JPH0564147B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 一般式（）： ［式中ｎは１または２を表わし、ｎ＝２の場合
にR₂は水素を表わし、ｎ＝１の場合にR₂はメチ
ル基を表わし、R₈とR₉は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす］の20−アルキル−７
−オキソプロスタサクリン誘導体又は生理学的に
認容性の塩基とその塩基。 ２ 一般式（）： ［式中ｎは１または２を表わし、ｎ＝２の場合
にR₂は水素を表わし、ｎ＝１の場合にR₂はメチ
ル基を表わし、R₈とR₉は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす］の20−アルキル−７
−オキソプロスタサクリン誘導体又は生理学的に
認容性の塩基とその塩を製造する場合に、一般式
（）： ［式中ｎ，R₂，R₈およびR₉は前記のものを表
わす］の化合物を二酸化セレンで酸化することを
特徴とする、20−アルキル−７−オキソプロスタ
サクリン誘導体の製法。 本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その
製法ならびに医薬としてのその使用に関する。 血小板凝集での主要因子の１つであるプロスタ
サイクリン（PGI₂）は種々の血管に拡張作用を
行ない〔サイエンス（Science）第196巻、第1072
ページ〕、従つて血圧降下剤として考慮される。
しかしPGI₂は、医薬に必要な安定性を有しない。
即ち、その半価時間は生理的PH価および室温でわ
ずか数分にすぎない。 西ドイツ国特許出願公開第3035454号明細書に
は、化学的に安定で、生物学的に有効な７−オキ
ソプロスタサイクリンが記載されている。 プロスタサイクリンの20−位にアルキル基を導
入することにより７−オキソプロスタサイクリン
の作用はさらに増加し、その際薬学的作用スペク
トルは維持されかつ新規プロスタサイクリンの作
用時間は明らかに延長されることが見出された。 本発明による化合物は血小板凝集を阻止し、血
圧降下および気管支拡張作用をする。さらに該化
合物は、心臓、肝臓、胃および腎臓の細胞保護作
用を有し、胃酸分泌を阻止する。 本発明は、一般式（）： ［式中ｎは１または２を表わし、ｎ＝２の場合
にR₂は水素を表わし、ｎ＝１の場合にR₂はメチ
ル基を表わし、R₈とR₉は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす］７−オキソプロスタ
サイクリンに関する。 遊離酸の造塩のためには、生理学的に認容性の
塩を形成するために当業者に公知の無機および有
機塩基が適している。 たとえば次のものが挙げられる：水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物、水酸化カルシウムのようなアルカリ土
類金属水酸化物、アンモニア、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス
（ヒドロキシメチル）−メチルアミンのようなアミ
ンその他。 さらに本発明は、自体公知の方法で一般式
（）： ［式中ｎ，R₂，R₈およびR₉は前記のものを表
わす］で示される化合物を二酸化セレンで酸化す
ることを特徴とする、一般式の本発明による７
−オキソプロスタサイクリンの製法に関する。 一般式の化合物と二酸化セレンとの反応は、
20〜140℃、特に50〜120℃の温度で、有機溶剤、
特にジオキサンまたはｔ−プタノール中、0.5〜
10時間に、不活性ガス（たとえばN₂またはArの
ような）下で攪拌しながら、場合によりピリジン
またはヘキサメチルジシラザンのようなアミン塩
基を添加して行なわれる。 ７−オキソプロスタサイクリンエステルのケン
化は、当業者に公知の方法により、たとえば塩基
性触媒を用いて実施される。一般式の７−オキ
ソプロスタサイクリンは、相当する無機塩基の適
量で中和して塩に変えることができる。たとえ
ば、相応するPG酸を、化学量論的量の塩基を含
有する水に溶かし、水を蒸発させるかまたは水と
混合可能な溶剤、たとえばアルコールまたはアセ
トンの添加後に固形の無機塩が得られる。 アミン塩の製造（常法で行なわれる）のために
は、プロスタサイクリン酸をたとえば適当な溶
剤、たとえばエタノール、アセトン、アセトニト
リル、ジエチルエーテルまたはベンゾール中に溶
解し、少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶
液に添加する。その際、塩が通常固形で沈殿する
かまたは溶剤を蒸発させた後に常法で単離され
る。 遊離OH基の官能性変換は、当業者の公知の方
法により行なわれる。エーテル保護基の導入のた
めには、たとえばジヒドロピランと、塩化メチレ
ン、ベンゾールまたはクロロホルム中、たとえば
POCl₃、ｐ−トルオールスルホン酸または水不含
鉱酸のような酸性触媒の使用下に反応させる。ジ
ヒドロピランは過剰に、特に理論的必要量の２〜
10倍量で使用される。反応は、通常０〜30℃で、
15〜30分後に終了する。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知の方法で、たとえば酸クロリド、酸無水物
その他のようなカルボン酸誘導体と、たとえばピ
リジン、ジメチルアミノピリジン等のような第三
アミン塩基の存在で反応させることにより行なわ
れる。 官能的に変換されたOH基を遊離させて一般式
の化合物にするのは、自体公知の方法により行
なわれる。たとえばエーテル保護基の分離は、た
とえば酢酸、プロピオン酸その他のような有機酸
の水溶液またはたとえば塩酸のような無機酸の水
溶液中で実施される。溶解度の改良のためには、
有利に水と混合可能な不活性有機溶剤を添加す
る。適当な有機溶剤は、たとえばメタノールおよ
びエタノールのようなアルコールおよびジメトキ
シエタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン
のようなエーテルである。テトラヒドロフラン
が、有利に使用される。脱離は、特に20〜80℃の
温度で実施される。 シリルエーテル保護基の脱離は、たとえばテト
ラブチルアンモニウムフロリドまたはKFを用い
てクラウンエーテルの存在で行なわれる。溶剤と
しては、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、塩化メチレンその他が適
している。脱離は、特に０〜80℃の温度で実施さ
れる。 アシル基のケン化は、たとえばアルカリ−また
はアルカリ土類金属の炭酸塩または−水酸化物を
用い、アルコールまたはアルコールの水溶液中で
実施される。アルコールとしては、たとえばメタ
ノール、エタノール、ブタノールその他のような
脂肪族アルコール、特にメタノールが挙げられ
る。アルカリ金属炭酸塩および−水酸化物として
は、カリウム−およびナトリウム塩が挙げられる
が、カリウム塩が有利である。アルカリ土類金属
炭酸塩および−水酸化物としてはたとえば炭酸カ
ルシウム、水酸化カルシウムおよび炭酸バリウム
が適している。反応は−10〜70℃、特に25℃で行
なわれる。 出発物質として使用される一般式の化合物は
たとえば、自体公知の方法で一般式： の公知プロスタグランジンＦ誘導体とヨウ素と
を、炭酸水素アルカリまたは炭酸アルカリの存在
で反応させて一般式： の化合物を得ることにより製造することができる
〔J.トモスケツイ（Tomoskoezi）その他、”テト
ラヘドロン レタース（Tetrahedron
Letters）”、第2627ページ（1977年）〕。 一般式の化合物を一般式の化合物に変換す
るのは、たとえばベンゾール、トルオール、テト
ラヒドロフランその他のような不活性溶剤中１，
５−ジアザビシクロ〔３，４，０〕ノネン−５
（DBN）または１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−ウンデセン−５（DBU）を用いるか、
またはメタノール中のナトリウムメチラートを用
いて行なうことができる。ハロゲン化水素の脱離
は、０〜120℃の温度、特に20〜60℃で実施され
る。 最後に、プロスタン基中に遊離ヒドロキシル基
を含有する最終生成物が望ましい場合には、有利
に、該ヒドロキシル基が特に容易に脱離可能なエ
ーテル−またはアシル基により中間的に保護され
ている出発物質から出発する。 本発明の化合物は血圧降下および気管支拡張作
用を有する。さらに、これは血小板凝集の阻止の
ために適している。従つて、一般式の新規プロ
スタサイクリン誘導体は、価値の高い薬学作用物
質である。さらに、これは類似の作用スペクトル
で、相応するプロスタグランジンと比較して、よ
り高い特異性および特に著しくより長い効力を有
する。PGI₂と比較して、これはより大きな安定
性によりすぐれている。新規プロスタグランジン
の高い組織特異性は、たとえばモルモツトの回腸
または摘出されたウサギの気管のような平滑筋器
官での試験で示され、この場合Ｅ−，Ａ−または
Ｆ型の天然のプロスタグランジンを適用する場合
よりも著しくわずかな刺載が観察された。 新規プロスタグランジン類縁体は、プロスタサ
イクリンに典型的な性質、たとえば末梢動脈およ
び冠状血管の抵抗の低下、血小板凝集の抑制およ
び血小板凝集の溶解、心筋細胞保護およびそれと
ともに、同時に拍出量および冠状動脈血流を低下
することのない全身的血圧低下；卒中発作の治
療、冠状心臓疾患、冠状動脈血栓生成、心筋梗
塞、末梢動脈疾患、細動脈硬化症および血栓症の
予防および治療、シヨツクの治療、気管支狭窄の
阻止、胃酸分泌の抑制および胃−および腸粘膜の
細胞保護；抗アレルギー作用、肺血管抵抗および
肺血圧の降下、腎臓血流の促進、血液濾過透析、
保有血漿、殊に保有血小板の貯蔵の際にヘパリン
の代りにまたは補助薬としての使用、分娩陣痛の
抑制、妊娠中毒症の治療、脳血流の増加等を有す
る。その他に、新規プロスタグランジン類縁体
は、抗増殖作用を有する。 化合物の用量は、患者に投与する場合、１〜
1500μg／Kg／dayである。薬学的に許容しうる支
持体の単位量は0.01〜100mgである。 起きている高血圧ラツトに５，20および
100μg／Kg体重の用量で静脈内注射する際、本発
明による化合物は、PGE₂のように下痢を起すか
またはPGA₂のように心不整脈を惹起することな
しに、PGE₂およびPGA₂よりも強い血圧降下お
よび長く持続する作用を示す。 麻酔をかけたウサギに静脈内注射する際、本発
明による化合物は、PGE₂およびPGA₂と比較し
て、他の平滑筋器官または器官機能に影響を与え
ることなく、より強くかつ著しく長く持続する血
圧降下を示す。 比較実験

【表】

【表】 非経口適用のためには、注入可能な減菌水性ま
たは油性溶液が使用される。経口適用のために
は、たとえば錠剤、糖衣錠またはカプセルが適し
ている。局所適用のために、軟膏、クリーム、ゲ
ルおよび溶液が適している。 従つて、本発明はまた、一般式の化合物およ
び常用の助剤および担持物質を主体とする薬剤に
関する。 本発明による作用物質は、ガレヌス製剤で公知
かつ常用の助剤と結合して、たとえば血圧降下剤
の製造のために使用される。 例 １ 16，20−ジメチル−７−オキソ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−PGI₂ 1a （1s，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−（4Rs）−
３−オキソ−４−メチル−ノン−１−エン−６−
イニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビ
シクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 無水ジメトキシエタン50ml中のジメチル−（２
−オキソ−３−メチル−オクト−５−イニル）ホ
スフエート6.84gの溶液を、ジメトキシエタン60
ml中の水素化ナトリウム／油懸濁液（55％）
1.21gの懸濁液に室温で滴加する。その後、室温
で30分間攪拌し、次いで−30℃に冷却する。ジメ
トキシエタン75ml中の、コーレイ（corey）−ラ
クトン−アルデヒド6.93gの溶液を滴加し、−30℃
で１時間および−15℃で１１／２時間攪拌する。氷 酢酸11mlの添加により、反応を中断する。ジエチ
ルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液と振とうすることにより中和する。有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した後真空中で蒸発乾凅する。
表記化合物11.86gが得られる。精製後の収率は理
論値の98.6％である。 IR： 1760cm^-1（３−オン）、1720cm^-1（７−ヘ
ンゾエート）、1700cm^-1（３−オキソ） 1b （1s，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−（3Rs，
4Rs）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノン−１
−エン−６−イニル〕−７−ベンゾイルオキシ−
２−オキシビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３
−オン 1aにより製造された化合物の粗生成物11.8gを
無水メチルアルコール400ml中に溶解し、−40℃に
冷却し、ホウ水素化ナトリウム6.59gを添加する。
20分後、注意深く氷酢酸11.6mlを滴加する。室温
に昇温し、その後溶剤を真空中最高30℃で蒸発さ
せる。残渣に塩化メチレンを加える。有機相を、
水、３％の炭酸水素ナトリウム溶液および半飽和
塩化ナトリウム溶液で、それぞれ１回洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空
中で蒸発乾凅する。このようにして得られた粗生
成物11.65gを、3R−および3s−異性体の分離の
ために、シリカゲルでペンタン−ジエチルエーテ
ル包配系を用いてクロマトグラフイーにかける。
出発化合物250mgのほかに、ｓ−異性体5.04g（理
論値の51％に相当）およびＲ−異性体4.44g（論理
値の45％に相当）が得られる。Ｒ−異性体の再酸
化（アセトン中ジヨーンズ試薬）および反応の繰
り返しにより、ｓ−異性体の収率は75％より上に
あげることができる。 IR： 3460cm^-1（３−ヒドロキシ）、1760cm^-1
（３−オン）、1720cm^-1（７−ベンゾエー
ト） 1c （1s，5R，6R，7R）−６〔（Ｅ）−（3s，4Rs）
−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノン−１−エン
−６−イニル〕−７−ヒドロキシ−２−オキサビ
シクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 例1bによる化合物（ｓ−異性体）7.03gを無水
メチルアルコール65ml中に溶解し、無水炭酸カリ
ウム1.05gを添加し、アルゴンおよび水分遮断下
に室温で３時間攪拌する。その後、１：１の塩酸
の添加により中和し、メチルアルコールを真空
中、最高30℃の浴温で留去する。残渣をジクロル
メタン中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し、溶剤を除去した後に残留す
る残渣を、シリカゲルでジクロルタメン／アセト
ン系を用いるクロマトグラフイーにより精製す
る。4.23g（理論値の81.6％に相当）が得られる。 IR： 3350cm^-1（ジヒドロキシ）、1760cm^-1（３
−オン） 1d （1S，5R，6R，7R）−６−［（Ｅ）−（3S，
4RS）−４−メチル３−メチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−
６−イニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−２−オキサビシクロ［３，３，０］
オクタン−３−オン 例1c）により製造された化合物2.10gを乾燥ジ
クロメタン65ml中に溶解し、ジヒドロピラン1.54
mlおよびｐ−トルオ−ルスルホン酸１水和物10mg
を添加し、室温で２時間拌する。反応溶液を、氷
冷炭酸水素ナトリウム希溶液および氷冷塩化ナト
リウム溶液で、それぞれ１回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シ
リカゲルでヘキサン／酢酸エチル系を用いるクロ
マトグラフイーにより精製する。表記化合物
2.96g（理論値の89.5％に相当）が得られる。 IR： 1760cm^-1（３−オン）、1295，870および
815cm^-1（テトラヒドロピラニルエーテ
ル） 1e （1S，3Rs，5R，6R，7R）−６−［（Ｅ）−
（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−
イニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−２−オキサビシクロ［３，３，０］オク
タン−３−オール 例1d）により製造された化合物2.96gを、無水
トルオール75mlに溶解する。アルゴン通気下に−
70℃に冷却し、トルオ−ル中の水素化ジイゾブチ
ルアルミニウムの20％溶液11.2mlを滴加する。30
分後、過剰の水素化物を、イソプロピルアルコー
ル0.72mlの滴加により分解する。冷却浴を除去
し、バツチに水5.56mlを加え、アルミニウム化合
物が吸引濾過可能になるまで攪拌する。ジクロル
メタンで後洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾凅す
る。表記化合物が定量的収率で生じる。 IR： 1295cm^-1，870cm^-1および815cm^-1（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）3400cm^-1（３
−オール） 1f 11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−16，20−ジメチル−18，18，19，19
−テトラヒドロ−PGF₂〓 ヘキサメチルジシラザン24.2mlおよび新たに水
素化リチウムアルミニウムから蒸留されたテトラ
ヒドロフラン70mlの混合物に０℃で、ヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの1.25モル溶液92mlを滴加
する。さらに15分間攪拌し、次いでこのリチウム
シラジド溶液を、無水テトラヒドロフラン295ml
中のカルボキシブチルトリフエニルホスホニウム
ブロミド25.6gの懸濁液に滴加する。イリドへの
反応が終了した場合、無水テトラヒドロフラン
200ml中の、例1e）により製造された化合物3.15g
の溶液を添加し、バツチを40〜45℃に２時間加熱
する。その後、氷冷10％塩化ナトリウム溶液中で
沈殿させ、10％クエン酸溶液の添加によりPH４の
酸性にし、ジエチルエーテルで５回抽出する。一
つにした抽出物を氷冷2.5％カ性ソーダ溶液で４
回抽出する。アルカリ性抽出物を10％クエン酸溶
液で酸性にし、新たに５回ジエチルエーテルで抽
出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮する。残渣をさらに処理す
る。 1g 11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシル）−16，20−ジメチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−PGF₂〓−メチルエステル 例1f）で得られた粗生成物5.22gをジクロルメ
タン125ml中に溶かし、０℃に冷却する。そこで、
エーテル性ジアゾメタン溶液を小過剰が存在する
まで添加し、15分間後反応させ、その後過剰を酢
酸数滴により破壊する。溶剤を留去した後に残留
する残渣を、シリカゲルでヘキサン／アセトン系
を用いるクロマトグラフイーにより精製する。メ
チルエステル2.72gが得られ、これは例1e）によ
るラクトールに対し、理論値の71.2％である。 IR： 3450cm^-1（９−OH）、1730cm^-1（メチル
エステル） 1h 11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−16，20−ジメチル−５−ヨード−
18，18，19，19−テトラヒドロ−PGI₁−メチル
エステル ジエチルエートル60ml中の例1g）により得ら
れたメチルエステル2.68gの溶液に、水85ml中の
炭酸水素ナトリウム5.89gの溶液を加える。強力
に攪拌しながら０℃に冷却し、ジエチルエーテル
35ml中のヨウ素2.53gの溶液を滴加する。０℃で
２時間後攪拌する。反応溶液を分液ロートに入
れ、相を分離し、エーテル相を５％チオ硫酸ナト
リウム溶液で１回および水で２回洗浄する。一つ
にした水相を、ジエチルエーテルで後抽出する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過およ
び濃縮した後に得られた残渣を、シリカゲルでヘ
キサン／アセトン系を用いるクロマシグラフイー
により精製する。収量3.13g（理論値の95％に相
当）。 IR：1730cm^-1（メチルエステル） 1i 11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−16，20−ジメチル−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−PGI₂−メチルエステル 1h）により得られたメチルエステル483mgを無
水ベンゾール７ml中に溶解し、ジアザビシクロウ
ンデセン1.54mlを加え、アルゴン下に55〜60℃で
2.5時間攪拌する。室温に冷却した後、酢酸エチ
ルで希釈し、水で３回洗浄する。水性抽出物を酢
酸エチルで１回再抽出し、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾過し、溶剤を蒸発した後に得
られた残渣を、粗生成物としてさらに処理する。 1j ７−オキソ−11，15−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−16，20−ジメチル−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−PGI₂−メチルエ
ステル 例1i）により得られた粗生成物145mgをジオキ
サン５ml中に溶解する。ヘキサメチルジシラザン
0.05mlおよび新たに昇華した二酸化セレン41mgの
添加後、アルゴン下に100℃で１時間攪拌する。
室温に放冷し、反応混合物を塩基性氷水中へ注
ぐ。その後、交互にジエチルエーテルおよび酢酸
エチルで２回宛抽出し、一つにした抽出物を水で
１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、濾過し、真空中で蒸発乾凅する。残
渣をシリカゲルプレートで、ヘキサン／酢酸エチ
ル／トリエチルアミン（７／３／0.5）系中での
分取薄層クロマトグラフイーにより分離する。粗
製表記化合物48mgが得られ、これからジクロルメ
タン／ジエチルエーテル（85／15）系中で再度精
製後、純生成物36mgが得られる、粗製表記化合物
48mgが得られる。表記化合物のほかに、粗製５−
オキソ−11，15−ビス−（テトラデヒドロピラン
−２−イルオキシ）−16，20−ジメチル−６，７
−デヒドロ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
PGI₂−メチルエステル45mgが得られる。例1h）
によるメチルエステルに対する、表記化合物の収
率は、理論値の29.8％である。 IR： 1730cm^-1（７−オキサ−およびメチルエ
ステル）、1650cm^-1（５−エン） 1k ７−オキソ−16，20−ジメチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−PGI₂−メチルエステ
ル 例1jにより製造された７−オキソ化合物415mg
に、氷酢酸65部、水35部およびテトラヒドロフラ
ン10部から成る混合物11mlを加え、アルゴン下に
室温で24時間攪拌する。酢酸の主要量を、真空中
室温で留去する。酢酸の残分を、トルオールを用
いて２回蒸留することにより除去する。残渣をシ
リカゲルで、ヘキサン／アセトン系を用いるクロ
マトグラフイーにより精製する。表記化合物246
mg（理論値の84％に相当）が得られる。 IR： 3460cm^-1（11，15−ジオール）、1730cm^-1
（メチルエステル）、1700cm^-1（肩）（７
−オキソ）、1650cm^-1（５−エン） 1l ７−オキソ−16，20−ジメチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−PGI₂ 1k）により製造した化合物221mgをメチルアル
コール８ml中に溶解する。水2.5ml中の水酸化カ
リウム200mgの溶液1.55mlを加え、アルゴン下に
室温で20時間攪拌する。メチルアルコールを真空
中室温で留去し、残渣を水に取る。ジエチルエー
テルで３回抽出する。水相を10％クエン酸溶液の
添加により酸性にし、新たにジエチルエーテルで
３回および酢酸エチルで１回抽出する。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶
剤を除去する。得られた粗生成物を、ジクロルメ
タン／メチルアルコール（８／２）系中での分取
薄層クロマトグラフイーにより精製する。純粋な
16，20−ジメチル−７−オキソ−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−PGI₂114mgが得られ、これは
理論的収量の53.4％である。 IR： 3400cm^-1（広幅）（11，15−ジオール＋酸
−OH）、1710cm^-1（広幅）（酸＋７−オ
キソ）、1650cm^-1（５−エン） 例 ２ 16，20−ジメチル−７−オキソ−19，19，20，
20−テトラデヒドロ−PGI₂ 2a （1S，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−（4RS）−
３−オキソ−４−メチル−１−イネン−７−イニ
ル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン ジメトキシエタン60ml中のジメチル−２−オキ
ソ−３−メチル−６−オクチニル−ホスフエート
7.56gの溶液を、室温でジメトキシエタン65ml中
の水素化ナトリウム（油中55％の）1.33gの懸濁
液に添加する。その後、溶液を室温で30分間攪拌
し、−30℃に冷却する。引続き、−20℃でジメトキ
シエタン84ml中の（1S，5R，6R，7R）−６−ホ
ルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシ
クロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン7.66gの
溶液を添加し、混合物を室温でさらに２時間攪拌
する。粗生成物を例1aと同様に単離する。油状
物として表記化合物12.95gが得られる。 IR： 1760cm^-1，1720cm^-1，1700cm^-1，1640cm^-
１，1460cm^-1。 2b （1S，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−3s，
4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネ
ン−７−イニル〕−７−ヒドロキシ−２−オキサ
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 例1b〜1cと同様に例2aで製造されたケトン
12.88gから出発して、表記化合物4.82gが得られ
た。 IR： 3600，2965，1770，975cm^-1。 2c 16，20−ジメチル−７−オキソ−19，19，20，
20−テトラデヒドロ−PGI₂ 例1d〜1lと同様に、例2bで製造されたジオール
4.70gから出発して、表記化合物143mgが得られ
る。 IR： 3400（広幅），1710，1650，1460，1360cm^-
１ 例 ３ 16，20−ジメチル−７−オキソ−18，19−ジデ
ヒドロ−PGI₂ 3a （1S，5R，6R，7R）−６−〔（1E−6Z）−
（3s，4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１，
６−ノナジエニル〕−７−ヒドロキシ−２−オキ
サビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン テトラヒドロフラン170ml中の、例1c）により
製造されたアセチレン化合物5.20gの溶液に、リ
ンドラー（Lindlar）触媒1.7gを加え、水素雰囲
気（常圧）下に60分間攪拌した。この時間後に水
素吸収は終了し、懸濁液を濾過することにより触
媒を分離する。濾液を真空中で蒸発乾凅した。表
記化合物5.22gが得られる。 IR：3350，1760cm^-1。 3b 16，20−ジメチル−７−オキソ−18，19−ジ
デヒドロ−PGI₂ 表1d）−1l）と同様に、例3a）で製造したジオ
ール5.10gから出発して、表記化合物171mgが得ら
れる。 IR： 3400（広幅），1710，1650，1460，1360cm^-
１ 16，20−ジメチル−７−オキオ−19，20−ジデ
ヒドロ−PGI₂ 例3a）〜3b）と同様に、例2b）により製造し
たジオール4.82gから出発して、表記化合物160mg
が得られる。 IR： 3400（広幅），1710，1640，1350cm^-1。