JPH0314312B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0314312B2
JPH0314312B2 JP58022957A JP2295783A JPH0314312B2 JP H0314312 B2 JPH0314312 B2 JP H0314312B2 JP 58022957 A JP58022957 A JP 58022957A JP 2295783 A JP2295783 A JP 2295783A JP H0314312 B2 JPH0314312 B2 JP H0314312B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fluorine
bromine
iodine
alkyl
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58022957A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58159489A (ja
Inventor
Barii Haabaa Suteiibun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EI Du Pont de Nemours and Co filed Critical EI Du Pont de Nemours and Co
Publication of JPS58159489A publication Critical patent/JPS58159489A/ja
Publication of JPH0314312B2 publication Critical patent/JPH0314312B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Deposition Of Substances Of Which Semiconductor Devices Are Composed (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Volume Flow (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Container, Conveyance, Adherence, Positioning, Of Wafer (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はチオフエン誘導体、それらを含有する
薬学的組成物および哺乳動物において炎症およ
び／または疼痛を治療するためのそれらの使用方
法に関する。さらに詳しくは本発明は抗炎症性お
よび／または鎮痛性の２，３−ジアリール−５−
ハロチオフエンに関する。 この一般的な型の化合物は当業において知られ
ているが、鎮痛剤または抗炎症剤としては知られ
ていない。J.L.MellesおよびH.J.Backer両氏著
「Rec.Trav.Chim.」第72巻第314頁（1953年）お
よびS.HauptmannおよびE.M.Werner両氏著「J.
Prakt.Chem.」第314巻第499頁（1972年）を含め
て多数の参照文献には２，３−ジフエニルチオフ
エンの製造が開示されている。 MellesおよびBacker両氏（上記参照）は２−
ブロモ−３，４−ジフエニルチオフエン、４，５
−ジブロモ−２，３−ジフエニルチオフエンおよ
び３，４−ジブロモ−２，５−ジフエニルチオフ
エンの製造について記載している。米国特許第
4302461号明細書には中間体としての５−ブロモ
−２，３−ジアリールチオフエンの使用が記載さ
れている。これらの化合物のいずれに関しても生
物学的活性は報告されていない。米国特許第
4174405号明細書には２−ハロ−３，５−ジアリ
ールチオフエンおよび殺ダニ剤としてのそれらの
使用が記載されている。 安全でしかも有効な抗炎症剤に対する要求は引
き続いて存在する。炎症とは発赤、発熱、浮腫お
よび疼痛を特徴とする疾患の過程である。その
種々の形における関節炎は最も一般的な慢性の、
そして重い炎症性疾患である。外傷および感染も
また炎症を含んでおり、抗炎症剤はしばしばそれ
らの治療においても使用される。大部分の商業的
抗炎症剤の有用性は毒性および不利な副作用のた
めに限定されている。多くのものは胃の刺激およ
び他の作用たとえば血液細胞および中枢神経系お
ける変化を引き起こす。副腎皮質ステロイドは胃
の刺激および正常な副腎機能の抑制を引き起こ
す。 本発明は関節炎の治療において現在入手しうる
薬剤よりもさらに有効であるような良好な抗炎症
活性を有し、しかも副作用が最小の新規な抗関節
作用化合物を開発するための努力により達成され
たものである。 抗炎症作用に加えて本発明のある化合物は試験
において鎮痛活性が証明されている。この付加的
な作用は関節炎または関連のある疾患を治療する
際に望ましいが、そのような化合物は疼痛を軽減
するために単独で使用することができる。 式 ｛式中、R1およびR2は独立して 〔式中、Ｘは水素、弗素、C1〜C2のアルキル、
C1〜C2のアルコキシまたはR3S（Ｏ）ｎ（R3はC1
〜C2のアルキルでありそしてｎは０、１または
２である）である〕であり、そしてＹは弗素、塩
素、、臭素または沃素であるが、ただしＹが沃素
である場合にはR1およびR2の一方はフエニル以
外の基であるものとする｝の化合物は抗関節炎剤
および／または鎮痛剤としての活性を有すること
が見い出された。 従つて、本発明は式の新規な化合物、その製
造方法およびかかる新規な化合物を活性成分とし
て含有する抗炎症剤、鎮痛剤および消炎鎮痛剤に
関する。 活性が高くそして／または合成が容易であるた
めに好ましい化合物はR1およびR2が独立して （ただし式中、Ｘは弗素、C1〜C2のアルキル、
C1〜C2のアルコキシまたはR3S（Ｏ）ｎである）
であるか、またはＹが臭素または塩素である場合
の式のそれらの化合物である。 活性が高くそして／または合成が容易であるた
めにさらに好ましいのは、R1およびR2は独立し
て （ただし式中、Ｘは弗素、メチル、メトキシま
たはCH3S（Ｏ）ｎである）であり、そしてＹが
臭素または塩素である場合のそれらの化合物であ
る。 最も好ましいのはR1およびR2が独立して （ただし式中、Ｘは弗素またはCH3S（Ｏ）ｎ
である）であり、そしてＹが臭素である場合のそ
れらの化合物である。 特に好ましいのはつぎの化合物である。 ５−ブロモ−２−（４−フルオロフエニル）−３
−（４−メチルスルホニルフエニル）チオフエン、 ５−ブロモ−３−（４−フルオロフエニル）−２
−（４−メチルチオフエニル）チオフエン、 ５−ブロモ−２−（４−フルオロフエニル）−３
−（４−メチルチオフエニル）チオフエン、およ
び ５−プモ−３−（４−フルオロフエニル）−２−
（４−メチルスルホニルフエニル）チオフエン。 本発明の化合物は正のハロゲン源を２，３−ジ
アリールチオフエンと反応させることにより製造
できる。Ｙが沃素である場合にはこの反応は溶媒
たとえばメチレンクロリド中酸化水銀の存在下で
沃素を使用して便利に行なわれる。Ｙが臭素であ
る場合にはこの反応は溶媒たとえばメチレンクロ
リド、酢酸またはそれらの混合物中で臭素を使用
して便利に行われる。Ｙが塩素である場合にはこ
の反応は溶媒たとえばメチレンクロリド、酢酸ま
たはそれらの混合物中で塩素またはＮ−クロロサ
クシンイミドを使用して便利に行われる。Ｙが弗
素である場合にはこの反応は最初に溶媒たとえば
テトラヒドロフラン中で強塩基たとえばｎ−ブチ
ルリチウムを用いてチオフエンを金属化し、そし
てつぎにその反応混合物を試薬たとえば弗化過ク
ロリルで処理することにより便利に行われる。 ２，３−ジアリールチオフエンは当業において
知られている方法によりたとえば前記のMelles
氏らおよびHauptmann氏らの参照文献に記載さ
れた方法によるか、または既知の操作と同様の方
法により製造することができる。 本発明の化合物およびそれらの合成についてさ
らによく理解せしめるために以下に実施例をあげ
て説明する。すべての温度は摂氏（℃）で示され
る。 実施例 １ ５−ブロモ−２，３−ビス（４−フルオロフエ
ニル）チオフエン メチレンクロリド120mlおよび酢酸150ml中２，
３−ビス（４−フルオロフエニルチオフエン
（13.6ｇ、50ミリモル）の溶液を〜5゜に冷却し、
そして臭素（2.8ml、55ミリモル）で処理する。
４時間後にこの反応混合物を真空下で濃縮する。
残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和の水性
炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥
し、そして真空下で濃縮する。エタノールから再
結晶すると上記の表題化合物（14.7ｇ、m.p.91〜
93゜）が得られる。 同様の製造により得られた化合物のNMRスペ
クトルのデータは上記に表示された製造と一致す
る。MS350、352（M+）。 実施例 ２ ５−クロロ−２，３−ビス（４−メトキシフエ
ニル）チオフエン メチレンクロリド50ml中Ｎ−クロロサクシイミ
ド（2.92ｇ、22ミリモル）の溶液をメチレンクロ
リド70mlおよび酢酸75ml中２，３−ビス（４−メ
トキシフエニル）チオフエン（5.92ｇ、20ミリモ
ル）の溶液に加える。室温で45分間放置したのち
この反応混合物を18時間加熱還流する。つぎにそ
の冷却された反応混合物を真空下で濃縮する 残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和の水性炭酸
水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、
そして真空下で濃縮する。メタノールから再結晶
すると上記の表題化合物（4.27ｇ、m.p.89〜92゜）
が得られる。赤外線およびNMRスペクトルは上
記に表示された構造と一致する。MS330、332
（M+）、315、317（Ｍ−CH3）。 実施例 ３ ５−ヨード−２，３−ビス（４−メトキシフエ
ニル）チオフエン メチレンクロリド70ml中２，３−ビス（４−メ
トキシフエニル）チオフエン（5.92ｇ、20ミリモ
ル）の溶液を氷浴中で冷却し、そして沃素（5.6
ｇ、20ミリモル）および赤色酸化水銀（4.32ｇ、
20ミリモル）を用いて少量ずつ処理する。この反
応混合物を室温で４時間攬拌し、つぎにさらに沃
素（2.8ｇ、10ミリモル）および酸化水銀（2.16
ｇ、10ミリモル）を用いて少量ずつ処理する。さ
らに２時間反応せしめたのち、その反応混合物を
セライトパツドに通して過する。 液をメチレンクロリドで希釈し、10％水性チ
オ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥
し、そして真空下で濃縮する。メタノールから再
結晶すると上記の表題化合物（6.9ｇ、m.p.83〜
87゜）が得られる。赤外線およびNMRスペクトル
は上記の表示された構造と一致する。MS422
（M+）、407（Ｍ−CH3）。 つぎの化合物は上記に略記され、そして上記の
実施例で説明されたのと同様の操作に従つて製造
することができる。
【表】 本発明の抗炎症剤および／または鎮痛剤は活性
剤を哺乳動物体内の薬剤作用部位と接触せしめる
ような任意の方法により炎症を治療しそして／ま
たは疼痛を軽減するために投与することができ
る。それらは医薬とともに使用するのに役立つ任
意の通常の手段により、単独の治療剤としてか、
または治療剤を組合わせて投与することができ
る。それらは単独で投与することができるが、一
般的には選ばれた投与経路および標準的な薬学上
の実際に基づいて選ばれた薬学的担体とともに投
与される。 勿論投与される薬量は既知の因子たとえば特定
薬剤の薬力学的特性およびその投与方法および経
路、患者の年令、健康状態および体重、症状の性
質および程度、同時治療の種類、治療の回数およ
び所望される効果により異なるであろう。通常活
性成分の１日あたりの投与量は体重Kgあたり約
0.1〜100mgでありうる。所望の結果を得るために
は通常１日あたりKgあたり0.5〜50mg好ましくは
１〜10mgと１日に１〜６回の分割投与量で投与す
るかまたは持続放出性の形態で投与するのが効果
的である。 体内投与のために適当な投薬形態（組成物）は
単位あたり約１mgから約500mgまでの活性成分を
含有する。これらの薬学的組成物においては活性
成分は通常組成物の総重量を基準にして約0.5〜
95重量％の量で存在するであろう。 活性成分は固体状投薬形態たとえばカプセル
剤、錠剤および粉末としてか、または液体状投薬
形態たとえばエリキシール剤、シロツプ剤および
懸濁物として経口的に投与することができる。そ
れはまた滅菌された液体状の投薬形態で非経口的
に投与することもできる。 ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担た
とえば乳糖、スクロース、マンニトール、殿粉、
セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸およびその類似物を含有する。同様
の希釈剤は圧縮錠剤を製造するために使用するこ
とができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも数
時間にわたつて医薬を継続的に放出せしめるため
の持続放出性生成物として製造することができ
る。圧縮錠剤はすべての不快な味を隠蔽し、そし
て錠剤を大気から保護するために糖で被覆するか
または剤皮で被覆することができ、また腸管で選
択的に崩壊せしめるための腸溶剤皮で被覆するこ
ともできる。 経口投与のための液体状投薬形態は患者の服用
性を増すために着色剤または調味料を含有するこ
とができる。 一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキ
ストロース（グルコース）および関連性のある糖
溶液およびグリコールたとえばプロピレングリコ
ールまたはポリエチレングリコールは非経口的溶
液のための適当な担体である。非経口的に投与す
るための溶液は活性成分、適当な安定剤そして必
要な場合には緩衝性物質を含有する。単独でかま
たは組み合わせて使用される酸化防止剤たとえば
亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたは
アスコルビン酸は適当な安定剤である。くえん酸
およびその塩およびナトリウムEDTAもまた使
用される。さらに非経口的溶液は防腐剤たとえば
ベンザルコニウムクロリド、メチル−またはプロ
ピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有す
ることができる。 適当な薬学的担体についてはこの分野の標準的
参考書であるE.W.Martin氏著「Remington′s
Pharmaceutical Sciences」に記載されている。 本発明の化合物を投与するための有用な薬学的
投薬形態はつぎのように例示することができる。 カプセル剤 多数の単位反応は標準的な２個１組の硬質ゼラ
チンカプセルにそれぞれ粉末状活性性成分50mg、
乳糖175mg、タルク24mgおよびステアリン酸マグ
ネシウム６mgを充填することにより製造される。 軟質ゼラチンカプセル 大豆油中活性成分の混合物を製造し、そして陽
置換ポンプを使用してゼラテンに注入し、活性成
分50mgを含有する軟質ゼラチンカプセルを生成す
る。それらのカプセルを石油エーテルで洗浄し、
そして乾燥する。 錠 剤 多数の錠剤は通常の方法により薬量単位が活性
成分50mg、ステアリン酸マグネシウム６mg、微晶
性セルロース70mg、トウモロコシ殿粉11mgおよび
乳糖225mgであるように製造される。味を良くす
るためかまたは吸収を遅くするために適当なコー
テイングを施すことができる。 注射剤 注射により投与するのに適当な非経口的組成物
は、プロピレングリコール10容量％および水中で
活性成分1.5重量％を攬拌することにより製造さ
れる。その溶液は通常使用される技術により滅菌
される。 懸濁物 水性懸濁物は経口投与のために各５ml中に微細
分割された活性成分25mg、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース200mg、安息香酸ナトリウム５
mg、ソルビトール溶液（米国薬局方）1.0ｇおよ
びバニリン0.025mlが含有されるように製造され
る。 注射剤 注射による投与するのに適当な非経口的組成物
は注射用塩化ナトリウム（米国薬局方XX）中で
活性成分１重量％を溶解し、そしてその溶液のPH
を６〜７に調節することにより製造される。その
溶液は通常使用される技術により滅菌される。 この系列の化合物の抗炎症活性を発見しそして
標準的な薬剤と比較するために、人に対する有効
性と良好な相関関係がある標準的な関節炎モデル
に基づいた試験が使用される。そのモデルはアジ
ユバントにより誘発されたラツトの関節炎であ
る。「Fedration Proceedings」第32巻第２号
（1973年）の「Models Used for the Study and
Therapy of Rheumatoid Arthritis」（アメリカ
薬理学および実験治療学会のシンポジウム）には
「鉱油中ミコバクテリウム・ツベルクロシス
（Mycobacterium tuberculosis）の懸濁物（アジ
ユバント）を皮内注射することにより引き起こさ
れたラツトの多発関節炎は類リウマチ性関節炎に
おいて有効に使用される薬剤のスクリーニングに
広く使用されている」と記載されている。 確立されたアジユバントにより誘発されたラツト
の関節炎 チヤールス・リバー・ルイス系雄性ラツト
（130〜150ｇ）の右後肢の足蹠部のアジユバント
〔デイフコ社製の加熱殺菌し、凍結乾燥したミコ
バクテリウム・ブチリクム（Mycobacterium
butyricum）を鉱油に懸濁（５mg／ml）したも
の〕0.1mlを皮下注射する。20匹の非関節炎対照
動物には鉱油を注射する。それらの動物を２週間
飼育して関節炎を発現せしめる。肢の体積（注射
されていない左後肢）を測定し、そしてアジユバ
ントを注射されたラツトを選び出して同程度の疾
患を有する10匹から成る処理群に分配する。非関
節炎対照動物を10匹から成る２群に分配する。そ
の当日およびその後６日間それらのラツトに経口
投与量の化合物またはPVA−アカシア〔ポリビ
ニルアルコール１％、アラビアゴム（米国薬局
方）５％、メチルパラベン0.5％〕（10ml／Kg）を
摂食により投与する。最終投与の１日後にウゴ・
バシル（Ugo Basile）体積示差メータモデル
7101を使用して肢の体積（注射されていない左後
肢）を測定する。 関節炎対照群の平均の肢体積（ml）−処理群
の平均の肢体積（ml）／関節炎対照群の平均の肢体積（
ml）−非関節炎対照群の平均の肢体積（ml）×100 ＝対照群の平均肢体積からの減少率（％） 減少率の投与量−応答回帰直線を視覚適合によ
り半対数紙にプロツトし、そして対照群の肢体積
からの減少に対するED50％を視覚により測定す
る。本発明の数種の化合物に対するデータは表
に示される。 この系列の化合物はまたインドメタシン、フエ
ニルブタゾン、イブプロフエンおよびアスピリン
と比較される。 フエニルキノンによる捻転試験 この系列の化合物の鎮痛活性を発見しそして比
較するための人に対する有効性と良好な相関関係
がある標準的な方法はSiegmund氏ら〔「Proc.
Soc.Exp.Biol.Med.」第95巻第729頁（1957年）〕
の変法である標準的なフエニルキノンによる捻転
試験である。１％メチルセルロースに懸濁された
試験化合物を二重盲検試験あたり５〜20匹の絶食
（17〜21時間）せしめられた雌性白マウスに経口
投与する。マウスあたり0.20mlの水性フエニルキ
ノン（0.01％フエニル−ｐ−ベンゾキノン）を腹
腔内に注射し、６分後に観察を開始する。試験化
合物を経口投与したのち適当な時間に、フエニル
キノンにより引き起こされた疼痛を示す特徴的な
伸縮および捻転の症侯群に対してそれらのマウス
を10分間観察する。マウスの50％に対して有効な
鎮痛作用量（ED50）をW.R.Thompson氏の可動
平均法〔「Bact.Rev.」第11巻第115〜145頁
（1947年）〕により計算する。それらの多数の化合
物に対してピーク活性時を測定する。上記の数種
の化合物に対するデータは数種の標準的な鎮痛抗
炎症性薬剤と一緒に表にまとめて示されらる。
【表】
【表】 本発明の化合物について次の通り毒性試験を行
つた。 ６周令のLong−Evans系雄性ラツト（体重約
180ｇ）を供試動物に用い、実施例５、実施例８
及び実施例９の各化合物をそれぞれ0.25％メチル
セルロース（MC）溶液に懸濁させたものを、経
口的に１日１回５ml／Kgの割合で12日間連続投与
した。なお、投与は２mg／Kg／日、４mg／Kg／
日、８mg／Kg／日、10mg／Kg／日、16mg／Kg／日
および20mg／Kg／日の６群（ｎ＝10）とし、また
コントロール群として、0.25％MC溶液のみ投与
した群（ｎ＝10）を設けた。投与期間中を通じて
供試動物の状態を観察し、また投与終了後に供試
動物を屠殺して肝臓、心臓、肺等の諸臓器を摘出
し、その肉眼的観察、重量測定及び顕微鏡観察を
行つた。その結果、実施例５の化合物について
は、10mg／Kg／日の量の投与群で、顕著な副作用
はみられなかつた。従つて、実施例５の化合物の
最大安全量を10mg／Kg／日とすることができる。
同じく、実施例８の化合物については16mg／Kg／
日を、実施例９の化合物については20mg／Kg／日
を採用することができる。５周令のICR雌雄マウ
ス（体重17〜31ｇ、ｎ＝６）を供試動物に用い、
実施例11の化合物を５％アラビアゴム（AG）水
溶液に懸濁させたものを、経口的に単回投与し、
その急性毒性値を求めた。その結果、LD50値は
5000mg／Kg以上であることがわかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中、R1およびR3は独立して 〔式中、Ｘは水素、弗素、C1〜C2はアルキル、
    C1〜C2のアルコキシまたはR3S（Ｏ）ｎ（R3はC1
    〜C2のアルキルでありそしてｎは０、１または
    ２である）である〕であり、そしてＹは弗素、塩
    素、臭素または沃素であるが、ただしＹが沃素で
    ある場合にはR1およびR2の一方はフエニル以外
    の基であるものとする｝の化合物。 ２ R1およびR2が独立して （式中、Ｘは弗素、C1〜C2のアルキル、C1〜
    C2のアルコキシまたはR3S（Ｏ）ｎである）であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｙが塩素または臭素である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ４ Ｘが弗素、メチル、メトキシまたはCH3S
    （Ｏ）ｎであり、そしてＹが塩素または臭素であ
    る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ Ｘが弗素またはCH3S（Ｏ）oである特許請求の
    範囲第４項記載の化合物。 ６ ５−ブロモ−２−（４−フルオロフエニル）−
    ３−（４−メチルスルホニルフエニル）チオフエ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 式 ｛式中、R1およびR2は独立して 〔式中、Ｘは水素、弗素、C1〜C2のアルキル、
    C1〜C2のアルコキシまたはR3S（Ｏ）ｎ（R3はC1
    〜C2のアルキルでありそしてｎは０、１または
    ２である）である〕であり、そしてＹは弗素、塩
    素、臭素または沃素であるが、ただしＹが沃素で
    ある場合にはR1およびR2の一方はフエニル以外
    の基であるものとする｝の化合物の少なくとも１
    種を活性成分として含有する消炎鎮痛剤組成物。 ８ 式 ｛式中、R1およびR2は独立して 〔式中、Ｘは水素、弗素、C1〜C2のアルキル、
    C1〜C2のアルコキシまたはR3S（Ｏ）ｎ（R3はC1
    〜C2のアルキルでありそしてｎは０、１または
    ２である）〕である｝の化合物を１当量の弗素源、
    塩素源、臭素源または沃素源と接続させることか
    らなる、式 （式中、R1およびR2は上記と同じ意味を有し
    そしてＹは弗素、塩素、臭素または沃素である
    が、ただしＹが沃素である場合にはR1およびR2
    の一方はフエニル以外の基でありさらにＹが臭素
    である場合にはR1およびR2の一方はフエニルで
    ある）の化合物の製造法。
JP58022957A 1982-03-03 1983-02-16 ２，３−ジアリ−ル−５−ハロチオフエン化合物 Granted JPS58159489A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35430082A 1982-03-03 1982-03-03
US354300 1994-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58159489A JPS58159489A (ja) 1983-09-21
JPH0314312B2 true JPH0314312B2 (ja) 1991-02-26

Family

ID=23392697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58022957A Granted JPS58159489A (ja) 1982-03-03 1983-02-16 ２，３−ジアリ−ル−５−ハロチオフエン化合物

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0087629B1 (ja)
JP (1) JPS58159489A (ja)
AT (1) ATE17480T1 (ja)
AU (1) AU553269B2 (ja)
CA (1) CA1242725A (ja)
DE (1) DE3361812D1 (ja)
DK (1) DK161320C (ja)
ES (1) ES8403884A1 (ja)
FI (1) FI79308C (ja)
GR (1) GR78135B (ja)
IE (1) IE54816B1 (ja)
IL (1) IL67940A (ja)
NO (1) NO155198B (ja)
NZ (1) NZ203317A (ja)
PH (1) PH18061A (ja)
PT (1) PT76247B (ja)
SU (1) SU1250172A3 (ja)
ZA (1) ZA831046B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346175A1 (de) * 1983-12-21 1985-07-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridylthiophene
NZ211146A (en) * 1984-02-29 1987-10-30 Merck & Co Inc 2,5-diaryl-tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0679157B1 (en) * 1993-01-15 1997-11-19 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US6492413B2 (en) 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
CA2161789A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6028837B2 (ja) * 1979-08-09 1985-07-06 イ−・アイ・デユポン・ド・ネモア−ス・アンド・コンパニ− ジアリ−ルチオフエン化合物、その製造法およびそれを含有する抗炎症剤
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols

Also Published As

Publication number Publication date
DK67683D0 (da) 1983-02-16
IL67940A (en) 1986-02-28
FI830523L (fi) 1983-09-04
EP0087629B1 (en) 1986-01-15
IE54816B1 (en) 1990-02-14
DK161320C (da) 1991-12-09
EP0087629A2 (en) 1983-09-07
PT76247B (en) 1986-02-04
ES520218A0 (es) 1984-04-01
ZA831046B (en) 1984-09-26
JPS58159489A (ja) 1983-09-21
NO155198B (no) 1986-11-17
FI79308C (fi) 1989-12-11
ATE17480T1 (de) 1986-02-15
NO830527L (no) 1983-09-05
AU1146083A (en) 1983-09-08
GR78135B (ja) 1984-09-26
IE830331L (en) 1983-09-03
DK161320B (da) 1991-06-24
IL67940A0 (en) 1983-06-15
CA1242725A (en) 1988-10-04
DK67683A (da) 1983-09-04
DE3361812D1 (en) 1986-02-27
AU553269B2 (en) 1986-07-10
NZ203317A (en) 1985-07-12
ES8403884A1 (es) 1984-04-01
FI79308B (fi) 1989-08-31
FI830523A0 (fi) 1983-02-16
PH18061A (en) 1985-03-18
PT76247A (en) 1983-03-01
SU1250172A3 (ru) 1986-08-07
EP0087629A3 (en) 1983-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4381311A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
JPH0314312B2 (ja)
JPH0250902B2 (ja)
WO2013177241A1 (en) Method for synthesizing cycloalkanyl(b}indoles, cycloalkanyl(b) benzofurans, cycloalkanyl(b)benzothiophenes, compounds and methods of use
US4427693A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4590205A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
SU1015820A3 (ru) Способ получени производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей
US4432974A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
PT78491B (en) Process for the preparation of new 5-acyl-2-(1h)-pyridinones useful as cardiotonic agents
US4749712A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 5-alkylthiophenes
US4130650A (en) Antiarrhythmic method of use
EP0055471A1 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha,alpha-bis(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4477463A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS61275274A (ja) １，３−ジチオ−ル−２−イリデン誘導体及びその用途
US4500520A (en) Antiinflammatory and/or analgesic silylfurans
JPS63104960A (ja) α−［（フェニルメトキシ）メチル］ピリジンアルカノール誘導体
CN108864082A (zh) 一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物
WO2019232664A1 (zh) 一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物
US3829581A (en) Aliphatic polycyclic amidoximes as influenza antiviral agents
US4478845A (en) Antiinflammatory and/or analgesic imidazoimidazoles
JPH0692948A (ja) 新規なアセタミド誘導体及びその用途
EP1500656B1 (en) Biguanide derivatives and their use as antidiabetic drugs
CN108640916A (zh) 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物
JPH0262554B2 (ja)
JPH0314311B2 (ja)