶液（ヘキサン中1.3M）61ml
を20分かかつて、無水エーテル300ml中のトリフ
エニルメチルホスホニウムブロミド28.6ｇの懸濁
液に滴加する。混合物を室温で２時間撹拌する。
この溶液に、無水エーテル50ml中の例23a）で得
たエステル5.04ｇの溶液を0.5時間かかつて滴加
し、この混合物を室温で1.5時間撹拌する。白色
沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、有機相を半飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濃縮させる。粗生成物を、ヘキ
サン／酢酸エチル中の勾配溶離によりシリカゲル
上で精製する。表題化合物10.4ｇが得られる。 IR：3080、2940、1590、1400、1120、 700／cm。 23c （1S，5R，6R，7R）−７−ベンゾイルオキ
シ−６−〔（1E）−３−オキソ−１−オクテン−
５−イニル〕−２−オキサビシクロ〔３，３，
０〕オクタン−３−オン 無水トルエン200ml中の（1S，5R，6R，7R）−
６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキ
サビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン
（E.J.Corey等によるJ.Chem.Soc.91巻5675頁
（1969年）参照）7.4ｇ及び例23b）で製造したホ
スホラン10.3ｇの溶液を、室温で5.5時間撹拌す
る。反応溶液を真空中で濃縮し、残分をヘキサ
ン／40％酢酸エチル中の勾配溶離によりシリカゲ
ル上でのクロマトグラフイにかける。表題化合物
9.7ｇが得られる。 IR：3020、1780、1730、1640、1280、 1170、1120、1070、975、715／cm。 23d （1S，5R，6R，7R）−７−ベンゾイルオキ
シ−６−〔（1E）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−
オクテン−５−イニル〕−２−オキサビシクロ
〔３，３，０〕オクタン−３−オン ホウ水素化ナトリウム−40℃に冷却した無水メ
タノール307ml中の例23c）で製造したケトン9.5
ｇの溶液に導入し、混合物をこの温度で３時間撹
拌する。次いで氷酢酸9.62mlを添加することによ
り過剰のホウ水素化ナトリウムを除去し、混合物
を30℃で真空中で乾燥させる。残分に水を添加
し、溶液を塩化メチレンで数回抽出する。集めた
有機相を半飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。エピマー
性アルコールを分離するため、粗生成物（9.75
ｇ）をペンテン／エーテル中の勾配溶離により、
シリカゲル上のクロマトグラフイにかける。表題
化合物4.4ｇが得られる。 IR：3450、3000、2950、1780、1720、 1450、1270、1180、1110、1060、980、 715／cm。 23e （1S，5R，6R，7R）−６〔（1E）−（3S）−ヒ
ドロキシ−１−オクテン−５−イニル〕−７−
ヒドロキシ−２−オキサビシクロ〔３，３，
０〕オクタン−３−オン 無水炭酸カリウム712mgをメタノール47ml中の
例23d）で製造したアルコール4.3ｇの溶液中に導
入し、混合物を室温で３時間撹拌する。氷水で冷
却しながら、濃塩酸0.72mlを反応溶液に滴加し、
全体を真空中で濃縮させる。残分を塩化メチレン
中に溶かし、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させる。粗生成物を塩化メチレ
ン／アセトン中の勾配溶離により、シリカゲル上
でのクロマトグラフイにかける。表題化合物2.85
ｇが得られる。 IR：3950、2940、1770、1420、1160、 1070、1030、970／cm。 23f （1S，5R，6R，7R）−６−〔（1E）−（3S）−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−
オクテン−５−イニル〕−７−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−２−オキサビシクロ
〔３，３，０〕−オクタン−３−オン ジヒドロピラン1.0ml及びρ−トルエンスルホ
ン酸12.5mgを無水塩化メチレン40ml中の例23e）
で製造したジオール2.80ｇの溶液に添加し、溶液
を室温で45分間撹拌する。溶液を塩化メチレンで
稀釈し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄す
る。次に有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で中
性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、かつ濃縮させる。粗生成物をヘキサン／40
％酢酸エチル中での勾配溶離によりシリカゲル上
でのクロマトグラフイにかける。表題化合物4.42
ｇが得られる。 IR：2950、1770、1410、1030／cm。 23g （2RS，3aR，4R，5R，6aS）−４−〔（1E）
−（3S）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−１−オクテン−５−イニル〕−２−ヒ
ドロキシ−５−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕フ
ラン ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（トル
エン中20％）17.9mlを、アルゴン気下に、−70℃
に冷却したトルエン84ml中の例23f）で製造した
ラクトン4.3ｇの溶液に滴加する。0.5時間後に、
この反応混合物にイソプロパノール1.0ml及び水
8.97mlを添加し、全体を室温で2.5時間撹拌する。
沈殿を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、集めた有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮
させる。表題化合物4.15ｇが油状物の形で得られ
る。 IR：3900、2900、1460、1340、1250、 1190、1120、1010、970、880／cm。 23h （5Z，13E）−（8R，9S，11R，12R，15S）
−９−ヒドロキシ−11，15−ビス（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−17，18−テトラ
デヒドロプロスタ−５，13−ジエン酸及びメチ
ルエステル ブチルリチウム溶液（ヘキサン中1.3M）11.5
mlを、アルゴン気下に、−12℃に冷却した無水テ
トラヒドロフラン92ml中のヘキサメチルジシラザ
ン32.2mlの溶液に冷却しながら添加し、生じるリ
チウムヘキサメチルシラザンの無色溶液を15分か
かつてアルゴン気下に、無水テトラヒドロフラン
370ml中のカルボキシブチルトリフエニルホスホ
ニウムブロミド34.0ｇの懸濁液に滴加する。更に
室温で鮮赤色溶液が得られるまで（約45分）撹拌
する。次に無水テトラヒドロフラン270ml中の例
23g）で製造したラクトール4.0ｇの溶液を10分か
かつてホスホラン溶液に滴加し、混合物をアルゴ
ン気下に３時間42〜45℃で加熱する。反応が完結
したら混合物2.5％塩化ナトリウム溶液２中に
撹拌導入し、10％クエン酸溶液でPH4.5〜4.0まで
酸性にする。水性懸濁液をエーテル各250mlで５
回抽出し、集めたエーテル相を２％水酸化ナトリ
ウム各40mlで４回抽出する。水性水酸化ナトリウ
ム抽出液を10％クエン酸溶液で酸性にし（PH
4.5）、エーテル各100mlで４回抽出する。こられ
のエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮させる。粗生成物5.9ｇが得られ、これ
を、塩化メチレン100ml中に溶かし、ジアゾメタ
ンエーテル溶液で処理することによりメチルエス
テルに変える。反応完結の後に、溶液を真空中で
濃縮し、粗生成物をヘキサン／20％酢酸エチル中
の勾配溶離液中でシリカゲル上でのクロマトグラ
フイにより精製する。表題化合物4.15ｇが得られ
る。 IR：3950、2900、1730、1430、1120、 1020、960／cm。 23i ５，６−ジヒドロ−５−ヨード−11，15−
ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−17，18−テトラデヒドロプロスタサイクリン
メチルエステル 水98ml及び重炭酸ナトリウム5.39ｇを、例23h）
で得られたメチルエステル4.1ｇの溶液に添加す
る。混合物を４℃まで冷却し、エーテル176mlの
沃素4.11ｇの溶液をアルゴン気下に20分かかつて
添加する。４時間後に、反応混合物を分液ロート
中で洗浄し、水相を分離し、有機相を５％チオ硫
酸ナトリウム溶液で洗浄する。無色エーテル相を
半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生
成物4.5ｇが得られ、これをヘキサン／20％酢酸
エチル中の勾配溶離によりシリカゲル上でのクロ
マトグラフイにかける。表題化合物4.28ｇが得ら
れる。 IR：2920、1720、1430、1350、1230、 1190、1120、1070、1010、960、895、 860、810、730／cm。 23j 11，15−ビス（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−17，18−テトラデヒドロプロス
タサイクリンメチルエステル ジアザビシクロウンデセン4.1mlを無水ベンゼ
ン11.0ml中の例23i）で製造した沃素エーテル1.31
ｇの溶液に添加し、この溶液を50℃で２時間撹拌
する。溶液を酢酸エチルで稀釈し、中性になるま
で水で洗浄する。有機抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。表題化合物
1.05ｇが得られる。 IR：2900、1730、1680、1430、1350、 1230、1130、1020、970／cm。 例 24 ７−オキソ−17，18−テトラデヒドロプロスタ
サイクリンメチルエステル 酢酸／水／テトラヒドロフラン65：35：10より
なる溶剤混合物4.3ml中の例23で製造した７−オ
キソ誘導体130mgの溶液をアルゴン気下に室温で
17時間撹拌する。反応溶液を注意深く、重炭酸ナ
トリウム溶液中に撹拌混入し、水相を塩化メチレ
ン各50mlで３回抽出する。集めた有機相を半飽和
塩化ナトリウム溶液で中性になるまで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ
る。残分（92mg）を溶離液としてのクロロホル
ム／エタノール系（95：５）中での調製用薄層ク
ロマトグラフイで精製する（２回溶離させる）。
表題化合物73mgが得られる。 IR：3440、2950、1740、1710、1660、 1430、1360／cm。 例 25 ７−オキソ−17，18−テトラデヒドロプロスタ
サイクリン メタノール性水酸化カリウム溶液（水12.9ml及
びメタノール64.6ml中の水酸化カリウム1.94ｇ）
1.2ml中の例24に記載のメチルエステル60mgの溶
液を室温で、アルゴン気下に８時間撹拌する。次
に反応溶液を水８mlで稀釈し、エーテルで２回抽
出する。水相を10％クエン酸溶液で酸性（PH４）
にし、エーテルで２回かつ酢酸エチルで２回抽出
する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮させる。表題化合物52mgが得
られる。 IR：3400（広）、2950、1740、1710、 1660、1440、1370／cm。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R₃は、水素原子、炭素原子数１〜４を
   有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表わし、Ｗ
   は【式】の基（このヒドロキシ基は遊離して いるか又はC_1〜4−アルカノイル基又はテトラヒド
   ロピラニル基で置換されていてよく、α−又はβ
   −位に存在していてよい）を表わし、 R₂は、炭素原子数３〜７を有する直鎖又は分
   枝鎖の、ハロゲン置換されたアルキル基、炭素原
   子数３〜７を有する直鎖又は分枝鎖の、非置換の
   又は弗素、塩素又はC_1〜4−アルキル基で置換され
   たアルケニル基又は炭素原子数３〜７を有する直
   鎖又は分枝鎖の、非置換の又は弗素、塩素又は
   C_1〜4−アルキル基で置換されたアルキニル基を表
   わし、 R₅は非置換の又はC_1〜4−アルカノイル基又は
   テトラヒドロピラニル基で置換されたヒドロキシ
   基を表わす］の７−オキソプロスタサイクリン誘
   導体。 ２ 16−フルオル−７−オキソプロスタサイクリ
   ンである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 19−クロル−18，19−ジデヒドロ−16−メチ
   ル−７−オキソプロスタサイクリンである、請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４ 16−メチル−７−オキソ−18，19−テトラデ
   ヒドロプロスタサイクリンである、請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５ 式中のR₃が水素原子である請求の範囲第１
   項記載の化合物の生理学的に認容性の塩。 ６ 一般式： ［式中R₃は、水素原子、炭素原子数１〜４を
   有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表わし、Ｗ
   は【式】の基（このヒドロキシ基は遊離して いるか又はC_1〜4−アルカノイル基又はテトラヒド
   ロピラニル基で置換されていてよく、α−又はβ
   −位に存在していてよい）を表わし、 R₂は、炭素原子数３〜７を有する直鎖又は分
   枝鎖の、ハロゲン置換されたアルキル基、炭素原
   子数３〜７を有する直鎖又は分枝鎖の、非置換の
   又は弗素、塩素又はC_1〜4−アルキル基で置換され
   たアルケニル基を表わすか又は炭素原子数３〜７
   を有する直鎖又は分枝鎖の、非置換の又は弗素、
   塩素又はC_1〜4−アルキル基で置換されたアルキニ
   ル基を表わし、 R₅は非置換の又はC_1〜4−アルカノイル基又は
   テトラヒドロピラニル基で置換されたヒドロキシ
   基を表わす］の７−オキソプロスタサイクリン誘
   導体又はその塩を製造するために、一般式： ［式中R₃，R₂，R₅及びＷは前記のものを表わ
   す］の化合物又はその塩を二酸化セレンと反応さ
   せ、かつ所望の場合には、得られた化合物を一般
   式の他の化合物に変え、かつ適当かつ望ましい
   場合には、酸を塩に、塩を酸に又は、塩を他の塩
   に変じることを特徴とする、７−オキソプロスタ
   サイクリン誘導体の製法。