JPH0324457B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0324457B2
JPH0324457B2 JP58125615A JP12561583A JPH0324457B2 JP H0324457 B2 JPH0324457 B2 JP H0324457B2 JP 58125615 A JP58125615 A JP 58125615A JP 12561583 A JP12561583 A JP 12561583A JP H0324457 B2 JPH0324457 B2 JP H0324457B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
prostaglandin
oxa
dihomo
tetradehydro
carver
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58125615A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5921636A (ja
Inventor
Sukubara Uerunaa
Raadeyuhieru Berunto
Fuoaburyutsugen Herumuuto
Kazarusuusutentsueru Horuge
Mannesuman Geruda
Shiringaa Etsukeharuto
Harorudo Taun Maikeru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPS5921636A publication Critical patent/JPS5921636A/ja
Publication of JPH0324457B2 publication Critical patent/JPH0324457B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Drawers Of Furniture (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規カルバシクリン誘導体、その製
法及び該誘導体を含有する医薬に関する。 西ドイツ国特許公開第2845770号明細書、同第
2900352号明細書、同第2902442号明細書、同第
2904655号明細書、同第2909088号明細書、同第
3048906号明細書及び同第2912409号明細書には
（5E）−及び（5Z）−6a−カルバプロスタグランジ
ン−2類縁体が記載されている。本発明による
化合物の名命法はモルトン及びブロカウの提案
〔Morton及びBrokaw共著、“J.Org.Chem.”、44
巻、2280頁（1979年）〕に基づいている。常に、
これらの化合物の合成では（5E）又は（5Z）に
より表わされる２種の二重結合異性体が生成す
る。この原型の両方の異性体は次の構造式により
表わされる：
【式】
【式】 プロスタシクリン及びその類縁体に関する非常
に広範な技術水準から、これらの物質群がその生
物学的及び薬理学的性質に基づいてヒトを含めて
哺乳動物の治療に好適であることが分つている。
しかし医薬としてのその使用にはしばしば困難が
伴う。それというのもそれは治療目的には非常に
短い作用時間を有するに過ぎないからである。す
べての構造的変更には作用時間並びに有効作用の
選択性を高めるという目的がある。 ところで、３−オキサ−カルバシクリンの上部
連鎖を均等化することにより長時間の作用時間、
大きな選択性及び良好な有効作用が達成されるこ
とが判明した。本発明による化合物は降圧作用及
び気管支拡張作用を有する。更に、血管拡張に、
血小板凝集及び胃酸分沁の阻害に好適である。 本発明は一般式： 〔式中 R1は水素原子、OR2基（その際R2は水素原子、
Ｃ−原子１〜４個を有するアルキル基又は
【式】基を表わしてよ い）又はNHR3基（その際R3は水素又は２，３
−ジヒドロキシプロピルを表わす）を表わし、 Ｘは水素原子又は弗素原子を表わし、 Ａはトランス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−
基を表わし、 Ｗはヒドロキシメチレン基であり、その際OH
基はα位又はβ位であつてよく、 Ｄは
【式】基、Ｃ原子１〜５個を有す る直鎖状アルキレン基又はＣ原子２〜５個を有す
る分枝鎖状のアルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ≡Ｃ−基又は−CH＝CH（CH3）−基
を表わし、 R4はＣ−原子１〜７個を有するアルキル基を
表わす〕 の新規カルバシクリン誘導体又はR2が水素原子
を表わす場合には生理的に認容な塩基とのその塩
に関する。 式の化合物は（5E）異性体及び（5Z）異性
体の両方を含む。 アルキル基R2としてはＣ原子１〜４個の直鎖
状又は分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチルが該当する。 場合により、アルキル基R2はハロゲン原子、
ヒドロキシ基、C1〜C4−アルコキシ基、場合に
より置換されたC6〜C10−アリール基、ジ−C1〜
C4−アルキルアミン及びトリ−C1〜C4−アルキ
ルアンモニウム１〜数個により置換されていてよ
い。１個所で置換されているアルキル基が優れて
いる。 例えば、置換基としては弗素原子、塩素原子又
は臭素原子、フエニル、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。 優れたアルキル基R2としてはＣ原子１〜４個
を有するもの、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ジメチルアミノプロピル、イソブチル、ブチ
ルが挙げられる。 11位のヒドロキシ基及びＷ中のそれは例えばエ
ーテル化又はエステル化により官能的に変換され
ていてよく、その際にＷ中の遊離か又は変換され
たヒドロキシ基はα位又はβ位であつてよく、遊
離ヒドロキシ基が優れている。 エーテル基及びアシル基としては当業者に公知
の基が該当する。例えば、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、α−エトキシエチ
ル基、トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチ
ル−シリル基及びトリ−ベンジル−シリル基のよ
うに容易に脱離可能なエーテル基が優れている。
アシル基としては例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイルが挙げられる。 アルキル基R4としては、直鎖状及び分枝鎖状
の飽和及び不飽和のＣ原子１〜７個を有するアル
キル基、殊に飽和のそれが該当し、場合によりこ
れは置換されていてもよいアリールにより置換さ
れていてよい。例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ブテニル、
イソブテニル、プロペニル、ペンテニル、ヘキセ
ニル、ベンジル及びｐ−クロルベンジルが挙げら
れる。 アルキレン基Ｄとしては直鎖又は分枝鎖の飽和
及び不飽和のアルキレン基、殊に１〜５個を有す
る飽和アルキレン基が該当し、これは場合により
弗素原子で置換されていてよい。例えば、メチレ
ン、フルオルメチレン、エチレン、１，２−プロ
ピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメ
チレン、１−メチルトリメチレンが挙げられる。 遊離酸（R2＝Ｈ）と塩形成するに当り、生理
的に認容な塩の形成に関して当業者に公知である
ような無機及び有機の塩基が好適である。例えば
次のものが挙げられる：水酸化ナトリウム及び水
酸化カリウムのような水酸化アルカリ、水酸化カ
ルシウムのような水酸化アルカリ土類、アンモニ
ア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モ
ルホリン、トリス（ヒドロキシメチル）−メチル
アミン等のようなアミン。 更に、本発明は本発明による一般式のカルバ
シクリン誘導体の製法に関する。これは公知方法
で一般式： 〔式中Ｘ、R4、Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のも
のを表わす〕の化合物を場合により存在する遊離
ヒドロキシ基を保護した後で塩基の存在で一般式
： 〔式中Halは塩素原子、臭素原子又は沃素原子
た表わし、R8及びR9はＣ原子１〜10個を有する
アルキル基を表わすか又はR8及びR9が一緒にな
つてＣ原子２〜10個の環形成基を表わす〕のハロ
ゲンケタールでエーテル化しかつ酸を用いてその
ケタールを脱離し、かつ次いで場合により任意の
順序で異性体を分離し及び／又は保護されたヒド
ロキシ基を遊離し及び／又は遊離ヒドロキシ基を
エステル化又はエーテル化し及び／又はアルデヒ
ド基を酸化し及び／又は生じる遊離カルボキシル
基をエステル化し及び／又はエステル化されたカ
ルボキシル基をけん化し、あるいはカルボキシル
基をアミドに変換するか又は生理的に認容な塩基
で塩に変換することを特徴とする。 一般式の化合物と一般式のハロゲンケター
ルとの反応は温度０〜100℃、殊に10〜80℃で中
性溶剤又は溶剤混合物、例えばジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン等中で行なう。塩基としてはエーテル化に関し
て当業者に公知の塩基、例えば水素化ナトリウ
ム、カリウム−ｔ−ブチラート、ブチルリチウム
等が該当する。 エーテル化に続く一般式の化合物へのケター
ル脱離は公知方法で行なう。例えばケタール脱離
は例えば酢酸、プロピオン酸等のような有機酸の
水溶液中又は例えば塩酸のような無機酸の水溶液
中で実施する。溶解性を改良するため水と混合可
能な不活性有機溶剤を加えると有利である。例え
ば、好適な有機溶剤はメタノール及びエタノール
のようなアルコール、ジメトキシエタン、ジオキ
サン及びテトラヒドロフランのようなエーテルで
ある。テトラヒドロフランを使用すると有利であ
る。殊に、ケタール脱離は温度20〜80℃で実施す
る。 アルデヒド基の酸化は当業者に公知の方法によ
り行なう。酸化剤としては例えば次のものが該当
する：ピリジニウムジクロメート（“Tetr
ahedron Letters”、1979巻、399頁）、ジヨーン
ズ試薬（“J.Chem.Soc.”、1953巻、2555頁）又は
白金／酸素〔“Carbohyd rate Chem.”、17巻、
169頁（1962年）〕。 ピリジニウムジクロメートによる酸化は、温度
０〜100℃、殊に20〜40℃で酸化剤に対して不活
性な溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で実施
する。 ジヨーンズ試薬による酸化は、温度−40〜＋40
℃、殊に０〜30℃で溶剤としてのアセトン中で行
なう。白金／酸素による酸化は温度０〜60℃、殊
に20〜40℃で酸化剤に対して不活性な溶剤、例え
ば酢酸エステル中で実施する。 カルバシクリンエステルのけん化は例えば塩基
性触媒を用いて当業者に公知の方法により実施す
る。 R2がＣ原子１〜４個を有するアルキル基を表
わすエステル基−OR2をR1に関して導入するに
当り当業者に公知の方法により行なう。例えば、
カルボキシ化合物はジアゾ炭化水素と公知方法で
反応させる。例えばジアゾ炭化水素によるエステ
ル化は、不活性溶剤、殊にジエチルエーテル中の
ジアゾ炭化水素の溶液を同じか又は他の不活性溶
剤、例えば塩化メチレン中のカルボキシ化合物と
混合することにより行なう。１〜30分間の反応の
終結後、溶剤を除去しかつエステルを常法で精製
する。ジアゾアルカンは公知であるか又は公知方
法により製造することができる〔“Org.
Reactions”、第８巻、389〜394頁（1954年）〕。 R1に関してエステル基−OR2の導入はカルボ
キシレートアニオンを相応するアルキルハロゲニ
ド又はω−ハロゲンケトン
（
【式】この際ArはC1〜C2−アル コキシもしくは塩素又は臭素により置換されてい
てよいジフエニルである）と反応させることによ
り行なうこともできる。 R1がヒドロキシ基（R2＝Ｈ）である一般式
のカルバシクリン誘導体は好適量の相応する無機
塩基と中和下に塩に変換することができる。例え
ば、相応する酸を化学量論的量の塩基を含有する
水中に溶解する際に、水を蒸発させるか又は水と
混合可能な溶剤、例えばアルコール又はアセトン
の添加後に固体の無機塩が生成する。 アミン塩の製造は常法で行なう。カルバシクリ
ン酸を例えばエタノール、アセトン、ジエチルエ
ーテル又はベンゼンのような好適な溶剤中に溶解
しかつ少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶
液に添加する。その際に塩は一般に固形で生じる
か又は常法で溶剤の蒸発後に単離する。 遊離OH基の官能的変換は当業者に公知の方法
により行なう。例えば、エーテル保護基の導入に
は例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸性縮
合剤の使用下に塩化メチレン又はクロロホルム中
でジヒドロピランと反応させる。ジヒドロピラン
は過剰量で、殊に理論的必要量の４〜10倍量で使
用する。一般に、反応は０〜30℃で15〜30分後に
終結する。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を公
知の方法で例えば酸クロリド、酸アンヒドリド等
のようなカルボン酸誘導体と反応させることによ
り行なう。 官能的に変換されたOH基の一般式の化合物
への遊離は、公知方法により行なう。例えば、エ
ーテル保護基の脱離は、例えば酢酸、プロピオン
酸等のような有機酸の水溶液中か又は例えば塩酸
のような無機酸の水溶液中で実施する。溶解性を
改良するに当り水と混合可能な不活性有機溶剤を
添加すると有利である。例えば、好適な有機溶剤
はメタノール及びエタノールのようなアルコール
及ぼジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒ
ドロフランのようなエーテルである。テトラヒド
ロフランを使用すると有利である。この脱離は温
度20〜80℃で実施すると有利である。 例えば、シリルエーテル保護基の脱離はテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行なう。
例えば、溶剤としてはテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン等が好
適である。この脱離は温度０〜80℃で行なうと有
利である。 例えば、アシル基のけん化は炭酸アルカリ又は
炭酸アルカリ土類もしくは水酸化アルカリ又は水
酸化アルカリ土類を用いてアルコール又はアルコ
ールの水溶液中で行なう。アルコールとしては、
脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、ブタノール等、殊にメタノールが該当する。
炭酸アルカリ及び水酸化アルカリとしてはカリウ
ム塩及びナトリウム塩が挙げられるが、カリウム
塩が優れている。例えば、炭酸アルカリ土類及び
水酸化アルカリ土類としては炭酸カルシウム、水
酸化カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。
反応は−10〜70℃、殊に25℃で実施する。 R1に関してアミド基NHR3の導入は当業者に
公知の方法により行なう。初めに、一般式のカ
ルボン酸（R2＝Ｈ）を例えばトリエチルアミン
のような第三アミンの存在においてクロル蟻酸イ
ソブチルエステルを用いて混合アンヒドリドに変
換する。この混合アンヒドリドと相応するアミド
のアルカリ塩又はアンモニア（R3＝Ｈ）との反
応は、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミドのような不活性溶剤又は溶剤混合物
中で温度−30〜＋60℃、殊に０〜30℃で実施す
る。 R1に関してアミド基NHR3を導入するための
他の可能性は、場合により遊離ヒドロキシ基が中
間的に保護されている一般式の１−カルボン酸
（R2＝Ｈ）と一般式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R3
（） 〔式中R3は前記のものを表わす〕の化合物と
の反応である。場合により、一般式の化合物
（R1＝OH）と一般式のイソシアネートとの反
応は、例えばトリエチルアミン又はピリジンのよ
うな第三アミンの添加下に行なう。この反応は溶
剤を使わずに又は不活性溶剤、殊にアセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルア
セタミド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ト
ルエン中で温度−80〜100℃、殊に０〜30℃で行
なうことができる。 出発物質がプロスタン残基中にOH基を含有す
る場合、これらのOH基も反応に関与する。遊離
ヒドロキシ基をプロスタン残基中に含有する最終
生成物を所望する場合、殊に容易に脱離可能なエ
ーテル基又はアシル基により中間的に保護されて
いる出発物質から開始すると有利である。 例えば、出発物質として使われる一般式の化
合物は、公知方法で式： のアルデヒド（西ドイツ国特許公開第2845770号
明細書）を一般式： 〔式中Ｄ、Ｅ及びR4は前記のものを表わす〕
のホスホネートを用いて、例えば水素化ナトリウ
ム又はカリウム−ｔ−ブチラートのような脱プロ
トン剤の存在において、次の一般式のケトン
（Ｘ＝Ｈ）に又は付加的に例えばＮ−ブロムスク
シンイミドのような臭素化剤の存在において一般
式のケトン（Ｘ＝Br）に変換する： ケト基を硼水素化亜鉛又は硼水素化ナトリウム
を用いて還元するか又はアルキルマグネシウムブ
ロミド又はアルキルリチウムと反応させかつ次い
でエピマーを分離した後で、一般式： の化合物が生成される。 エステル基を例えばメタノール中で炭酸カリウ
ムによりけん化し、並びに場合により二重結合を
水素化し又は場合によりジヒドロピランによりエ
ーテル化しかつ引続いてジメチルスルホキシド中
で例えばカリウム−ｔ−ブチラートを用いて臭化
水素を脱離し、水性酢酸でケタールを脱離し並び
に場合により例えばジヒドロピランでエーテル化
することにより遊離ヒドロキシ基を官能的に変換
することにより一般式： のケトンが得られる。 ホスホノ酢酸トリエチルエステル又はホスホノ
酢酸トリメチルエステルもしくはホスホノフルオ
ル酢酸トリエチルエステル又はホスホノフルオル
酢酸トリメチルエステルによるオレフイン化反応
及び引続いて行なう水素化アルミニウムリチウム
による還元の後で一般式を有する二重結合で異
性体の化合物が得られ、これは場合により分離す
ることができる。 一般式のホスホネートの製造は公知方法でメ
チルホスホン酸ジメチルエステルのアニオンを一
般式： 〔式中Ｄ、Ｅ、R4は前記のものを表わしかつ
R8はＣ原子１〜５個を有するアルキル基を表わ
す〕のエステルと反応させることにより行ない、
場合により前記エステルは相応するマロン酸エス
テルを一般式XI： Hal−Ｅ−R4 （XI） 〔式中Halは塩素又は臭素を表わす〕のハロゲ
ニドでアルキル化し、次いで脱カルバルコキシす
ることにより得られる。場合により、一般式の
エステルは一般式XII： 〔式中Ｄは前記のものを表わす〕のカルボン酸
を一般式XIのハロゲニドでアルキル化し、次いで
エステル化することにより生成することもでき
る。 例えば、一般式の出発物質として使用した化
合物は、公知方法で一般式： Hal−
（CH2）3−COOR8 （） 〔式中Halは前記のものを表わしかつR8はＣ原
子１〜５個を有するアルキル基を表わす〕のω−
ハロゲンカルボン酸エステルをジイソブチルアル
ミニウムヒドリドにより相応するアルデヒドに還
元し、次いで公知方法でアルコールと接触させる
ことにより製造することができる。 本発明による化合物は降圧作用及び気管支拡張
作用を有する。更に、血小板凝集の阻害に好適で
ある。それ故、一般式の新規カルバシクリン誘
導体は有用な製薬的作用物質である。その上、そ
れは相応するプロスタグランジンと比べて同じ作
用範囲で高い特異性、就中著しく長時間の作用性
を有する。PGI2に比べて、より大きな安定性の
点で優れている。新規プロスタグランジンの高い
組織特異性は例えばモルモツト回腸又は剔出した
ラビツトの気管のような平滑筋器官の試験で明ら
かであり、天然プロスタグランジンＥ−、Ａ−又
はＦ型の投与の場合よりも著しく低い刺激が見ら
れる。 新規カルバシクリン類縁体はプロスタシクリン
の代表的な性質を有し、例えば末梢動脈及び冠状
血管の抵抗の低減、血小板凝集の阻害、血小板血
栓の溶解、心筋の細胞保護、それ故拍出量及び冠
状血液貫流量の低下なしに全身系血圧の降下、即
ち卒中発作の治療、冠状心疾患、冠血栓症、心臓
硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化症及び血栓の予防
及び治療、ZNS系の阻血性発作の予防及び治療、
シヨツクの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌の
抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、肝臓及び膵
臓の細胞保護、抗アレルギー性、肺動脈抵抗及び
肺動脈血圧の低減、腎臓血液貫流の促進、ヘパリ
ン部位へ又は血液透析のアジユバントとしての使
用、保存血しよう、特に保存血小板の貯蔵、陣痛
の抑制、妊娠中毒症の治療、脳血液貫流の上昇等
である。更に、この新規カルバシクリン誘導体は
抗増殖性及び抗制瀉発現性を有する。本発明によ
るカルバシクリンを例えばβ−遮断剤又は利尿剤
と組合せて使用することもできる。 この化合物をヒトに投与する場合、その投与量
は１〜1500μｇ／Kg／日である。製薬的に認容な
賦形剤に関する単位用量は0.01〜100mgである。 覚醒の高血圧ラツトに体重１Kg当り用量５、20
及び100μｇ／Kgで静脈内注射する際に本発明に
よる化合物はPGE2のように下痢を起こさず又は
PGA2のように不整脈を惹起せずにPGE2及び
PGA2よりも強い血圧降下作用及び長時間持続す
る作用を示す。 麻酔処置したラビツトに静脈内注射する際に本
発明による化合物はPGE2及びPGA2に比べて強
力で著しく長時間持続する血圧降下を示し、その
際に他の平滑筋器官又は器管機能は作用されな
い。 腸管外投与に当つては滅菌した注射可能な水性
又は油性の溶液を使用する。例えば経口投与に当
つては例えば錠剤、糖衣剤又はカプセル剤が好適
である。 それ故、本発明は一般式の化合物と常用の助
剤及び賦形剤とをベースとする医薬にも関する。 本発明の作用物質はガーレン式製剤で知られて
いる常用の助剤と組合せて例えば降圧剤の製造に
使用する。 本発明による化合物が降圧作用において技術水
準よりも優れていることが次の比較実験データか
ら明らかである。
【表】 例 １ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−1a，
1b−ジホモ−２−ホルミル−16−メチル−３
−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバープロスタグランジン−2 テトラヒドロフラン15ml中の２−｛(E)−（1S，
5S，6R，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−６−〔(E)−（3S，4RS）−４−メチル
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
オクト−１−エン−６−イン−イル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−エタン−１
−オール700mgの溶液に鉱油中の55％−水素化ナ
トリウム懸濁液77mgを０℃で加えかつ24℃で30分
間アルゴン下に撹拌する。次いで、テトラヒドロ
フラン７ml中の２−（３−ブロム−プロピル）−
１，３−ジオキソラン1.15ｇの溶液を滴加し、か
つアルゴン下に21時間還流沸騰させる。エーテル
で稀釈し、水洗して中性にし、硫酸マグネシウム
上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を
珪酸ゲルでヘキサン／エーテル（７＋３）を用い
てクロマトグラフイ処理することによりオキサ化
合物480mgが得られ、これを酢酸／水／テトラヒ
ドロフラン（65＋35＋10）からの混合物40mlと共
に16時間24℃で撹拌する。次いで、真空中で蒸発
濃縮しかつ残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフイ処
理する。酢酸エステル／ヘキサン（４＋１）を用
いて表題化合物270mgが無色の油状物として得ら
れる。 IR（CHCl3）：3600，3420（広幅），2970，2862，
2730，1725，1603，970／cm 前記のエーテル化に使用した２−（３−ブロム
−プロピル）−１，３−ジオキソランは次のよう
に製造する： トルエン595ml中のブロム酪酸エ
チルエステル9.6ｇの溶液にトルエン中のジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドの1.2モル溶液50ml
を−70℃で徐々に滴加し、−70℃で15分間撹拌し、
次いでイソプロピルアルコール10ml及び水25mlを
滴加する。室温で２時間撹拌し、濾過し、濾液を
硫酸マグネシウムで乾燥させかつ真空中25℃で濃
縮する。残渣をトルエン500ml中に溶かし、エチ
レングリコール10ml及びｐ−トルエンスルホン酸
100mgを加えかつ水分離器を用いて６時間還流沸
騰させる。次いでエーテル500mlで稀釈し、５％
−重炭酸ナトリウム溶液で11回及び水で３回振盪
し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させか
つ真空中30℃で濃縮する。残渣を0.6mmHg及び43
〜45℃で蒸留することにより２−（３−ブロムプ
ロピル）−１，３−ジオキソラン6.8ｇが無色の液
体として得られる。 例 ２ （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2 ピリジン５ml中の例１により製造したアルデヒ
ド500mgの溶液に無水酢酸２mlを加えかつ室温で
18時間放置する。次いで、真空中で濃縮し、得ら
れた11，15−ジアセテートをアセトン25ml中に溶
解しかつ０℃でジヨーンズ試薬2.1mlを滴加する。
０℃で30分間撹拌し、イソプロピルアルコール２
mlを加え、エーテルで稀釈し、３回水と振盪し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発
濃縮する。残渣を珪酸ゲルでヘキサン／酢酸エス
テル（１＋１）を用いてクロマトグラフイ処理し
た後で（5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−
メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2
−11，15−ジアセテート410mgが無色の油状物と
して得られる。 IR：3650，3400（広幅），2960，1730，1600，
1245，968／cm 保護基の脱離のため、11，15−ジアセテート
410mgをメタノール20ml中、24℃で16時間炭酸カ
リウム520mgと撹拌する。次いで、真空中で濃縮
し、10％−クエン酸溶液を用いてPH４の酸性に
し、塩化メチレンで３回抽出し、水で２回洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発
濃縮させる。残渣を酢酸エステル／酢酸（99.5＋
0.5）を用いて珪酸ゲルでクロマトグラフイ処理
する。その際に表題化合物305mgが無色の油状物
として得られる。 IR：3590，3420（広幅），2960，2930，2865，
1720，1600，970／cm 例 ３ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−1a，
1b−ジホモ−２−ホルミル−16−メチル−３
−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバープロスタグランジン−2 例１と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6R，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3S，4RS）−４−メチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクト
−１−エン−６−イン−イル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−エタン−１
−オール320mgから表題化合物125mgが無色の油状
物として得られる。 IR：3610，3400（広幅），2965，2860，2730，
1726，1602，968／cm 例 ４ （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2 例２と同様にして例３により製造したアルデヒ
ド125mgから（5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−
16−メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン
−2−11，15−ジアセテート90mgが得られる。
保護基の脱離後、表題化合物57mgが無色の油状物
として得られる。 IR：3600，3410（広幅），2960，2866，1718，
1600，968／cm 例 ５ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−1a，
1b−ジホモ−16，20−ジメチル−２−ホルミ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2 例１と同様に、２−｛(E)−（1S，5S，6R，7R）
−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
６−〔(E)−（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)−
（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−
イン−イル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
イリデン｝−エタン−１−オール1.35ｇから表題
化合物610mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600，3410（広幅），2967，2862，2731，
1725，1601，970／cm 前記表題化合物の原料は次のように製造する： ａ （1R，5S，6R，7R）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−〔(E)−
（3S，4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノ
ン−１−エン−６−イン−イル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン ジメトキシエタン（DME）130ml中の水素化ナ
トリウム（55％−油中懸濁液）1.46ｇの懸濁液に
DME67ml中の３−メチル−２−オキソ−オクト
−５−イニル−ホスホン酸−ジメチルエステル
9.02ｇからの溶液を０℃で滴加しかつ０℃で１時
間撹拌する。次いで、DMF130ml中の（1R，5S，
6R，7R）−３，３−エチレンジオキシ−７−ベ
ンゾイルオキシ−６−ホルミル−ビシクロ
〔3.3.0〕−オクタン9.4ｇの溶液を−20℃で加え、−
20℃で1.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶
液600mlに注ぎかつエーテルで３回抽出する。有
機抽出物を水で洗浄して中性にし、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。残
渣を珪酸ゲルでエーテル／ヘキサン（１＋１）を
用いてクロマトグラフイ処理した後でα，β−不
飽和ケトン9.1ｇが油状物として得られる。 メタノール300ml中のこのケトン9.1ｇの溶液に
硼水素化ナトリウム5.2ｇを少量ずつ−40℃で加
えかつ−40℃で１時間撹拌する。次いで、エーテ
ルで稀釈し、水洗して中性にし、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。珪酸
ゲルでエーテル／ヘキサンを用いてカラムクロマ
トグラフイ処理することにより初めに表題化合物
（PG−命名法：15α−ヒドロキシ）3.9ｇ並びに極
性成分として異性体の15β−ヒドロキシ化合物3.2
ｇが得られる。 IR：3600，3400（広幅），2942，1711，1603，
1588，1276，968，947／cm ｂ （1R，5S，6R，7R）−７−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)−（3S，4RS）
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−４−メチル−ノン−１−エン−６−イン−イ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン メタノール120ml中の前記のａにより製造した
α−アルコール3.6ｇ及び炭酸カリウム1.4ｇから
の混合物を室温でアルゴン下に16時間撹拌する。
次いで、真空中で濃縮し、エーテルで稀釈しかつ
ブラインで洗つて中性にする。硫酸マグネシウム
上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。蒸発濃
縮残渣を酢酸／水／テトラヒドロフラン（65＋35
＋10）からの混合物75mlと室温で16時間撹拌し、
次いで真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを
介して酢酸エステル／ヘキサン（７＋３）を用い
て濾過した後でケトン2.2ｇが油状物として得ら
れる。塩化メチレン75ml中のケトン2.2ｇ、ジヒ
ドロピラン2.4ml及びｐ−トルエンスルホン酸23
mgからの溶液を０℃で30分間撹拌する。次いで、
エーテルで稀釈し、稀重炭酸ナトリウムで振盪
し、水洗して中性にし、硫酸マグネシウム上で乾
燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。ビス−テトラ
ヒドロピラニルエーテル3.4ｇが得られ、これを
精製せずに使用する。 IR：2960，2865，1738，970／cm ｃ ２−｛(E)−（1S，5S，6R，7R）−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)−
（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−
６−イン−イル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−エタン−１−オール テトラヒドロフラン170ml中のホスホノ酢酸ト
リエチルエステル8.1ｇの溶液にカリウム−ｔ−
ブチラート3.5ｇを０℃で加え、10分間撹拌し、
トルエン90ml中の前記ｂにより製造したケトン９
ｇからの溶液を加えかつアルゴン下に室温で16時
間撹拌する。エーテル1000mlで稀釈し、水で振盪
して中性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させか
つ真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを介し
てヘキサン／エーテル（３＋２）を用いて濾過す
る。その際不飽和エステル8.2ｇが無色の油状物
として得られる。 IR：2950，2870，1700，1655，968／cm 水素化アルミニウムリチウム2.2ｇを少量ずつ
エーテル280ml中の前記のように製造したエステ
ル８ｇの撹拌溶液に０℃で加えかつ０℃で30分間
撹拌する。試薬の過剰分を酢酸エステルの滴加に
より分解し、水12mlを加え、22℃で２時間撹拌
し、濾過しかつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪
酸ゲルでエーテル／ヘキサン（３＋２）を用いて
クロマトグラフイ処理する。その際に、無極性化
合物として２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6R，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔(E)−（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−
６−イン−イル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−イリデン｝−エタン−１−オール2.8ｇ及び表
題化合物4.2ｇが無色の油状物として得られる。 IR：3600，3430，2942，2863，1600，972／cm 例 ６ （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16，20−
ジメチル−３−オキサ−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−6a−カルバープロスタグランジ
ン−2 例２と同様に、例５により製造したアルデヒド
380mgから（5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−
16，20−ジメチル−３−オキサ−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラ
ンジン−2−11，15−ジアセテート305mgが得ら
れる。 保護基の脱離後、表題化合物210mgが無色の油
状物として得られる。 IR：3600，3400（広幅），2962，2865，1720，
1601，970／cm 例 ７ （5E）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジホモ
−２−ホルミル−20−メチル−３−オキサ−
16，16−トリメチレン−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−6a−カルバープロスタグランジ
ン−2 例１及び５と同様にして２−｛(E)−（1S，5S，
6R，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔(E)−（3R）−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン
−ノン−１−エン−６−イン−イル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−エタン−１
−オール（例5a〜ｃにより２−オキサ−３，３
−トリメチレン−ノン−５−イン−ホスホン酸−
ジメチルエステルから製造）0.9ｇから表題化合
物0.4ｇが無色の油状物として得られる。 IR：3610，3400（広幅），2968，2864，2730，
1725，1602，970／cm 前記の表題化合物の原料は次のように製造す
る： ａ ２−｛(E)−（1S，5S，6R，7R）−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，４−ト
リメチレン−ノン−１−エン−６−イン−イ
ル〕−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタン−３−イリ
デン｝−エタン−１−オール 例5c）と同様に、（1R，5S，6R，7R）−７−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔(E)−（3R）−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノン−１−
エン−６−イン−イル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−オン３ｇからクロマトグラフイ異性体
分離後無極性化合物として２−｛(E)−（1S，5S，
6R，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
−オキシ）−４，４−トリメチレン−ノン−１−
エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−エタン−１−オール470mg及び
無色の油状物として表題化合物690mgが得られる。 IR：3600，3400（広幅），2945，2862，1602，
972／cm 例 ８ （5E）−1a，1b−ジホモ−20−メチル−３−オ
キサ−16，16−トリメチレン−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグ
ランジン−2 例２と同様にして、例７により製造したアルデ
ヒド400mgから（5E）−1a，1b−ジホモ−20−メ
チル−３−オキサ−16，16−トリメチレン−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープ
ロスタグランジン−2−11，15−ジアセテート
295mgが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物220mgが無色の油
状物として得られる。 IR：3610，3400（広幅），2960，2864，1721，
1602，970／cm 例 ９ （5E）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジホモ
−16，16−ジメチル−２−ホルミル−３−オキ
サ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−
カルバープロスタグランジン−2 例１及び５と同様にして２−｛(E)−（1S，5S，
6R，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔(E)−（3R）−４，４−ジメチル−
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オ
クト−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−エタン−１
−オール0.5ｇから表題化合物0.28ｇが無色の油
状物として得られる。 IR：3600，3400（広幅），2965，2732，1724，
1600，970／cm 例 10 （5E）−1a，1b−ジホモ−16，16−ジメチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例９により製造したアルデ
ヒド0.27ｇから（5E）−1a，1b−ジホモ−16，16
−ジメチル−３−オキサ−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン
−2−11，15−ジアセテート180mgが得られる。
保護基の脱離後、表題化合物120mgが無色の油状
物として得られる。 IR：3600，3400（広幅），2962，2865，1720，
1600，971／cm 例 11 （5E）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジホモ
−２−ホルミル−３−オキサ−16，16，20−ト
リメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバープロスタグランジン−2 例１及び５と同様にして、２−｛(E)−（1S，5S，
6R，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔(E)−（3R）−４，４−ジメチル−
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノ
ン−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン｝エタン−１−オール
1.1ｇから表題化合物0.6ｇが無色の油状物として
得られる。 IR：3610，3420（広幅），2964，2730，1725，
1602，972／cm 例 12 （5E）−1a，1b−ジホモ−３−オキサ−16，
16，20−トリメチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン
−2 例２と同様にして、例11により製造したアルデ
ヒド0.4ｇから（5E）−1a，1b−ジホモ−３−オ
キサ−16，16，20−トリメチル−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラ
ン−2−11，15−ジアセテート0.3ｇが得られ
る。 保護基の脱離後、表題化合物0.22ｇが無色の油
状物として得られる。 IR：3600，3400（広幅），2964，2864，1721，
1600，972／cm 例 13 （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−18，
19−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−16，19−
ジメチル−２−ホルミル−３−オキサ−6a−
カルバープロスタグランジン−2 例１及び５と同様にして２−｛(E)−（1S，5S，
6R，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔(E)−（3S，4RS）−４，７−ジメチ
ル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−オクト−１，６−ジエニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−エタン−１
−オール0.7ｇから無色の油状物として表題化合
物0.4ｇが得られる。 IR：3600，3400（広幅），2966，2732，1725，
1601，972／cm 例 14 （5E）−1a，1b−ジホモ−16，19−ジメチル−
18，19−ジデヒドロ−３−オキサ−6a−カル
バープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例13により製造したアルデ
ヒド0.2ｇから（5E）−1a，1b−ジホモ−16，19
−ジメチル−18，19−ジデヒドロ−３−オキサ−
6a−カルバープロスタグランジン−2−11，15
−ジアセテート0.14ｇが得られる。保護基の脱離
後、表題化合物90mgが無色の油状物として得られ
る。 IR：3600，3410（広幅），2960，2860，1720，
1601，972／cm 例 15 （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−13，
14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−２−ホル
ミル−16−メチル−３−オキサ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタ
グランジン−2 例１及び５と同様にして２−｛(E)−（1S，5S，
6S，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔（3S，4RS）−４−メチル−３−テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−
１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−エタン−１−オール0.6ｇから
表題化合物0.29ｇが無色の油状物として得られ
る。 IR：3610，3410（（広幅），2966，2730，2225，
1725／cm 前記表題化合物の出発物質は次のように製造す
る： ａ ２−(E)−（1S，5S，6S，7R）−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S，
4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−オクタ−１，６−ジイニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデ
ン−エタン−１−オール 例5c）と同様にして（1R，5S，6S，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６−ジイ
ニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン1.8
ｇからクロマトグラフイによる異性体分離後に無
極性化合物として２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S，4RS）−４−メチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S，
4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−オクタ−１，６−ジイニル〕−
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−エ
タン−１−オール380mg及び油状物として表題化
合物610mgが得られる。 IR：3600，3400（広幅），2945，2860，2225／
cm 例 16 （5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−16−メチル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバー
プロスタグランジン−2 例２と同様にして、例15により製造したアルデ
ヒド0.4ｇから（5E）−（16RS）−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−1b−メチル−３−オキ
サ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバープロスタグランジン−2−11，15−ジア
セテート0.21ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物150mgが無色の油
状物として得られる。 IR：3600，3410（広幅），2960，2864，2226，
1718／cm 例 17 （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−13，
14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−16，20−
ジメチル−２−ホルミル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバー
プロスタグランジン−2 例１及び５と同様にして、２−｛(E)−（1S，5S，
6S，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔（3S，4RS）−４−メチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノナ−
１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕−オクタ
ン−３−イリデン｝−エタン−１−オール0.8ｇか
ら表題化合物0.42ｇが無色の油状物として得られ
る。 IR：3600，3400（広幅），2965，2732，2227，
1724／cm 前記表題化合物の出発物質は次のように製造す
る： ａ ２−｛(E)−（1S，5S，6S，7R）−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−（3S，
4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝
−エタン−１−オール 例5cと同様にして、（1R，5S，6S，7R）−７−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニ
ル）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン2.1ｇ
からクロマトグラフイ異性体分離後に無極性化合
物として２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，7R）−７−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデ
ン｝−エタン−１−オール450mg及び無色の油状物
として表題化合物740mgが得られる。 IR：3600，3420（広幅），2947，2862，2223／
cm 例 18 （5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−16，20−ジメチル−３−オキサ
−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例17により製造したアルデ
ヒド620mgから（5E）−（16RS）−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−16，20−ジメチル−３
−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバープロスタグランジン−2−11，15
−ジアセテート340mgが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物260mgが無色の油
状物として得られる。 IR：3610，3400（広幅），2962，2865，2225，
1720／cm 例 19 （5E）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−２−ホルミル−20−
メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カル
バープロスタグランジン−2 例１及び５と同様にして、２−｛(E)−（1S，5S，
6S，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔（3S）−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノナ−
１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−エタン−１−オール0.41ｇか
ら表題化合物0.18ｇが無色の油状物として得られ
る。 IR：3600，3400（広幅），2965，2732，2227，
1724／cm 前記の表題化合物の出発物質は次のように製造
する： ａ ２−｛(E)−（1S，5S，6S，7R）−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S）
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−４，４−トリメチレン−ノナ−１，６−ジイ
ニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリ
デン｝−エタン−１−オール 例5cと同様にして、（1R，5S，6S，7R）−７−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S）−３−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−４，４−トリメチレン−ノナ−１，６−ジ
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン
3.1ｇからクロマトグラフイによる異性体分離後
に無極性化合物として２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3RS）−３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノナ
−１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−イリデン｝−エタン−１−オール890mg及
び表題化合物1.3ｇが油状物として得られる。 IR：3610，3420（広幅），2945，2862，2226／
cm 例 20 （5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ
−20−メチル−３−オキサ−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a
−カルバープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例19により製造したアルデ
ヒド0.42ｇから（5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−20−メチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン
−6a−カルバープロスタグランジン−2−11，
15−ジアセテート0.32ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物210mgが無色の油
状物として得られる。 IR：3600，3400（広幅），2963，2865，2225，
1720／cm 例 21 （5E）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−16，16−ジメチル−
２−ホルミル−３−オキサ−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラ
ンジン−2 例１及び５と同様にして、２−｛(E)−（1S，5S，
6S，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔（3S）−４，４−ジメチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ
−１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−イリデン｝−エタン−１−オール0.9ｇか
ら表題化合物0.47ｇが無色の油状物として得られ
る。 IR：3600，3410（広幅），2966，2730，2225，
1725／cm 前記表題化合物の出発物質は次のように製造す
る： ａ ２−｛(E)−（1S，5S，6S，7R）−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S）
−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６−ジイ
ニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリ
デン｝−エタン−１−オール 例5cと同様にして、（1R，5S，6S，7R）−７−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６−ジ
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン
2.5ｇからクロマトグラフイにより異性体分離後
に無極性化合物として２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−エタン−１−オール625mg及び油状
物として表題化合物1.1ｇが得られる。 IR：3600，3400（広幅），2946，2865，2225／
cm 例 22 （5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ
−16，16−ジメチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロ
スタグランジン−2 例２と同様にして、例21により製造したアルデ
ヒド0.31ｇから（5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−16，16−ジメチル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
ープロスタグランジン−2−11，15−ジアセテ
ート0.21ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物0.14ｇが無色の油
状物として得られる。 IR：3600，3410（広幅），2964，2865，2225，
1720／cm 例 23 （5E）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−２−ホルミル−３−
オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16，20−トリメチル−6a−カルバープロ
スタグランジン−2 例１及び５と同様にして、２−｛(E)−（1S，5S，
6S，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔（3S）−４，４−ジメチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノナ−
１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−エタン−１−オール0.8ｇから
表題化合物0.31ｇが無色の油状物として得られ
る。 IR：3610，3420（広幅），2965，2730，2226，
1724／cm 前記の表題化合物の出発物質は次のように製造
する： ａ ２−｛(E)−（1S，5S，6S，7R）−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S）
−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデ
ン｝−エタン−１−オール 例5c）と同様にして、（1R，5S，6S，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイ
ニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン1.3
ｇからクロマトグラフイによる異性体分離後に無
極性化合物として２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−エタン−１−オール300mg及び油状
物として表題化合物430mgが得られる。 IR：3610，3400（広幅），2945，2865，2225／
cm 例 24 （5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ
−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−16，16，20−トリメチル−6a−カルバー
プロスタグランジン−2 例２と同様にして、例23により製造したアルデ
ヒド0.16ｇから（5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−３−オキサ−18，18，19，19−テ
トラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−6a−
カルバープロスタグランジン−2−11，15−ジ
アセテート0.1ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物60mgが無色の油状
物として得られる。 IR：3600，3400（広幅），2965，2864，2224，
1718／cm 例 25 （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−1a，
1b−ジホモ−５−フルオル−２−ホルミル−
16−メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テ
トラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラン
ジン−2 テトラヒドロフラン８ml中の２−｛（Ｚ）−（1S，
5S，6R，7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−６−〔(E)−（3S，4RS）−４−メチル
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
オクト−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−２−フルオ
ル−エタン−１−オール420mgの溶液に鉱油中の
55％−水素化ナトリウム懸濁液42mgを０℃で加え
かつ24℃で30分間アルゴン下に撹拌する。次い
で、テトラヒドロフラン８ml中の２−（３−ブロ
ムプロピル）−１，３−ジオキソラン630mgの溶液
を滴加しかつアルゴン下に20時間還流沸騰させ
る。エーテルで稀釈し、水洗して中性にし、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮す
る。残渣を珪酸ゲルでヘキサン／エーテル（３＋
２）を用いてクロマトグラフイ処理した後でオキ
サ化合物340mgが得られ、これを酢酸／水／テト
ラヒドロフラン（65＋35＋10）からの混合物30ml
と24℃で16時間撹拌する。次いで、真空中で蒸発
濃縮しかつ残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフイ処
理する。酢酸エステル／ヘキサン（４＋１）によ
り表題化合物280mgが無色の油状物として得られ
る。 IR：3600，3420（広幅），2960，2930，2870，
2730，1730，1603，970／cm 例 26 （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−５−フル
オル−16−メチル−３−オキサ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタ
グランジン−2 例２と同様にして、例25により製造したアルデ
ヒド205mgから（5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ
−５−フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープ
ロスタグランジン−2−11，15−ジアセテート
110mgが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物78mgが無色の油状
物として得られる。 例 27 （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−1a，
1b−ジホモ−16，20−ジメチル−５−フルオ
ル−２−ホルミル−３−オキサ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタ
グランジン−2 例25と同様にして、２−｛(E)−（1S，5S，6R，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S，4RS）−４−メチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−
エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−
オール610mgから表題化合物370mgが無色の油状物
として得られる。 IR：3610，3400（広幅），2963，2930，2868，
2731，1630，1602，971／cm 例 28 （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16，20−
ジメチル−５−フルオル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバー
プロスタグランジン−2 例２と同様にして、例27により製造したアルデ
ヒド230mgから（5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ
−16，20−ジメチル−５−フルオル−３−オキサ
−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バープロスタグランジン−2−11，15−ジアセ
テート125mgが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物85mgが無色の油状
物として得られる。 IR：3600，3410（広幅），2965，2930，2870，
1720，1602，970／cm 例 29 （5Z）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジホモ
−５−フルオル−２−ホルミル−20−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−16，16−トリメチレン−6a−カルバープロ
スタグランジン−2 例25と同様にして、２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6R，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3R）−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノ
ン−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタ
ン−１−オール390mgから表題化合物165mgが無色
の油状物として得られる。 IR：3600，3410（広幅），2965，2931，2870，
2730，1630，1601，970／cm 例 30 （5Z）−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−20−
メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カル
バープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例29により製造したアルデ
ヒド190mgから（5Z）−1a，1b−ジホモ−５−フ
ルオル−20−メチル−３−オキサ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−
6a−カルバープロスタグランジン−2−11，15
−ジアセテート105mgが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物70mgが無色の油状
物として得られる。 IR：3600，3400（広幅），2965，2930，2870，
1718，1602，970／cm 例 31 （5Z）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジホモ
−16，16−ジメチル−５−フルオル−２−ホル
ミル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン−
2 例25と同様にして、２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6R，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3R）−４，４−ジメチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクト
−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン
−１−オール0.6ｇから表題化合物0.27ｇが無色
の油状物として得られる。 IR：3610，3420（広幅），2966，2930，2868，
2732，1730，1602，971／cm 例 32 （5Z）−1a，1b−ジホモ−16，16−ジメチル−
５−フルオル−３−オキサ−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラ
ンジン−2 例２と同様にして、例31により製造したアルデ
ヒド220mgから（5Z）−1a，1b−ジホモ−16，16
−ジメチル−５−フルオル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープ
ロスタグランジン−2−11，15−ジアセテート
120mgが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物92mgが無色の油状
物として得られる。 IR：3600，3410（広幅），2964，2931，2870，
1720，1601，971／cm 例 33 （5Z）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジホモ
−５−フルオル−２−ホルミル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20
−トリメチル−6a−カルバープロスタグラン
ジン−2 例25と同様にして、２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6R，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3R）−４，４−ジメチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノン−
１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−
１−オール0.7ｇから表題化合物0.38ｇが無色の
油状物として得られる。 IR：3610，3400（広幅），2965，2930，2870，
2730，1730，1601，970／cm 例 34 （5Z）−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−３−
オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16，20−トリメチル−6a−カルバープロ
スタグランジン−2 例２と同様にして、例33により製造したアルデ
ヒド0.3ｇから（5Z）−1a，1b−ジホモ−５−フル
オル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−16，16，20−トリメチル−6a−カルバー
プロスタグランジン−2−11，15−ジアセテー
ト0.16ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物0.12ｇが無色の油
状物として得られる。 IR：3610，3400（広幅），2965，2868，1720，
1602，971／cm 例 35 （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−13，14
−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−５−フルオ
ル−２−ホルミル−16−メチル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バープロスタグランジン−2 例25と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S，4RS）−４−メチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−
３−イリデン｝−５−フルオル−エタン−１−オ
ール0.41ｇから表題化合物0.2ｇが無色の油状物
として得られる。 IR：3600，3410（広幅），2966，2731，2224，
1727／cm 例 36 （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−５−フルオル−16−メチル−３
−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例35により製造したアルデ
ヒド0.2ｇから（5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−16−メ
チル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2−
11，15−ジアセテート0.1ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物70mgが無色の油状
物として得られる。 IR：3620，3400（広幅），2965，2870，2225，
1620／cm 例 37 （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−13，14
−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−16，20−ジ
メチル−５−フルオル−２−ホルミル−３−オ
キサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−カルバープロスタグランジン−2 例25と同様にして、２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S，4RS）−４−メチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−オー
ル0.7ｇから表題化合物0.38ｇが無色の油状物と
して得られる。 IR：3600，3400（広幅），2968，2730，2225，
1728／cm 例 38 （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−16，20−ジメチル−５−フルオ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例37により製造したアルデ
ヒド0.35ｇから（5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−16，20−ジメチル−５
−フルオル−３−オキサ−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン
−2−11，15−ジアセテート0.18ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物0.14ｇが無色の油
状物として得られる。 IR：3600，3420（広幅），2966，2870，2226，
1718／cm 例 39 （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−２−
ホルミル−20−メチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレ
ン−6a−カルバープロスタグランジン−2 例25と同様にして、２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S）−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノナ−
１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−
オール1.2ｇから表題化合物0.7ｇが無色の油状物
として得られる。 IR：3620，3420（広幅），2970，2731，2224，
1730／cm 例 40 （5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ
−５−フルオル−20−メチル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−ト
リメチレン−6a−カルバープロスタグランジ
ン−2 例２と同様にして、例39により製造したアルデ
ヒド0.6ｇから（5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−５−フルオル−20−メチル−３−
オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，
16−トリメチレン−6a−カルバープロスタグラ
ンジン−2−11，15−ジアセテート0.31ｇが得
られる。 保護基の脱離後、表題化合物0.25ｇが無色の油
状物として得られる。 IR：3620，3425（広幅），2968，2870，2225，
1720／cm 例 41 （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−16，16−ジメチル−
５−フルオル−２−ホルミル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バープロスタグランジン−2 例25と同様にして、２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）オクタ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−オー
ル1.4ｇから表題化合物0.65ｇが無色の油状物と
して得られる。 IR：3600，3420（広幅），2970，2930，2865，
2730，2225，1730／cm 例 42 （5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ
−16，16−ジメチル−５−フルオル−３−オキ
サ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−
カルバープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例41により製造したアルデ
ヒド0.4ｇから（5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−16，16−ジメチル−５−フルオル
−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバープロスタグランジン−2−11，
15−ジアセテート0.22ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物0.18ｇが無色の油
状物として得られる。 IR：3600，3420（広幅），2970，2870，2224，
1718／cm 例 43 （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−２−
ホルミル−３−オキサ−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−6a−
カルバープロスタグランジン−2 例25と同様にして、２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6S，
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−オー
ル0.7ｇから表題化合物0.3ｇが無色の油状物とし
て得られる。 IR：3600，3420（広幅），2968，2932，2864，
2730，2225，1730／cm 例 44 （5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ
−５−フルオル−３−オキサ−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−
6a−カルバープロスタグランジン−2 例２と同様にして、例43により製造したアルデ
ヒド0.3ｇから（5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，
1b−ジホモ−５−フルオル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20−トリ
メチル−6a−カルバープロスタグランジン−2
−11，15−ジアセテート0.14ｇが得られる。 保護基の脱離後、表題化合物0.1ｇが無色の油
状物として得られる。 IR：3605，3420（広幅），2970，2870，2225，
1720／cm 例 45 （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2
−メチルエステル ジクロルメタン10ml中の（5E）−（16RS）−1a，
1b−ジホモ−16−メチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロス
タグランジン−260mgの溶液にエーテル性ジア
ゾメタン溶液を黄色が残るまで０℃で滴加する。
５分後に、真空中で蒸発濃縮しかつ残渣を珪酸ゲ
ルでクロマトグラフイ処理する。酢酸エステル／
ヘキサン（４＋１）を用いて表題化合物40mgを無
色の油状物として得る。 IR：3600，3400（広幅），2960，1740，974／cm 例 46 （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2
−カルボキサミド （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバープロスタグランジン−2105mg
をテトラヒドロフラン３ml中に溶解しかつ０℃で
トリエチルアミン40mg及びクロルギ酸イソブチル
エステル45mgを加える。１時間後にアンモニアガ
スを０℃で10分間導通させ、その後24℃で１時間
放置する。次いで、水30mlで稀釈し、１回当り30
mlの塩化メチレンで３回抽出し、合した有機抽出
物をブライン20mlで振盪し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪
酸ゲルcm2塩化メチレン／イソプロパノール（９＋
１）を用いてクロマトグラフイ処理した後で表題
化合物78mgが油状物として得られる。 IR：3610，3540，3400（広幅），2960，1670，
975／cm 例 47 （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−５−フル
オル−16−メチル−３−オキサ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタ
グランジン−2−（２，３−ジヒドロキシ−プ
ロピル）−アミド （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−５−フル
オル−16−メチル−３−オキサ−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラ
ンジン−2195mgをアセトン５ml中に溶かしかつ
０℃でトリエチルアミン60mg及びクロルギ酸イソ
ブチルエステル75mgを加える。20分後にアセトン
８ml及びアセトニトリル８ml中の１−アミノ−
２，３−ジヒドロキシプロパン260mgの溶液を添
加しかつ20℃で２時間撹拌する。真空中で濃縮
し、塩化メチレンで稀釈し、少量のブラインと振
盪し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させかつ
真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルでクロマ
トグラフイ処理後、塩化メチレン／イソプロパノ
ール（８＋２）により表題化合物160mgが無色の
油状物として得られる。 IR：3600，3400（広幅），2935，1645，974／cm 例 48 （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−５−フル
オル−16−メチル−３−オキサ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタ
グランジン−2−（４−フエニル）−フエナシ
ルエステル （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−５−フル
オル−16−メチル−３−オキサ−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラ
ンジン−2120mgをアセトン３ml中に溶解しかつ
ω−ブロム−４−フエニルアセトフエノン90mg及
びトリエチルアミン１mlを加えかつ１晩室温で撹
拌する。エーテル100mlを加え、１回当り10mlの
水と２回振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
かつ真空中で蒸発濃縮する。精製は、珪酸ゲルプ
レートで酢酸エステルで展開させて調製薄層クロ
マトグラフイにより行なう。表題化合物128mgが
得られる。 IR：3610，2940，1740，1703，1602，974／cm 例 49 （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2
−トリス−（ヒドロキシ）−アミノメタン−塩 アセトニトリル35ml中の（5E）−（16RS）−1a，
1b−ジホモ−16−メチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロス
タグランジン−2185mgの溶液に70℃で水0.2ml
中のトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン
60mgの溶液を加える。撹拌下に冷却させ、16時間
後に溶剤をデカンテーシヨンしかつ残渣を真空中
で乾燥させる。表題化合物160mgがロウ状物質と
して単離する。 次に一般式の化合物と各実施例により得られ
る化合物との対応関係をそれぞれ構造式をもつて
明示し、一般式に含まれるどの化合物がどの実
施例により技術的に支持されているかを明らかに
する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中 R1は水素原子、OR2基（その際R2は水素原子、
    Ｃ−原子１〜４個を有するアルキル基又は
    【式】基を表わしてよ い）又はNHR3基（その際R3は水素又は２，３
    −ジヒドロキシプロピルを表わす）を表わし、 Ｘは水素原子又は弗素原子を表わし、 Ａはトランス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−
    基を表わし、 Ｗはヒドロキシメチレン基であり、その際OH
    基はα位又はβ位であつてよく、 Ｄは【式】基、Ｃ原子１〜５個を有す る直鎖状アルキレン基又はＣ原子２〜５個を有す
    る分枝鎖状のアルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ≡Ｃ−基又は−CH＝CH（CH3）−基
    を表わし、 R4はＣ−原子１〜７個を有するアルキル基を
    表わす］の新規カルバシクリン誘導体又はR2が
    水素原子を表わす場合には生理的に認容な塩基と
    のその塩。 ２ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−1a，
    1b−ジホモ−２−ホルミル−16−メチル−３−
    オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
    −カルバープロスタグランジン−2である特許
    請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−メ
    チル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
    ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2で
    ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−1a，
    1b−ジホモ−２−ホルミル−16−メチル−３−
    オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
    −カルバープロスタグランジン−2である特許
    請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−メ
    チル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
    ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2で
    ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−1a，
    1b−ジホモ−16，20−ジメチル−２−ホルミル
    −３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
    −6a−カルバープロスタグランジン−2である
    特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ７ （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16，20
    −ジメチル−３−オキサ−18，18，19，19−テト
    ラデヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン
    −2である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ８ （5E）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジホ
    モ−２−ホルミル−20−メチル−３−オキサ−
    16，16−トリメチレン−18，18，19，19−テトラ
    デヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン−
    2である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９ （5E）−1a，1b−ジホモ−20−メチル−３−
    オキサ−16，16−トリメチレン−18，18，19，19
    −テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラ
    ンジン−2である特許請求の範囲第１項記載の
    誘導体。 １０ （5E）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジ
    ホモ−16，16−ジメチル−２−ホルミル−３−オ
    キサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−
    カルバープロスタグランジン−2である特許請
    求の範囲第１項記載の誘導体。 １１ （5E）−1a，1b−ジホモ−16，16−ジメチ
    ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
    ロ−6a−カルバープロスタグランジン−2であ
    る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １２ （5E）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジ
    ホモ−２−ホルミル−３−オキサ−16，16，20−
    トリメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
    6a−カルバープロスタグランジン−2である特
    許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １３ （5E）−1a，1b−ジホモ−３−オキサ−
    16，16，20−トリメチル−18，18，19，19−テト
    ラデヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン
    −2である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １４ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
    18，19−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−16，19
    −ジメチル−２−ホルミル−３−オキサ−6a−
    カルバープロスタグランジン−2である特許請
    求の範囲第１項記載の誘導体。 １５ （5E）−1a，1b−ジホモ−16，19−ジメチ
    ル−18，19−ジデヒドロ−３−オキサ−6a−カ
    ルバープロスタグランジン−2である特許請求
    の範囲第１項記載の誘導体。 １６ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
    13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−２−ホ
    ルミル−16−メチル−３−オキサ−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグ
    ランジン−2である特許請求の範囲第１項記載
    の誘導体。 １７ （5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−
    1a，1b−ジホモ−16−メチル−３−オキサ−18，
    18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープ
    ロスタグランジン−2である特許請求の範囲第
    １項記載の誘導体。 １８ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
    13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−16，20
    −ジメチル−２−ホルミル−３−オキサ−18，
    18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープ
    ロスタグランジン−2である特許請求の範囲第
    １項記載の誘導体。 １９ （5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−
    1a，1b−ジホモ−16，20−ジメチル−３−オキ
    サ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
    ルバープロスタグランジン−2である特許請求
    の範囲第１項記載の誘導体。 ２０ （5E）−２−デスカルボキシ−13，14−デ
    ヒドロ−1a，1b−ジホモ−２−ホルミル−20−
    メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
    ヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カルバー
    プロスタグランジン−2である特許請求の範囲
    第１項記載の誘導体。 ２１ （5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジ
    ホモ−20−メチル−３−オキサ−18，18，19，19
    −テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a
    −カルバープロスタグランジン−2である特許
    請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２２ （5E）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
    デヒドロ−1a，1b−ジホモ−16，16−ジメチル
    −２−ホルミル−３−オキサ−18，18，19，19−
    テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラン
    ジン−2である特許請求の範囲第１項記載の誘
    導体。 ２３ （5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジ
    ホモ−16，16−ジメチル−３−オキサ−18，18，
    19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロス
    タグランジン−2である特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 ２４ （5E）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
    デヒドロ−1a，1b−ジホモ−２−ホルミル−３
    −オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
    16，16，20−トリメチル−6a−カルバープロス
    タグランジン−2である特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 ２５ （5E）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジ
    ホモ−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
    ドロ−16，16，20−トルメチル−6a−カルバー
    プロスタグランジン−2である特許請求の範囲
    第１項記載の誘導体。 ２６ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
    1a，1b−ジホモ−５−フルオル−２−ホルミル
    −16−メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テ
    トラデヒドロ−6a−カルバープロスタグランジ
    ン−2である特許請求の範囲第１項記載の誘導
    体。 ２７ （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−５−
    フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，18，
    19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロス
    タグランジン−2である特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 ２８ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
    1a，1b−ジホモ−16，20−ジメチル−５−フル
    オル−２−ホルミル−３−オキサ−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグ
    ランジン−2である特許請求の範囲第１項記載
    の誘導体。 ２９ （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16，
    20−ジメチル−５−フルオル−３−オキサ−18，
    18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープ
    ロスタグランジン−2である特許請求の範囲第
    １項記載の誘導体。 ３０ （5Z）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジ
    ホモ−５−フルオル−２−ホルミル−20−メチル
    −３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
    −16，16−トリメチレン−6a−カルバープロス
    タグランジン−2である特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 ３１ （5Z）−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−
    20−メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テト
    ラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カル
    バープロスタグランジン−2である特許請求の
    範囲第１項記載の誘導体。 ３２ （5Z）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジ
    ホモ−16，16−ジメチル−５−フルオル−２−ホ
    ルミル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
    ヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2
    である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３３ （5Z）−1a，1b−ジホモ−16，16−ジメチ
    ル−５−フルオル−３−オキサ−18，18，19，19
    −テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラ
    ンジン−2である特許請求の範囲第１項記載の
    誘導体。 ３４ （5Z）−２−デスカルボキシ−1a，1b−ジ
    ホモ−５−フルオル−２−ホルミル−３−オキサ
    −18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20
    −トリメチル−6a−カルバープロスタグランジ
    ン−2である特許請求の範囲第１項記載の誘導
    体。 ３５ （5Z）−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−
    ３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
    16，16，20−トリメチル−6a−カルバープロス
    タグランジン−2である特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 ３６ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
    13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−５−フ
    ルオル−２−ホルミル−16−メチル−３−オキサ
    −18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
    バープロスタグランジン−2である特許請求の
    範囲第１項記載の誘導体。 ３７ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−
    1a，1b−ジホモ−５−フルオル−16−メチル−
    ３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
    6a−カルバープロスタグランジン−2である特
    許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３８ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
    13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジホモ−16，20
    −ジメチル−５−フルオル−２−ホルミル−３−
    オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
    −カルバープロスタグランジン−2である特許
    請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３９ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−
    1a，1b−ジホモ−16，20−ジメチル−５−フル
    オル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒ
    ドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2で
    ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４０ （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
    デヒドロ−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−２
    −ホルミル−20−メチル−３−オキサ−18，18，
    19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン
    −6a−カルバープロスタグランジン−2である
    特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４１ （5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジ
    ホモ−５−フルオル−20−メチル−３−オキサ−
    18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリ
    メチレン−6a−カルバープロスタグランジン−
    2である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４２ （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
    デヒドロ−1a，1b−ジホモ−16，16−ジメチル
    −５−フルオル−２−ホルミル−３−オキサ−
    18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
    ープロスタグランジン−2である特許請求の範
    囲第１項記載の誘導体。 ４３ （5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジ
    ホモ−16，16−ジメチル−５−フルオル−３−オ
    キサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−
    カルバープロスタグランジン−2である特許請
    求の範囲第１項記載の誘導体。 ４４ （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
    デヒドロ−1a，1b−ジホモ−５−フルオル−２
    −ホルミル−３−オキサ−18，18，19，19−テト
    ラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−6a−カ
    ルバープロスタグランジン−2である特許請求
    の範囲第１項記載の誘導体。 ４５ （5Z）−13，14−ジデヒドロ−1a，1b−ジ
    ホモ−５−フルオル−３−オキサ−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−
    6a−カルバープロスタグランジン−2である特
    許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４６ （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−
    メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
    ヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2
    −メチルエステルである特許請求の範囲第１項記
    載の誘導体。 ４７ （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−
    メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
    ヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2
    −カルボキサミドである特許請求の範囲第１項記
    載の誘導体。 ４８ （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−５−
    フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，18，
    19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロス
    タグランジン−2−（２，３−ジヒドロキシ−プ
    ロピル）−アミドである特許請求の範囲第１項記
    載の誘導体。 ４９ （5Z）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−５−
    フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，18，
    19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロス
    タグランジン−2−（４−フエニル）−フエナシ
    ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の誘
    導体。 ５０ （5E）−（16RS）−1a，1b−ジホモ−16−
    メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
    ヒドロ−6a−カルバープロスタグランジン−2
    −トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩
    である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５１ 一般式： ［式中 R1は水素原子、OR2基（その際R2は水素原子、
    Ｃ−原子１〜４個を有するアルキル基又は
    【式】基を表わしてよ い）又はNHR3基（その際R3は水素又は２，３
    −ジヒドロキシプロピルを表わす）を表わし、 Ｘは水素原子又は弗素原子を表わし、 Ａはトランス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−
    基を表わし、 Ｗはヒドロキシメチレン基であり、その際OH
    基はα位又はβ位であつてよく、 Ｄは【式】基、Ｃ原子１〜５個を有す る直鎖状アルキレン基又はＣ原子２〜５個を有す
    る分枝鎖状のアルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ≡Ｃ−基又は−CH＝CH（CH3）−基
    を表わし、 R4はＣ−原子１〜７個を有するアルキル基を
    表わす］の新規カルバシクリン誘導体又はR2が
    水素原子を表わす場合には生理的に認容な塩基と
    のその塩を製造する方法において、公知方法で一
    般式： ［式中Ｘ、R4、Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のも
    のを表わす］の化合物を場合により存在する遊離
    ヒドロキシ基を保護した後で塩基の存在で一般式
    ： ［式中Halは塩素原子、臭素原子又は沃素原子
    を表わし、R8及びR9はＣ原子１〜10個を有する
    アルキル基を表わすか又はR8及びR9が一緒にな
    つてＣ原子２〜10個の環形成基を表わす］のハロ
    ゲンケタールでエーテル化しかつそのケタールを
    脱離し、かつ次いで場合により任意の順序で、異
    性体を分離し及び／又は保護されたヒドロキシ基
    を遊離し及び／又は遊離ヒドロキシ基をエステル
    化又はエーテル化し及び／又はアルデヒド基を配
    化し及び／又は生じる遊離カルボキシル基をエス
    テル化し及び／又はエステル化されたカルボキシ
    ル基をけん化し、あるいはカルボキシル基をアミ
    ドに変換するか又は生理的に認容な塩基で塩に変
    換することを特徴とする新規カルバシクリン誘導
    体の製法。
JP58125615A 1982-07-13 1983-07-12 新規カルバシクリン誘導体及びその製法 Granted JPS5921636A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3226550.6 1982-07-13
DE19823226550 DE3226550A1 (de) 1982-07-13 1982-07-13 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5921636A JPS5921636A (ja) 1984-02-03
JPH0324457B2 true JPH0324457B2 (ja) 1991-04-03

Family

ID=6168531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58125615A Granted JPS5921636A (ja) 1982-07-13 1983-07-12 新規カルバシクリン誘導体及びその製法

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0099538B1 (ja)
JP (1) JPS5921636A (ja)
AT (1) ATE67182T1 (ja)
AU (1) AU571841B2 (ja)
CA (1) CA1248525A (ja)
CS (1) CS235329B2 (ja)
DD (1) DD210027B3 (ja)
DE (2) DE3226550A1 (ja)
DK (1) DK163579C (ja)
ES (1) ES524058A0 (ja)
FI (1) FI77645C (ja)
GR (1) GR78873B (ja)
HU (1) HU191057B (ja)
IE (1) IE57233B1 (ja)
IL (1) IL69199A (ja)
NZ (1) NZ204875A (ja)
PH (1) PH25119A (ja)
SU (1) SU1316555A3 (ja)
ZA (1) ZA835109B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4971987A (en) * 1984-07-27 1990-11-20 Schering Aktiengesellschaft New carbacycline, process for their production and their use as a drug
DE3933523A1 (de) * 1989-10-05 1991-04-11 Schering Ag Antimetastatisch wirkende mittel
EP0431571A3 (en) * 1989-12-05 1992-01-02 Sagami Chemical Research Center Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives
DE4104607A1 (de) * 1991-02-12 1992-08-13 Schering Ag Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen
ATE306256T1 (de) 1999-08-05 2005-10-15 Teijin Ltd Mittel zur besserung der neuropathie, die als wirkstoff stickstoffhaltige verbindungen enthalten
WO2008058766A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
WO2011047048A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Gemmus Pharma, Inc. Combination therapy treatment for viral infections
KR102456567B1 (ko) 2013-08-09 2022-10-19 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2013661B (en) * 1978-01-26 1982-11-10 Erba Farmitalia 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IE54303B1 (en) * 1981-08-19 1989-08-16 Merrell Dow France Fluorinated diaminoalkene derivatives
GR77976B (ja) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3226550A1 (de) 1984-01-19
FI77645C (fi) 1989-04-10
IE831630L (en) 1984-01-13
SU1316555A3 (ru) 1987-06-07
AU1671883A (en) 1984-01-19
DK163579B (da) 1992-03-16
HU191057B (en) 1986-12-28
ATE67182T1 (de) 1991-09-15
DK321283A (da) 1984-01-14
GR78873B (ja) 1984-10-02
ZA835109B (en) 1984-08-29
JPS5921636A (ja) 1984-02-03
CS235329B2 (en) 1985-05-15
DK321283D0 (da) 1983-07-12
CA1248525A (en) 1989-01-10
ES8403865A1 (es) 1984-04-16
FI77645B (fi) 1988-12-30
DE3382408D1 (de) 1991-10-17
ES524058A0 (es) 1984-04-16
AU571841B2 (en) 1988-04-28
DK163579C (da) 1992-08-03
PH25119A (en) 1991-02-19
IL69199A0 (en) 1983-11-30
DD210027B3 (de) 1990-07-18
IE57233B1 (en) 1992-06-17
EP0099538B1 (de) 1991-09-11
NZ204875A (en) 1986-11-12
FI832557A7 (fi) 1984-01-14
IL69199A (en) 1987-08-31
DD210027A5 (de) 1984-05-30
EP0099538A1 (de) 1984-02-01
FI832557A0 (fi) 1983-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4692464A (en) Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof
US4708963A (en) Novel carbacyclins, their preparation and use
US4446147A (en) Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
JPH0324457B2 (ja)
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
JPH0446256B2 (ja)
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
JPH0355461B2 (ja)
US4721729A (en) Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
JPH0510330B2 (ja)
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
US4827017A (en) Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents
JPH036145B2 (ja)
US5190964A (en) 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use