JPH0314039B2 - - Google Patents
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- JPH0314039B2 JPH0314039B2 JP54037174A JP3717479A JPH0314039B2 JP H0314039 B2 JPH0314039 B2 JP H0314039B2 JP 54037174 A JP54037174 A JP 54037174A JP 3717479 A JP3717479 A JP 3717479A JP H0314039 B2 JPH0314039 B2 JP H0314039B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、７−アミノチアゾリルアセトアミド
セフアロスポラン酸の新規なＯ−置換オキシム誘
導体、これらの製造法並びにそれらを含有する組
成物に関する。 本発明の主題は、次式′ ［［ここで、Ｂは Γ 基−（CH2）o′−R5 ［ここでn′は１〜４の整数を表わし、 R5はアジド基又は基【式】（ここでR6及 びR7は水素原子及び１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基よりなる群から選ばれる基を表わ
し、又はR6とR7は窒素原子と一緒になつてフタ
ルイミド又は１−ピリジニル基を形成する）を表
わす］、又は Γ 基−（CH2）o′−R5b ［ここでn′は１〜４の整数を表わし、 R5bは基【式】（ここでR6b及びR7bはこ れらが結合している窒素原子とともにイミダゾリ
ル、モルホリニル又はＮ−アルキルピペラジニル
基（アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）
を形成する］ を表わし、 R1は、 Γ 最大５個の炭素原子を有するアルキル基、又
は Γ 基−CH2−Ｓ−R12（ここでR12は１−メチル
−1H−テトラゾリル 基を表わす）、又は Γ アセトキシメチル基若しくはカルバモイルオ
キシメチル基 を表わし、 Ａは水素原子、又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、或いはＡは容易に
解裂できるエステル基を表わす］］ の化合物、syn異性体、並びに式′の化合物の
無機又は有機酸との塩にある。 基−（CH2）o′−R5としてはアジドメチル、アジ
ドエチルアミノメチル、メチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジ
メチルアミノプロピル、フタルイミドメチル、フ
タルイミドエチル、フタルイミドプロピル、Ｎ−
ピリジニルメチル、Ｎ−ピリジニルエチル、Ｎ−
ピリジニルプロピル基をあげることができる。 R5bの意味の中では、Ｎ−アルキルピペラジン
−１−イル基、特に４−メチル−、４−エチル
−、４−プロピル−、４−イソプロピル−、４−
ブチル−、４−sec−ブチル及び−ｔ−ブチルピ
ペラジン−１−イル基をあげることができる。 R1の意味の中では、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、sec−ペンチル、ｔ−ペンチル
基をあげることができる。 Ａの意味の中でも、当量のナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びア
ンモニウムをあげることができる。また、有機塩
基の中でもトリメチルアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノール
アミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン、
モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグル
カミンをあげることができる。 容易に解裂できるエステル基は、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α
−メトキシエチル、α−エトキシエチル、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチ
オメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチリ
ルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエ
チル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプ
ロピル、１−アセトキシブチル、１−アセトキシ
ヘキシル及び１−アセトキシヘプチル基であつて
よい。 式′の化合物は、それが少なくとも１個の塩
形成できるアミノ基を含有するので、塩機又は有
機酸との塩の形で存在できる。 式′の化合物のアミノ基を塩形成することが
できる酸の中でも、特に、酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸又はりん酸
をあげることができる。 また、Ｂが−（CH2）o′−R5bを表わす式′の化
合物は、分子内塩の形で存在できる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、 Ｂが基−（CH2）o′−R5 ［ここでn′は１又は２に等しく、R5は基
【式】（ここでR6及びR7上で示した意味を 有する）を表わす］ を表わし、 R1が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
又は基−CH2−Ｓ−R12（ここでR12は１−メチル
テトラゾリル基を表わす）を表わし、或いはR1
はアセトキシメチル基を表わし、 Ａが水素原子又は１当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若しく
は有機アミノ塩基を表わす前記の式′の化合物
にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｂがフタル
イミドメチル又はアミノエチル基を表わし、R1
がメチル、アセトキシメチル又は１−メチルテト
ラゾリルチオメチル基を表わし、Ａが水素又はナ
トリウム原子を表わす前記の式′化合物にある。 特に、本発明は、Ｂが、アミノエチル基を表わ
し、R1がアセトキシメチル又は１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基を表わす前記の
式′の化合物に関する。 さらに詳しくは、本発明は、実施例に記載の化
合物、特に、下記の化合物に関する。 ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル］−２−（２−アミノエト
キシイミノ）アセチル］アミノ］セフ−３−エム
−４−カルボン酸、syn異性体、並びにそのアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニウム及び有機アミノ塩基との塩、並びにその
容易に解裂できる基とのエステル。 前記の式′の化合物は、 (i) 該式′により示される形か、又は (ii) 次式z の化合物の形 で存在できる。 本発明の主題である前述の式′の化合物は、 次式 （ここでＲは上で示した意味を有し、R16はア
ミノ基を保護する基を表わし、A′は水素原子又
は容易に除去できるエステル基を表わす） の化合物を (a) 次式 Ha1−（CH2）o′−Ha1 の化合物で処理して次式 の化合物を得、この化合物をピリジンで処理して
次式J の化合物を得るか又はアジドで処理して次式K の化合物を得、式Kの化合物を還元剤で処理し
て次式′K の化合物を得、或いは (b) 式の化合物を次式 HNR18R19 （ここでR18は酸加水分解若しくは水添分解に
より容易に除去できる基又は１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、R19は炭素原子又
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、或いはR18とR19は窒素原子と一緒になつて
フタルイミド基を形成する） のアミン誘導体で処理して次式L の化合物を得るか或いはイミダゾール、モルホリ
ン又はＮ−アルキルピペラジンで処理して次式
′L （ここでR5bは上で示した意味を有する） の化合物を得、次いで式、J、K、′K、
Ｌ、及び′L の化合物を加水分解若しくは水添分解剤又はチオ
尿素から選ばれる１種又はそれ以上の薬剤で処理
してそれぞれ Γ 次の一般式J （ここでn′及びR1は前記の意味を有する） の化合物、 Γ 次の一般式′K （ここでR1は前記の意味を有する） の化合物、 Γ 次の一般式L （ここでn′，R1及びR19は前記の意味を有し、
R′18は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす） の化合物、 Γ 次の一般式″b （ここでR1及びR5bは前記の意味を有する） の化合物、 を得、次いで所望ならば式J、′K、L又は
″b を通常の方法で塩形成し、又はエステル化するこ
とを特徴とする方法によつて製造することができ
る。 R16が表わし得るアミノ基を保護する基は、例
えば、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
例えば、好ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基
である。また、R16は、脂肪族アシル基、芳香族
若しくは複素環式アシル基又はカルバモイル基を
表わすことができる。アシル基の中でも、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチニル、
イソブチニル、バレリル、イソバレリル、オキサ
リル、スクシニル及びピバロイルのような低級ア
ルカノイル基；例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−
ベントキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル又は低級
シクロアルコキシカルボニル基；ベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシル、フ
エニルアセチル及びフエニルプロピオニル基；そ
してベンジルオキシカルボニルのようなアリール
アルコキシカルボニル基をあげることができる。 これらのアシル基は、例えば塩素、臭素、よう
素又はふつ素原子で置換されていてよく、例えば
クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロル
アセチル、トリフルオルアセチル又はブロムアセ
チルをあげることができる。 また、置換基R16は、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、フエニルエチル、トリチル、３，４−
ジメトキシベンジル又はベンズヒドリルのような
低級アラールキル基を表わすことができる。 また、置換基R16はトリクロルエチルのような
ハロアルキル基を表わすことができる。 さらに、置換基R16は、クロルベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイ
ル、フエノキシアセチル、カプリリル、ｎ−デカ
ノイル、アクリロイル基を表わすこともできる。 また、置換基R16は、メチルカルバモイル、フ
エニルカルバモイル又はナフチルカルバモイル基
並びに対応するチオカルバモイル基を表わすこと
ができる。 上記の列挙は余すところのない列挙ではない。
ペプチドの化学において知られた基であるアミン
を含むその他の基を用いることができることは自
明である。 基CO2A′の意味の中では、下記の容易に除去で
きる基で形成されたエステル基、例えばブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル
エステルのようなアルキル基で形成されるエステ
ルをあげることができる。 また、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、２−アセトキ
シエチル、２−プロピオニルオキシエチル又は２
−ブチル、オキシエチルエステルをあげることが
できる。 さらにまた、２−メシルエチル、２−ヨードエ
チル、β，β，β−トリクロルエチル、ビニル、
アリール、エチニル、プロピニル、ベンジル、４
−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フエ
ニルエチル、トリチル、ジフエニルメチル又は
３，４−ジメトキシベンジルエステルをあげるこ
とができる。 また、フエニル、４−クロルフエニル、トリル
又はｔ−ブチルフエニルエステルもあげることが
できる。 式の化合物に対するピリジン又は式
HNR18R19の化合物の作用は、好ましくはジメチ
ルホルムアミド中で行なわれる。好ましくはHa1
は臭素又はよう素原子を表わす式の化合物が用
いられるが、Ha1が塩素原子を表わす化合物も用
いることができる。 R18が表わすことのできる酸加水分解又は水添
分解により容易に除去できる基は、好ましくはト
リチル基である。しかしながら、前述した適当な
保護基を用いることができる。 式Kの化合物を得るために式の化合物に対
するアジドの作用は、式の化合物に対するアジ
ドの付加と同じ条件下で行なわれる。 式Kの化合物を′Kの化合物に変換するのに
用いられる還元剤は、好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下での硫化水素であり、これはその場で
形成される水硫化トリエチルアンモニウムを用い
ることに相応する。反応はジメチルホルムアミド
のような溶媒中で行なわれる。 また、その他の暖かな特別の還元法、例えば水
硫化アルカリ（ナトリウム、カリウム、アンモニ
ウム）又は塩化第一すずを用いる方法を用いるこ
ともできる。 式の化合物とイミダゾール、モルホリン又は
Ｎ−アルキルピペラジンとの反応は、好ましく
は、ハロゲン化水素酸受容剤の存在下で行なわれ
る。これは、例えば、トリエチルアミンのような
有機塩基を用いることができる。また、ナトリウ
ム又はその他のアルカリ金属の炭酸塩又は酸性炭
酸塩のよな無機塩基を用いることもできる。 また、ジエチルアミン塩のような式の化合物
の塩について実施することもできる。 この反応は、また、塩化メチルトリカプリルア
ンモニウムのような第四アンモニウム塩の存在下
で行なうこともできる。 式J〜′L及びＶの化合物を対応する式J〜
″bの化合物に変換する目的は、全ての場合に
R16のような保護基、そして場合によつてはA′が
水素原子と異なるときのA′並びに基R18（L）を
除去することである。 基R16の除去は、例えば加水分解によつて行な
われる。 加水分解は酸性又は塩基性であつてよく、或い
はヒドラジンを用いることができる。 好ましくは、酸加水分解は、置換されているこ
とのあるアルコキシカルボニル又はシクロアルコ
キシカルボニル基、例えばｔ−ペンチルオキシカ
ルボニル又はｔ−ブチルオキシカルボニル、置換
されていることのあるアラルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはト
リチル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジル基
を除去するために用いられる。 好んで用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフ
ルオル酢酸よりなる群から選ぶことができる。 しかしながら、その他の無機又は有機酸を用い
ることができる。 塩基加水分解は、好ましくは、トリフルオルア
セチルのようなアシル基を除去するために用いら
れる。 好んで用いられる塩基は、水酸化アルカリ金
属、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
のような無機塩基である。 また、マグネシア又はバリタ、或いはアルカリ
金属の炭酸塩又は酢性炭酸塩、例えばナトリウム
又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩を用いるこ
ともできる。 また、酢酸ナトリウム又はカリウムも用いるこ
とができる。しかしながら、その他の塩基も用い
られる。 トドラジンを用いる加水分解は、好ましくは、
フタロイルのような基を除去するために用いられ
る。 また、基R16は、亜鉛／酢酸系によつて除去す
ることができる（例えばトリクロルエチル基）。 ベンズヒドリド及びベンジルオキシカルボニル
基は、好ましくは触媒の存在下に水素によつて除
去される。 クロルアセチル基は、マサキ氏によりJACS
90，4508，1968に記載された反応に従つて中性又
は酸性媒質中でチオ尿素を作用させることによつ
て除去される。 また、アミンの保護を解くための文献で知られ
たその他の手段を用いることができる。 好ましい基の中でも、ホルミル、アセチル、エ
トキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセチ
ル、クロルアセチル、トリチル基をあげることが
できる。 用いられる酸は、好ましくはぎ酸又はトリフル
オル酢酸である。 もちろん、オキシイミノ基上に存在する置換基
（置換基Ｒ）のために、ある場合にはある種の保
護基は避けねばならない。しかして、Ｒがアセチ
ル又はアシル基を表わすときには、R16はそれ自
体アシル基を表わすべきではない。なぜならば、
R16の除去によりＲの除去の恐れがあるからであ
る。 A′が水素原子と異なるときのそのA′の除去は、
R16の除去について前記したのと類似の条件下で
行なわれる。中でも酸又は塩基加水分解を用いる
ことができる。酸は、好ましくは、置換されてい
ることのあるアルキル又は置換されていることの
あるアラールキルのような基を除去するのに用い
られる。 好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸又
はｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれ
る酸が用いられる。基A′のその他のものは、当
業者に知られた方法によつて除去される。 反応は、好ましくは暖かな条件下で、即ち周囲
温度で又は暖かに加熱することによつて行なわれ
る。 もちろん、例えばR16及びA′が異なつた種類に
属する除去可能な基であるときには、化合物を
上で列挙した数種の薬剤と反応させることができ
る。 前記の反応中においては、下記の反応における
と同じように、得られる生成物の一部は２−セフ
エム生成物から成つている場合がある。 この場合には、生成物△2の部分を生成物△3へ
変換することが行なわれる。そして、この反応
は、セフエム核を有する化合物について文献で知
られた方法によつて行なわれる。 この方法は、次の通りである。 △2の部分を含有する化合物を対応するスルホ
キシドを得るように酸化する。ｍ−クロル過安息
香酸のような過酸が好ましくは用いられる。△2
のスルホキシドから△3のスルホキシドへの変換
は、ヒドロキシル化溶媒又は水の存在下で起る。 スルホキシド△3の還元は、酸ハロゲン化物又
は三塩化りんの存在下で行なわれる。 この種の生成物△2から生成物△3への変換は、
例えば カイザール氏他J.Org.35，2430（1970）、 スプリー氏他J.Org.40，2411（1975）、 米国特許第3705897号、又は 独国特許第1937016号 に記載されている。 このような反応例は、実験の部でさらに示す。 式の化合物の塩形成は、通常の方法によつて
行なうことができる。 塩形成は、例えば、これらの酸又はその溶媒和
物（例えばエタノール溶媒和物）若しくは水和物
に水酸化ナトリウム若しくはカリウム、酸性炭酸
ナトリウム若しくはカリウム又は炭酸ナトリウム
若しくはカリウムのような無機塩基を作用させる
ことによつて得ることができる。また、りん酸ト
リナトリウムのような無機酸の塩を用いることも
できる。さらに、有機酸の塩も用いることができ
る。 有機酸の塩としては、例えば、１〜18個、好ま
しくは２〜10個の炭素原子を有する飽和又は不飽
和の直鎖又は分岐鎖状脂肪族カルボン酸のナトリ
ウム塩をあげることができる。これらの脂肪族基
は、酸素又はいおうのような１個又はそれ以上の
ヘテロ原子により中断されていてよく、或いは例
えばフエニル、チエニル若しくはフリルのような
アリール基、１個若しくはそれ以上のヒドロキシ
ル基、ふつ素、塩素若しくは臭素のような１個若
しくはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは塩
素、１個若しくはそれ以上のカルボキシル若しく
は低級アルコキシカルボニル基、好ましくはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはプ
ロピルオキシカルボニル、又は１個若しくはそれ
以上のアリールオキシ基、好ましくはフエノキシ
基によつて置換されていてよい。 さらに、有機酸としては、十分に可溶性の芳香
族酸、例えば安息香酸、好ましくは低級アルキル
基で置換された安息香酸が用いられる。 このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、
アクリル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−
カプロン酸、イソカプロン酸、クロルカプロン
酸、クロトン酸、フエニル酢酸、２−チエニル酢
酸、３−チエニル酢酸、４−エチルフエニル酢
酸、グルタル酸、アジピン酸のモノエチルエステ
ル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オレイ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロ
キシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、
３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フエ
ニル酪酸、３−フエノキシ酪酸、４−エチル安息
香酸及び１−プロピル安息香酸があげられる。 しかしながら、好ましくは酢酸ナトリウム、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸
ナトリウムがナトリウム塩として用いられる。 また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチル
アミン、トリメチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン又はトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような有機
塩基を作用させることにより達成できる。また、
アルギニン、リジン、メチルアミン、エタノール
アミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシル
アミン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、モルホリン及びペンチルアミンの作用
により達することもできる。 この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのよう
な溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。 塩は、用いた反応条件に従つて無定形又は結晶
形で得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸に前述した
脂肪族カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナ
トリウムを反応させることにより製造される。 場合により行なわれる式の化合物のエステル
化は、標準条件下で行なわれる。一般に、これ
は、式の酸を次式 Ｚ−R20 （ここでＺはヒドロキシル基又はふつ素、塩
素、臭素若しくはよう素原子を表わし、R20は導
入すべきエステル基であつて、その例は上で列挙
した） の誘導体を反応させることにより行なわれる。 また、本発明の主題である先に定義した式′
の化合物は、次式 をピリジンで処理して式J の化合物を得るか又はアジドで処理して次式K （ここでR18は酸加水分解若しくは水添分解によ
り容易に除去できる基又は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わし、R19は水素原子又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、或いはR18とR19は一緒になつてフタルイミ
ド基を表わす） のアミン誘導体で処理して次式L の化合物を得るか又はイミダゾール、モルホリン
若しくはＮ−アルキルピペラジンで処理して次式
′L （ここでR5bは上で示した意味を有する） の化合物を得、これらの式、J、K、L及
び′Lの化合物又はそれらの誘導体を次式 の化合物を得るか又は次式 HNR18R19 （ここでA′は水素原子又は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できる基を表わし、
R1は上で示した意味を有する） の化合物と反応させてそれぞれ、前記した式、
J、K、L及び′Lの化合物を得、次いでこれ
らの式J、K、L、′L及びの化合物を前述
した製造法に従つて式′の対応する化合物に変
換することを特徴とする方法により製造すること
もできる。 また、式の化合物から出発して式J、K、
及びLの化合物を製造するためには、式の化
合物から出発する式J、K及びLの化合物の
製造と同じ方法で実施することができる。 式の化合物に対するイミダゾール、モルホリ
ン又はＮ−アルキルピペラジンの作用は、これら
の化合物を式の化合物に付加させるときと同じ
条件下で行なわれる。 上記の製造法を実施する好ましい方法において
は、式の化合物は、前記した式J〜L、′L
及びの化合物の一つの官能性誘導体で処理され
る。 この誘導体は、ハロゲン化物、対称形若しくは
混成無水物、アミド又は活性化されたエステルで
あつてよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸
イソブチルにより形成されたものがあげられる。
活性化エステルの例としては２，４−ジニトロフ
エノール又は１−ヒドロキシベンゾ−１−トリア
ゾールにより形成されたエステルがあげられる。
ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物が
あげられる。 また、酸アジド又は酸アミドをあげることもで
きる。 無水物は、Ｎ，N′−ジ置換カルボジイミド、
例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
を作用させることにより現場で形成させることが
できる。 アセチル化反応は、好ましくは塩化メチレンの
ような有機溶媒中で行なわれる。しかしながら、
テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジメチル
ホルムアミドのようなその他の溶媒を用いること
もできる。 酸ハロゲン化物はクロルぎ酸イソブチルの作用
により形成される混成無水物が用いられるときに
は、その反応は好ましくは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、ナトリウム及びカリウムの炭酸塩
及び酸性炭酸塩、酢酸ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン、モルホリン又はＮ−メチルモル
ホリンのような塩基の存在下で行なわれる。 反応温度は一般に周囲温度に等しいか又はこれ
よりも低い。 式J〜L、′L及びの化合物の式の対応
化合物への変換は、前述した条件下で行なわれ
る。 前記の式の化合物は次のように製造される。 次式′ （ここでR16はアミノ基を保護する基を表わし、
Reは水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキルを表わす） の化合物を次式 Ha1−（CH2）o′−Ha1 （ここでn′は１〜４の整数を表わし、Ha1はハロ
ゲン原子を表わす） の化合物で処理して次式″ （ここでR16、Re、n′及びHa1は前記の意味を有
する） の化合物を得、そしてReが１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わすときは式″の化合
物を塩基、次いで酸で処理することからなる。 アミノ基を保護する基R16は、前記の列挙の中
から選ぶことができる。 式′の化合物に対する式 Ha1−（CH2）o′−Ha1（ここでHa1は好ましくは臭
素又はよう素原子を表わす）の化合物の作用は、
好ましくは、生成するハロゲン化水素酸を受容す
る塩基の存在下で行なわれる。例えば、ナトリウ
ム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩の存在下
に行なうことができる。また、当業者に知られた
有機アミノ塩基の存在下で実施することもでき
る。 Reが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす式″の化合物のけん化は、通常の知ら
れた条件下で行なわれる。例えば、まず水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム又はバリタのような塩
基を反応させることができる。次いで希塩酸のよ
うな酸を反応させるが、酢酸又はぎ酸も用いるこ
とができる。 一般式′の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球菌
のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリ
ン耐性ぶどう球菌属細菌に対して非常に良好な抗
生物質活性を持つている。また、グラム陰性細
菌、特に大腸菌群、グレプシエラ属、サルモネラ
属及びプロテウス属細菌に対して特に顕著であ
る。 これらの性質は、該化合物を、感応性微生物に
より引起される感染症の治療、特に、例えばぶど
う球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性
感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、
炭疽、蜂〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期
又はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管
支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染症の
治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレプシエラ属及びサルモ
ネラ属細菌により起された感染症、グラム陰性細
菌により起されたその他の疾病の治療に薬剤とし
て用いることができる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤、特に抗生
物質薬剤としての上で定義した式′の化合物並
びにそれらの製薬上許容できる無機酸又は有機酸
との塩である。 したがつて、本発明は、上で定義した薬剤の少
なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成
物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。 また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例
えば無発熱原の無菌水に即座に溶解するように意
図された粉末の形態で提供できる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例15，38又は43に記載の化合物について
は男性で経口投与で１日当り0.250ｇ〜４ｇの間、
また筋肉内経路で１日３回として0.500ｇ−１ｇ
の間である。 また、式′の化合物及びそれらの塩は、外科
用装置の消毒剤として用いることもできる。 本発明の製造法の出発時で用いた式の化合物
は、特に、次式Ｃ の化合物又はこの酸の誘導体、例えば対称形無水
物を次式 の化合物に作用させて次式 の化合物を得、これを希塩酸のような無機酸水溶
液で処理して式の化合物を得ることによつて製
造することができる。 また、式Ｃの化合物は、次式 の化合物（ベルギー国特許第850662号に記載）よ
り出発し、これに２−メトキシプロペンを作用さ
せることにより得ることができる。 本法の開始時で用いられた式の化合物は、次
のように製造することができる。 次式 の化合物を２−メトキシプロペンで処理して次式 の化合物を得、これを例えば対称形酸無水物のよ
うな誘導体の形で次式 の化合物と反応させて次式 の化合物を得、これを希塩酸のような無機酸水溶
液で処理して次式 の化合物を得、これを次式 Ha1−（CH2）o′−Ha1 の化合物で処理して式の化合物が得られる。 式′Kの化合物の製造の出発時で用いた式K
の化合物は、例えば、式の化合物にナトリウム
アジドのようなアジドを反応させることによつて
製造することができる。 また、式の化合物にアジドを反応させ、得ら
れた化合物と式の化合物とを縮合させることが
できる。このような製造例は実験の部でさらに示
す。 以下に示す本発明の実施例の他に下記の化合物
が本発明により得ることができる化合物である。 例１：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−フタルイ
ミドメチルオキシイミノ］アセチル］アミノセフ
−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体のトリ
フルオル酢酸塩 工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
フタルイミドメチルオキシイミノ］アセチル］ア
ミノセフ−３−エム−４−カルボン酸のジフエニ
ルメチル 0.085ｇの下記のように製造される３−アセト
キシメチル−７−［［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ］
アセチル］アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸ジフエニルメチル、0.12ｇのブロムメチルフタ
ルイミド、0.069ｇの炭酸カリウム及び0.4mlのジ
メチルスルホキシドを周囲温度で15分間強くかき
まぜる。10mlの0.1N塩酸を添加する。生じた沈
殿を吸引過し、水洗し、乾燥し、0.121ｇの粗
生物を得、これを１mlの酢酸エチルに溶解し、活
性炭で処理する、溶媒を除去してから、その残留
物をエーテルで砕き、吸引乾燥し、0.075ｇのア
シル化生成物を得る。 IRスペクトル（CHC13） NH 3408cm-1 β−ラクタム 1782cm-1 フタルイミド フタルイミド 1730cm-1 エステル アミド 1665cm-1 Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ 1614cm-1 芳香族 1599cm-1 アミド 1511cm-1 NH 1493cm-1 Ｃ−Ｎ−OR 1033cm-1 NMRスペクトル（CDC13） 7.03ppm：芳香族、トリチル−ベンジル 7.8ppm：フタルイミド 6.9ppm：【式】 3.4ppm：ＣＨ 2S 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−フタルイ
ミドメチルオキシイミノ］アセチル］アミノセフ
−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体のトリ
フルオル酢酸塩 0.32ｇの工程Ａで得られた生成物に３mlのトリ
フルオル酢酸を加え、周囲温度で10分間強くかき
まぜる。30℃で減圧下に濃縮し、30mlのイソプロ
ピルエーテルを加え、砕き、吸引乾燥し、イソプ
ロピルエーテルで洗う。0.21ｇの初期化合物を得
る。 ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノ］アセチル］アミノセフ−３−エム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル、syn異性体の製
造。 Ａ ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［１
−メチル−１−メトキシエトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸ジフエニルメチル、syn異性体 4.15ｇの３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−メチル−１−メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異
性体のジエチルアミン塩を40c.c.の塩化メチレンと
55c.c.の0.1N塩酸に導入する。 周囲温度で10分間かきまぜ、デカンテーシヨン
し、有機相を25c.c.の水で２回洗う。次いでこの相
を乾燥し、吸引乾燥し、塩かメチレンで洗う。 15c.c.の８％ジアゾジフエニルメタンのベンゼン
溶液をかきまぜながら10分間で導入する。周囲温
度で15分間かきまぜ、次いで溶媒を30℃で減圧下
に蒸発させる。イソプロピルエーテルで溶解し、
砕き、溶媒を減圧下に蒸発させる。イソプロピル
エーテルで再び溶解した後、吸引過し、洗う。
乾燥後、4.41ｇの所期化合物を得る。 NMRスペクトル（CDC13）60MHZ 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（ヒドロキシ）イミノ］アセチル］アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、
syn異性体 2.775ｇの上で得られた化合物を14c.c.のアセト
ンと4.5c.c.の1N塩酸に導入する。周囲温度で２時
間かきまぜ、アセトンを減圧下に追出す。 20c.c.の酢酸エチルを加え、かきまぜ、次いでデ
カンテーシヨンする。有機相を10c.c.の弱塩水で４
回洗う。洗浄水を５c.c.の酢酸エチルで抽出する。
有機画分を一緒にし、乾燥する。吸引乾燥し、酢
酸エチルで洗い、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ
る。その残留物をエーテルで溶解し、結晶化させ
る。砕き、吸引乾燥し、エーテルで洗う。乾燥
後、1.88ｇの所期化合物を得る。Rf＝0.5（溶離液
＝20％のアセトンを含むエーテル）。 NMRスペクトル（CDC13）60MHZ 6.88ppm：チアゾール環のプロトン 7.33ppm：フエニル核のプロトン ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−［メチル−
１−メトキシエトキシイミノ］アセチル］アミノ
セフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体の
ジエチルアミン塩の製造 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエト
キシイミノ）酢酸のsyn異性体 12.9mgの２−［（ヒドロキシ）イミノ］−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸の
syn異性体を120c.c.の塩化メチレンと12c.c.の２−
メトキシプロピペン中で周囲温度で20分間かきま
ぜる。濃縮乾固し、再び60c.c.の塩化メチレンと12
c.c.のメトキシプロペン中で30分間かきまぜ、減圧
下に濃縮乾固させる。 所期化合物を得、次の段階で用いる。 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［１−メチル−１−メトキシエトキシ］イミノ］
アセチル］アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸のsyn異性体のジエチルアミン塩 47.25ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸より出
発して工程Ａに記載に方法に従つて得られた２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−メチル−１−メトキシエトキシイミノ）
酢酸のsyn異性体を230c.c.の塩化メチレンに溶解
する。12.5ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド
を添加し、周囲温度で１時間かきまぜる。生成し
たジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥し、これを少
量の塩かメチレンで洗う。9.82ｇを得る。その
液に13.6ｇの７−アミノセフアロスポラン酸を70
c.c.の塩化メチレンと14c.c.のトリエチルアミンに溶
解してなる溶液に加える。周囲温度で２時間かき
まぜる、漏斗中で350c.c.の1N塩酸で洗い、デカン
テーシヨンし、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。
その残留物を100c.c.の酢酸エチルに溶解し、結晶
化を開始させる。30分間結晶化させ、吸引乾燥
し、5.5ｇの出発物質を回収する。液を濃縮乾
固し、その残留物を200c.c.のイソプロピルエーテ
ルとともに30分間かきまぜる。吸引乾燥し、乾燥
した後、37.35ｇの粗製縮合物を得る。これを精
製するためには次のように進める。 生成物を148c.c.の酢酸エチルに溶解する。5.5c.c.
のジエチルアミンを添加し、650c.c.のエーテルと
ともに強くかきまぜながら沈殿させる。吸引乾燥
し、エーテルで洗い、乾燥し、26.35ｇの所期化
合物を得る。次いで液を乾固させ、50c.c.のエー
テルで溶解し、CCMで一次収量と固定された2.8
ｇの二次収量を得る。このジエチルアミン塩はそ
のまま用いる。 NMRスペクトル（CDC13）60MHZ チアゾール環のプロトン 6.78ppm 例２：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−フタルイミ
ドメチルオキシイミノ］アセチル］アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn
異性体 0.21ｇの例１で得られたトリフルオル酢酸塩を
0.4mlのメタノールに溶解し、次いでかきまぜな
がら0.6mlの１モル酢酸ナトリウムのメタノール
溶液を加える。２mlのエタノールをゆつくりと加
える。沈殿したナトリウム塩を吸引乾燥し、エタ
ノール、次いでエーテルで洗う。0.127ｇの所望
化合物を得る。 UVスペクトル HC1 Ｎ／10（エタノール） max 217nm ε＝46500 Inf 237nm ε＝20000 max 252nm ε＝16300 Inf 301nm ε＝7400 Inf 320nm ε＝5850 NMRスペクトル（DMSO） 8.05ppm 芳香族 ２ ppm OAc IRスペクトル（ヌジヨール法） Ｃ＝Ｏ 1776−1764−1724cm-1 アミド 1689cm-1 Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ 1659cm-1 芳香族 1611cm-1 アミド 1545cm-1 CO2 1525cm-1 1511cm-1 例３：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエ
トキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、syn
異性体 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸エチルのsyn異性体 12.2ｇの２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチルのsyn異性体を80c.c.の無水ジメチルホ
ルムアミドと12.4ｇのトリチルアミンに不活性雰
囲気かに導入する。100℃に５時間加熱し、6.2ｇ
のトリチルアミンを加える。100℃で７時間放置
する。周囲温度に戻し、1600c.c.の蒸留水に注入
し、250c.c.のベンゼンで６回抽出し、水洗し、次
いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。乾燥し、
23.5ｇの樹脂状物を得、ベンゼン−エーテル混合
物（95−５）を溶離としてシリカでクロマトグラ
フイーする。次いで主要画分をシリカに通し、純
塩化メチレンで溶離する。3.6ｇの純化合物を得
る。 NMRスペクトル（CDC13） 6.46ppm チアゾールプロトン 2.45ppmに中心があるCH2−NH 三重線（Ｊ＝5HZ） 工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸のsyn異性体 ２ｇの工程Ａで製造したエチルエステルを10c.c.
のジオキサンと66c.c.の無水エタノールに窒素下で
導入する。３c.c.の1N炭酸ナトリウムを加える。
65時間後に、生じた沈殿を吸引乾燥し、3.5c.c.の
ジオキサン−エタノール混合物（１−6.6）で３
回洗う。一次収量として1.445ｇのナトリウム塩
を得る。 母液を同一条件下で再びけん化し、0.440ｇの
ナトリウム塩を得る。1.445ｇの一次収量を３c.c.
の水と30c.c.のクロロホルムに注入し、激しくかき
まぜながら、1N塩酸をPH２となるまで加える
（約1.9c.c.）。有機相をデカンテーシヨンし、10c.c.
の水で４回中性となるまで洗う。各画分の洗浄水
を３c.c.のクロロホルムで再抽出する。クロロホル
ム相の全部を脱水し、蒸発乾固させる。そのよう
にして得られた白色粉末を１c.c.のジるロルエタン
で、次いで２c.c.のイソプロピルエーテルでペース
ト状にする。一定重量となるまで減圧下に乾燥
し、1.202mgの化合物を得る。Mp＝176℃（分
解）。 二次収量の0.440mgを同じようにして処理し、
0.325ｇの所望化合物を得る。Mp＝176℃（分
解）。 全部で1.527ｇの化合物を得る。Mp＝176℃。 NMRスペクトル（CDC13） 6.65ppm チアゾールの５位プロトン 2.95ppm CH2−Ｎ 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノエトキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセチル］
アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルのsyn異性体 0.286ｇの工程Ｂで製造した酸を２c.c.の塩化メ
チレンに導入する。その懸濁液をかきまぜ、次い
で1.4c.c.のトリエチルアミンと10c.c.の溶液を得る
のに十分な量の塩化メチレンとを混合することに
より即座に作つた溶液の４c.c.を滴下する。 アセトンとドライアイスとの浴で−20℃に冷却
し、その溶液を調整するために５分間放置し、次
いで1.25c.c.の塩化ピバロイルと10c.c.の溶液を得る
のに十分な量の塩化メチレンとを混合することに
より即座に作つた溶液の0.4c.c.をかきまぜながら
滴下する。 次いで浴を−10℃に戻し、この温度で30分間放
置する。 その溶液を10分間10℃にもたらし、次いで
0.176ｇの７−アミノセフアロスポラン酸ジフエ
ニルメチルエステルを一度に加え、周囲温度に戻
す。１時間20分後に、17.6mgのこのエステルを再
び加える。周囲温度で30分間かきまぜ、冷蔵庫で
15時間放置し、周囲温度に戻し、減圧下に蒸発乾
固し、シリカで過し、ベンゼン−酢酸エチル混
合物（８−２）で溶離する。0.208ｇの所望化合
物を集める。 NMRスペクトル（CDC13） 1.99ppm 【式】 4.38ppm Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2 6.71ppm チアゾールの５位プロトン 6.88ppm CO2CH−φ2 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ
エトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム
−４−カルボン酸のビストリフルオロ酢酸塩、
syn異性体 186mgの工程Ｃで製造した３−アセトキシメチ
ル−７−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−トリチルアミノエトキシ
イミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルを1.8c.c.の純トリフル
オル酢酸に導入する。得られた黄色油状物を周囲
温度で３分間、次いで氷水の浴で不活性雰囲気下
にかきまぜ、18c.c.のイソプロピルエーテルを素早
く加える。10分間かきまぜ、吸引乾燥し、イソプ
ロピルエーテル、次いでエチルエーテルで洗い、
乾燥し、100mgの白色粉末を得る。Mp＝約210℃
（分解）。 NMRスペクトル（DMSO） 2.03ppm 【式】 3.17ppm ＝Ｎ−Ｏ−CH2 6.85ppm チアゾールの５位プロトン 例３の最初で用いた２−（２−ヨードエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチルのsyn異性体は次のように
製造された。 ａ ２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
のエチルエステル、syn異性体 4.94ｇの２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
塩酸塩、syn異性体、を10c.c.のジメチルホルムア
ミドに不活性雰囲気下に導入し、そして4.14ｇの
炭酸カリウムを周囲温度で３分間にわたり導入す
る。20℃で20分間かきまぜ、8.65c.c.の１，２−ジ
ブロムエタンを加える。30時間かきまぜ、100c.c.
の蒸留水と20c.c.の塩化メチレンを含有する媒質中
に注入し、デカンテーシヨンし、塩化メチレンで
再抽出し、蒸留水で洗い、再抽出し、有機溶液を
脱水し、吸引乾燥し、洗い、蒸留乾固する。粗生
成物を得、これをシリカでクロマトグラフイーす
るとともに５％のエーテルを含むベンゼンで溶離
する。第一画分を集め、これをメタノールに50〜
60℃で溶解した後、再結晶し、０〜＋５℃で吸引
乾燥し、1.16ｇの乳白色生成物を得る。mp＝117
℃。 次いで1.258ｇの均質画分を得る。 NMRスペクトル（CDC13） 三重線 3.55ppm Ｊ＝7HZ ＣＨ 2Br 三重線 4.51ppm Ｊ＝6H2 Ｎ−Ｏ−CH2 一重線 6.55ppm チアゾール環のプロトン ｂ ２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
エチル、syn異性体 ６ｇの上記ａ）で製造した２−（２−ブロムエ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル、syn異性体、を60
c.c.のメチルエチルケトンと2.141ｇのよう化ナト
リウムとに導入する。１時間10分還流させる。減
圧下に蒸発させ、その残留物を120c.c.の塩化メチ
レンで溶解し、40c.c.の水で５回洗う。各洗浄水を
２c.c.の塩化メチレンで再抽出し、有機相を乾燥
し、蒸発乾固させる。得られた樹脂状物をエーテ
ルと混合する。減圧下に乾燥し、6.22ｇの生成物
を得る。mp＝110℃。 NMRスペクトル（CDC13） CH21 3.31ppmを中心とする三重線 （Ｊ＝７Hz） チアゾールの５位プロトン 6.53ppm 例４：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエ
トキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸のsyn異性体 220mgの例３で製造したビストリフルオル酢酸
塩を試験管に入れ、1.6c.c.の酢酸ナトリウムの１
モルメタノール溶液を加える。完全に溶解するま
でかきまぜ、側面をメタノールで洗う。18.6c.c.の
無水エタノールを加える。沈殿が生じるか、同じ
方法で100mgのビストリフルオル酢酸塩より出発
して得た同じ混合物を添加する。１時間50分後
に、不溶物を吸引乾燥し、エタノール、次いでエ
ーテルで洗い、減圧下に一定量まで乾燥する。
181mgの白色粉末を得る。Mp＝270℃（分解）。 Rf＝0.12（酢酸エチル−エタノール−水：60−
25−15）。 この生成物を次のように精製する。 120mgの上記生成物を１c.c.の蒸留水に導入する。
５分間かきまぜ、次いでピリジンを7.0〜7.2のPH
が得られるまでゆつくりと加える。15分間かきま
ぜた後、吸引乾燥し、0.5c.c.の水で洗い、その溶
液に40c.c.のアセトンを加え、５分間かきまぜ、20
分間放置し、吸引乾燥し、アセトンで３回洗い、
乾燥する。99.5mgの白色粉末を得る。 UVスペクトル Max 261nm E1 1＝348 例５：３−メチル−７−［［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−アミノエトキシイ
ミノ）アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４−
カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、syn異性
体 工程Ａ：３−メチル−７−［［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−トリチ
ルアミノエトキシイミノ）アセチル］アミノ］セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル、syn異性体 例３の工程Ｂに記載の方法に従つて製造した
0.923mgの２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−トリチルアミノエトキシイ
ミノ）酢酸のsyn異性体を6.5c.c.の塩化メチレンと
1.3c.c.のトリエチルアミン溶液に導入する。この
トリエチルアミン溶液は、1.4c.c.のトリエチルア
ミンと10c.c.の溶液を得るのに十分な量の塩化メチ
レンと混合することにより得られる。 可溶性ならしめた後、−20℃に冷却し、1.3c.c.の
塩化ピバロイル溶液（1.25c.c.の塩化ピバロイルを
10c.c.の溶液を得るのに十分な量の塩化メチレンと
混合することにより得られる）を加える。 −10℃に上昇させ、この温度で35分間保つ。＋
10℃に上昇させ、0.494ｇの７−アミノデアセト
キシセフアロスポラン酸ジベンジルエステルを加
える。周囲温度に上昇させ、１時間20分かきまぜ
る。次いで77mgの７−アミノデアセトキシセフア
ロスポラン酸ジベンジルエステルを再び加える。
１時間かきまぜ、減圧下に蒸発乾固し、シリカで
クロマトグラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混
合物（８−２）で溶離する。504ｇの所望化合物
を集める。 NMRスペクトル（CDC13） 2.1ppm ３位メチル 6.93ppm ジベンジルCHφ2のプロトン 工程Ｂ：３−メチル−７−［［２−（２−アミノエ
トキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４
−カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、syn異
性体 357mgの工程Ａで得られた化合物を３c.c.のトリ
フルオル酢酸に導入する。その溶液を２時間30分
かきまぜ、次いで氷水の浴に入れ、40c.c.のイソプ
ロピルエーテル−石油エーテル（64〜75℃留分）
混合物（50−50）をかきまぜながら素早く加え
る。10分間かきまぜ、吸引乾燥し、イソプロピル
エーテル、次いで普通のエーテルで洗い、一定重
量まで乾燥し、200mgの白色粉末を得る。Mp＝
約250℃（分解）。 NMRスペクトル（CH3）2SO 2.03ppm ３位メチル 6.88ppm チアゾールの５位プロトン 例６：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アジド
エトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３
−エム−４−カルボン酸のsyn異性体 工程Ａ：２−［２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−アジドエトキシ）イミノ
酢酸のsyn異性体 24.8ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ブロムエトキシ）イミノ
酢酸ナトリウム、125mlのジメチルホルムアミド
及び7.5ｇのテトラメチルグアニジンアジドを50
℃の水浴中で１時間かきまぜ、次いで45分間かき
まぜ、透明褐色溶液を得る。周囲温度に冷却し、
500mlの水と50mlの2N塩酸を加える。吸引乾燥
し、水で３回洗い、次いで塩化メチレンで砕く。
液をデカンテーシヨンし、水洗し、次いで乾燥
する。減圧下に50mlまで濃縮し、250mlのエチル
エーテルをゆつくりと加える。吸引乾燥し、
15.58ｇの酸を得る。 ２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のナ
トリウム塩、syn異性体は、次のように製造し
た。 ６ｇのパステル状炭酸ナトリウムを280c.c.の無
水エタノールに導入する。前記例に置けるように
して製造した28.2ｇの２−（２−ブロムエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸のエチルエステル、syn異性体、
を加える。 周囲温度で65時間かきまぜる。ナトリウム塩が
分離する。これを吸引乾燥し、エタノールで洗
い、真空乾燥する。12％溶媒和した29.82ｇの所
望生成物を得る。 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（２−アジドエトキシ）イミノ］アセチル］アミ
ノ［セフ−３−エム−４−カルボニル酸のジエチ
ルアミノ塩、syn異性体 2.54ｇの７−アミノセフアロスポラン酸、25ml
の無水塩化メチレン及び2.6mlのトリエチルアミ
ンを周囲温度で15分間かきまぜる。 6.02ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−アジドエトキシ）イミノ
酢酸１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
を加え、周囲温度で45時間かきまぜる。25mlの水
と５mlの1N塩酸を加える。デカンテーシヨンし、
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物を30mlの酢酸エチルで溶解する。
溶解後、24mlのジエチルアミンを加える。０℃に
冷却し、5.9ｇのジエチルアミン塩を吸引乾燥す
る。 工程Ｂの開始時で用いた２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アジドエ
トキシ）イミノ酢酸１−ヒドロキシ−1H−ベン
ゾトリアゾールは、次の方法で製造した。 9.84ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−アジドエトキシ）イミノ
酢酸、2.93ｇの１−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール、4.86ｇのジシクロヘキシルカルボジ
イミド及び130mlの無水塩化メチレンを混合する。
周囲温度で20時間かきまぜる。生じたジシクロヘ
キシル尿素を吸引乾燥する。その液を重炭酸ナ
トリウムを加えた水で洗い、次いで水のみで洗
う。乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物
を酢酸エチルで溶解する。０℃で１時間半冷却
し、次いで吸引乾燥する。7.31ｇの生成物を得
る。母液からさらに1.5ｇの生成物を回収する。 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ア
ジドエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ
−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体 1.238ｇの上記工程で得た生成物と６mlの70％
ぎ酸を50℃で15分間かきまぜる。生じたトリフエ
ニルカルビノールを吸引乾燥し、その液を減圧
下に濃縮乾固する。その残留物を水で溶解し、砕
き、吸引乾燥し、乾燥し、0.358ｇの所望の酸を
得る。 例７：３−アセトキシメチル−７−［（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ
エトキシ）イミノ］アセチル］アミノセフ−３−
エム−４−カルボン酸のsyn異性体 工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［２
−アミノエトキシ］イミノ］アセチル］アミノセ
フ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体 0.752ｇの例６で製造した３−アセトキシメチ
ル−７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［２−アジドエトキシ］イミノ］
アセチル］アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸、４mlのジメチルホルムアミド及び0.7mlの無
水トリエチルアミンを混合する。この混合物に硫
化水素を吹き込みながら15分間導入する。40mlの
水、次いで0.7mlの酢酸を加える。吸引乾燥し、
0.707ｇの粗生成物を得る。 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミ
ノエトキシ］イミノ］アセチルアミノセフ−３−
エム−４−カルボン酸のsyn異性体 1.054ｇの上記で得られた生成物を５mlの70％
ぎ酸中で50℃で15分間加熱する。生じたトリフエ
ニルカルビノールを吸引乾燥し、その液を減圧
下に濃縮する。乾燥残留物を水で溶解し、不溶物
を除去する。濃縮乾固した液をエタノールで溶
解する。砕き、吸引乾燥し、0.125ｇの所望の酸
を得る。 例８：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（アミ
ノエトキシ）イミノ］アセチル］アミノセフ−３
−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異
性体 例７で得られた生成物に0.2mlの１モル重炭酸
ナトリウム溶液に溶解する。0.4mlのエタノール
を緩かに加え、不溶物を吸引乾燥し、その液を
減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエタノール
で洗い、砕く。 吸引乾燥し、0.047ｇの所望の塩を得る。 例９：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（２−アミノエト
キシ）イミノアセチル］アミノセフ−３−エム−
４−カルボン酸のsyn異性体 工程Ａ：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−
アミノエトキシ）イミノアセチル］アミノ］セフ
−３−エム−４−カルボン酸 3.91ｇの３−［［１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［［２
−アジドエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウムを39
mlのジメチルホルムアミドに溶解する。20mlの
水、次いで9.75mlのトリエチルアミンをゆつくり
と加える。この混合物に硫化水素を吹き込みつつ
導入する。45分後に、3.9mlのトリエチルアミン
を加え、さらに45分間吹き込みを続ける。その混
合物を10℃の希塩酸溶液中に注ぐ。15分間30℃で
かきまぜながら加熱し、次いで冷却し、沈殿を吸
引乾燥し、中性となるまで洗い、エチルエーテル
で洗い、２ｇの所望生成物を得る。 この例の開始時で用いた３−［（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−７
−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−［［２−アジドエトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン
酸ナトリウムは、次のように製造した。 8.47ｇの例６で得た２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−アジドエトキ
シ）イミノ酢酸のsyn異性体、50mlの塩化メチレ
ン及び1.93ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド
を周囲温度で１時間かきまぜる。生成したジシク
ロヘキシル尿素を吸引乾燥する。この液を3.07
ｇの３−［（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル］−７−アミノセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、40mlの無水塩化メチレン及
び3.9mlのトリエチルアミンよりなる混合物に20
分間で加える。さらに１時間かきまぜ、減圧下に
濃縮乾固する。その残留物を20℃で50mlの酢酸エ
チルで溶解し、0.2mlの酢酸で酸性化する。吸引
乾燥し、その液を1N塩酸で洗い、継いで中性
となるまで水洗する。有機相を乾燥し、50mlの容
積まで戻す。1.7mlのジエチルアミンを加える。
出発物質の酸の塩が晶出し、これを吸引乾燥す
る。次いで液を115mlのイソプロピルエーテル
で沈殿させる。吸引乾燥し、7.62ｇのジエチルア
ミン塩を得る。この5.9ｇをとり、これを60mlの
水、60mlの塩化メチレン及び3.5mlの2N塩酸の混
合物にかきまぜながら溶解する。デカンテーシヨ
ンし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾
固する。その残留物を20mlのイソプロピルエーテ
ルで溶解し、吸引乾燥し、5.6ｇの遊離酸を得る。
これを9.5mlのメタノールと6.7mlの1M酢酸ナト
リウムメタノール溶液との混合物に溶解する。ナ
トリウム塩を27mlの25％エタノールイソプロパノ
ールで沈殿させ、次いで270mlのイソプロパノー
ルで希釈する。4.21ｇの所望生成物を得る。 工程Ｂ：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［（２−アミノエ
トキシ）イミノアセチル］アミノ］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸のsyn異性体 ２ｇの上で得られた生成物と５mlのぎ酸をかき
まぜながら40〜45℃に加熱する。５mlの水を加
え、この温度を15分間保つ。冷却し、生成したト
リフエニルカルビノールを吸引乾燥し、その液
を減圧下に濃縮乾固させる。その残留物を10mlの
エタノールで溶解し、砕き、吸引乾燥し、エタノ
ール、次いでエチルエーテルで洗い、1.36ｇの粗
生成物を得、これを15mlの2N塩酸で溶解する。
不溶物を吸引乾燥する。その液を３mlの1M酢
酸リチウム水溶液、次いで水酸化リチウム水溶液
でPH４とする。吸引乾燥し、その液を減圧下に
濃縮乾固する。その残留物を30mlエタノールで溶
解し、砕き、吸引乾燥する。515mgの所望生成物
を得る。母液中で133mgの生成物が回収される。
二つの生成物を上記と同じ方法で再び処理する。
かくして430mgの白色生成物を単離する。 NMRスペクトル（CD3）2SO 6.86ppm チアゾールの５位プロトン 例10：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ジメ
チルアミノエトキシ）イミノアセチル］アミノ］
セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフルオル
酢酸塩、syn異性体 工程Ａ：２−（２−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸のよう化水素酸塩、syn異性体 120c.c.のクロロホルムとジメチルアミンとの混
合物（９：１）と10mgの２−（２−ヨードエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸のsyn異性体とを周囲温度で約
３時間かきまぜる。 40℃を越えないようにして蒸発乾固し、100c.c.
のイソプロピルエーテルで溶解し、砕き、周囲温
度で15分間かきまぜ、吸引乾燥し、洗う。50c.c.の
アセトンで溶解し、５分間還流させ、次いで周囲
温度で吸引乾燥し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発
させる。 9.33ｇの生成物を得、これを46c.c.の水で溶解
し、かきまぜ、次いで吸引乾燥し、洗う。80c.c.の
アセトンで溶解し、かきまぜ、吸引乾燥し、減圧
下に乾燥する。Mp＝208〜210℃（分解）。 NMRスペクトル（D2O＋C5D5N） 4.55ppmに中心がある三重線（Ｊ＝５Hz） ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2 6.98ppm一重線 チアゾールの５位プロトン 7.33ppm一重線 −Ｃ（Ph）3 UVスペクトル（エタノール−Ｎ／10塩酸） Inf1 270nm E1 1＝271 Max 275nm E1 1 ε＝14000 Inf1 284nm E1 1＝260 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
［（２−ジメチルアミノエトキシ）イミノアセチ
ル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル、syn異性体 １ｇの工程Ａで製造した酸を15c.c.のクロロホル
ムと1.5c.c.のメタノールとの混合物に溶解し、304
mgのトリエチルアミン塩酸塩を加える。60℃に５
分間加熱し、次いで蒸発乾固させる。15c.c.のクロ
ロホルムに溶解し、氷浴によつて０〜＋５℃とな
し、そして1.25ｇの塩化ピバロイルをクロロホル
ムで10c.c.として作つた塩化ピバロイル溶液の２c.c.
を滴下させる。 周囲温度に戻す。 ２時間後に1.1ｇの７−アミノセフアロスポラ
ン酸ベンズヒドリルを再び加える。 １時間30分後に蒸発乾固し、シリカでクロマト
グラフイーし、５％のメタノールを含有するクロ
ロホルムで溶離する。430mgの所望生成物を得る。 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ジ
メチルアミノエトキシ）イミノアセチル］アミ
ノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフル
オル酢酸塩、syn異性体 100mgの工程Ｂで得られた生成物と１c.c.のトリ
フルオル酢酸との混合物を周囲温度で３分間かき
まぜる。エーテルで沈殿させ、0.2c.c.のメタノー
ルで溶解し、再び２c.c.のエーテルで沈殿させる。
クロロホルムでペースト状となし、吸引乾燥し、
クロロホルム、次いでエーテルで洗う。 40mgの所望生成物を得る。Mp＝23℃。 NMRスペクトル（CD3）2SO 6.8ppm一重線 チアゾールの５位プロトン UVスペクトル（エタノール） Max 234nm E1 1＝305 ε＝15600 Inf1 254nm E1 1＝247 ε＝12650 Inf1 296nm E1 1＝103 ε＝5300 （エタノール−Ｎ／10塩酸） Max 260nm E1 1＝279 ε＝14300 Inf1 276nm E1 1＝243 例11：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−１−
ピリジニルエトキシ）イミノ］アセチル］アミ
ノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフル
オル酢酸塩、syn異性体（ピリジニウムの分子内
塩） 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［（２−１−ピリジニルエトキシ）
イミノ］酢酸のsyn異性体（ピリジウムの分子
内） 以下に記載のようにして得た、ジクロルエタン
が溶媒和した５ｇの２−（２−ヨードエトキシ）
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸のsyn異性体（即ち、4.27ｇの純
化合物）を30c.c.のピリジン中で60℃に24時間加熱
し、次いで周囲温度で56時間放置する。生じた沈
殿を吸引乾燥し、ピリジンで洗い、次いでエーテ
ルで洗い、乾燥し、1.66ｇの生成物を得る。Mp
＝250℃（分解）。 NMRスペクトル（CD3COCD3−D2O＝１−１） 6.8ppm チアゾールのH5 7.5〜8ppm ピリジルのプロトン 4.58〜5.08ppm ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 260nm E1 1＝324 IRスペクトル（ヌジヨール法） CO2 1639cm-1 Ｃ＝Ｃ 1583cm-1 Ｃ＝Ｎ 1523cm-1 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−１−ピリジニルエトキシイミノ）アセチル］
アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルのヨーダイド、syn異性体 540mgの上で得た生成物、210mgのピリジンヒド
ロヨーダイド、420mgのジクロルヘキシルカルボ
ジイミド、350mgの７−アミノ−３−アセトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル及び５c.c.の無水ジメチルホルムアミドを周
囲温度で20時間かきまぜる。生じたジシクロヘキ
シル尿素沈殿を吸引乾燥し、ジメチルホルムアミ
ドで洗い、その液を60c.c.のエーテルに注ぐ。ガ
ム質を生じる。周囲温度で５分間かきまぜ、デカ
ンテーシヨンし、浮上物を除く。ガム質を60c.c.の
エーテルにとり、砕く。生じた沈殿を吸引乾燥
し、754mgの粗生成物を得る。これを1.6ｇのけい
酸マグネシウムとともに7.5c.c.のジクロルエタン
中で20分間かきまぜることにより精製する。不溶
物を吸引乾燥し、0.5c.c.のジクロルエタンで洗い、
次いで液を蒸発乾固する。 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−１
−ピリジニルエトキシ）イミノ］アセチル］アミ
ノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフル
オル酢酸塩、syn異性体 368mgの上で得られた生成物を３c.c.の純トリフ
ルオル酢酸中で周囲温度で３分かかきまぜる。不
溶物を素早く吸引乾燥し、液を40c.c.のエーテル
で沈殿させ、５分間かきまぜ、吸引乾燥し、エー
テルで洗う。吸湿性生成物を0.35c.c.のメタノール
で溶解し、４c.c.のエーテルで沈殿させる。吸引乾
燥し、エーテルで洗い、140mgの所望生成物を得
る。Mp＝205℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO） 2.06 ppm OAc 6.86 ppm チアゾールH5 UVスペクトル（EtOH−HC1−Ｎ／10） Max 260nm E1 1＝318 IRスペクトル（ヌジヨール法） β−ラクタム 1777cm-1 OAc 1740cm-1 CO2− 1633cm-1 ｃ＝NO−Ｒ 1037cm-1 開始時で用いた２−（２−ヨードエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸のsyn異性体は、次のように製造し
た。 ａ ２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−２
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル、syn異性体 例３で製造した６ｇの２−（２−ブロムエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸エチル、syn異性体を60c.c.のメ
チルエチルケトンと2.141ｇのよう化ナトリウム
中に導入する。１時間10分還流させる。減圧下に
蒸発させ、その残留物を120c.c.の塩化メチレンで
溶解し、40c.c.の水で５回洗う。各洗浄水を２c.c.の
塩化メチレンで再抽出し、有機相を乾燥し、蒸発
乾固する。得られた樹脂状物をエーテルに加え
る。減圧下に乾燥し、6.22ｇの生成物を得る。
mp＝110℃。 ｂ ２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
のsyn異性体 6.7ｇの工程ａ）で製造したエチルエステルを
5.5c.c.のジオキサンと44c.c.の無水エタノールに不
活性下に導入する。次いで5.5c.c.の2N炭酸ナトリ
ウム溶液を滴下する。７c.c.の無水エタノールを加
え、周囲温度で一夜かきまぜ、生成したナトリウ
ム塩を吸引乾燥する。３c.c.のエタノール−ジオキ
サン４−１溶液で２回洗い、次いでエーテルでペ
ースト状にする。得られた生成物をアンプル中で
処理して100c.c.の水と100c.c.のクロロホルムにより
デカンテーシヨンする。1N塩酸でPH２に調節す
る。有機相をデカンテーシヨンし、塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。得られた樹脂状物を40℃で35c.c.のジクロルエ
タンに溶解する。結晶化を開始させ、周囲温度で
72時間放置し、生じた沈殿を吸引乾燥し、洗い、
乾燥し、ジクロエタンが溶媒和した5.4ｇの白色
生成物を得る（純生成物4.61ｇ）。mp＝161℃。 分析：C26H22O3N3SI＝583.35 計算：Ｎ％6.16 Ｓ％4.70 実測： 5.9 4.8 UVスペクトル（エタノール・Ｎ／10塩酸） Max 278nm E1 1＝235 NMRスペクトル（CDC13） 6.58 チアゾールの５位プロトン 例12：３−アセトキシメチル−７−［（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−（イミ
ダゾール−１−イル）エトキシ）イミノ］アセチ
ル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸の
トリフルオル酢酸塩、syn異性体 工程Ａ：２−（２−トリエチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−イミダゾール−１−イル
エトキシイミノ）酢酸のsyn異性体（イミダゾリ
ニウムの分子内塩として） ジクロルエタンが溶媒和した３ｇの２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−ヨードエトキシイミノ）酢酸のsyn異性体（即
ち2.56ｇの純化合物）、4.2ｇのイミダゾール及び
10c.c.のジメチルアセトアミドを周囲温度で３時間
かきまぜる。再び10c.c.のジメチルアセトアミドを
加え、周囲温度で40時間かきまぜ続ける。200c.c.
のイソプロピルエーテルに注ぎ、30分間かきま
ぜ、デカンテーシヨンし、浮上物を除き、得られ
たガム質を200c.c.のイソプロピルエーテルで砕い
て溶解し、この処理を300c.c.のエチルエーテルで
繰り返す。30分間かきまぜ、吸引乾燥し、エーテ
ルで洗い、30c.c.のアセトンで溶解し、１時間かき
まぜ、吸引乾燥し、アセトン、次いでエーテルで
洗い、乾燥し、1.24ｇの生成物を得る。Mp＝280
℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO） 4.35ppm Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−Ｎ 6.8 ppm チアゾールのH5 7.82ppm 【式】 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 277nm E1 1＝259 IRスペクトル（ヌジヨール法） CO2 1614cm-1 芳香族 1492cm-1 複素環 1527cm-1 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）イミ
ノ］アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル 780mgの上で得た生成物、315mgのピリジンヒド
ロヨーダイド、630mgのジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、600mgの７−アミノ−３−アセトキシ
メチルセフア−３−エム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル及び６c.c.の無水ジメチルホルムアミドを
氷水の浴で激しくかきまぜる。ジシクロヘキシル
尿素が沈殿する。周囲温度にし、20分間かきまぜ
続ける。不溶物を吸引乾燥し、ジメチルホルムア
ミドで洗う。液を120c.c.のエーテルで沈殿させ
る。20分間かきまぜ、デカンテーシヨンし、浮上
物を除き、得られたガム質を100c.c.のエーテルで
とり、砕く。周囲温度で10分間かきまぜ、吸引乾
燥し、エーテルで洗い、乾燥し、1.3ｇの生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーする。
酢酸エチルとエタノールと水との混合物（８−１
−0.5）で溶離し、332mgの所望生成物を得る。 NMRスペクトル（CDC13） 2ppm OAc 6.75ppm synチアゾールのH5 IRスペクトル（CHC13） β−ラクタム
1788cm-1 エステル及びOAc 1759cm-1 複素環 1525cm-1 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−イ
ミダゾール−１−イルエトキシ）イミノ］アセチ
ル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸の
トリフルオル酢酸塩、syn異性体 230mgの上で得た生成物と２c.c.の純トリフルオ
ル酢酸を周囲温度で３分間かきまぜる。得られた
溶液をイソプロピルエーテル−エチルエーテル混
合物（１−１）中に注ぎ、周囲温度で20分間かき
まぜ、生じた沈殿を吸引乾燥し、エチルエーテル
で洗い、0.4c.c.のメタノールで溶解し４c.c.のエチ
ルエーテルで再び沈殿させ、周囲温度で10分間か
きまぜ、吸引乾燥し、エーテルで洗い、乾燥し、
140mgの所望生成物を得る。Mp＝205℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO） 2.03ppm OAc 6.8 ppm synチアゾールのH5 7.66及び：H4及びH5 7.71ppm イミダゾール 8.95ppm ：H2 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 260nm E1 1＝271 例13：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−モル
ホリノエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セ
フ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体（分
子内塩として） 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−モルホリノエトキシ）イミ
ノ酢酸のsyn異性体（分子内塩として） ジクロルエタンが溶媒和した２ｇの２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−ヨードエトキシ）イミノ酢酸のsyn異性体（即
ち1.71ｇの純化合物）を７c.c.のモルホリンに溶解
する。その溶媒を周囲温度で１時間かきまぜ、次
いで窒素気流中で濃縮する。30c.c.の酢酸エチルで
溶解し、周囲温度で20分間かきまぜ、吸引乾燥
し、酢酸エチルで洗う。この生成物を15c.c.のジメ
トキシプロパン中で15分間かきまぜ、次いで吸引
乾燥し、同じ溶媒で洗う。15c.c.のエーテルで溶解
し、15分間かきまぜ、吸引乾燥し、エーテルで洗
い、23ｇの生成物を得る。Mp＝180℃（分解）。
これははそのまま次の工程に用いる。 100mgのこの生成物を0.5c.c.のエタノール中で再
結晶して精製し、46mgの再結晶生成物を得る。
Mp＝182〜184℃（分解）。 NMRスペクトル（CDC13） 7.33ppm トリチル 6.75ppm synチアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 276nm E1 1＝172 IRスペクトル（CHC13） CO2 及び芳香族1606〜1529及び 1495cm-1 −NH 3399cm-1 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−［２−
（２−モルホリノエトキシ）イミノ］アセチル］
アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルのヒドロヨーダイド、syn異性体 １ｇの上で得た生成物、0.38ｇのピリジンヒド
ロヨーダイド、0.63ｇのジシクロヘキシルカルボ
イミド及び0.60ｇの３−アセトキシメチル−７−
アミノセフア−３−エム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルを５c.c.の無水ジメチルホルムアミドに溶
解する、この溶液を周囲温度で30分間かきまぜ
る。生じたジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥す
る。その液に100c.c.のエーテルを加える。10分
間かきまぜ、吸引乾燥しエーテルで洗い、シリカ
でクロマトグラフイーし、酢酸エチル−エタノー
ル混合物（７−１）で溶離する。0.524ｇの生成
物を得る。Mp＝167℃（分解）。 NMRスペクトル（CDC13） 2.03ppm OAc 3.72ppm ＣＨ 2C 6.75ppm synチアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 268nm E1 1＝165 ε＝15900 IRスペクトル（CHC13） β−ラクタム 1791cm-1 エステル及びOAc 1740cm-1 アミド 1678cm-1 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−モ
ルホリノエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］
セフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体
（分子内塩として） 0.42ｇの工程Ｂで得た生成物と３c.c.のトリフル
オル酢酸を周囲温度で10分間かきまぜ、不溶物を
吸引乾燥し、トリフルオル酢酸によつて洗う。そ
の溶液を30c.c.のエーテル中に集め、周囲温度で15
分間かきまぜる。生じた沈殿を吸引乾燥し、エー
テルで洗う。次いで0.5c.c.のメタノールに溶解し、
再び５c.c.のエーテルで沈殿させる。５分間かきま
ぜ、吸引乾燥し、特にトリフルオル酢酸で塩形成
された208mgの生成物を得る。Mp＝212〜214℃
（分解）。 NMRスペクトル 2.05ppm OAc 3.17〜4.66ppm ＣＨ 2−Ｎ及びＣＨ 2−Ｏ 6.85ppm synチアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 260nm E1 1＝253 IRスペクトル（CHC13） β−ラクタム 1797cm-1 CO2 1634cm-1 アミド 1667cm-1 例14：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）エトキシイミノ］
アセチルアミノ］セフ−３−エム−４−カルボン
酸のsyn異性体、分子内塩（トリフルオル酢酸
塩）として 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［２（−４−メチルピペラジン−
１−イル）エトキシイミノ酢酸のsyn異性体、分
子内塩として 2.22ｇのＮ−メチルピペラジンと、前記の例に
おけるように製造した、ジクロルエタンが溶媒和
した3.325ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−ヨードエトキシ）イミ
ノ酢酸のsyn異性体（即ち、2.84ｇの純化合物）
を15c.c.のジオキサン中で周囲温度で16時間激しく
かきまぜる。 生じたＮ−メチルピペラジンヒドロヨーダイド
を吸引乾燥し、液を約５c.c.まで減圧下に濃縮乾
固し、次いで200c.c.のイソプロピルエーテルを加
え、30分間かきまぜる。吸引乾燥し、生成物を10
c.c.のジメトキシプロパンで溶解し、30分間かきま
ぜ、吸引乾燥し、24c.c.の水で溶解し、10分間かき
まぜ、次いで吸引乾燥する。不溶物を100c.c.のイ
ソプロピルエーテル−エチルエーテル混合物（１
−１）中で２時間かきまぜる。吸引乾燥し、100
℃のエタノール中で再結晶する。1.47ｇの生成物
を得る。Mp＝220℃（分解）。 NMRスペクトル（CDC13） 2.52ppm −NCＨ 3 3.0 ppm CH2N 6.7 ppm チアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 277nm E1 1＝257 ε＝14300 IRスペクトル（ヌジヨール法） CO2 1602cm-1 複素環 1529cm-1 CO2Hの不存在 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキ
シ］イミノ）アセチル］アミノ］セフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルのsyn異性体 560mgの上で得た生成物と140mgのトリエチルア
ミン塩酸塩を５c.c.のクロロホルムと５c.c.のメタノ
ール中で60℃に10分間加熱する。溶媒を減圧下に
蒸発させる。その残留物を20c.c.の塩化メチレンで
溶解し、次いで−20℃に冷却する。12.5％の塩化
ピバロイルを含む１c.c.の塩化メチレン溶液を１分
間で加え、周囲温度で１時間かきまぜる。その溶
液を−10℃に冷却し、350mgの７−アミノ−３−
アセトキシメチルセフア−３−エム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルを一度に加える。３時間かき
まぜ、次いで最高30℃で減圧下に濃縮乾固する。
その残留物を50c.c.のベンゼン−酢酸エチル混合物
（８−２）で溶解する。不溶物を除去し、溶液を
減圧下に蒸発乾固させる。その残留物を25c.c.のジ
クロルエタンで溶解し、1.5ｇの活性化けい酸マ
グネシウムを加え、30分間かきまぜる。吸引乾燥
し、ジクロルエタンで洗い、その液を最高30℃
で減圧下に蒸発させ、870mgの白色樹脂状を得る。 NMRスペクトル（CDC13） 2.02−2.03ppm OAc 6.87ppm チアゾールのH5 2.45ppm Ｎ−CH3 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 267−268nm ε14700 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］イミ
ノ］アセチルアミノ］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸のsyn異性体、分子内塩（トリフルオル酢
酸塩）として 524mgの上で得た生成物を３c.c.の純トリフルオ
ル酢酸に溶解し、その溶液を周囲温度で１分間か
きまぜる。30c.c.のイソプロピルエーテルで沈殿さ
せ、さらに５分間かきまぜ、吸引乾燥し、320mg
の吸湿性生成物を得、これを１c.c.のメタノールに
溶解し、10c.c.のエチルエーテルで沈殿させ、５分
間かきまぜ、吸引乾燥し、エチルエーテルで洗
い、クロロホルム、次いでエーテルでペースト状
となし、220mgの塩形成された生成物（トリフル
オル酢酸塩）を得る。Mp＝245℃。 NMRスペクトル（DMSO） 2.03ppm OAc 2.75〜3.67ppm ＣＨ 2N 6.78ppm チアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 262nm ε14700 IRスペクトル（ヌジヨール法） β−ラクタム 1773cm-1 OAc 1726cm-1 CO2 1627cm-1 Ｃ＝NO− 1035cm-1 例15：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエ
トキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、syn
異性体 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸のsyn異性体 75ｇのトリエチルアミン、50ｇの２−（２−ブ
ロムエトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エチル及び100c.c.の
ジメチルスルホキシドの混合物をアルゴン雰囲気
中に置く。 この懸濁液を60℃で82時間かきまぜる。次いで
周囲温度に戻し、10容の水で沈殿させる。吸引乾
燥し、水洗する。得られた沈殿を１のクロロホ
ルムで溶液となし、水洗し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗う。乾燥し、40℃よりも低い温度
で減圧下に蒸発させる。粗生成物を320c.c.のジオ
キサンと２の無水エタノールと200c.c.の2N炭酸
ナトリウムとの混合物で溶解する。周囲温度で24
時間かきまぜ、次いで40℃以下の温度で減圧下に
蒸発乾固させる。 この生成物を60c.c.のジオキサン−メタノール混
合物（１−７）で５回ペースト状とする。次いで
生成物を１のクロロホルムと１の水との混合
物で溶解する。 PH２を得るのに十分な量の1N塩酸をかきまぜ
ながら加える。有機相をデカンテーシヨンし、水
洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。乾
燥し、40℃より低い温度で減圧下に蒸発乾固す
る。得られた生成物を300c.c.のジクロルエタン中
で懸濁させ、50℃で15分間加熱する。弱真空下に
周囲温度に戻した後、吸引乾燥する。ジクロルエ
タン、次いでイソプロピルエーテル、次いでエチ
ルエーテルで洗う。一定重量まで乾燥し、40mgの
粉末を得る。Mp＝176℃。 NMRスペクトル（CDC13） 6.68ppm チアゾールの５位プロトン 2.95ppm ＣＨ 2−Ｎ 工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸ヒドロキシベンゾトリアゾール、syn
異性体 6.97ｇの工程Ａで得られた酸と1.54ｇのヒドロ
キシベンゾトリアゾールを35c.c.の塩化メチレンに
導入する。氷浴中でかきまぜ、2.44ｇのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを35c.c.の塩化メチレンに
溶解してなる溶液を適下する。 周囲温度に戻し、３時間30分かきまぜる。生じ
たジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥し、塩化メチ
レンで洗う。液を重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、次いで水洗し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗
う。乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。得られた樹
脂状物を50c.c.のイソプロピルエーテルで溶解し、
周囲温度で１時間激しくかきまぜる。得られた沈
殿を吸引乾燥し、イソプロピルエーテルで洗い、
一定重量まで乾燥する。8.046ｇの生成物を得る。
Mp＝150〜152℃（分解）。 NMRスペクトル（CDC13） 6.68ppm チアゾールの５位プロトン 2.36ppm ＣＨ 2−Ｎ 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−
トリチルアミノエトキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフエニル
メチル、syn異性体 11.55ｇの工程Ｂで製造した活性化エステル生
成物とこれに当量の7.65ｇの７−アミノセフアロ
スポラン酸ジフエニルメチルエステルを75c.c.の塩
化メチレンに導入する。周囲温度で18時間かきま
ぜ、減圧下に蒸発させ、加圧下にシリカでクロマ
トグラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物
（85−15）で溶離する。9.1ｇの所望生成物を得
る。 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ
エトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム
−４−カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、
syn異性体 186mgの工程Ｃで製造した３−アセトキシメチ
ル−７−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−トリチルアミノエトキシ
イミノ）アセトアミドセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルを1.8c.c.の純トリフルオ
ル酢酸に導入する。得られた黄色溶液を周囲温度
で３分間、次いで氷水の浴中で不活性雰囲気中で
かきまぜ、18c.c.のイソプロピルエーテルを素早く
加える。10分間かきまぜ、吸引乾燥し、イソプロ
ピルエーテル、次いでエチルエーテルで洗い、乾
燥し、100mgの白色粉末を得る。Mp＝約210℃
（分解）。 例17：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−アジ
ドエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−
３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn
異性体 0.385ｇの例６で得られた酸を１mlの１モル酢
酸ナトリウムのメタノール溶液と混合する。その
ようにして得られた透明溶液に５mlのエタノール
をゆつくりと加える。吸引乾燥し、エタノール、
次いでエチルエーテルで洗い、0.215ｇのナトリ
ウム塩を得る。 分析：C17H17O7N8S2Na＝532.49 計算：Ｃ％ 38.4 Ｈ％ 3.2 Ｎ％ 21.0 実測： 38.3 3.2 20.4 計算：Ｓ％ 12.0 実測： 12.1 NMRスペクトル、（CD3）2SO 1.98ppm 【式】 4.18ppm 三重線 ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2− Ｊ＝
5HZ 6.76ppm チアゾールの５位プロトン 例18：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（２−アジドエト
キシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体 工程Ａ：３−［（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［（２
−アジドエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］
セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体 0.652ｇの７−アミノ−３−［（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸、6.5mlの塩化メチル
及び0.56mlのトリエチルアミンを周囲温度で15分
間かきまぜる。例32の工程Ｂに記載した方法によ
り製造された1.29ｇの２−［（２−アジドエトキ
シ）イミノ］−２−［２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸１−ヒドロキシ−1H−ベン
ゾトリアゾールを加える。周囲温度で20時間かき
まぜる。10mlの水と３mlの2N塩酸を加える。デ
カンテーシヨンし、有機相を水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。その残留物を５mlの酢酸エ
チルで溶解し、次いで10mlのエチルエーテルを加
える。周囲温度で半時間かきまぜ、吸引乾燥し、
1.416ｇの粗生成物を得る。 工程Ｂ：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル］−７−［［２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（２−アジドエトキ
シ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３−エム
−４−カルボン酸のsyn異性体 1.336ｇの上で得た生成物を７mlのぎ酸と50℃
で15分間かきまぜる。生成したトリフエニルカル
ビノールを吸引乾燥し、その液を減圧下に濃縮
乾固する。その残留物を水で溶解する。砕き、吸
引乾燥し、0.77ｇの粗生成物を得、これを最少量
の10％重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。0.07ｇ
の活性炭を加える。吸引乾燥し、その液にPH２
になるまでぎ酸を加える。精製された酸を吸引乾
燥し、0.171ｇの所望生成物を得る。 例19：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（２−アジドエト
キシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異性体 0.162ｇの例18で得た精製された酸を0.3mlの１
モル重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。１mlのエ
タノールを加える。不溶物を吸引乾燥し、その
液を減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエタノ
ールで溶解する。砕き、吸引乾燥し、0.09ｇのナ
トリウム塩を得る。 分析：C17H17O5N12S3Na＝588.584 計算：Ｃ％ 34.7 Ｈ％ 2.9 Ｎ％ 28.5 実測： 34.5 3.2 25.3 計算：Ｓ％ 16.3 実測： 15.3 NMRスペクトル（CD3）2SO 3.9ppm Ｎ−ＣＨ 3 6.76ppm チアゾールの５位プロトン 9.35−9.48ppm −CONＨ− 例20：Ｎ−［２−［［［２−［［２−カルボキシ−３−
メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクタ−２−エン−７−イル］アミ
ノ］−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−オキソエチル］イミノ］オキシ］エチルピリ
ジニウムの二重塩（ヨーダイド及びトリフルオル
酢酸塩）、syn異性体 工程Ａ：３−メチル−７−［［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ブロ
ムエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−
３−エム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエス
テル、syn異性体 536mgの２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸のsyn異性体、380mgの７−アミノ−３−デ
アセトキシセフアロスポラン酸のベンズヒドリル
エステル及び６c.c.の無水塩化メチレンを不活性雰
囲気下に導入する。氷浴中で冷却し、５分間後に
230mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、
２c.c.の塩化メチレンで洗う。0゜〜＋５℃で２時間
保ち、次いで周囲温度で１時間保つ。不溶物を吸
引乾燥し、塩化メチレンで３回洗い、111mgの生
成物を集める。液を乾固させ、1.02ｇの樹脂状
物を単離する。この生成物は次のように精製され
る。 この生成物を100ｇのシリカに吸着させ、ベン
ゼン−酢酸エチル混合物（17−３）で溶離する。
548mgの樹脂状物を集める。Rf＝0.27〜0.28（上記
の溶液）。 NMRスペクトル 6.75ppm チアゾールの５位プロトン 3.58ppmを中心とする三重線 −ＣＨ 2−Br （Ｊ＝7HZ） 工程Ｂ：Ｎ−［２−［［［２−［［２−ジフエニルメチ
ルカルボキシ−３−メチル−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エ
ン−７−イル］アミノ］−１−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチル］
イミノ］オキシ］エチルピリジニウムのヨーダイ
ド、syn異性体 500mgの工程Ａで得られた生成物と115mgのピリ
ジンヨードヒドレートを５c.c.のピリジンに不活性
雰囲気中で導入する。 50℃に15時間加熱し、次いで40℃より低い温度
で減圧下に蒸発させる。 メタノールで溶解し、続けて４回蒸発させて残
留ピリジンを追出す。減圧下に乾燥し、620mgの
粗生成物を得る。 シリカでクロマトグラフイーし、クロロホル
ム・メタノール混合物（85−15）で溶離して精製
する。348mgの樹脂状生成物を集める。 NMRスペクトル、（CD3）2SO 6.81ppm チアゾールの５位プロトン 工程Ｃ：Ｎ−［２−［［［２−［［２−カルボキシ−３
−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクタ−２−エン−７−イル］ア
ミノ］−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−オキソエチル］イミノ］オキシ］エチル］
ピリジニウムの二重塩（ヨーダイド及びトリフル
オル酢酸塩）、syn異性体 300mgの工程Ｂで得られた生成物を導入し、次
いで３c.c.の純トリフルオル酢酸を加える。この溶
液を周囲温度で３分間かきまぜ、氷浴中で20秒間
冷却する。 40c.c.のイソプロピルエーテル−エツセンスＢ
（bp＝65〜75℃）混合物（１−１）で沈殿させ
る。得られた沈殿を吸引乾燥し、イソプロピルエ
ーテル、次いでエチルエーテルで洗い、乾燥す
る。152mgの粉末を得る。mp＃222℃。 Rf＝0.05（酢酸−酢酸エチル−水70−35−10）。 UVスペクトル（エタノール−Ｎ／10塩酸） Max 260nm E1 1＝355 IRスペクトル β−ラクタム 1768cm-1 Ｏ＝Ｎ−OR 1038cm-1 NMRスペクトル（CD3）2SO 6.76ppm チアゾールの５位プロトン 製剤例１：次の処方の注射用調合剤を調製し
た。 ３−アセトキシメチル−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエト
キシイミノ）アセトアミド］セフア−３−エム
−４−カルボン酸のsyn異性体 ……500mg 水性無菌補助剤……５c.c.とするに十分な量 製剤例２：次の処方に相当するゼラチンカプセ
ルを調製した。 ３−アセトキシメチル−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエト
キシイミノ）アセトアミド］セフア−３−エム
−４−カルボン酸のsyn異性体 ……250mg 補助剤……１個400mgのゼラチンカプセルとす
るに十分な量 製剤例３：次の処方の注射用調合剤を調製し
た。 ３−［［（１−メチル１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）チオ］メチル］−７−［［２−
アミノエトキシ）イミノ］−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセチル］アミノ］セフ
ア−３エム−４−カルボン酸のsyn異性体 ……500mg 無菌水性補助剤……５c.c.とするに十分な量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一連の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最少抑止濃度M.I.C（μg／c.c.で表わされる）
を決定せしめる。 下記の結果が得られた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 さらに、前記の液体媒体中での希釈法に従つ
て、本発明の例３及び９の化合物の従来技術の化
合物［セフオタキシム（Cefotaxim）、本出願人
より販売されており、非常に活性が高いことが知
られているセフアロスポリン化合物］とのM.I.C.
を比較した。 次の結果が得られた。 【表】 これらの結果は、本発明の株が、試験したグラ
ム陰性菌に対して、市販されている第三世代のセ
フアロスポリン化合物のうちの一つであるフアト
キシムよりも活性であることを示している。
セフアロスポラン酸の新規なＯ−置換オキシム誘
導体、これらの製造法並びにそれらを含有する組
成物に関する。 本発明の主題は、次式′ ［［ここで、Ｂは Γ 基−（CH2）o′−R5 ［ここでn′は１〜４の整数を表わし、 R5はアジド基又は基【式】（ここでR6及 びR7は水素原子及び１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基よりなる群から選ばれる基を表わ
し、又はR6とR7は窒素原子と一緒になつてフタ
ルイミド又は１−ピリジニル基を形成する）を表
わす］、又は Γ 基−（CH2）o′−R5b ［ここでn′は１〜４の整数を表わし、 R5bは基【式】（ここでR6b及びR7bはこ れらが結合している窒素原子とともにイミダゾリ
ル、モルホリニル又はＮ−アルキルピペラジニル
基（アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）
を形成する］ を表わし、 R1は、 Γ 最大５個の炭素原子を有するアルキル基、又
は Γ 基−CH2−Ｓ−R12（ここでR12は１−メチル
−1H−テトラゾリル 基を表わす）、又は Γ アセトキシメチル基若しくはカルバモイルオ
キシメチル基 を表わし、 Ａは水素原子、又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、或いはＡは容易に
解裂できるエステル基を表わす］］ の化合物、syn異性体、並びに式′の化合物の
無機又は有機酸との塩にある。 基−（CH2）o′−R5としてはアジドメチル、アジ
ドエチルアミノメチル、メチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジ
メチルアミノプロピル、フタルイミドメチル、フ
タルイミドエチル、フタルイミドプロピル、Ｎ−
ピリジニルメチル、Ｎ−ピリジニルエチル、Ｎ−
ピリジニルプロピル基をあげることができる。 R5bの意味の中では、Ｎ−アルキルピペラジン
−１−イル基、特に４−メチル−、４−エチル
−、４−プロピル−、４−イソプロピル−、４−
ブチル−、４−sec−ブチル及び−ｔ−ブチルピ
ペラジン−１−イル基をあげることができる。 R1の意味の中では、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、sec−ペンチル、ｔ−ペンチル
基をあげることができる。 Ａの意味の中でも、当量のナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びア
ンモニウムをあげることができる。また、有機塩
基の中でもトリメチルアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノール
アミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン、
モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグル
カミンをあげることができる。 容易に解裂できるエステル基は、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α
−メトキシエチル、α−エトキシエチル、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチ
オメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチリ
ルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエ
チル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプ
ロピル、１−アセトキシブチル、１−アセトキシ
ヘキシル及び１−アセトキシヘプチル基であつて
よい。 式′の化合物は、それが少なくとも１個の塩
形成できるアミノ基を含有するので、塩機又は有
機酸との塩の形で存在できる。 式′の化合物のアミノ基を塩形成することが
できる酸の中でも、特に、酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸又はりん酸
をあげることができる。 また、Ｂが−（CH2）o′−R5bを表わす式′の化
合物は、分子内塩の形で存在できる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、 Ｂが基−（CH2）o′−R5 ［ここでn′は１又は２に等しく、R5は基
【式】（ここでR6及びR7上で示した意味を 有する）を表わす］ を表わし、 R1が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
又は基−CH2−Ｓ−R12（ここでR12は１−メチル
テトラゾリル基を表わす）を表わし、或いはR1
はアセトキシメチル基を表わし、 Ａが水素原子又は１当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若しく
は有機アミノ塩基を表わす前記の式′の化合物
にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｂがフタル
イミドメチル又はアミノエチル基を表わし、R1
がメチル、アセトキシメチル又は１−メチルテト
ラゾリルチオメチル基を表わし、Ａが水素又はナ
トリウム原子を表わす前記の式′化合物にある。 特に、本発明は、Ｂが、アミノエチル基を表わ
し、R1がアセトキシメチル又は１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基を表わす前記の
式′の化合物に関する。 さらに詳しくは、本発明は、実施例に記載の化
合物、特に、下記の化合物に関する。 ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル］−２−（２−アミノエト
キシイミノ）アセチル］アミノ］セフ−３−エム
−４−カルボン酸、syn異性体、並びにそのアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニウム及び有機アミノ塩基との塩、並びにその
容易に解裂できる基とのエステル。 前記の式′の化合物は、 (i) 該式′により示される形か、又は (ii) 次式z の化合物の形 で存在できる。 本発明の主題である前述の式′の化合物は、 次式 （ここでＲは上で示した意味を有し、R16はア
ミノ基を保護する基を表わし、A′は水素原子又
は容易に除去できるエステル基を表わす） の化合物を (a) 次式 Ha1−（CH2）o′−Ha1 の化合物で処理して次式 の化合物を得、この化合物をピリジンで処理して
次式J の化合物を得るか又はアジドで処理して次式K の化合物を得、式Kの化合物を還元剤で処理し
て次式′K の化合物を得、或いは (b) 式の化合物を次式 HNR18R19 （ここでR18は酸加水分解若しくは水添分解に
より容易に除去できる基又は１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、R19は炭素原子又
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、或いはR18とR19は窒素原子と一緒になつて
フタルイミド基を形成する） のアミン誘導体で処理して次式L の化合物を得るか或いはイミダゾール、モルホリ
ン又はＮ−アルキルピペラジンで処理して次式
′L （ここでR5bは上で示した意味を有する） の化合物を得、次いで式、J、K、′K、
Ｌ、及び′L の化合物を加水分解若しくは水添分解剤又はチオ
尿素から選ばれる１種又はそれ以上の薬剤で処理
してそれぞれ Γ 次の一般式J （ここでn′及びR1は前記の意味を有する） の化合物、 Γ 次の一般式′K （ここでR1は前記の意味を有する） の化合物、 Γ 次の一般式L （ここでn′，R1及びR19は前記の意味を有し、
R′18は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす） の化合物、 Γ 次の一般式″b （ここでR1及びR5bは前記の意味を有する） の化合物、 を得、次いで所望ならば式J、′K、L又は
″b を通常の方法で塩形成し、又はエステル化するこ
とを特徴とする方法によつて製造することができ
る。 R16が表わし得るアミノ基を保護する基は、例
えば、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
例えば、好ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基
である。また、R16は、脂肪族アシル基、芳香族
若しくは複素環式アシル基又はカルバモイル基を
表わすことができる。アシル基の中でも、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチニル、
イソブチニル、バレリル、イソバレリル、オキサ
リル、スクシニル及びピバロイルのような低級ア
ルカノイル基；例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−
ベントキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル又は低級
シクロアルコキシカルボニル基；ベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシル、フ
エニルアセチル及びフエニルプロピオニル基；そ
してベンジルオキシカルボニルのようなアリール
アルコキシカルボニル基をあげることができる。 これらのアシル基は、例えば塩素、臭素、よう
素又はふつ素原子で置換されていてよく、例えば
クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロル
アセチル、トリフルオルアセチル又はブロムアセ
チルをあげることができる。 また、置換基R16は、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、フエニルエチル、トリチル、３，４−
ジメトキシベンジル又はベンズヒドリルのような
低級アラールキル基を表わすことができる。 また、置換基R16はトリクロルエチルのような
ハロアルキル基を表わすことができる。 さらに、置換基R16は、クロルベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイ
ル、フエノキシアセチル、カプリリル、ｎ−デカ
ノイル、アクリロイル基を表わすこともできる。 また、置換基R16は、メチルカルバモイル、フ
エニルカルバモイル又はナフチルカルバモイル基
並びに対応するチオカルバモイル基を表わすこと
ができる。 上記の列挙は余すところのない列挙ではない。
ペプチドの化学において知られた基であるアミン
を含むその他の基を用いることができることは自
明である。 基CO2A′の意味の中では、下記の容易に除去で
きる基で形成されたエステル基、例えばブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル
エステルのようなアルキル基で形成されるエステ
ルをあげることができる。 また、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、２−アセトキ
シエチル、２−プロピオニルオキシエチル又は２
−ブチル、オキシエチルエステルをあげることが
できる。 さらにまた、２−メシルエチル、２−ヨードエ
チル、β，β，β−トリクロルエチル、ビニル、
アリール、エチニル、プロピニル、ベンジル、４
−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フエ
ニルエチル、トリチル、ジフエニルメチル又は
３，４−ジメトキシベンジルエステルをあげるこ
とができる。 また、フエニル、４−クロルフエニル、トリル
又はｔ−ブチルフエニルエステルもあげることが
できる。 式の化合物に対するピリジン又は式
HNR18R19の化合物の作用は、好ましくはジメチ
ルホルムアミド中で行なわれる。好ましくはHa1
は臭素又はよう素原子を表わす式の化合物が用
いられるが、Ha1が塩素原子を表わす化合物も用
いることができる。 R18が表わすことのできる酸加水分解又は水添
分解により容易に除去できる基は、好ましくはト
リチル基である。しかしながら、前述した適当な
保護基を用いることができる。 式Kの化合物を得るために式の化合物に対
するアジドの作用は、式の化合物に対するアジ
ドの付加と同じ条件下で行なわれる。 式Kの化合物を′Kの化合物に変換するのに
用いられる還元剤は、好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下での硫化水素であり、これはその場で
形成される水硫化トリエチルアンモニウムを用い
ることに相応する。反応はジメチルホルムアミド
のような溶媒中で行なわれる。 また、その他の暖かな特別の還元法、例えば水
硫化アルカリ（ナトリウム、カリウム、アンモニ
ウム）又は塩化第一すずを用いる方法を用いるこ
ともできる。 式の化合物とイミダゾール、モルホリン又は
Ｎ−アルキルピペラジンとの反応は、好ましく
は、ハロゲン化水素酸受容剤の存在下で行なわれ
る。これは、例えば、トリエチルアミンのような
有機塩基を用いることができる。また、ナトリウ
ム又はその他のアルカリ金属の炭酸塩又は酸性炭
酸塩のよな無機塩基を用いることもできる。 また、ジエチルアミン塩のような式の化合物
の塩について実施することもできる。 この反応は、また、塩化メチルトリカプリルア
ンモニウムのような第四アンモニウム塩の存在下
で行なうこともできる。 式J〜′L及びＶの化合物を対応する式J〜
″bの化合物に変換する目的は、全ての場合に
R16のような保護基、そして場合によつてはA′が
水素原子と異なるときのA′並びに基R18（L）を
除去することである。 基R16の除去は、例えば加水分解によつて行な
われる。 加水分解は酸性又は塩基性であつてよく、或い
はヒドラジンを用いることができる。 好ましくは、酸加水分解は、置換されているこ
とのあるアルコキシカルボニル又はシクロアルコ
キシカルボニル基、例えばｔ−ペンチルオキシカ
ルボニル又はｔ−ブチルオキシカルボニル、置換
されていることのあるアラルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはト
リチル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジル基
を除去するために用いられる。 好んで用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフ
ルオル酢酸よりなる群から選ぶことができる。 しかしながら、その他の無機又は有機酸を用い
ることができる。 塩基加水分解は、好ましくは、トリフルオルア
セチルのようなアシル基を除去するために用いら
れる。 好んで用いられる塩基は、水酸化アルカリ金
属、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
のような無機塩基である。 また、マグネシア又はバリタ、或いはアルカリ
金属の炭酸塩又は酢性炭酸塩、例えばナトリウム
又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩を用いるこ
ともできる。 また、酢酸ナトリウム又はカリウムも用いるこ
とができる。しかしながら、その他の塩基も用い
られる。 トドラジンを用いる加水分解は、好ましくは、
フタロイルのような基を除去するために用いられ
る。 また、基R16は、亜鉛／酢酸系によつて除去す
ることができる（例えばトリクロルエチル基）。 ベンズヒドリド及びベンジルオキシカルボニル
基は、好ましくは触媒の存在下に水素によつて除
去される。 クロルアセチル基は、マサキ氏によりJACS
90，4508，1968に記載された反応に従つて中性又
は酸性媒質中でチオ尿素を作用させることによつ
て除去される。 また、アミンの保護を解くための文献で知られ
たその他の手段を用いることができる。 好ましい基の中でも、ホルミル、アセチル、エ
トキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセチ
ル、クロルアセチル、トリチル基をあげることが
できる。 用いられる酸は、好ましくはぎ酸又はトリフル
オル酢酸である。 もちろん、オキシイミノ基上に存在する置換基
（置換基Ｒ）のために、ある場合にはある種の保
護基は避けねばならない。しかして、Ｒがアセチ
ル又はアシル基を表わすときには、R16はそれ自
体アシル基を表わすべきではない。なぜならば、
R16の除去によりＲの除去の恐れがあるからであ
る。 A′が水素原子と異なるときのそのA′の除去は、
R16の除去について前記したのと類似の条件下で
行なわれる。中でも酸又は塩基加水分解を用いる
ことができる。酸は、好ましくは、置換されてい
ることのあるアルキル又は置換されていることの
あるアラールキルのような基を除去するのに用い
られる。 好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸又
はｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれ
る酸が用いられる。基A′のその他のものは、当
業者に知られた方法によつて除去される。 反応は、好ましくは暖かな条件下で、即ち周囲
温度で又は暖かに加熱することによつて行なわれ
る。 もちろん、例えばR16及びA′が異なつた種類に
属する除去可能な基であるときには、化合物を
上で列挙した数種の薬剤と反応させることができ
る。 前記の反応中においては、下記の反応における
と同じように、得られる生成物の一部は２−セフ
エム生成物から成つている場合がある。 この場合には、生成物△2の部分を生成物△3へ
変換することが行なわれる。そして、この反応
は、セフエム核を有する化合物について文献で知
られた方法によつて行なわれる。 この方法は、次の通りである。 △2の部分を含有する化合物を対応するスルホ
キシドを得るように酸化する。ｍ−クロル過安息
香酸のような過酸が好ましくは用いられる。△2
のスルホキシドから△3のスルホキシドへの変換
は、ヒドロキシル化溶媒又は水の存在下で起る。 スルホキシド△3の還元は、酸ハロゲン化物又
は三塩化りんの存在下で行なわれる。 この種の生成物△2から生成物△3への変換は、
例えば カイザール氏他J.Org.35，2430（1970）、 スプリー氏他J.Org.40，2411（1975）、 米国特許第3705897号、又は 独国特許第1937016号 に記載されている。 このような反応例は、実験の部でさらに示す。 式の化合物の塩形成は、通常の方法によつて
行なうことができる。 塩形成は、例えば、これらの酸又はその溶媒和
物（例えばエタノール溶媒和物）若しくは水和物
に水酸化ナトリウム若しくはカリウム、酸性炭酸
ナトリウム若しくはカリウム又は炭酸ナトリウム
若しくはカリウムのような無機塩基を作用させる
ことによつて得ることができる。また、りん酸ト
リナトリウムのような無機酸の塩を用いることも
できる。さらに、有機酸の塩も用いることができ
る。 有機酸の塩としては、例えば、１〜18個、好ま
しくは２〜10個の炭素原子を有する飽和又は不飽
和の直鎖又は分岐鎖状脂肪族カルボン酸のナトリ
ウム塩をあげることができる。これらの脂肪族基
は、酸素又はいおうのような１個又はそれ以上の
ヘテロ原子により中断されていてよく、或いは例
えばフエニル、チエニル若しくはフリルのような
アリール基、１個若しくはそれ以上のヒドロキシ
ル基、ふつ素、塩素若しくは臭素のような１個若
しくはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは塩
素、１個若しくはそれ以上のカルボキシル若しく
は低級アルコキシカルボニル基、好ましくはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはプ
ロピルオキシカルボニル、又は１個若しくはそれ
以上のアリールオキシ基、好ましくはフエノキシ
基によつて置換されていてよい。 さらに、有機酸としては、十分に可溶性の芳香
族酸、例えば安息香酸、好ましくは低級アルキル
基で置換された安息香酸が用いられる。 このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、
アクリル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−
カプロン酸、イソカプロン酸、クロルカプロン
酸、クロトン酸、フエニル酢酸、２−チエニル酢
酸、３−チエニル酢酸、４−エチルフエニル酢
酸、グルタル酸、アジピン酸のモノエチルエステ
ル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オレイ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロ
キシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、
３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フエ
ニル酪酸、３−フエノキシ酪酸、４−エチル安息
香酸及び１−プロピル安息香酸があげられる。 しかしながら、好ましくは酢酸ナトリウム、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸
ナトリウムがナトリウム塩として用いられる。 また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチル
アミン、トリメチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン又はトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような有機
塩基を作用させることにより達成できる。また、
アルギニン、リジン、メチルアミン、エタノール
アミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシル
アミン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、モルホリン及びペンチルアミンの作用
により達することもできる。 この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのよう
な溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。 塩は、用いた反応条件に従つて無定形又は結晶
形で得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸に前述した
脂肪族カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナ
トリウムを反応させることにより製造される。 場合により行なわれる式の化合物のエステル
化は、標準条件下で行なわれる。一般に、これ
は、式の酸を次式 Ｚ−R20 （ここでＺはヒドロキシル基又はふつ素、塩
素、臭素若しくはよう素原子を表わし、R20は導
入すべきエステル基であつて、その例は上で列挙
した） の誘導体を反応させることにより行なわれる。 また、本発明の主題である先に定義した式′
の化合物は、次式 をピリジンで処理して式J の化合物を得るか又はアジドで処理して次式K （ここでR18は酸加水分解若しくは水添分解によ
り容易に除去できる基又は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わし、R19は水素原子又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、或いはR18とR19は一緒になつてフタルイミ
ド基を表わす） のアミン誘導体で処理して次式L の化合物を得るか又はイミダゾール、モルホリン
若しくはＮ−アルキルピペラジンで処理して次式
′L （ここでR5bは上で示した意味を有する） の化合物を得、これらの式、J、K、L及
び′Lの化合物又はそれらの誘導体を次式 の化合物を得るか又は次式 HNR18R19 （ここでA′は水素原子又は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できる基を表わし、
R1は上で示した意味を有する） の化合物と反応させてそれぞれ、前記した式、
J、K、L及び′Lの化合物を得、次いでこれ
らの式J、K、L、′L及びの化合物を前述
した製造法に従つて式′の対応する化合物に変
換することを特徴とする方法により製造すること
もできる。 また、式の化合物から出発して式J、K、
及びLの化合物を製造するためには、式の化
合物から出発する式J、K及びLの化合物の
製造と同じ方法で実施することができる。 式の化合物に対するイミダゾール、モルホリ
ン又はＮ−アルキルピペラジンの作用は、これら
の化合物を式の化合物に付加させるときと同じ
条件下で行なわれる。 上記の製造法を実施する好ましい方法において
は、式の化合物は、前記した式J〜L、′L
及びの化合物の一つの官能性誘導体で処理され
る。 この誘導体は、ハロゲン化物、対称形若しくは
混成無水物、アミド又は活性化されたエステルで
あつてよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸
イソブチルにより形成されたものがあげられる。
活性化エステルの例としては２，４−ジニトロフ
エノール又は１−ヒドロキシベンゾ−１−トリア
ゾールにより形成されたエステルがあげられる。
ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物が
あげられる。 また、酸アジド又は酸アミドをあげることもで
きる。 無水物は、Ｎ，N′−ジ置換カルボジイミド、
例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
を作用させることにより現場で形成させることが
できる。 アセチル化反応は、好ましくは塩化メチレンの
ような有機溶媒中で行なわれる。しかしながら、
テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジメチル
ホルムアミドのようなその他の溶媒を用いること
もできる。 酸ハロゲン化物はクロルぎ酸イソブチルの作用
により形成される混成無水物が用いられるときに
は、その反応は好ましくは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、ナトリウム及びカリウムの炭酸塩
及び酸性炭酸塩、酢酸ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン、モルホリン又はＮ−メチルモル
ホリンのような塩基の存在下で行なわれる。 反応温度は一般に周囲温度に等しいか又はこれ
よりも低い。 式J〜L、′L及びの化合物の式の対応
化合物への変換は、前述した条件下で行なわれ
る。 前記の式の化合物は次のように製造される。 次式′ （ここでR16はアミノ基を保護する基を表わし、
Reは水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキルを表わす） の化合物を次式 Ha1−（CH2）o′−Ha1 （ここでn′は１〜４の整数を表わし、Ha1はハロ
ゲン原子を表わす） の化合物で処理して次式″ （ここでR16、Re、n′及びHa1は前記の意味を有
する） の化合物を得、そしてReが１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わすときは式″の化合
物を塩基、次いで酸で処理することからなる。 アミノ基を保護する基R16は、前記の列挙の中
から選ぶことができる。 式′の化合物に対する式 Ha1−（CH2）o′−Ha1（ここでHa1は好ましくは臭
素又はよう素原子を表わす）の化合物の作用は、
好ましくは、生成するハロゲン化水素酸を受容す
る塩基の存在下で行なわれる。例えば、ナトリウ
ム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩の存在下
に行なうことができる。また、当業者に知られた
有機アミノ塩基の存在下で実施することもでき
る。 Reが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす式″の化合物のけん化は、通常の知ら
れた条件下で行なわれる。例えば、まず水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム又はバリタのような塩
基を反応させることができる。次いで希塩酸のよ
うな酸を反応させるが、酢酸又はぎ酸も用いるこ
とができる。 一般式′の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球菌
のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリ
ン耐性ぶどう球菌属細菌に対して非常に良好な抗
生物質活性を持つている。また、グラム陰性細
菌、特に大腸菌群、グレプシエラ属、サルモネラ
属及びプロテウス属細菌に対して特に顕著であ
る。 これらの性質は、該化合物を、感応性微生物に
より引起される感染症の治療、特に、例えばぶど
う球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性
感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、
炭疽、蜂〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期
又はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管
支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染症の
治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレプシエラ属及びサルモ
ネラ属細菌により起された感染症、グラム陰性細
菌により起されたその他の疾病の治療に薬剤とし
て用いることができる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤、特に抗生
物質薬剤としての上で定義した式′の化合物並
びにそれらの製薬上許容できる無機酸又は有機酸
との塩である。 したがつて、本発明は、上で定義した薬剤の少
なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成
物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。 また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例
えば無発熱原の無菌水に即座に溶解するように意
図された粉末の形態で提供できる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例15，38又は43に記載の化合物について
は男性で経口投与で１日当り0.250ｇ〜４ｇの間、
また筋肉内経路で１日３回として0.500ｇ−１ｇ
の間である。 また、式′の化合物及びそれらの塩は、外科
用装置の消毒剤として用いることもできる。 本発明の製造法の出発時で用いた式の化合物
は、特に、次式Ｃ の化合物又はこの酸の誘導体、例えば対称形無水
物を次式 の化合物に作用させて次式 の化合物を得、これを希塩酸のような無機酸水溶
液で処理して式の化合物を得ることによつて製
造することができる。 また、式Ｃの化合物は、次式 の化合物（ベルギー国特許第850662号に記載）よ
り出発し、これに２−メトキシプロペンを作用さ
せることにより得ることができる。 本法の開始時で用いられた式の化合物は、次
のように製造することができる。 次式 の化合物を２−メトキシプロペンで処理して次式 の化合物を得、これを例えば対称形酸無水物のよ
うな誘導体の形で次式 の化合物と反応させて次式 の化合物を得、これを希塩酸のような無機酸水溶
液で処理して次式 の化合物を得、これを次式 Ha1−（CH2）o′−Ha1 の化合物で処理して式の化合物が得られる。 式′Kの化合物の製造の出発時で用いた式K
の化合物は、例えば、式の化合物にナトリウム
アジドのようなアジドを反応させることによつて
製造することができる。 また、式の化合物にアジドを反応させ、得ら
れた化合物と式の化合物とを縮合させることが
できる。このような製造例は実験の部でさらに示
す。 以下に示す本発明の実施例の他に下記の化合物
が本発明により得ることができる化合物である。 例１：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−フタルイ
ミドメチルオキシイミノ］アセチル］アミノセフ
−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体のトリ
フルオル酢酸塩 工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
フタルイミドメチルオキシイミノ］アセチル］ア
ミノセフ−３−エム−４−カルボン酸のジフエニ
ルメチル 0.085ｇの下記のように製造される３−アセト
キシメチル−７−［［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ］
アセチル］アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸ジフエニルメチル、0.12ｇのブロムメチルフタ
ルイミド、0.069ｇの炭酸カリウム及び0.4mlのジ
メチルスルホキシドを周囲温度で15分間強くかき
まぜる。10mlの0.1N塩酸を添加する。生じた沈
殿を吸引過し、水洗し、乾燥し、0.121ｇの粗
生物を得、これを１mlの酢酸エチルに溶解し、活
性炭で処理する、溶媒を除去してから、その残留
物をエーテルで砕き、吸引乾燥し、0.075ｇのア
シル化生成物を得る。 IRスペクトル（CHC13） NH 3408cm-1 β−ラクタム 1782cm-1 フタルイミド フタルイミド 1730cm-1 エステル アミド 1665cm-1 Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ 1614cm-1 芳香族 1599cm-1 アミド 1511cm-1 NH 1493cm-1 Ｃ−Ｎ−OR 1033cm-1 NMRスペクトル（CDC13） 7.03ppm：芳香族、トリチル−ベンジル 7.8ppm：フタルイミド 6.9ppm：【式】 3.4ppm：ＣＨ 2S 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−フタルイ
ミドメチルオキシイミノ］アセチル］アミノセフ
−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体のトリ
フルオル酢酸塩 0.32ｇの工程Ａで得られた生成物に３mlのトリ
フルオル酢酸を加え、周囲温度で10分間強くかき
まぜる。30℃で減圧下に濃縮し、30mlのイソプロ
ピルエーテルを加え、砕き、吸引乾燥し、イソプ
ロピルエーテルで洗う。0.21ｇの初期化合物を得
る。 ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノ］アセチル］アミノセフ−３−エム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル、syn異性体の製
造。 Ａ ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［１
−メチル−１−メトキシエトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸ジフエニルメチル、syn異性体 4.15ｇの３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−メチル−１−メトキシ］イミノ］アセチル］
アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異
性体のジエチルアミン塩を40c.c.の塩化メチレンと
55c.c.の0.1N塩酸に導入する。 周囲温度で10分間かきまぜ、デカンテーシヨン
し、有機相を25c.c.の水で２回洗う。次いでこの相
を乾燥し、吸引乾燥し、塩かメチレンで洗う。 15c.c.の８％ジアゾジフエニルメタンのベンゼン
溶液をかきまぜながら10分間で導入する。周囲温
度で15分間かきまぜ、次いで溶媒を30℃で減圧下
に蒸発させる。イソプロピルエーテルで溶解し、
砕き、溶媒を減圧下に蒸発させる。イソプロピル
エーテルで再び溶解した後、吸引過し、洗う。
乾燥後、4.41ｇの所期化合物を得る。 NMRスペクトル（CDC13）60MHZ 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（ヒドロキシ）イミノ］アセチル］アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、
syn異性体 2.775ｇの上で得られた化合物を14c.c.のアセト
ンと4.5c.c.の1N塩酸に導入する。周囲温度で２時
間かきまぜ、アセトンを減圧下に追出す。 20c.c.の酢酸エチルを加え、かきまぜ、次いでデ
カンテーシヨンする。有機相を10c.c.の弱塩水で４
回洗う。洗浄水を５c.c.の酢酸エチルで抽出する。
有機画分を一緒にし、乾燥する。吸引乾燥し、酢
酸エチルで洗い、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ
る。その残留物をエーテルで溶解し、結晶化させ
る。砕き、吸引乾燥し、エーテルで洗う。乾燥
後、1.88ｇの所期化合物を得る。Rf＝0.5（溶離液
＝20％のアセトンを含むエーテル）。 NMRスペクトル（CDC13）60MHZ 6.88ppm：チアゾール環のプロトン 7.33ppm：フエニル核のプロトン ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−［メチル−
１−メトキシエトキシイミノ］アセチル］アミノ
セフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体の
ジエチルアミン塩の製造 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエト
キシイミノ）酢酸のsyn異性体 12.9mgの２−［（ヒドロキシ）イミノ］−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸の
syn異性体を120c.c.の塩化メチレンと12c.c.の２−
メトキシプロピペン中で周囲温度で20分間かきま
ぜる。濃縮乾固し、再び60c.c.の塩化メチレンと12
c.c.のメトキシプロペン中で30分間かきまぜ、減圧
下に濃縮乾固させる。 所期化合物を得、次の段階で用いる。 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［１−メチル−１−メトキシエトキシ］イミノ］
アセチル］アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸のsyn異性体のジエチルアミン塩 47.25ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸より出
発して工程Ａに記載に方法に従つて得られた２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−メチル−１−メトキシエトキシイミノ）
酢酸のsyn異性体を230c.c.の塩化メチレンに溶解
する。12.5ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド
を添加し、周囲温度で１時間かきまぜる。生成し
たジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥し、これを少
量の塩かメチレンで洗う。9.82ｇを得る。その
液に13.6ｇの７−アミノセフアロスポラン酸を70
c.c.の塩化メチレンと14c.c.のトリエチルアミンに溶
解してなる溶液に加える。周囲温度で２時間かき
まぜる、漏斗中で350c.c.の1N塩酸で洗い、デカン
テーシヨンし、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。
その残留物を100c.c.の酢酸エチルに溶解し、結晶
化を開始させる。30分間結晶化させ、吸引乾燥
し、5.5ｇの出発物質を回収する。液を濃縮乾
固し、その残留物を200c.c.のイソプロピルエーテ
ルとともに30分間かきまぜる。吸引乾燥し、乾燥
した後、37.35ｇの粗製縮合物を得る。これを精
製するためには次のように進める。 生成物を148c.c.の酢酸エチルに溶解する。5.5c.c.
のジエチルアミンを添加し、650c.c.のエーテルと
ともに強くかきまぜながら沈殿させる。吸引乾燥
し、エーテルで洗い、乾燥し、26.35ｇの所期化
合物を得る。次いで液を乾固させ、50c.c.のエー
テルで溶解し、CCMで一次収量と固定された2.8
ｇの二次収量を得る。このジエチルアミン塩はそ
のまま用いる。 NMRスペクトル（CDC13）60MHZ チアゾール環のプロトン 6.78ppm 例２：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−フタルイミ
ドメチルオキシイミノ］アセチル］アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn
異性体 0.21ｇの例１で得られたトリフルオル酢酸塩を
0.4mlのメタノールに溶解し、次いでかきまぜな
がら0.6mlの１モル酢酸ナトリウムのメタノール
溶液を加える。２mlのエタノールをゆつくりと加
える。沈殿したナトリウム塩を吸引乾燥し、エタ
ノール、次いでエーテルで洗う。0.127ｇの所望
化合物を得る。 UVスペクトル HC1 Ｎ／10（エタノール） max 217nm ε＝46500 Inf 237nm ε＝20000 max 252nm ε＝16300 Inf 301nm ε＝7400 Inf 320nm ε＝5850 NMRスペクトル（DMSO） 8.05ppm 芳香族 ２ ppm OAc IRスペクトル（ヌジヨール法） Ｃ＝Ｏ 1776−1764−1724cm-1 アミド 1689cm-1 Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ 1659cm-1 芳香族 1611cm-1 アミド 1545cm-1 CO2 1525cm-1 1511cm-1 例３：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエ
トキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、syn
異性体 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸エチルのsyn異性体 12.2ｇの２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチルのsyn異性体を80c.c.の無水ジメチルホ
ルムアミドと12.4ｇのトリチルアミンに不活性雰
囲気かに導入する。100℃に５時間加熱し、6.2ｇ
のトリチルアミンを加える。100℃で７時間放置
する。周囲温度に戻し、1600c.c.の蒸留水に注入
し、250c.c.のベンゼンで６回抽出し、水洗し、次
いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。乾燥し、
23.5ｇの樹脂状物を得、ベンゼン−エーテル混合
物（95−５）を溶離としてシリカでクロマトグラ
フイーする。次いで主要画分をシリカに通し、純
塩化メチレンで溶離する。3.6ｇの純化合物を得
る。 NMRスペクトル（CDC13） 6.46ppm チアゾールプロトン 2.45ppmに中心があるCH2−NH 三重線（Ｊ＝5HZ） 工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸のsyn異性体 ２ｇの工程Ａで製造したエチルエステルを10c.c.
のジオキサンと66c.c.の無水エタノールに窒素下で
導入する。３c.c.の1N炭酸ナトリウムを加える。
65時間後に、生じた沈殿を吸引乾燥し、3.5c.c.の
ジオキサン−エタノール混合物（１−6.6）で３
回洗う。一次収量として1.445ｇのナトリウム塩
を得る。 母液を同一条件下で再びけん化し、0.440ｇの
ナトリウム塩を得る。1.445ｇの一次収量を３c.c.
の水と30c.c.のクロロホルムに注入し、激しくかき
まぜながら、1N塩酸をPH２となるまで加える
（約1.9c.c.）。有機相をデカンテーシヨンし、10c.c.
の水で４回中性となるまで洗う。各画分の洗浄水
を３c.c.のクロロホルムで再抽出する。クロロホル
ム相の全部を脱水し、蒸発乾固させる。そのよう
にして得られた白色粉末を１c.c.のジるロルエタン
で、次いで２c.c.のイソプロピルエーテルでペース
ト状にする。一定重量となるまで減圧下に乾燥
し、1.202mgの化合物を得る。Mp＝176℃（分
解）。 二次収量の0.440mgを同じようにして処理し、
0.325ｇの所望化合物を得る。Mp＝176℃（分
解）。 全部で1.527ｇの化合物を得る。Mp＝176℃。 NMRスペクトル（CDC13） 6.65ppm チアゾールの５位プロトン 2.95ppm CH2−Ｎ 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノエトキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセチル］
アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルのsyn異性体 0.286ｇの工程Ｂで製造した酸を２c.c.の塩化メ
チレンに導入する。その懸濁液をかきまぜ、次い
で1.4c.c.のトリエチルアミンと10c.c.の溶液を得る
のに十分な量の塩化メチレンとを混合することに
より即座に作つた溶液の４c.c.を滴下する。 アセトンとドライアイスとの浴で−20℃に冷却
し、その溶液を調整するために５分間放置し、次
いで1.25c.c.の塩化ピバロイルと10c.c.の溶液を得る
のに十分な量の塩化メチレンとを混合することに
より即座に作つた溶液の0.4c.c.をかきまぜながら
滴下する。 次いで浴を−10℃に戻し、この温度で30分間放
置する。 その溶液を10分間10℃にもたらし、次いで
0.176ｇの７−アミノセフアロスポラン酸ジフエ
ニルメチルエステルを一度に加え、周囲温度に戻
す。１時間20分後に、17.6mgのこのエステルを再
び加える。周囲温度で30分間かきまぜ、冷蔵庫で
15時間放置し、周囲温度に戻し、減圧下に蒸発乾
固し、シリカで過し、ベンゼン−酢酸エチル混
合物（８−２）で溶離する。0.208ｇの所望化合
物を集める。 NMRスペクトル（CDC13） 1.99ppm 【式】 4.38ppm Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2 6.71ppm チアゾールの５位プロトン 6.88ppm CO2CH−φ2 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ
エトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム
−４−カルボン酸のビストリフルオロ酢酸塩、
syn異性体 186mgの工程Ｃで製造した３−アセトキシメチ
ル−７−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−トリチルアミノエトキシ
イミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルを1.8c.c.の純トリフル
オル酢酸に導入する。得られた黄色油状物を周囲
温度で３分間、次いで氷水の浴で不活性雰囲気下
にかきまぜ、18c.c.のイソプロピルエーテルを素早
く加える。10分間かきまぜ、吸引乾燥し、イソプ
ロピルエーテル、次いでエチルエーテルで洗い、
乾燥し、100mgの白色粉末を得る。Mp＝約210℃
（分解）。 NMRスペクトル（DMSO） 2.03ppm 【式】 3.17ppm ＝Ｎ−Ｏ−CH2 6.85ppm チアゾールの５位プロトン 例３の最初で用いた２−（２−ヨードエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチルのsyn異性体は次のように
製造された。 ａ ２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
のエチルエステル、syn異性体 4.94ｇの２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
塩酸塩、syn異性体、を10c.c.のジメチルホルムア
ミドに不活性雰囲気下に導入し、そして4.14ｇの
炭酸カリウムを周囲温度で３分間にわたり導入す
る。20℃で20分間かきまぜ、8.65c.c.の１，２−ジ
ブロムエタンを加える。30時間かきまぜ、100c.c.
の蒸留水と20c.c.の塩化メチレンを含有する媒質中
に注入し、デカンテーシヨンし、塩化メチレンで
再抽出し、蒸留水で洗い、再抽出し、有機溶液を
脱水し、吸引乾燥し、洗い、蒸留乾固する。粗生
成物を得、これをシリカでクロマトグラフイーす
るとともに５％のエーテルを含むベンゼンで溶離
する。第一画分を集め、これをメタノールに50〜
60℃で溶解した後、再結晶し、０〜＋５℃で吸引
乾燥し、1.16ｇの乳白色生成物を得る。mp＝117
℃。 次いで1.258ｇの均質画分を得る。 NMRスペクトル（CDC13） 三重線 3.55ppm Ｊ＝7HZ ＣＨ 2Br 三重線 4.51ppm Ｊ＝6H2 Ｎ−Ｏ−CH2 一重線 6.55ppm チアゾール環のプロトン ｂ ２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
エチル、syn異性体 ６ｇの上記ａ）で製造した２−（２−ブロムエ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル、syn異性体、を60
c.c.のメチルエチルケトンと2.141ｇのよう化ナト
リウムとに導入する。１時間10分還流させる。減
圧下に蒸発させ、その残留物を120c.c.の塩化メチ
レンで溶解し、40c.c.の水で５回洗う。各洗浄水を
２c.c.の塩化メチレンで再抽出し、有機相を乾燥
し、蒸発乾固させる。得られた樹脂状物をエーテ
ルと混合する。減圧下に乾燥し、6.22ｇの生成物
を得る。mp＝110℃。 NMRスペクトル（CDC13） CH21 3.31ppmを中心とする三重線 （Ｊ＝７Hz） チアゾールの５位プロトン 6.53ppm 例４：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエ
トキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸のsyn異性体 220mgの例３で製造したビストリフルオル酢酸
塩を試験管に入れ、1.6c.c.の酢酸ナトリウムの１
モルメタノール溶液を加える。完全に溶解するま
でかきまぜ、側面をメタノールで洗う。18.6c.c.の
無水エタノールを加える。沈殿が生じるか、同じ
方法で100mgのビストリフルオル酢酸塩より出発
して得た同じ混合物を添加する。１時間50分後
に、不溶物を吸引乾燥し、エタノール、次いでエ
ーテルで洗い、減圧下に一定量まで乾燥する。
181mgの白色粉末を得る。Mp＝270℃（分解）。 Rf＝0.12（酢酸エチル−エタノール−水：60−
25−15）。 この生成物を次のように精製する。 120mgの上記生成物を１c.c.の蒸留水に導入する。
５分間かきまぜ、次いでピリジンを7.0〜7.2のPH
が得られるまでゆつくりと加える。15分間かきま
ぜた後、吸引乾燥し、0.5c.c.の水で洗い、その溶
液に40c.c.のアセトンを加え、５分間かきまぜ、20
分間放置し、吸引乾燥し、アセトンで３回洗い、
乾燥する。99.5mgの白色粉末を得る。 UVスペクトル Max 261nm E1 1＝348 例５：３−メチル−７−［［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−アミノエトキシイ
ミノ）アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４−
カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、syn異性
体 工程Ａ：３−メチル−７−［［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−トリチ
ルアミノエトキシイミノ）アセチル］アミノ］セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル、syn異性体 例３の工程Ｂに記載の方法に従つて製造した
0.923mgの２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−トリチルアミノエトキシイ
ミノ）酢酸のsyn異性体を6.5c.c.の塩化メチレンと
1.3c.c.のトリエチルアミン溶液に導入する。この
トリエチルアミン溶液は、1.4c.c.のトリエチルア
ミンと10c.c.の溶液を得るのに十分な量の塩化メチ
レンと混合することにより得られる。 可溶性ならしめた後、−20℃に冷却し、1.3c.c.の
塩化ピバロイル溶液（1.25c.c.の塩化ピバロイルを
10c.c.の溶液を得るのに十分な量の塩化メチレンと
混合することにより得られる）を加える。 −10℃に上昇させ、この温度で35分間保つ。＋
10℃に上昇させ、0.494ｇの７−アミノデアセト
キシセフアロスポラン酸ジベンジルエステルを加
える。周囲温度に上昇させ、１時間20分かきまぜ
る。次いで77mgの７−アミノデアセトキシセフア
ロスポラン酸ジベンジルエステルを再び加える。
１時間かきまぜ、減圧下に蒸発乾固し、シリカで
クロマトグラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混
合物（８−２）で溶離する。504ｇの所望化合物
を集める。 NMRスペクトル（CDC13） 2.1ppm ３位メチル 6.93ppm ジベンジルCHφ2のプロトン 工程Ｂ：３−メチル−７−［［２−（２−アミノエ
トキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４
−カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、syn異
性体 357mgの工程Ａで得られた化合物を３c.c.のトリ
フルオル酢酸に導入する。その溶液を２時間30分
かきまぜ、次いで氷水の浴に入れ、40c.c.のイソプ
ロピルエーテル−石油エーテル（64〜75℃留分）
混合物（50−50）をかきまぜながら素早く加え
る。10分間かきまぜ、吸引乾燥し、イソプロピル
エーテル、次いで普通のエーテルで洗い、一定重
量まで乾燥し、200mgの白色粉末を得る。Mp＝
約250℃（分解）。 NMRスペクトル（CH3）2SO 2.03ppm ３位メチル 6.88ppm チアゾールの５位プロトン 例６：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アジド
エトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３
−エム−４−カルボン酸のsyn異性体 工程Ａ：２−［２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−アジドエトキシ）イミノ
酢酸のsyn異性体 24.8ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ブロムエトキシ）イミノ
酢酸ナトリウム、125mlのジメチルホルムアミド
及び7.5ｇのテトラメチルグアニジンアジドを50
℃の水浴中で１時間かきまぜ、次いで45分間かき
まぜ、透明褐色溶液を得る。周囲温度に冷却し、
500mlの水と50mlの2N塩酸を加える。吸引乾燥
し、水で３回洗い、次いで塩化メチレンで砕く。
液をデカンテーシヨンし、水洗し、次いで乾燥
する。減圧下に50mlまで濃縮し、250mlのエチル
エーテルをゆつくりと加える。吸引乾燥し、
15.58ｇの酸を得る。 ２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のナ
トリウム塩、syn異性体は、次のように製造し
た。 ６ｇのパステル状炭酸ナトリウムを280c.c.の無
水エタノールに導入する。前記例に置けるように
して製造した28.2ｇの２−（２−ブロムエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸のエチルエステル、syn異性体、
を加える。 周囲温度で65時間かきまぜる。ナトリウム塩が
分離する。これを吸引乾燥し、エタノールで洗
い、真空乾燥する。12％溶媒和した29.82ｇの所
望生成物を得る。 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（２−アジドエトキシ）イミノ］アセチル］アミ
ノ［セフ−３−エム−４−カルボニル酸のジエチ
ルアミノ塩、syn異性体 2.54ｇの７−アミノセフアロスポラン酸、25ml
の無水塩化メチレン及び2.6mlのトリエチルアミ
ンを周囲温度で15分間かきまぜる。 6.02ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−アジドエトキシ）イミノ
酢酸１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
を加え、周囲温度で45時間かきまぜる。25mlの水
と５mlの1N塩酸を加える。デカンテーシヨンし、
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物を30mlの酢酸エチルで溶解する。
溶解後、24mlのジエチルアミンを加える。０℃に
冷却し、5.9ｇのジエチルアミン塩を吸引乾燥す
る。 工程Ｂの開始時で用いた２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アジドエ
トキシ）イミノ酢酸１−ヒドロキシ−1H−ベン
ゾトリアゾールは、次の方法で製造した。 9.84ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−アジドエトキシ）イミノ
酢酸、2.93ｇの１−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール、4.86ｇのジシクロヘキシルカルボジ
イミド及び130mlの無水塩化メチレンを混合する。
周囲温度で20時間かきまぜる。生じたジシクロヘ
キシル尿素を吸引乾燥する。その液を重炭酸ナ
トリウムを加えた水で洗い、次いで水のみで洗
う。乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物
を酢酸エチルで溶解する。０℃で１時間半冷却
し、次いで吸引乾燥する。7.31ｇの生成物を得
る。母液からさらに1.5ｇの生成物を回収する。 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ア
ジドエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ
−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体 1.238ｇの上記工程で得た生成物と６mlの70％
ぎ酸を50℃で15分間かきまぜる。生じたトリフエ
ニルカルビノールを吸引乾燥し、その液を減圧
下に濃縮乾固する。その残留物を水で溶解し、砕
き、吸引乾燥し、乾燥し、0.358ｇの所望の酸を
得る。 例７：３−アセトキシメチル−７−［（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ
エトキシ）イミノ］アセチル］アミノセフ−３−
エム−４−カルボン酸のsyn異性体 工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［２
−アミノエトキシ］イミノ］アセチル］アミノセ
フ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体 0.752ｇの例６で製造した３−アセトキシメチ
ル−７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［２−アジドエトキシ］イミノ］
アセチル］アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸、４mlのジメチルホルムアミド及び0.7mlの無
水トリエチルアミンを混合する。この混合物に硫
化水素を吹き込みながら15分間導入する。40mlの
水、次いで0.7mlの酢酸を加える。吸引乾燥し、
0.707ｇの粗生成物を得る。 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミ
ノエトキシ］イミノ］アセチルアミノセフ−３−
エム−４−カルボン酸のsyn異性体 1.054ｇの上記で得られた生成物を５mlの70％
ぎ酸中で50℃で15分間加熱する。生じたトリフエ
ニルカルビノールを吸引乾燥し、その液を減圧
下に濃縮する。乾燥残留物を水で溶解し、不溶物
を除去する。濃縮乾固した液をエタノールで溶
解する。砕き、吸引乾燥し、0.125ｇの所望の酸
を得る。 例８：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（アミ
ノエトキシ）イミノ］アセチル］アミノセフ−３
−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異
性体 例７で得られた生成物に0.2mlの１モル重炭酸
ナトリウム溶液に溶解する。0.4mlのエタノール
を緩かに加え、不溶物を吸引乾燥し、その液を
減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエタノール
で洗い、砕く。 吸引乾燥し、0.047ｇの所望の塩を得る。 例９：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（２−アミノエト
キシ）イミノアセチル］アミノセフ−３−エム−
４−カルボン酸のsyn異性体 工程Ａ：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−
アミノエトキシ）イミノアセチル］アミノ］セフ
−３−エム−４−カルボン酸 3.91ｇの３−［［１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［［２
−アジドエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウムを39
mlのジメチルホルムアミドに溶解する。20mlの
水、次いで9.75mlのトリエチルアミンをゆつくり
と加える。この混合物に硫化水素を吹き込みつつ
導入する。45分後に、3.9mlのトリエチルアミン
を加え、さらに45分間吹き込みを続ける。その混
合物を10℃の希塩酸溶液中に注ぐ。15分間30℃で
かきまぜながら加熱し、次いで冷却し、沈殿を吸
引乾燥し、中性となるまで洗い、エチルエーテル
で洗い、２ｇの所望生成物を得る。 この例の開始時で用いた３−［（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−７
−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−［［２−アジドエトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン
酸ナトリウムは、次のように製造した。 8.47ｇの例６で得た２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−アジドエトキ
シ）イミノ酢酸のsyn異性体、50mlの塩化メチレ
ン及び1.93ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド
を周囲温度で１時間かきまぜる。生成したジシク
ロヘキシル尿素を吸引乾燥する。この液を3.07
ｇの３−［（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル］−７−アミノセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、40mlの無水塩化メチレン及
び3.9mlのトリエチルアミンよりなる混合物に20
分間で加える。さらに１時間かきまぜ、減圧下に
濃縮乾固する。その残留物を20℃で50mlの酢酸エ
チルで溶解し、0.2mlの酢酸で酸性化する。吸引
乾燥し、その液を1N塩酸で洗い、継いで中性
となるまで水洗する。有機相を乾燥し、50mlの容
積まで戻す。1.7mlのジエチルアミンを加える。
出発物質の酸の塩が晶出し、これを吸引乾燥す
る。次いで液を115mlのイソプロピルエーテル
で沈殿させる。吸引乾燥し、7.62ｇのジエチルア
ミン塩を得る。この5.9ｇをとり、これを60mlの
水、60mlの塩化メチレン及び3.5mlの2N塩酸の混
合物にかきまぜながら溶解する。デカンテーシヨ
ンし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾
固する。その残留物を20mlのイソプロピルエーテ
ルで溶解し、吸引乾燥し、5.6ｇの遊離酸を得る。
これを9.5mlのメタノールと6.7mlの1M酢酸ナト
リウムメタノール溶液との混合物に溶解する。ナ
トリウム塩を27mlの25％エタノールイソプロパノ
ールで沈殿させ、次いで270mlのイソプロパノー
ルで希釈する。4.21ｇの所望生成物を得る。 工程Ｂ：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［（２−アミノエ
トキシ）イミノアセチル］アミノ］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸のsyn異性体 ２ｇの上で得られた生成物と５mlのぎ酸をかき
まぜながら40〜45℃に加熱する。５mlの水を加
え、この温度を15分間保つ。冷却し、生成したト
リフエニルカルビノールを吸引乾燥し、その液
を減圧下に濃縮乾固させる。その残留物を10mlの
エタノールで溶解し、砕き、吸引乾燥し、エタノ
ール、次いでエチルエーテルで洗い、1.36ｇの粗
生成物を得、これを15mlの2N塩酸で溶解する。
不溶物を吸引乾燥する。その液を３mlの1M酢
酸リチウム水溶液、次いで水酸化リチウム水溶液
でPH４とする。吸引乾燥し、その液を減圧下に
濃縮乾固する。その残留物を30mlエタノールで溶
解し、砕き、吸引乾燥する。515mgの所望生成物
を得る。母液中で133mgの生成物が回収される。
二つの生成物を上記と同じ方法で再び処理する。
かくして430mgの白色生成物を単離する。 NMRスペクトル（CD3）2SO 6.86ppm チアゾールの５位プロトン 例10：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ジメ
チルアミノエトキシ）イミノアセチル］アミノ］
セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフルオル
酢酸塩、syn異性体 工程Ａ：２−（２−ジメチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸のよう化水素酸塩、syn異性体 120c.c.のクロロホルムとジメチルアミンとの混
合物（９：１）と10mgの２−（２−ヨードエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸のsyn異性体とを周囲温度で約
３時間かきまぜる。 40℃を越えないようにして蒸発乾固し、100c.c.
のイソプロピルエーテルで溶解し、砕き、周囲温
度で15分間かきまぜ、吸引乾燥し、洗う。50c.c.の
アセトンで溶解し、５分間還流させ、次いで周囲
温度で吸引乾燥し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発
させる。 9.33ｇの生成物を得、これを46c.c.の水で溶解
し、かきまぜ、次いで吸引乾燥し、洗う。80c.c.の
アセトンで溶解し、かきまぜ、吸引乾燥し、減圧
下に乾燥する。Mp＝208〜210℃（分解）。 NMRスペクトル（D2O＋C5D5N） 4.55ppmに中心がある三重線（Ｊ＝５Hz） ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2 6.98ppm一重線 チアゾールの５位プロトン 7.33ppm一重線 −Ｃ（Ph）3 UVスペクトル（エタノール−Ｎ／10塩酸） Inf1 270nm E1 1＝271 Max 275nm E1 1 ε＝14000 Inf1 284nm E1 1＝260 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
［（２−ジメチルアミノエトキシ）イミノアセチ
ル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル、syn異性体 １ｇの工程Ａで製造した酸を15c.c.のクロロホル
ムと1.5c.c.のメタノールとの混合物に溶解し、304
mgのトリエチルアミン塩酸塩を加える。60℃に５
分間加熱し、次いで蒸発乾固させる。15c.c.のクロ
ロホルムに溶解し、氷浴によつて０〜＋５℃とな
し、そして1.25ｇの塩化ピバロイルをクロロホル
ムで10c.c.として作つた塩化ピバロイル溶液の２c.c.
を滴下させる。 周囲温度に戻す。 ２時間後に1.1ｇの７−アミノセフアロスポラ
ン酸ベンズヒドリルを再び加える。 １時間30分後に蒸発乾固し、シリカでクロマト
グラフイーし、５％のメタノールを含有するクロ
ロホルムで溶離する。430mgの所望生成物を得る。 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ジ
メチルアミノエトキシ）イミノアセチル］アミ
ノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフル
オル酢酸塩、syn異性体 100mgの工程Ｂで得られた生成物と１c.c.のトリ
フルオル酢酸との混合物を周囲温度で３分間かき
まぜる。エーテルで沈殿させ、0.2c.c.のメタノー
ルで溶解し、再び２c.c.のエーテルで沈殿させる。
クロロホルムでペースト状となし、吸引乾燥し、
クロロホルム、次いでエーテルで洗う。 40mgの所望生成物を得る。Mp＝23℃。 NMRスペクトル（CD3）2SO 6.8ppm一重線 チアゾールの５位プロトン UVスペクトル（エタノール） Max 234nm E1 1＝305 ε＝15600 Inf1 254nm E1 1＝247 ε＝12650 Inf1 296nm E1 1＝103 ε＝5300 （エタノール−Ｎ／10塩酸） Max 260nm E1 1＝279 ε＝14300 Inf1 276nm E1 1＝243 例11：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−１−
ピリジニルエトキシ）イミノ］アセチル］アミ
ノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフル
オル酢酸塩、syn異性体（ピリジニウムの分子内
塩） 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［（２−１−ピリジニルエトキシ）
イミノ］酢酸のsyn異性体（ピリジウムの分子
内） 以下に記載のようにして得た、ジクロルエタン
が溶媒和した５ｇの２−（２−ヨードエトキシ）
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸のsyn異性体（即ち、4.27ｇの純
化合物）を30c.c.のピリジン中で60℃に24時間加熱
し、次いで周囲温度で56時間放置する。生じた沈
殿を吸引乾燥し、ピリジンで洗い、次いでエーテ
ルで洗い、乾燥し、1.66ｇの生成物を得る。Mp
＝250℃（分解）。 NMRスペクトル（CD3COCD3−D2O＝１−１） 6.8ppm チアゾールのH5 7.5〜8ppm ピリジルのプロトン 4.58〜5.08ppm ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 260nm E1 1＝324 IRスペクトル（ヌジヨール法） CO2 1639cm-1 Ｃ＝Ｃ 1583cm-1 Ｃ＝Ｎ 1523cm-1 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−１−ピリジニルエトキシイミノ）アセチル］
アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルのヨーダイド、syn異性体 540mgの上で得た生成物、210mgのピリジンヒド
ロヨーダイド、420mgのジクロルヘキシルカルボ
ジイミド、350mgの７−アミノ−３−アセトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル及び５c.c.の無水ジメチルホルムアミドを周
囲温度で20時間かきまぜる。生じたジシクロヘキ
シル尿素沈殿を吸引乾燥し、ジメチルホルムアミ
ドで洗い、その液を60c.c.のエーテルに注ぐ。ガ
ム質を生じる。周囲温度で５分間かきまぜ、デカ
ンテーシヨンし、浮上物を除く。ガム質を60c.c.の
エーテルにとり、砕く。生じた沈殿を吸引乾燥
し、754mgの粗生成物を得る。これを1.6ｇのけい
酸マグネシウムとともに7.5c.c.のジクロルエタン
中で20分間かきまぜることにより精製する。不溶
物を吸引乾燥し、0.5c.c.のジクロルエタンで洗い、
次いで液を蒸発乾固する。 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−１
−ピリジニルエトキシ）イミノ］アセチル］アミ
ノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフル
オル酢酸塩、syn異性体 368mgの上で得られた生成物を３c.c.の純トリフ
ルオル酢酸中で周囲温度で３分かかきまぜる。不
溶物を素早く吸引乾燥し、液を40c.c.のエーテル
で沈殿させ、５分間かきまぜ、吸引乾燥し、エー
テルで洗う。吸湿性生成物を0.35c.c.のメタノール
で溶解し、４c.c.のエーテルで沈殿させる。吸引乾
燥し、エーテルで洗い、140mgの所望生成物を得
る。Mp＝205℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO） 2.06 ppm OAc 6.86 ppm チアゾールH5 UVスペクトル（EtOH−HC1−Ｎ／10） Max 260nm E1 1＝318 IRスペクトル（ヌジヨール法） β−ラクタム 1777cm-1 OAc 1740cm-1 CO2− 1633cm-1 ｃ＝NO−Ｒ 1037cm-1 開始時で用いた２−（２−ヨードエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸のsyn異性体は、次のように製造し
た。 ａ ２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−２
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル、syn異性体 例３で製造した６ｇの２−（２−ブロムエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸エチル、syn異性体を60c.c.のメ
チルエチルケトンと2.141ｇのよう化ナトリウム
中に導入する。１時間10分還流させる。減圧下に
蒸発させ、その残留物を120c.c.の塩化メチレンで
溶解し、40c.c.の水で５回洗う。各洗浄水を２c.c.の
塩化メチレンで再抽出し、有機相を乾燥し、蒸発
乾固する。得られた樹脂状物をエーテルに加え
る。減圧下に乾燥し、6.22ｇの生成物を得る。
mp＝110℃。 ｂ ２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
のsyn異性体 6.7ｇの工程ａ）で製造したエチルエステルを
5.5c.c.のジオキサンと44c.c.の無水エタノールに不
活性下に導入する。次いで5.5c.c.の2N炭酸ナトリ
ウム溶液を滴下する。７c.c.の無水エタノールを加
え、周囲温度で一夜かきまぜ、生成したナトリウ
ム塩を吸引乾燥する。３c.c.のエタノール−ジオキ
サン４−１溶液で２回洗い、次いでエーテルでペ
ースト状にする。得られた生成物をアンプル中で
処理して100c.c.の水と100c.c.のクロロホルムにより
デカンテーシヨンする。1N塩酸でPH２に調節す
る。有機相をデカンテーシヨンし、塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。得られた樹脂状物を40℃で35c.c.のジクロルエ
タンに溶解する。結晶化を開始させ、周囲温度で
72時間放置し、生じた沈殿を吸引乾燥し、洗い、
乾燥し、ジクロエタンが溶媒和した5.4ｇの白色
生成物を得る（純生成物4.61ｇ）。mp＝161℃。 分析：C26H22O3N3SI＝583.35 計算：Ｎ％6.16 Ｓ％4.70 実測： 5.9 4.8 UVスペクトル（エタノール・Ｎ／10塩酸） Max 278nm E1 1＝235 NMRスペクトル（CDC13） 6.58 チアゾールの５位プロトン 例12：３−アセトキシメチル−７−［（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−（イミ
ダゾール−１−イル）エトキシ）イミノ］アセチ
ル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸の
トリフルオル酢酸塩、syn異性体 工程Ａ：２−（２−トリエチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−イミダゾール−１−イル
エトキシイミノ）酢酸のsyn異性体（イミダゾリ
ニウムの分子内塩として） ジクロルエタンが溶媒和した３ｇの２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−ヨードエトキシイミノ）酢酸のsyn異性体（即
ち2.56ｇの純化合物）、4.2ｇのイミダゾール及び
10c.c.のジメチルアセトアミドを周囲温度で３時間
かきまぜる。再び10c.c.のジメチルアセトアミドを
加え、周囲温度で40時間かきまぜ続ける。200c.c.
のイソプロピルエーテルに注ぎ、30分間かきま
ぜ、デカンテーシヨンし、浮上物を除き、得られ
たガム質を200c.c.のイソプロピルエーテルで砕い
て溶解し、この処理を300c.c.のエチルエーテルで
繰り返す。30分間かきまぜ、吸引乾燥し、エーテ
ルで洗い、30c.c.のアセトンで溶解し、１時間かき
まぜ、吸引乾燥し、アセトン、次いでエーテルで
洗い、乾燥し、1.24ｇの生成物を得る。Mp＝280
℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO） 4.35ppm Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−Ｎ 6.8 ppm チアゾールのH5 7.82ppm 【式】 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 277nm E1 1＝259 IRスペクトル（ヌジヨール法） CO2 1614cm-1 芳香族 1492cm-1 複素環 1527cm-1 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）イミ
ノ］アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル 780mgの上で得た生成物、315mgのピリジンヒド
ロヨーダイド、630mgのジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、600mgの７−アミノ−３−アセトキシ
メチルセフア−３−エム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル及び６c.c.の無水ジメチルホルムアミドを
氷水の浴で激しくかきまぜる。ジシクロヘキシル
尿素が沈殿する。周囲温度にし、20分間かきまぜ
続ける。不溶物を吸引乾燥し、ジメチルホルムア
ミドで洗う。液を120c.c.のエーテルで沈殿させ
る。20分間かきまぜ、デカンテーシヨンし、浮上
物を除き、得られたガム質を100c.c.のエーテルで
とり、砕く。周囲温度で10分間かきまぜ、吸引乾
燥し、エーテルで洗い、乾燥し、1.3ｇの生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーする。
酢酸エチルとエタノールと水との混合物（８−１
−0.5）で溶離し、332mgの所望生成物を得る。 NMRスペクトル（CDC13） 2ppm OAc 6.75ppm synチアゾールのH5 IRスペクトル（CHC13） β−ラクタム
1788cm-1 エステル及びOAc 1759cm-1 複素環 1525cm-1 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−イ
ミダゾール−１−イルエトキシ）イミノ］アセチ
ル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸の
トリフルオル酢酸塩、syn異性体 230mgの上で得た生成物と２c.c.の純トリフルオ
ル酢酸を周囲温度で３分間かきまぜる。得られた
溶液をイソプロピルエーテル−エチルエーテル混
合物（１−１）中に注ぎ、周囲温度で20分間かき
まぜ、生じた沈殿を吸引乾燥し、エチルエーテル
で洗い、0.4c.c.のメタノールで溶解し４c.c.のエチ
ルエーテルで再び沈殿させ、周囲温度で10分間か
きまぜ、吸引乾燥し、エーテルで洗い、乾燥し、
140mgの所望生成物を得る。Mp＝205℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO） 2.03ppm OAc 6.8 ppm synチアゾールのH5 7.66及び：H4及びH5 7.71ppm イミダゾール 8.95ppm ：H2 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 260nm E1 1＝271 例13：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−モル
ホリノエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セ
フ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体（分
子内塩として） 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−モルホリノエトキシ）イミ
ノ酢酸のsyn異性体（分子内塩として） ジクロルエタンが溶媒和した２ｇの２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−ヨードエトキシ）イミノ酢酸のsyn異性体（即
ち1.71ｇの純化合物）を７c.c.のモルホリンに溶解
する。その溶媒を周囲温度で１時間かきまぜ、次
いで窒素気流中で濃縮する。30c.c.の酢酸エチルで
溶解し、周囲温度で20分間かきまぜ、吸引乾燥
し、酢酸エチルで洗う。この生成物を15c.c.のジメ
トキシプロパン中で15分間かきまぜ、次いで吸引
乾燥し、同じ溶媒で洗う。15c.c.のエーテルで溶解
し、15分間かきまぜ、吸引乾燥し、エーテルで洗
い、23ｇの生成物を得る。Mp＝180℃（分解）。
これははそのまま次の工程に用いる。 100mgのこの生成物を0.5c.c.のエタノール中で再
結晶して精製し、46mgの再結晶生成物を得る。
Mp＝182〜184℃（分解）。 NMRスペクトル（CDC13） 7.33ppm トリチル 6.75ppm synチアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 276nm E1 1＝172 IRスペクトル（CHC13） CO2 及び芳香族1606〜1529及び 1495cm-1 −NH 3399cm-1 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−［２−
（２−モルホリノエトキシ）イミノ］アセチル］
アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルのヒドロヨーダイド、syn異性体 １ｇの上で得た生成物、0.38ｇのピリジンヒド
ロヨーダイド、0.63ｇのジシクロヘキシルカルボ
イミド及び0.60ｇの３−アセトキシメチル−７−
アミノセフア−３−エム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルを５c.c.の無水ジメチルホルムアミドに溶
解する、この溶液を周囲温度で30分間かきまぜ
る。生じたジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥す
る。その液に100c.c.のエーテルを加える。10分
間かきまぜ、吸引乾燥しエーテルで洗い、シリカ
でクロマトグラフイーし、酢酸エチル−エタノー
ル混合物（７−１）で溶離する。0.524ｇの生成
物を得る。Mp＝167℃（分解）。 NMRスペクトル（CDC13） 2.03ppm OAc 3.72ppm ＣＨ 2C 6.75ppm synチアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 268nm E1 1＝165 ε＝15900 IRスペクトル（CHC13） β−ラクタム 1791cm-1 エステル及びOAc 1740cm-1 アミド 1678cm-1 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−モ
ルホリノエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］
セフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体
（分子内塩として） 0.42ｇの工程Ｂで得た生成物と３c.c.のトリフル
オル酢酸を周囲温度で10分間かきまぜ、不溶物を
吸引乾燥し、トリフルオル酢酸によつて洗う。そ
の溶液を30c.c.のエーテル中に集め、周囲温度で15
分間かきまぜる。生じた沈殿を吸引乾燥し、エー
テルで洗う。次いで0.5c.c.のメタノールに溶解し、
再び５c.c.のエーテルで沈殿させる。５分間かきま
ぜ、吸引乾燥し、特にトリフルオル酢酸で塩形成
された208mgの生成物を得る。Mp＝212〜214℃
（分解）。 NMRスペクトル 2.05ppm OAc 3.17〜4.66ppm ＣＨ 2−Ｎ及びＣＨ 2−Ｏ 6.85ppm synチアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 260nm E1 1＝253 IRスペクトル（CHC13） β−ラクタム 1797cm-1 CO2 1634cm-1 アミド 1667cm-1 例14：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）エトキシイミノ］
アセチルアミノ］セフ−３−エム−４−カルボン
酸のsyn異性体、分子内塩（トリフルオル酢酸
塩）として 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［２（−４−メチルピペラジン−
１−イル）エトキシイミノ酢酸のsyn異性体、分
子内塩として 2.22ｇのＮ−メチルピペラジンと、前記の例に
おけるように製造した、ジクロルエタンが溶媒和
した3.325ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−ヨードエトキシ）イミ
ノ酢酸のsyn異性体（即ち、2.84ｇの純化合物）
を15c.c.のジオキサン中で周囲温度で16時間激しく
かきまぜる。 生じたＮ−メチルピペラジンヒドロヨーダイド
を吸引乾燥し、液を約５c.c.まで減圧下に濃縮乾
固し、次いで200c.c.のイソプロピルエーテルを加
え、30分間かきまぜる。吸引乾燥し、生成物を10
c.c.のジメトキシプロパンで溶解し、30分間かきま
ぜ、吸引乾燥し、24c.c.の水で溶解し、10分間かき
まぜ、次いで吸引乾燥する。不溶物を100c.c.のイ
ソプロピルエーテル−エチルエーテル混合物（１
−１）中で２時間かきまぜる。吸引乾燥し、100
℃のエタノール中で再結晶する。1.47ｇの生成物
を得る。Mp＝220℃（分解）。 NMRスペクトル（CDC13） 2.52ppm −NCＨ 3 3.0 ppm CH2N 6.7 ppm チアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 277nm E1 1＝257 ε＝14300 IRスペクトル（ヌジヨール法） CO2 1602cm-1 複素環 1529cm-1 CO2Hの不存在 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキ
シ］イミノ）アセチル］アミノ］セフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルのsyn異性体 560mgの上で得た生成物と140mgのトリエチルア
ミン塩酸塩を５c.c.のクロロホルムと５c.c.のメタノ
ール中で60℃に10分間加熱する。溶媒を減圧下に
蒸発させる。その残留物を20c.c.の塩化メチレンで
溶解し、次いで−20℃に冷却する。12.5％の塩化
ピバロイルを含む１c.c.の塩化メチレン溶液を１分
間で加え、周囲温度で１時間かきまぜる。その溶
液を−10℃に冷却し、350mgの７−アミノ−３−
アセトキシメチルセフア−３−エム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルを一度に加える。３時間かき
まぜ、次いで最高30℃で減圧下に濃縮乾固する。
その残留物を50c.c.のベンゼン−酢酸エチル混合物
（８−２）で溶解する。不溶物を除去し、溶液を
減圧下に蒸発乾固させる。その残留物を25c.c.のジ
クロルエタンで溶解し、1.5ｇの活性化けい酸マ
グネシウムを加え、30分間かきまぜる。吸引乾燥
し、ジクロルエタンで洗い、その液を最高30℃
で減圧下に蒸発させ、870mgの白色樹脂状を得る。 NMRスペクトル（CDC13） 2.02−2.03ppm OAc 6.87ppm チアゾールのH5 2.45ppm Ｎ−CH3 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 267−268nm ε14700 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］イミ
ノ］アセチルアミノ］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸のsyn異性体、分子内塩（トリフルオル酢
酸塩）として 524mgの上で得た生成物を３c.c.の純トリフルオ
ル酢酸に溶解し、その溶液を周囲温度で１分間か
きまぜる。30c.c.のイソプロピルエーテルで沈殿さ
せ、さらに５分間かきまぜ、吸引乾燥し、320mg
の吸湿性生成物を得、これを１c.c.のメタノールに
溶解し、10c.c.のエチルエーテルで沈殿させ、５分
間かきまぜ、吸引乾燥し、エチルエーテルで洗
い、クロロホルム、次いでエーテルでペースト状
となし、220mgの塩形成された生成物（トリフル
オル酢酸塩）を得る。Mp＝245℃。 NMRスペクトル（DMSO） 2.03ppm OAc 2.75〜3.67ppm ＣＨ 2N 6.78ppm チアゾールのH5 UVスペクトル（EtOH−HC1・Ｎ／10） Max 262nm ε14700 IRスペクトル（ヌジヨール法） β−ラクタム 1773cm-1 OAc 1726cm-1 CO2 1627cm-1 Ｃ＝NO− 1035cm-1 例15：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエ
トキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、syn
異性体 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸のsyn異性体 75ｇのトリエチルアミン、50ｇの２−（２−ブ
ロムエトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エチル及び100c.c.の
ジメチルスルホキシドの混合物をアルゴン雰囲気
中に置く。 この懸濁液を60℃で82時間かきまぜる。次いで
周囲温度に戻し、10容の水で沈殿させる。吸引乾
燥し、水洗する。得られた沈殿を１のクロロホ
ルムで溶液となし、水洗し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗う。乾燥し、40℃よりも低い温度
で減圧下に蒸発させる。粗生成物を320c.c.のジオ
キサンと２の無水エタノールと200c.c.の2N炭酸
ナトリウムとの混合物で溶解する。周囲温度で24
時間かきまぜ、次いで40℃以下の温度で減圧下に
蒸発乾固させる。 この生成物を60c.c.のジオキサン−メタノール混
合物（１−７）で５回ペースト状とする。次いで
生成物を１のクロロホルムと１の水との混合
物で溶解する。 PH２を得るのに十分な量の1N塩酸をかきまぜ
ながら加える。有機相をデカンテーシヨンし、水
洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。乾
燥し、40℃より低い温度で減圧下に蒸発乾固す
る。得られた生成物を300c.c.のジクロルエタン中
で懸濁させ、50℃で15分間加熱する。弱真空下に
周囲温度に戻した後、吸引乾燥する。ジクロルエ
タン、次いでイソプロピルエーテル、次いでエチ
ルエーテルで洗う。一定重量まで乾燥し、40mgの
粉末を得る。Mp＝176℃。 NMRスペクトル（CDC13） 6.68ppm チアゾールの５位プロトン 2.95ppm ＣＨ 2−Ｎ 工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸ヒドロキシベンゾトリアゾール、syn
異性体 6.97ｇの工程Ａで得られた酸と1.54ｇのヒドロ
キシベンゾトリアゾールを35c.c.の塩化メチレンに
導入する。氷浴中でかきまぜ、2.44ｇのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを35c.c.の塩化メチレンに
溶解してなる溶液を適下する。 周囲温度に戻し、３時間30分かきまぜる。生じ
たジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥し、塩化メチ
レンで洗う。液を重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、次いで水洗し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗
う。乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。得られた樹
脂状物を50c.c.のイソプロピルエーテルで溶解し、
周囲温度で１時間激しくかきまぜる。得られた沈
殿を吸引乾燥し、イソプロピルエーテルで洗い、
一定重量まで乾燥する。8.046ｇの生成物を得る。
Mp＝150〜152℃（分解）。 NMRスペクトル（CDC13） 6.68ppm チアゾールの５位プロトン 2.36ppm ＣＨ 2−Ｎ 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−
トリチルアミノエトキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフエニル
メチル、syn異性体 11.55ｇの工程Ｂで製造した活性化エステル生
成物とこれに当量の7.65ｇの７−アミノセフアロ
スポラン酸ジフエニルメチルエステルを75c.c.の塩
化メチレンに導入する。周囲温度で18時間かきま
ぜ、減圧下に蒸発させ、加圧下にシリカでクロマ
トグラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物
（85−15）で溶離する。9.1ｇの所望生成物を得
る。 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ
エトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム
−４−カルボン酸のビストリフルオル酢酸塩、
syn異性体 186mgの工程Ｃで製造した３−アセトキシメチ
ル−７−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−トリチルアミノエトキシ
イミノ）アセトアミドセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルを1.8c.c.の純トリフルオ
ル酢酸に導入する。得られた黄色溶液を周囲温度
で３分間、次いで氷水の浴中で不活性雰囲気中で
かきまぜ、18c.c.のイソプロピルエーテルを素早く
加える。10分間かきまぜ、吸引乾燥し、イソプロ
ピルエーテル、次いでエチルエーテルで洗い、乾
燥し、100mgの白色粉末を得る。Mp＝約210℃
（分解）。 例17：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−アジ
ドエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−
３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn
異性体 0.385ｇの例６で得られた酸を１mlの１モル酢
酸ナトリウムのメタノール溶液と混合する。その
ようにして得られた透明溶液に５mlのエタノール
をゆつくりと加える。吸引乾燥し、エタノール、
次いでエチルエーテルで洗い、0.215ｇのナトリ
ウム塩を得る。 分析：C17H17O7N8S2Na＝532.49 計算：Ｃ％ 38.4 Ｈ％ 3.2 Ｎ％ 21.0 実測： 38.3 3.2 20.4 計算：Ｓ％ 12.0 実測： 12.1 NMRスペクトル、（CD3）2SO 1.98ppm 【式】 4.18ppm 三重線 ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2− Ｊ＝
5HZ 6.76ppm チアゾールの５位プロトン 例18：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（２−アジドエト
キシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体 工程Ａ：３−［（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［（２
−アジドエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］
セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体 0.652ｇの７−アミノ−３−［（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸、6.5mlの塩化メチル
及び0.56mlのトリエチルアミンを周囲温度で15分
間かきまぜる。例32の工程Ｂに記載した方法によ
り製造された1.29ｇの２−［（２−アジドエトキ
シ）イミノ］−２−［２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸１−ヒドロキシ−1H−ベン
ゾトリアゾールを加える。周囲温度で20時間かき
まぜる。10mlの水と３mlの2N塩酸を加える。デ
カンテーシヨンし、有機相を水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。その残留物を５mlの酢酸エ
チルで溶解し、次いで10mlのエチルエーテルを加
える。周囲温度で半時間かきまぜ、吸引乾燥し、
1.416ｇの粗生成物を得る。 工程Ｂ：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル］−７−［［２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（２−アジドエトキ
シ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３−エム
−４−カルボン酸のsyn異性体 1.336ｇの上で得た生成物を７mlのぎ酸と50℃
で15分間かきまぜる。生成したトリフエニルカル
ビノールを吸引乾燥し、その液を減圧下に濃縮
乾固する。その残留物を水で溶解する。砕き、吸
引乾燥し、0.77ｇの粗生成物を得、これを最少量
の10％重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。0.07ｇ
の活性炭を加える。吸引乾燥し、その液にPH２
になるまでぎ酸を加える。精製された酸を吸引乾
燥し、0.171ｇの所望生成物を得る。 例19：３−［（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル］−７−［［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（２−アジドエト
キシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異性体 0.162ｇの例18で得た精製された酸を0.3mlの１
モル重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。１mlのエ
タノールを加える。不溶物を吸引乾燥し、その
液を減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエタノ
ールで溶解する。砕き、吸引乾燥し、0.09ｇのナ
トリウム塩を得る。 分析：C17H17O5N12S3Na＝588.584 計算：Ｃ％ 34.7 Ｈ％ 2.9 Ｎ％ 28.5 実測： 34.5 3.2 25.3 計算：Ｓ％ 16.3 実測： 15.3 NMRスペクトル（CD3）2SO 3.9ppm Ｎ−ＣＨ 3 6.76ppm チアゾールの５位プロトン 9.35−9.48ppm −CONＨ− 例20：Ｎ−［２−［［［２−［［２−カルボキシ−３−
メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクタ−２−エン−７−イル］アミ
ノ］−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−オキソエチル］イミノ］オキシ］エチルピリ
ジニウムの二重塩（ヨーダイド及びトリフルオル
酢酸塩）、syn異性体 工程Ａ：３−メチル−７−［［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ブロ
ムエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］セフ−
３−エム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエス
テル、syn異性体 536mgの２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸のsyn異性体、380mgの７−アミノ−３−デ
アセトキシセフアロスポラン酸のベンズヒドリル
エステル及び６c.c.の無水塩化メチレンを不活性雰
囲気下に導入する。氷浴中で冷却し、５分間後に
230mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、
２c.c.の塩化メチレンで洗う。0゜〜＋５℃で２時間
保ち、次いで周囲温度で１時間保つ。不溶物を吸
引乾燥し、塩化メチレンで３回洗い、111mgの生
成物を集める。液を乾固させ、1.02ｇの樹脂状
物を単離する。この生成物は次のように精製され
る。 この生成物を100ｇのシリカに吸着させ、ベン
ゼン−酢酸エチル混合物（17−３）で溶離する。
548mgの樹脂状物を集める。Rf＝0.27〜0.28（上記
の溶液）。 NMRスペクトル 6.75ppm チアゾールの５位プロトン 3.58ppmを中心とする三重線 −ＣＨ 2−Br （Ｊ＝7HZ） 工程Ｂ：Ｎ−［２−［［［２−［［２−ジフエニルメチ
ルカルボキシ−３−メチル−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エ
ン−７−イル］アミノ］−１−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチル］
イミノ］オキシ］エチルピリジニウムのヨーダイ
ド、syn異性体 500mgの工程Ａで得られた生成物と115mgのピリ
ジンヨードヒドレートを５c.c.のピリジンに不活性
雰囲気中で導入する。 50℃に15時間加熱し、次いで40℃より低い温度
で減圧下に蒸発させる。 メタノールで溶解し、続けて４回蒸発させて残
留ピリジンを追出す。減圧下に乾燥し、620mgの
粗生成物を得る。 シリカでクロマトグラフイーし、クロロホル
ム・メタノール混合物（85−15）で溶離して精製
する。348mgの樹脂状生成物を集める。 NMRスペクトル、（CD3）2SO 6.81ppm チアゾールの５位プロトン 工程Ｃ：Ｎ−［２−［［［２−［［２−カルボキシ−３
−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクタ−２−エン−７−イル］ア
ミノ］−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−オキソエチル］イミノ］オキシ］エチル］
ピリジニウムの二重塩（ヨーダイド及びトリフル
オル酢酸塩）、syn異性体 300mgの工程Ｂで得られた生成物を導入し、次
いで３c.c.の純トリフルオル酢酸を加える。この溶
液を周囲温度で３分間かきまぜ、氷浴中で20秒間
冷却する。 40c.c.のイソプロピルエーテル−エツセンスＢ
（bp＝65〜75℃）混合物（１−１）で沈殿させ
る。得られた沈殿を吸引乾燥し、イソプロピルエ
ーテル、次いでエチルエーテルで洗い、乾燥す
る。152mgの粉末を得る。mp＃222℃。 Rf＝0.05（酢酸−酢酸エチル−水70−35−10）。 UVスペクトル（エタノール−Ｎ／10塩酸） Max 260nm E1 1＝355 IRスペクトル β−ラクタム 1768cm-1 Ｏ＝Ｎ−OR 1038cm-1 NMRスペクトル（CD3）2SO 6.76ppm チアゾールの５位プロトン 製剤例１：次の処方の注射用調合剤を調製し
た。 ３−アセトキシメチル−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエト
キシイミノ）アセトアミド］セフア−３−エム
−４−カルボン酸のsyn異性体 ……500mg 水性無菌補助剤……５c.c.とするに十分な量 製剤例２：次の処方に相当するゼラチンカプセ
ルを調製した。 ３−アセトキシメチル−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエト
キシイミノ）アセトアミド］セフア−３−エム
−４−カルボン酸のsyn異性体 ……250mg 補助剤……１個400mgのゼラチンカプセルとす
るに十分な量 製剤例３：次の処方の注射用調合剤を調製し
た。 ３−［［（１−メチル１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）チオ］メチル］−７−［［２−
アミノエトキシ）イミノ］−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセチル］アミノ］セフ
ア−３エム−４−カルボン酸のsyn異性体 ……500mg 無菌水性補助剤……５c.c.とするに十分な量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一連の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最少抑止濃度M.I.C（μg／c.c.で表わされる）
を決定せしめる。 下記の結果が得られた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 さらに、前記の液体媒体中での希釈法に従つ
て、本発明の例３及び９の化合物の従来技術の化
合物［セフオタキシム（Cefotaxim）、本出願人
より販売されており、非常に活性が高いことが知
られているセフアロスポリン化合物］とのM.I.C.
を比較した。 次の結果が得られた。 【表】 これらの結果は、本発明の株が、試験したグラ
ム陰性菌に対して、市販されている第三世代のセ
フアロスポリン化合物のうちの一つであるフアト
キシムよりも活性であることを示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式′ ［［ここで、Ｂは (a) 基−（CH2）o′−R5 ［ここでn′は１〜４の整数を表わし、 R5はアジド基又は基【式】（ここでR6及 びR7は水素原子及び１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基よりなる群から選ばれる基を表わ
し、又はR6とR7は窒素原子と一緒になつてフタ
ルイミド又は１−ピリジニル基を形成する）を表
わす］、又は (b) 基−（CH2）o′−R5b ［ここでn′は１〜４の整数を表わし、 R5bは基【式】（ここでR6b及びR7bはこ れらが結合している窒素原子とともにイミダゾリ
ル、モルホリニル又はＮ−アルキルピペラジニル
基（アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）
を形成する］ を表わし、 R1は、 Γ 最大５個の炭素原子を有するアルキル基、又
は Γ 基−CH2−Ｓ−R12（ここでR12は；１−メチ
ル−1H−テトラゾリル基を表わす）、又は Γ アセトキシメチル基若しくはカルバモイルオ
キシメチル基 を表わし、 Ａは水素原子、又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、或いはＡは容易に
解裂できるエステル基を表わす］］ の化合物、syn異性体、並びに式′の化合物の
無機又は有機酸との塩。 ２ Ｂが基−（CH2）o′−R5 ［ここでn′は１又は２に等しく、R5は基
【式】（ここでR6及びR7は特許請求の範囲 第１項記載の意味を有する）を表わす］ を表わし、 R1が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
又は基−CH2−Ｓ−R12（ここでR12は１−メチル
テトラゾリル基を表わす）を表わし、或いはR1
はアセトキシメチル基を表わし、 Ａが水素原子又は１当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若しく
は有機アミノ塩基を表わす特許請求の範囲第１項
記載の式′の化合物。 ３ Ｂがフタルイミドメチル又はアミノエチル、
R1がメチル、アセトキシメチル又は１−メチル
テトラゾリルチオメチル基を表わし、Ａが水素又
はナトリウム原子を表わす特許請求の範囲第１項
記載の式′の化合物。 ４ Ｂがアミノエチル基を表わし、R1がアセト
キシメチル又は１−メチルテトラゾール−５−イ
ルチオメチル基を表わす特許請求の範囲第１項記
載の式′の化合物。 ５ ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノエ
トキシイミノ）アセチル］アミノ］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体、並びにそのア
ルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、ア
ンモニウム及び有機アミノ塩基との塩、並びにそ
の容易に解裂できる基とのエステルである特許請
求の範囲第１項記載の式′の化合物。
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