JPH03153667A - １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１，９‐アクリジンジアミン類 - Google Patents
１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１，９‐アクリジンジアミン類Info
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- JPH03153667A JPH03153667A JP1288977A JP28897789A JPH03153667A JP H03153667 A JPH03153667 A JP H03153667A JP 1288977 A JP1288977 A JP 1288977A JP 28897789 A JP28897789 A JP 28897789A JP H03153667 A JPH03153667 A JP H03153667A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の式
〔式中ｎはｌ、２または３であり、
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ１およびＲ１はそれぞれ独立して水素、低級アルキル
またはアリール低級アルキルであるが、しかし両者は同
時にアリール低級アルキルであることはできないもので
あり； Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、低級アルキル
、アリール低級アルキル、ホルミルまたは低級アルキル
カルボニルであるがまたは基−ＮＲ，Ｒ，が全体として
次の基 を構成する〕で表される化合物、その立体異性体または
その薬学的に許容しうる酸付加塩に関し、これらは低下
したコリン作用性機能を特徴とする種々の記憶障害例え
ばアルツハイマー病の治療に有用である。
ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ１およびＲ１はそれぞれ独立して水素、低級アルキル
またはアリール低級アルキルであるが、しかし両者は同
時にアリール低級アルキルであることはできないもので
あり； Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、低級アルキル
、アリール低級アルキル、ホルミルまたは低級アルキル
カルボニルであるがまたは基−ＮＲ，Ｒ，が全体として
次の基 を構成する〕で表される化合物、その立体異性体または
その薬学的に許容しうる酸付加塩に関し、これらは低下
したコリン作用性機能を特徴とする種々の記憶障害例え
ばアルツハイマー病の治療に有用である。
本明細書中、記載の化学式まＩ：は化学名はもし存在す
るならばその全ての立体異性体、幾何異性体および光学
異性体並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩およびそ
の溶媒和物例えば水和物を包含する。
るならばその全ての立体異性体、幾何異性体および光学
異性体並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩およびそ
の溶媒和物例えば水和物を包含する。
本明細書中では下記の定義が適用される。
特記しない限り、低級アルキルの用語は１〜６１ｍの炭
素原子を有する直鎖状または分校鎖状アルキル基を意味
する。該低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルがあ
る。
素原子を有する直鎖状または分校鎖状アルキル基を意味
する。該低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルがあ
る。
特記しない限り、シクロアルキルの用語は３〜７個の炭
素原子を有する非環式炭化水素基を意味する。該シクロ
アルキルの例としてはシクロプロピル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルがある。
素原子を有する非環式炭化水素基を意味する。該シクロ
アルキルの例としてはシクロプロピル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルがある。
特記しない限り、ハロゲンの用語はフッ素、塩素、臭素
または沃素を意味する。
または沃素を意味する。
特記しない限り、アリールの用語は非置換フェニル基を
意味するかまたは各々が独立して低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシもしくはトリフルオロ
メチルである置換基１個、２個または３個で置換された
フェニル基を意味する。
意味するかまたは各々が独立して低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシもしくはトリフルオロ
メチルである置換基１個、２個または３個で置換された
フェニル基を意味する。
本発明化合物は下記工程のうちの１つまたはそれ以上を
用いることにより製造される。
用いることにより製造される。
これらの合成工程の記載中、ｎ、Ｘ、Ｒ＋〜Ｒ１の定義
は特記しない限り前述の定義を有する。
は特記しない限り前述の定義を有する。
工程Ａ
式■の化合物を式■のジケトンと反応させて式■の化合
物を得る。典型的には、該反応は適当な溶媒例えばエー
テル溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
およびジオキサン中において約３０〜１００℃の温度で
実施される。
物を得る。典型的には、該反応は適当な溶媒例えばエー
テル溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
およびジオキサン中において約３０〜１００℃の温度で
実施される。
（ｎ） （ＩＩＩ）
（ＩＶ）工程Ｂ 触媒として使用する金属ハロゲン化物例えば塩化第一銅
、臭化第一銅または沃化第一銅等の存在下で式■を環化
することにより式Ｖの化合物を製造する。典型的には、
該環化反応は例えばテトラヒドロ７ラン、ジエチルエー
テルおよびジオキサンを含むエーテル系溶媒のような適
当な溶媒中において触媒および塩基性無機塩例えば炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の存在下に約３０″〜ｌＯＯ℃の温度で
実施される。
（ＩＶ）工程Ｂ 触媒として使用する金属ハロゲン化物例えば塩化第一銅
、臭化第一銅または沃化第一銅等の存在下で式■を環化
することにより式Ｖの化合物を製造する。典型的には、
該環化反応は例えばテトラヒドロ７ラン、ジエチルエー
テルおよびジオキサンを含むエーテル系溶媒のような適
当な溶媒中において触媒および塩基性無機塩例えば炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の存在下に約３０″〜ｌＯＯ℃の温度で
実施される。
工程Ｃ
化合物Ｖを例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンおよびそれらの混合物を含むエーテル系
溶媒のような適当な溶媒中において適当な金属水素化物
例えばＬｉＡ（２Ｈ＋と約−２０°〜約２０℃の温度で
反応させ次いで生成物を加水分解することにより式■（
式中ＸはＮＯｚではない）の化合物を製造する。
ル、ジオキサンおよびそれらの混合物を含むエーテル系
溶媒のような適当な溶媒中において適当な金属水素化物
例えばＬｉＡ（２Ｈ＋と約−２０°〜約２０℃の温度で
反応させ次いで生成物を加水分解することにより式■（
式中ＸはＮＯｚではない）の化合物を製造する。
工程り
式■の化合物を例えばトルエンのような芳香族炭化水素
である適当な媒体中において好ましくは適当な触媒例え
ばｐ−）ルエンスルホン酸ｊ ／ の存在下に式１（−Ｎ （式中Ｒ３およびＲ４はポ
ル＼ ４ ミルまたは低級アルキルカルボニルではない）のアミン
と反応させることにより式■の化合物を製造する。典型
的には、該反応は５０〜２００″Ｃの温度で実施される
。
である適当な媒体中において好ましくは適当な触媒例え
ばｐ−）ルエンスルホン酸ｊ ／ の存在下に式１（−Ｎ （式中Ｒ３およびＲ４はポ
ル＼ ４ ミルまたは低級アルキルカルボニルではない）のアミン
と反応させることにより式■の化合物を製造する。典型
的には、該反応は５０〜２００″Ｃの温度で実施される
。
Ｒ，、Ｒ−ホルミルまたは低級アルキルカルボニル（■
） 工程Ｅ 化合物Ｖを式ＲＡＷ（ここでＷはＣＱ、 Ｂｒ、 Ｉ
または０ＳＯｓＣＨｓ （メシルオキシ）である）の化
合物と反応させることにより式■（式中Ｒ８は水素では
なくモしてＸはＯＨではない）の化合物を製造する。典
型的には、該反応は適当な有機溶媒（例えハシクロロメ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）、強アル
カリ性水性相例えば５０％ＮａＯＨ水溶液等、出発化合
物および相転移触媒（例えば硫酸水素テトラブチルアン
モニウム）からなる二相系中において約０″〜５０°Ｃ
の温度で実施される。
） 工程Ｅ 化合物Ｖを式ＲＡＷ（ここでＷはＣＱ、 Ｂｒ、 Ｉ
または０ＳＯｓＣＨｓ （メシルオキシ）である）の化
合物と反応させることにより式■（式中Ｒ８は水素では
なくモしてＸはＯＨではない）の化合物を製造する。典
型的には、該反応は適当な有機溶媒（例えハシクロロメ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）、強アル
カリ性水性相例えば５０％ＮａＯＨ水溶液等、出発化合
物および相転移触媒（例えば硫酸水素テトラブチルアン
モニウム）からなる二相系中において約０″〜５０°Ｃ
の温度で実施される。
である式Ｖの化合物を例えばピリジン塩酸塩を用いて行
う開裂反応メこ約１３０℃の温度で付すことにより製造
される。
う開裂反応メこ約１３０℃の温度で付すことにより製造
される。
工＠Ｆ
前記工程Ｃに記載の方法と同様にして、化合物■をさら
に式Ｒ２Ｗ （ここでＷは前述と同じ定義を有する）の
化合物と反応させることにより式■（式中Ｒ８およびＲ
１は両方ともアリール低級アルキルであることはできな
い）の化合物が得られる。
に式Ｒ２Ｗ （ここでＷは前述と同じ定義を有する）の
化合物と反応させることにより式■（式中Ｒ８およびＲ
１は両方ともアリール低級アルキルであることはできな
い）の化合物が得られる。
（■）
ＸがＯＨである場合の上記で除外された化合物工程Ｇ
工程ＥまたはＦで得た化合物■を前記工程Ｃは、Ｘが低
級アルコキシ基（例えばメトキシ基）の場合と実質的に
同様の方法によりＬｉＡｌ２Ｈ４またはＮａＢＬで還元
して式Ｘの化合物を得る。
級アルコキシ基（例えばメトキシ基）の場合と実質的に
同様の方法によりＬｉＡｌ２Ｈ４またはＮａＢＬで還元
して式Ｘの化合物を得る。
リフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシ
レートからなる混合物と反応させて式■の化合物を得る
。
レートからなる混合物と反応させて式■の化合物を得る
。
工程Ｉ］
化合物Ｘを前記工程りの場合と実質的に同様ルミルまＩ
；は低級アルキルカルボニルではない）のアミンと反応
させて式■の化合物を得る。
；は低級アルキルカルボニルではない）のアミンと反応
させて式■の化合物を得る。
αわ
典型的には、該反応は適当な溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中において０〜８０ ”Ｏの温度で実施される。
ラン中において０〜８０ ”Ｏの温度で実施される。
工程Ｊ
化合物■を適当な触媒例えばＰｄ／Ｃを用いて当業者に
知られた常套手法で接触水素添加することにより式Ｘ■
のジアミン化合物を得る。
知られた常套手法で接触水素添加することにより式Ｘ■
のジアミン化合物を得る。
Ｒ３、Ｒ４≠ホルミルまたは低級アルキルカルボニル（
ｘ１） 工程Ｉ 化合物■をジフェニルホスホリルアジド、（Ｘ］Ｉ［） （ＸＶ） 工程に 化合物Ｘ■を当業者に知られた常套手法によって式Ｒ，
Ｃ０ＣＱ （ここでＲ，は水素または低級アルキルであ
る）のアシルクロライ ドと反応させて 式ＸＩＶの化合物を得る。
ｘ１） 工程Ｉ 化合物■をジフェニルホスホリルアジド、（Ｘ］Ｉ［） （ＸＶ） 工程に 化合物Ｘ■を当業者に知られた常套手法によって式Ｒ，
Ｃ０ＣＱ （ここでＲ，は水素または低級アルキルであ
る）のアシルクロライ ドと反応させて 式ＸＩＶの化合物を得る。
工程Ｍ
特別な場合として、Ｒ，がメチルである式Ｘｖの化合物
は下記の方法で製造することができる。
は下記の方法で製造することができる。
最初に、化合物■を低濃度の硫酸を含有する適当な酸性
媒体例えばＣＦ、Ｃ０ＯＨ中においてアセトニトリルと
反応させて式Ｘ■の化合物を得る。
媒体例えばＣＦ、Ｃ０ＯＨ中においてアセトニトリルと
反応させて式Ｘ■の化合物を得る。
典を的には、該反応はＯ〜ｌ ００ ’（！の温度で実
施される。
施される。
（ＸｒＶ）
工程り
化合物ＸＩＶを当業者に知られた常套手法によってＬｉ
Ａｆ２Ｈ，で還元して式Ｘｖの化合物を得る。
Ａｆ２Ｈ，で還元して式Ｘｖの化合物を得る。
（ＸＶＩ）
次に、上記で得られた化合物ＸＶＩを適当な媒体例えば
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロ７ラン中において
ＬｉＡＱＨ，と反応させて式（ＸＶａ）の化合物を得る
。
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロ７ラン中において
ＬｉＡＱＨ，と反応させて式（ＸＶａ）の化合物を得る
。
アセチルコリンエステラーゼを阻害し得る能力はＥｌ１
ｍａｎ氏等著ｒＢｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、Ｊ −ヱー。
ｍａｎ氏等著ｒＢｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、Ｊ −ヱー。
８８ （１９６１）に記載の分光学的方法によって測定
された。本発明化合物のいくつかの結果はある種の標準
化合物とともに下記の第１表に示されている。
された。本発明化合物のいくつかの結果はある種の標準
化合物とともに下記の第１表に示されている。
（ＸＶａ）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、低下したコリン作用性機
能を特徴とする種々の記憶障害例えばアルツハイマー病
の治療に使用することができる。
能を特徴とする種々の記憶障害例えばアルツハイマー病
の治療に使用することができる。
この有用性は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエ
ステラーゼの活性を阻害しモしてそれによる脳中のアセ
チルコリンレベルヲ増加させ得る能力を測定することに
よって確かめることができる。
ステラーゼの活性を阻害しモしてそれによる脳中のアセ
チルコリンレベルヲ増加させ得る能力を測定することに
よって確かめることができる。
コリンエステラーゼ阻害検定
Ｎ１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン １．３Ｘｌｏ−″ Ｎ、−（２−フェニルエチル） −１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン １．９ＸｌＯ−’ Ｎ、−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン、フマール酸塩手水和物４．８Ｘ
ＩＯ−’ Ｎ、−（３，４−ジメトキシベンジル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン３．
９Ｘ １０−’ （標準化合物） ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
３．１ Ｘ １０” この有用性はまた、これらの化合物が暗所回避検定でコ
リン作動性欠陥把憶を回復し得る能力を測定することに
よっても確かめることができる。この検定ではマウスを
、彼等が不快な刺激を思い出すことができる能力につい
て２４時間試験する。暗区画のある部屋の中にマウスを
入れ、それを強い白熱光で該暗区画に導きそしてそこで
床上の金属板を介して電気ショックを与える。この動物
を試験装置から外しそして再び２４時間後に該電気ショ
ックを思い出す能力について試験する。
９−アクリジンジアミン １．３Ｘｌｏ−″ Ｎ、−（２−フェニルエチル） −１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン １．９ＸｌＯ−’ Ｎ、−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン、フマール酸塩手水和物４．８Ｘ
ＩＯ−’ Ｎ、−（３，４−ジメトキシベンジル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン３．
９Ｘ １０−’ （標準化合物） ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
３．１ Ｘ １０” この有用性はまた、これらの化合物が暗所回避検定でコ
リン作動性欠陥把憶を回復し得る能力を測定することに
よっても確かめることができる。この検定ではマウスを
、彼等が不快な刺激を思い出すことができる能力につい
て２４時間試験する。暗区画のある部屋の中にマウスを
入れ、それを強い白熱光で該暗区画に導きそしてそこで
床上の金属板を介して電気ショックを与える。この動物
を試験装置から外しそして再び２４時間後に該電気ショ
ックを思い出す能力について試験する。
記憶障害を生起させることの知られている抗コリン作動
剤のスフポルアミンを投与してから動物を初めて該試験
室にさらすと、動物は２４時間後に試験室に入れられて
いた直後に再び暗区画に入る。スフポルアミンのこの作
用は活性試験化合物によって遮断されて暗区画中へ再入
する前の間隔がより大きくなる。
剤のスフポルアミンを投与してから動物を初めて該試験
室にさらすと、動物は２４時間後に試験室に入れられて
いた直後に再び暗区画に入る。スフポルアミンのこの作
用は活性試験化合物によって遮断されて暗区画中へ再入
する前の間隔がより大きくなる。
活性化合物の結果は、試験室中に置かれている場合と暗
区画へ再入する場合との間の間隔が増大することによっ
て証明されるようにスフポルアミンの作用が遮断される
動物群の％として表示される。本発明の代表化合物およ
び標準化合物についての暗所回避検定の結果は下記の第
２表に示すとおりである。
区画へ再入する場合との間の間隔が増大することによっ
て証明されるようにスフポルアミンの作用が遮断される
動物群の％として表示される。本発明の代表化合物およ
び標準化合物についての暗所回避検定の結果は下記の第
２表に示すとおりである。
第２表
暗所回避検定
フィソスチグミン（標準）
０．３１
２０％
本発明化合物の有効量は、種々の方法のいずれかで例え
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性溶液または懸
濁液の形態で非経口的に、そしである場合には滅菌性溶
液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩基最
終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、結
晶化の便宜性および溶解性増大等のｊ；めにそれらの薬
学的に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与さ
れうる。
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性溶液または懸
濁液の形態で非経口的に、そしである場合には滅菌性溶
液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩基最
終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、結
晶化の便宜性および溶解性増大等のｊ；めにそれらの薬
学的に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与さ
れうる。
本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸の例としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢１１！、：Ｉハクｍ、マレイン酸、フ
マール酸およびシュウ酸がある。
用な酸の例としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢１１！、：Ｉハクｍ、マレイン酸、フ
マール酸およびシュウ酸がある。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤もしくは食用
担体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプ
セル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮されうる。経
口治療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形剤とと
もに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル
、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤等
の形態で使用することができる。これらの製剤は少くと
も０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変化することができそして好都合に
は単位重量の４％〜７０％であるのがよい。このような
組成物中に８ける活性化合物の量は、適当な投与量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は、経口単位剤形が１．０〜３００■の活性化
合物を含有するように調製される。
担体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプ
セル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮されうる。経
口治療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形剤とと
もに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル
、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤等
の形態で使用することができる。これらの製剤は少くと
も０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変化することができそして好都合に
は単位重量の４％〜７０％であるのがよい。このような
組成物中に８ける活性化合物の量は、適当な投与量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は、経口単位剤形が１．０〜３００■の活性化
合物を含有するように調製される。
錠剤、火剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガヵントゴムもしくはゼラチン：賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、ブリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅ１） Ｎ コーンスタ
ーチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしく
はステロテックス（５ｔｅｒｏｔｅｘ） ；滑沢剤例
えばコロイド性二酸化珪素および甘味剤例えばスクロー
スもしくはサッカリン、または香味剤例えばペパーミン
ト、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えるこ
とができる。単位剤形がカプセルである場合には前記を
の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することがで
きる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理学的
形態を変更させるその他種々の物質例えばコーティング
剤を含有しうる。すなわち錠剤または火剤は糖、セラッ
クまＩ；は他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シ
ロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロース
およびある種の保存剤、色素ないし着色剤および香料を
含有することができる。これら種々の組成物を調製する
際に用いる物質は、その使用量において当然製薬的に純
粋かつ無毒でなければならない。
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガヵントゴムもしくはゼラチン：賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、ブリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅ１） Ｎ コーンスタ
ーチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしく
はステロテックス（５ｔｅｒｏｔｅｘ） ；滑沢剤例
えばコロイド性二酸化珪素および甘味剤例えばスクロー
スもしくはサッカリン、または香味剤例えばペパーミン
ト、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えるこ
とができる。単位剤形がカプセルである場合には前記を
の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することがで
きる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理学的
形態を変更させるその他種々の物質例えばコーティング
剤を含有しうる。すなわち錠剤または火剤は糖、セラッ
クまＩ；は他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シ
ロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロース
およびある種の保存剤、色素ないし着色剤および香料を
含有することができる。これら種々の組成物を調製する
際に用いる物質は、その使用量において当然製薬的に純
粋かつ無毒でなければならない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも０．１％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の０．５〜約３０％で変更させても
よい。このような組成物中における活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましいｍ放物および製剤は、非経口用量単位が０．５
〜１００１１９の活性化合物を含有するように調製され
る。
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも０．１％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の０．５〜約３０％で変更させても
よい。このような組成物中における活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましいｍ放物および製剤は、非経口用量単位が０．５
〜１００１１９の活性化合物を含有するように調製され
る。
本発明化合物の例としては下記のものを挙げることがで
きる。
きる。
！−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９−アクリジナミン； １−（ｌ−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９−アクリジナミン； １−（４−モルホリニル） −１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−９−アクリジナミン； １−（４−フェニル−１−ピペリジニル’）−１，２゜
３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン；Ｎ、−プ
ロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９−アク
リジンジアミン； Ｎ１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン； Ｎ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン； Ｎ、−（３，４−ジメトキシベンジル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン；Ｎ
１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，９−アクリジンジアミン；■−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−９−アクリジナミン：１−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）−１，２゜３．４−テトラヒドロ−９−ア
クリジナミン；Ｎ１−ヘキサノイル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン； Ｎ１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン； １−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アク
リジナミン； １．２，３．４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジ
アミン； Ｎ、−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン。
ドロ−９−アクリジナミン； １−（ｌ−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９−アクリジナミン； １−（４−モルホリニル） −１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−９−アクリジナミン； １−（４−フェニル−１−ピペリジニル’）−１，２゜
３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン；Ｎ、−プ
ロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９−アク
リジンジアミン； Ｎ１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン； Ｎ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン； Ｎ、−（３，４−ジメトキシベンジル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン；Ｎ
１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，９−アクリジンジアミン；■−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−９−アクリジナミン：１−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）−１，２゜３．４−テトラヒドロ−９−ア
クリジナミン；Ｎ１−ヘキサノイル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン； Ｎ１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン； １−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アク
リジナミン； １．２，３．４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジ
アミン； Ｎ、−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例 １
１− （１−ピロリジニル） −１，２，３，４−テト
ラヒドロ−９−アクリジナミン ピロリジン（７，１０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン
酸−水和物（９，５９）を含有するトルエン２５０ｒＡ
ｄ中において９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジン−１−オール（５，３６ｇ）を−夜還流し
た。次にこの反応混合物をに、Ｃｏ、水溶液で洗浄し次
いで有機相を濃縮した。こうして得た残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（５％ＥｔＳＮ、 トルエン）
により精製し次いでベンゼン／ペンタンから再結晶して
２．９１ｇを得た。
ラヒドロ−９−アクリジナミン ピロリジン（７，１０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン
酸−水和物（９，５９）を含有するトルエン２５０ｒＡ
ｄ中において９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジン−１−オール（５，３６ｇ）を−夜還流し
た。次にこの反応混合物をに、Ｃｏ、水溶液で洗浄し次
いで有機相を濃縮した。こうして得た残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（５％ＥｔＳＮ、 トルエン）
により精製し次いでベンゼン／ペンタンから再結晶して
２．９１ｇを得た。
融点２０１〜２０３°。
元素分析値（Ｃ＋ｙＨｔ＋Ｎｓとして）０％ ８％
Ｎ％ 計算値： ７６．３７ ７．９２ １５．７２
実測値： ７６．１３ ８．０１ １５．３３
実施例 ２ １− （１−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−９−アクリジナミン ヒヘリシン８．５９およＵ ｐ −）ルエンスルホン酸
−水和物１９．０９を含有するトルエン５００＋ｍ（２
中において９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン−１−オール（１０，３２９）を還流しＩ；
。
Ｎ％ 計算値： ７６．３７ ７．９２ １５．７２
実測値： ７６．１３ ８．０１ １５．３３
実施例 ２ １− （１−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−９−アクリジナミン ヒヘリシン８．５９およＵ ｐ −）ルエンスルホン酸
−水和物１９．０９を含有するトルエン５００＋ｍ（２
中において９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン−１−オール（１０，３２９）を還流しＩ；
。
この反応混合物を一夜還流し、その後濃縮しモしてＮＨ
３水溶液で摩砕した。こうして得た粗生成物を炉去し、
Ｅｔ、Ｏで摩砕し次にベンゼンから再結晶して分析上純
粋な生成物７．０２９を得た。
３水溶液で摩砕した。こうして得た粗生成物を炉去し、
Ｅｔ、Ｏで摩砕し次にベンゼンから再結晶して分析上純
粋な生成物７．０２９を得た。
融点２１５〜２１７°（分解）。
元素分析値（Ｃ＋ａＨｚｓＮｓとして）０％ ８％
Ｎ％ 計算値： ７６．８２ ８．２４ １４．９４
実測値： ７６．９９ ８．２０ １４．８１
寅施例 ３ ｌ−（４−モルホリニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９−アクリジナミン ＫｚＣＯｓ中で新たに洗浄されたベンズアルデヒドＬ２
８５ｇおよび、モルホリン１２．１８ｇを含有するトル
エン１０１００Ｏ中において９−アミノ−Ｉ、２゜３．
４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（１５，０９
）を還流した。この反応混合物を一夜還流し次いで冷却
させた。次にそれを枦去し、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（２０％ＰｒＯＨ／ ＥｔＯＡｃ）によ
り精製しそしてベンゼン／ペンタンから再結晶後に分析
上純粋な生成物２，２０９を得た。融点２１５〜２１７
°。
Ｎ％ 計算値： ７６．８２ ８．２４ １４．９４
実測値： ７６．９９ ８．２０ １４．８１
寅施例 ３ ｌ−（４−モルホリニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９−アクリジナミン ＫｚＣＯｓ中で新たに洗浄されたベンズアルデヒドＬ２
８５ｇおよび、モルホリン１２．１８ｇを含有するトル
エン１０１００Ｏ中において９−アミノ−Ｉ、２゜３．
４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（１５，０９
）を還流した。この反応混合物を一夜還流し次いで冷却
させた。次にそれを枦去し、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（２０％ＰｒＯＨ／ ＥｔＯＡｃ）によ
り精製しそしてベンゼン／ペンタンから再結晶後に分析
上純粋な生成物２，２０９を得た。融点２１５〜２１７
°。
元素分析値（Ｃ＋ ｔＩｈ ＋ＮｓＯとして）０％
８％ Ｎ％ 計算値： ７２．０５ ７．４７ １４．８３
実測値： ７１．９２ ７．４４ １４．７０
実施例 ４ ｌ−（４−７二二ルーｌ−ピペリジニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−９７アクリジナミン４−フェニル
ピペリジン（８，０６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン
酸−水８７物（９，５ｇ）を含有するトルエン３００ｍ
（ｌ中において９−アミノ−１，２゜３．４−テトラヒ
ドロアクリジン−１−オール（５，３６９）を４８時間
還流した。次にこの反応混合物を濃縮し、残留物を７ラ
ツシユクロマトグラフイー（５％ＥＬ、Ｎ／ トルエン
）により精製し、生成物含有７ラクシヨンを濃縮しモし
てＥｔＯＡｃ／ペンタンから再結晶して分析上純粋な生
成物３．２２ｇを得た。融点１８９〜１９０°。
８％ Ｎ％ 計算値： ７２．０５ ７．４７ １４．８３
実測値： ７１．９２ ７．４４ １４．７０
実施例 ４ ｌ−（４−７二二ルーｌ−ピペリジニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−９７アクリジナミン４−フェニル
ピペリジン（８，０６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン
酸−水８７物（９，５ｇ）を含有するトルエン３００ｍ
（ｌ中において９−アミノ−１，２゜３．４−テトラヒ
ドロアクリジン−１−オール（５，３６９）を４８時間
還流した。次にこの反応混合物を濃縮し、残留物を７ラ
ツシユクロマトグラフイー（５％ＥＬ、Ｎ／ トルエン
）により精製し、生成物含有７ラクシヨンを濃縮しモし
てＥｔＯＡｃ／ペンタンから再結晶して分析上純粋な生
成物３．２２ｇを得た。融点１８９〜１９０°。
元素分析値ＣＣｘｇＨｘｙＮｓとして）０％ ８％
Ｎ％ 計算値： ８０．６３ ７．６１ １１．７５
実測値： ８０．７９ ７．７２ １１．７２
実施例 ５ Ｎ１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン トルエン２５０＋＊Ｉ２中における９−アミノ−１，２
，３゜４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（８，
６６ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（８，５ｇ）および
プロピルアミン（１９，９ｍ１２）の混合物を２０時間
水を除去しつつ還流した。次にさらに４＊Ｑのこのアミ
ンを加えて３０時間還流を統けＩ；ゆこの混合物を希Ｎ
ａＯＨ溶液で地理しそして酢酸エチルで３回抽出した。
Ｎ％ 計算値： ８０．６３ ７．６１ １１．７５
実測値： ８０．７９ ７．７２ １１．７２
実施例 ５ Ｎ１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン トルエン２５０＋＊Ｉ２中における９−アミノ−１，２
，３゜４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（８，
６６ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（８，５ｇ）および
プロピルアミン（１９，９ｍ１２）の混合物を２０時間
水を除去しつつ還流した。次にさらに４＊Ｑのこのアミ
ンを加えて３０時間還流を統けＩ；ゆこの混合物を希Ｎ
ａＯＨ溶液で地理しそして酢酸エチルで３回抽出した。
次に有機物を水洗し、乾燥させＦ、 （飽和ＮａＣｌ２
溶液、Ｍｇ５Ｏ，で）。
溶液、Ｍｇ５Ｏ，で）。
所望のアミンをフラッシュクロマトグラフィー （７，
５％ＥｔＪ／ ＣＩＨ３ＣＨ３）により精製して黄色固
形物７．８ｇを得た。融点１７１〜１７７°ｃ、 ３．
８５９部分をメタノール／水から再結晶して黄色結晶２
．７９ｇを得た。融点１７５〜１７７℃。
５％ＥｔＪ／ ＣＩＨ３ＣＨ３）により精製して黄色固
形物７．８ｇを得た。融点１７１〜１７７°ｃ、 ３．
８５９部分をメタノール／水から再結晶して黄色結晶２
．７９ｇを得た。融点１７５〜１７７℃。
元素分析値（Ｃ＋ｇＨｚＪｓとして）
０％ ８％ Ｎ％
計算値： ７５．２６ ｇ、２９ １６．４
５実測値： ７５．４０ ８．３９ １６．５
２実施例 ６ Ｎ１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン トルエン２５０＋ｍＱ中における９−アミノ−１，２，
３゜４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（８，２
６ｇ）、ｎ−ブチルアミン（１５，２＊１２）およびｐ
−トルエンスルホン酸（８，８ｇ）の混合物を１６時間
水を除去しつつ還流した。
５実測値： ７５．４０ ８．３９ １６．５
２実施例 ６ Ｎ１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミン トルエン２５０＋ｍＱ中における９−アミノ−１，２，
３゜４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（８，２
６ｇ）、ｎ−ブチルアミン（１５，２＊１２）およびｐ
−トルエンスルホン酸（８，８ｇ）の混合物を１６時間
水を除去しつつ還流した。
次にこの混合物を希ＮａＯＨ溶液に加え、酢酸エチルで
３回抽出した。合一した有機物を水洗しついで乾燥させ
た（ Ｍｇ５Ｏ，で）。
３回抽出した。合一した有機物を水洗しついで乾燥させ
た（ Ｍｇ５Ｏ，で）。
このアミンをフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ
３Ｎ／Ｃ，ＨＩＣＨ３）により精製して灰色がかった白
色固形物８．０ｇを得た。融点１６２〜１６６℃。
３Ｎ／Ｃ，ＨＩＣＨ３）により精製して灰色がかった白
色固形物８．０ｇを得た。融点１６２〜１６６℃。
３．９ｇ部分をメタノール／水から再結晶して白色粉末
３．４１９を得た。融点１６４〜１６６°Ｃ。
３．４１９を得た。融点１６４〜１６６°Ｃ。
元素分析値ＣＣｒｔＨ＊ｓＮｓとして）０％ ８％
Ｎ％ 計算値： ７５．８０ ｇ、６１ １５．６
０実測値： ７５．８６ ８．６１ １５．６
４実施例 ７ Ｎ、−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン キシレン２５０１中における９−アミノ−１，２，３゜
４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（７，１９ｇ
）、ベンジルアミン（１４，７＋ｕ）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（７，６ｇ）の混合物を１８時間水を除去
しつつ還流した。
Ｎ％ 計算値： ７５．８０ ｇ、６１ １５．６
０実測値： ７５．８６ ８．６１ １５．６
４実施例 ７ Ｎ、−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン キシレン２５０１中における９−アミノ−１，２，３゜
４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（７，１９ｇ
）、ベンジルアミン（１４，７＋ｕ）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（７，６ｇ）の混合物を１８時間水を除去
しつつ還流した。
この反応混合物を希に、Ｃｏ、溶液中に入れて急冷し、
酢酸エチルで２回抽出した。有機物を水洗し次いで乾燥
させた（飽和ＮａＣＱ、 ｌＪｇｓｏ、で）。
酢酸エチルで２回抽出した。有機物を水洗し次いで乾燥
させた（飽和ＮａＣＱ、 ｌＪｇｓｏ、で）。
このアミンをフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ
３Ｎ／ＣＩＨＩ）により精製して灰色がかった白色固形
物６．１ｇを得た。融点１６１〜１６７℃。
３Ｎ／ＣＩＨＩ）により精製して灰色がかった白色固形
物６．１ｇを得た。融点１６１〜１６７℃。
４．０ｇ部分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白
色粉末３．２４９を得た。融点１６６〜１６８℃。
色粉末３．２４９を得た。融点１６６〜１６８℃。
元素分析値（Ｃ３゜Ｈ！ＩＮＩとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値７ ７９．１７ ６．９８ １３．８５実
測値： ７９．１５ ７．１０ １３．７５実
施例 ８ Ｎ、−（３，４−ジメトキシベンジル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミントル
エン２５０Ｉ＋１１２中における９−アミノ−１，２，
３゜４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（８，４
３ｇ）、３，４−ジメトキシベンジルアミン（１１，９
ｍＱ）オヨびｐ−トルエンスルホン酸（９，０ｇ）の混
合物を一夜水を除去しつつ還流した。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値７ ７９．１７ ６．９８ １３．８５実
測値： ７９．１５ ７．１０ １３．７５実
施例 ８ Ｎ、−（３，４−ジメトキシベンジル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミントル
エン２５０Ｉ＋１１２中における９−アミノ−１，２，
３゜４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（８，４
３ｇ）、３，４−ジメトキシベンジルアミン（１１，９
ｍＱ）オヨびｐ−トルエンスルホン酸（９，０ｇ）の混
合物を一夜水を除去しつつ還流した。
次にこの混合物を氷冷されたＮａＯＨ溶液に加え、酢酸
エチルで３回抽出した。有機物を水洗し次いで乾燥させ
た（ＭｇＳＯ＋で）。
エチルで３回抽出した。有機物を水洗し次いで乾燥させ
た（ＭｇＳＯ＋で）。
この化合物を７ラツシユクロマトグラフイー（２゜５％
ＥＬ、Ｎ／ ＥｔＯＡｃ）により精製して灰色がかった
白色固形物６．６５ｇを得た。フマル酸塩による精製を
行った後に、遊離塩基をジクロロメタン／ヘキサンから
２回再結晶して黄色がかった固形物２．６５ｇを得た。
ＥＬ、Ｎ／ ＥｔＯＡｃ）により精製して灰色がかった
白色固形物６．６５ｇを得た。フマル酸塩による精製を
行った後に、遊離塩基をジクロロメタン／ヘキサンから
２回再結晶して黄色がかった固形物２．６５ｇを得た。
融点１６０〜１６２℃。
元素分析値（ＣｚｚＨｔｓＮｓＯｚとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値＋ ７２．７０ ６．９３ １１．５６
実測値： ７２．６６ ６．８８ １１．５４
実施例 ９ Ｎｌ−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，９−アクリジンジアミントルエン２５Ｏ
Ｉｌｕ中ｉ：第１ｔ６９−７ ミ／−１，２，３゜４−
テトラヒドロアクリジン−１−オール（８，８２ｇ）、
フェネチルアミン（１５，６＋ｆ２）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（８，７ｇ）の混合物を２０時間水を除去
しつつ還流した。次にこの混合物を希ＮａＯＨ溶液で処
理し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機物を水
洗し、乾燥させた（飽和ＮａＣｌ２溶液、Ｍｇ５Ｏ、で
）。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値＋ ７２．７０ ６．９３ １１．５６
実測値： ７２．６６ ６．８８ １１．５４
実施例 ９ Ｎｌ−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，９−アクリジンジアミントルエン２５Ｏ
Ｉｌｕ中ｉ：第１ｔ６９−７ ミ／−１，２，３゜４−
テトラヒドロアクリジン−１−オール（８，８２ｇ）、
フェネチルアミン（１５，６＋ｆ２）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（８，７ｇ）の混合物を２０時間水を除去
しつつ還流した。次にこの混合物を希ＮａＯＨ溶液で処
理し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機物を水
洗し、乾燥させた（飽和ＮａＣｌ２溶液、Ｍｇ５Ｏ、で
）。
このアミンを７ラツシユクロマトグラフイー（７，５％
Ｅ５Ｎ／ Ｃ，Ｈ，ＣＨ３）により精製して黄色がかっ
た固形物１０．６ｇ（８１％）を得た。融点１２４〜１
２８°０．４．０２ｇ部分を酢酸エチル／ヘキサンがら
再結晶して白色粉末３．０５９ （６１％）を得た。
Ｅ５Ｎ／ Ｃ，Ｈ，ＣＨ３）により精製して黄色がかっ
た固形物１０．６ｇ（８１％）を得た。融点１２４〜１
２８°０．４．０２ｇ部分を酢酸エチル／ヘキサンがら
再結晶して白色粉末３．０５９ （６１％）を得た。
融点１２０〜１２２℃。
元素分析値（Ｃ□ＬｓＬとして）
０％ Ｎ％ Ｎ％
計算値： ７９．４６ ７．３０ １３．２４
実測値： ７９．６３ ７．２６ １３．３７
実施例 １０ １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２゜３．
４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン１−メチルビペ
ラジン（５，０６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（９，５ｇ）を含有するトルエン３００ｍ１２中
において９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロア
クリジン−１−オール（５，３６ｇ）を４８時間還流し
た。次にこの反応混合物をＥＬＯＡｃとＫｆｆｉＣＯ，
水溶液との間に分配しそして合一した有機相を濃縮し、
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ３Ｎ
／ ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物含有フラクショ
ンを濃縮し次いでＥｔＯＡｃから再結して分析上純粋な
生成物２．３０９を得た。融点２００〜２０２°０ 元素分析値（Ｃ＋５Ｈｚ４Ｎ＋として）０％ ８％
Ｎ％ 計算値： ７２．９４ ８．１６ １８．９０
実測値： ７２．９２ ８．２７ １８．８０
実施例 １１ １−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミンマレイン酸塩 １−フェニルピペラジン（８，ＩＯｇ）ｊ−ｒよびｐ−
トルエンスルホン酸−水和物（９，５ｇ）を含有するト
ルエン３００１１ａ中において９−アミ／ −１，２，
３，４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（５，３
６ｇ）を２４時間還流した。次にこの反応混合物をＥｔ
ＯＡｃとに、ＣＯｓ水溶液との間に分配しそして合一し
た有機相を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（５％ＥＬ３Ｎ／ トルエン）により精製し、生成
物含有７ラクシヨンを濃縮し次にＣＨＩＣＩ２．−ペン
タンから再結晶して生成物を得た。
実測値： ７９．６３ ７．２６ １３．３７
実施例 １０ １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２゜３．
４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン１−メチルビペ
ラジン（５，０６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（９，５ｇ）を含有するトルエン３００ｍ１２中
において９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロア
クリジン−１−オール（５，３６ｇ）を４８時間還流し
た。次にこの反応混合物をＥＬＯＡｃとＫｆｆｉＣＯ，
水溶液との間に分配しそして合一した有機相を濃縮し、
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ３Ｎ
／ ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物含有フラクショ
ンを濃縮し次いでＥｔＯＡｃから再結して分析上純粋な
生成物２．３０９を得た。融点２００〜２０２°０ 元素分析値（Ｃ＋５Ｈｚ４Ｎ＋として）０％ ８％
Ｎ％ 計算値： ７２．９４ ８．１６ １８．９０
実測値： ７２．９２ ８．２７ １８．８０
実施例 １１ １−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミンマレイン酸塩 １−フェニルピペラジン（８，ＩＯｇ）ｊ−ｒよびｐ−
トルエンスルホン酸−水和物（９，５ｇ）を含有するト
ルエン３００１１ａ中において９−アミ／ −１，２，
３，４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（５，３
６ｇ）を２４時間還流した。次にこの反応混合物をＥｔ
ＯＡｃとに、ＣＯｓ水溶液との間に分配しそして合一し
た有機相を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（５％ＥＬ３Ｎ／ トルエン）により精製し、生成
物含有７ラクシヨンを濃縮し次にＣＨＩＣＩ２．−ペン
タンから再結晶して生成物を得た。
質量分光学によれば該生成物は高質量の不純物を含有し
ていｔ；。マレイン酸塩をインプロパツール中で形成し
、炉去し次いでＭｅａｌ（／ ＥｔｘＯから再結晶して
分析上純粋な生成物３．０３ｇを得た。
ていｔ；。マレイン酸塩をインプロパツール中で形成し
、炉去し次いでＭｅａｌ（／ ＥｔｘＯから再結晶して
分析上純粋な生成物３．０３ｇを得た。
融点２０５〜２０７°０
元素分析値（Ｃｚ３ＨｚｇＮｔＣＪｓＯ＊として）０％
８％ ８％計算値： ６８．
３４ ６．３７ １１．８１実測値： ６８．
２５ ６．３６ １１．７１実施例 １２ 島−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
，９−アクリジンジアミン テトラヒドロフラン１００ＩＩＱ中に溶解した１、２，
３゜４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン（
４，９６９）およびトリエチルアミン（３，６鷹ａ）の
冷却溶液にヘキサノイルクロライド（３，６ｍＱ）を加
えた。これを５分間撹拌し次に希Ｎａ１ｌ（溶液中に入
れて反応を停止させた。水性相を酢酸エチルで３回抽出
しそして乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。
８％ ８％計算値： ６８．
３４ ６．３７ １１．８１実測値： ６８．
２５ ６．３６ １１．７１実施例 １２ 島−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
，９−アクリジンジアミン テトラヒドロフラン１００ＩＩＱ中に溶解した１、２，
３゜４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン（
４，９６９）およびトリエチルアミン（３，６鷹ａ）の
冷却溶液にヘキサノイルクロライド（３，６ｍＱ）を加
えた。これを５分間撹拌し次に希Ｎａ１ｌ（溶液中に入
れて反応を停止させた。水性相を酢酸エチルで３回抽出
しそして乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。
有機物を濃縮して半固形物を得、それをエチルエーテル
で摩砕して淡黄色粉末３．３２ｇを得た。
で摩砕して淡黄色粉末３．３２ｇを得た。
融点２０５°〜２１１℃（分解）。これをメタノール／
水から再結晶して淡黄色粉末２．５４ｇを得た。
水から再結晶して淡黄色粉末２．５４ｇを得た。
融点２１４６〜２１７°（分解）。
元素分析値（Ｃ＋５Ｈｚ４Ｎ＋Ｏとして）０％ ８
％ Ｎ％ 計算値： ７３．２８ ８．０９ １３．４９
実測値： ７３．０２ ７．９４ １３．３３
実施例 １３ Ｎ、−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン半フマル酸塩永和物テトラヒド
ロ７ランｌｏｏ＋ｘｆｆ中における１、２，３．４−テ
トラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン（３，：ｈ）
およびトリエチルアミン（２，４ｍＱ）の冷却混合物に
、ＴＨＦ ５ ＊Ｑ中に溶解したアセチルクロライド（
１，２ｍｆｆ）の溶液を加えた。これを１．５時間撹拌
し次に希ＮａＯＨ溶液中に入れて反応を停止させそして
酢酸エチルで３回抽出した。有機物を水洗し、乾燥させ
た（飽和ＮａＣＱＳＭｇＳＯ４で）。
％ Ｎ％ 計算値： ７３．２８ ８．０９ １３．４９
実測値： ７３．０２ ７．９４ １３．３３
実施例 １３ Ｎ、−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
９−アクリジンジアミン半フマル酸塩永和物テトラヒド
ロ７ランｌｏｏ＋ｘｆｆ中における１、２，３．４−テ
トラヒドロ−１，９−アクリジンジアミン（３，：ｈ）
およびトリエチルアミン（２，４ｍＱ）の冷却混合物に
、ＴＨＦ ５ ＊Ｑ中に溶解したアセチルクロライド（
１，２ｍｆｆ）の溶液を加えた。これを１．５時間撹拌
し次に希ＮａＯＨ溶液中に入れて反応を停止させそして
酢酸エチルで３回抽出した。有機物を水洗し、乾燥させ
た（飽和ＮａＣＱＳＭｇＳＯ４で）。
これを濃縮して固形物を得、それをエチルエーテルで摩
砕して灰色がかった白色粉末を得た。
砕して灰色がかった白色粉末を得た。
この固形物を別の部分と合一しく全体で３．０６ｇ）、
半フマル酸塩をインプロパツール中で形成シテ白色粉末
３．１４９を得た。これをメタノール／エチルエーテル
から２回再結晶して白色粉末２．２５９を得た。融点１
９０〜１９３°Ｃ（分解）。
半フマル酸塩をインプロパツール中で形成シテ白色粉末
３．１４９を得た。これをメタノール／エチルエーテル
から２回再結晶して白色粉末２．２５９を得た。融点１
９０〜１９３°Ｃ（分解）。
元素分析値（Ｃ＋ ｓＨ＋ ７Ｎ３０・’／ｘ Ｃ４Ｈ
４０４・Ｈ，Ｏとして） ０％ ８％ Ｎ％計算値： ６
１．６１ ６．３９ １２．６８実測値： ６
１．１７ ６．１３ １２．５３実施例 １４ １−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アク
リジナミンマレイン酸塩 テトラヒドロフラン５００ｍｆｆ中における９−アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−１−オー
ル（１７，２９） 、トリフェニルホスフィン（２３，
２ｇ） 、ジエチルアゾジカルボキシレート（１３，９
ｍ１２）およびジフェニルホスホリルアジド（１９，０
＋１２）の混合物を６５°Ｃで６５時間加熱した。
４０４・Ｈ，Ｏとして） ０％ ８％ Ｎ％計算値： ６
１．６１ ６．３９ １２．６８実測値： ６
１．１７ ６．１３ １２．５３実施例 １４ １−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アク
リジナミンマレイン酸塩 テトラヒドロフラン５００ｍｆｆ中における９−アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−１−オー
ル（１７，２９） 、トリフェニルホスフィン（２３，
２ｇ） 、ジエチルアゾジカルボキシレート（１３，９
ｍ１２）およびジフェニルホスホリルアジド（１９，０
＋１２）の混合物を６５°Ｃで６５時間加熱した。
次にこの溶液を濃縮し、所望の酸を７ラツシユクロマト
グラフイー（ＥｔＯＡｃ−＋ ２％Ｅｔ３Ｎ／ ＥｔＯ
Ａｃ）により精製して黄色固形物９．４８ｇを得た。融
点１２４〜１２６℃（分解）。
グラフイー（ＥｔＯＡｃ−＋ ２％Ｅｔ３Ｎ／ ＥｔＯ
Ａｃ）により精製して黄色固形物９．４８ｇを得た。融
点１２４〜１２６℃（分解）。
この遊離塩基の３．１３ｇ部分をインプロパツール中に
溶解し、１当量のマレイン酸を加えた。
溶解し、１当量のマレイン酸を加えた。
得られた固形物を集め次いでメタノール／エチルエーテ
ルから２回再結晶して黄色粉末１．７５ｇを得た。融点
１６３〜１６５°Ｃ（分解）。
ルから２回再結晶して黄色粉末１．７５ｇを得た。融点
１６３〜１６５°Ｃ（分解）。
元素分析値（Ｃｌ ｓＨ＋ ｓＮｓ ・ＣｌＨ４０１と
して）０％ ８％ Ｎ％ 計算値： ５７．４６ ４．８２ １９．７１
実測値： ５７．８４ ４．８４ １９．２７
実ｍ例 １５ １．２．３．４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジ
アミンシマレイン酸塩 バール（Ｐａｒｒ）圧力容器に仕込んだ２００’エタノ
ール中のＩＯ％Ｐｄ／木次（３１４ｍｇ＞の懸濁液に、
エタノール１２５峠中に溶解したｌ−アジド−１，２゜
３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン（４，７ｇ
）の溶液を加えた。これを水素で５０ｐｓ ｉに加圧し
て２．５時間振とうした。
して）０％ ８％ Ｎ％ 計算値： ５７．４６ ４．８２ １９．７１
実測値： ５７．８４ ４．８４ １９．２７
実ｍ例 １５ １．２．３．４−テトラヒドロ−１，９−アクリジンジ
アミンシマレイン酸塩 バール（Ｐａｒｒ）圧力容器に仕込んだ２００’エタノ
ール中のＩＯ％Ｐｄ／木次（３１４ｍｇ＞の懸濁液に、
エタノール１２５峠中に溶解したｌ−アジド−１，２゜
３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン（４，７ｇ
）の溶液を加えた。これを水素で５０ｐｓ ｉに加圧し
て２．５時間振とうした。
触媒を濾過し、所望のアミン化合物を７ラツシユクロマ
トグラフイー（ＥｔＯＡｃ／ ＥｔｓＮ／ １ＪｅＯＨ
；９０：５：５）により精製して灰色がかった白色粉末
２．７２９を得た。融点１６７°〜１７１’ｏ、これを
インプロパツール中に溶解し、インプロパツール中の２
当量マレイン酸で処理した。シマレイン酸塩を集めそし
てメタノール／エチルエーテルから再結晶して白色粉末
４．２７９を得た。融点１８７〜１９０°Ｃ（分解）。
トグラフイー（ＥｔＯＡｃ／ ＥｔｓＮ／ １ＪｅＯＨ
；９０：５：５）により精製して灰色がかった白色粉末
２．７２９を得た。融点１６７°〜１７１’ｏ、これを
インプロパツール中に溶解し、インプロパツール中の２
当量マレイン酸で処理した。シマレイン酸塩を集めそし
てメタノール／エチルエーテルから再結晶して白色粉末
４．２７９を得た。融点１８７〜１９０°Ｃ（分解）。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮｓ・２．０Ｇ、）１，０．
として）０％ ８％ Ｎ％ 計算値： ５６．６３ ５．２０ ９．４３実
測値： ５６．４０ ５．０７ ９．３２実施
例 １６ Ｎ、−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミンフマル酸塩半水和物 テトラヒドロフラン１０ｏＩＩＩＱ中に２−メチル−３
ａ、４，５．６−チトラヒドロー（３Ｈ）−ピリミジン
（４，５，６−ｋ、Ｑ）アクリジン（４，５ｇ）を懸濁
し次いでテトラヒドロフラン中に溶解した１モルの水素
化アルミニウムリチウム３９Ｉ＋ＩＱで地理した。
として）０％ ８％ Ｎ％ 計算値： ５６．６３ ５．２０ ９．４３実
測値： ５６．４０ ５．０７ ９．３２実施
例 １６ Ｎ、−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，９
−アクリジンジアミンフマル酸塩半水和物 テトラヒドロフラン１０ｏＩＩＩＱ中に２−メチル−３
ａ、４，５．６−チトラヒドロー（３Ｈ）−ピリミジン
（４，５，６−ｋ、Ｑ）アクリジン（４，５ｇ）を懸濁
し次いでテトラヒドロフラン中に溶解した１モルの水素
化アルミニウムリチウム３９Ｉ＋ＩＱで地理した。
これを−夜還流した。
反応混合物を飽和ＮＨ、ＣＱ溶液で処理し、得られた沈
殿を枦去しそして炉液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。
殿を枦去しそして炉液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。
所望の化合物を７ラツシユクロマトグラフイー （２，
５％ＥｔｓＮ／ ＥｔＯＡｃ）により精製して黄色粉末
２．９ｇを得た。これをインプロパツール中に溶解し次
いで固形フマル酸で処理して白色固形物３．７５９を得
た。これをメタノール／エチルエーテルから２回再結晶
して白色粉末２．６８ｇを得た。
５％ＥｔｓＮ／ ＥｔＯＡｃ）により精製して黄色粉末
２．９ｇを得た。これをインプロパツール中に溶解し次
いで固形フマル酸で処理して白色固形物３．７５９を得
た。これをメタノール／エチルエーテルから２回再結晶
して白色粉末２．６８ｇを得た。
融点１６４〜１６７’ （分解）。
元素分析値（Ｃｌ ｓＨ＋ ｓＮｓ・Ｃ４Ｈ４０４・０
−５ＨｚＯとして） ０％ ８％ Ｎ％
−５ＨｚＯとして） ０％ ８％ Ｎ％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ｎは１、２または３であり、 Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して水素、低級アル
キルまたはアリール低級アルキルであるが、しかし両者
は同時にアリール低級アルキルであることはできないも
のであり； Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ独立して水素、低級アル
キル、アリール低級アルキル、ホルミルまたは低級アル
キルカルボニルであるかまたは基−ＮＲ＿３Ｒ＿４が全
体として次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼； を構成する〕 で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に
許容しうる酸付加塩。 ２）ｎが２である請求項１記載の化合物。 ３）Ｘ、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ水素である請求
項２記載の化合物。 ４）Ｒ＿３が水素でありそしてＲ＿４が水素、低級アル
キル、アリール低級アルキルまたは低級アルキルカルボ
ニルであるか、または基−ＮＲ＿３Ｒ＿４が全体として
次の複素環式基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼； を構成する請求項３記載の化合物。 ５）Ｎ＿１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，９−アクリジンジアミンである請求項１記載の化合
物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ６）Ｎ＿１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，９−アクリジンジアミンである請求項１記載の化
合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ７）１−（１−ピペリジニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−９−アクリジナミンである請求項１記載の化
合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ８）請求項１記載の化合物及びその適当な坦体からなる
医薬組成物。 ９）記憶増強活性を有する医薬の製造における請求項１
記載の化合物の使用。 １０）請求項１記載の化合物の製造において、ａ）次の
式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘおよびｎは前述の定義を有す
る）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３およびＲ＿４は前述の定義を有するが、し
かしホルミルまたは低級アルキルカルボ ニルではない）のアミンと反応させてＸお よびｎが前述の定義を有しそしてＲ＿３およびＲ＿４が
ホルミルまたは低級アルキルカルボニル以外は前述の定
義を有する式 I の化合物 を得るかまたは ｂ）次の式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII （式中Ｘおよびｎは前述の定義を有する） の化合物を接触水素添加してＸおよびｎが 前述の定義を有しそしてＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３および
Ｒ＿４が水素である式 I の化合物を得るか、ｃ）場合
により、Ｘおよびｎが前述の定義を有しそしてＲ＿１、
Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素である式 I の化合
物をアシルクロライドまたは 式Ｒ＿５ＣＯＣｌ（ここでＲ＿５は水素または低級アル
キルである）と反応させてＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３
が水素でありそしてＲ＿４がホルミルまたは低級アルキ
ルカルボニルである式 I の化合物 を得るか、 ｄ）場合により、工程ｃ）で得た式 I の化合物を還元
してＸおよびｎが前述の定義を有し、Ｒ＿１、Ｒ＿２お
よびＲ＿３が水素でありそしてＲ＿４が低級アルキルで
ある式 I の化合物を得るか、 または ｅ）次の式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中Ｘおよびｎは前述の定義を有する） の化合物を還元してＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素
でありそしてＲ＿４がエチルである式 I の化合物を得
る、 ことからなる該式 I の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/269,038 US4868177A (en) | 1988-11-09 | 1988-11-09 | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| US269,038 | 1988-11-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03153667A true JPH03153667A (ja) | 1991-07-01 |
Family
ID=23025549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1288977A Pending JPH03153667A (ja) | 1988-11-09 | 1989-11-08 | １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１，９‐アクリジンジアミン類 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868177A (ja) |
| EP (1) | EP0368188B1 (ja) |
| JP (1) | JPH03153667A (ja) |
| KR (1) | KR900007808A (ja) |
| AT (1) | ATE111899T1 (ja) |
| AU (1) | AU623701B2 (ja) |
| CA (1) | CA2002531A1 (ja) |
| DE (1) | DE68918402T2 (ja) |
| DK (1) | DK166620B1 (ja) |
| ES (1) | ES2059677T3 (ja) |
| FI (1) | FI895288A7 (ja) |
| HU (1) | HU208530B (ja) |
| IE (1) | IE64499B1 (ja) |
| IL (1) | IL92233A0 (ja) |
| NO (1) | NO894445L (ja) |
| NZ (1) | NZ231293A (ja) |
| PT (1) | PT92234B (ja) |
| ZA (1) | ZA898498B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH25124A (en) * | 1987-03-17 | 1991-02-19 | Hoechst Roussel Pharma | Substituted 9-amino-tetrahydro acridines and related compounds |
| US6075144A (en) * | 1987-04-20 | 2000-06-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds |
| US4970316A (en) * | 1987-05-07 | 1990-11-13 | American Home Products Corporation | Pyrano-, thiopyrano- and cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| US5929093A (en) * | 1996-06-13 | 1999-07-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Bifunctional acetylcholinesterase reactivators |
| UY28538A1 (es) * | 2003-09-26 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos |
| US20050222123A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-10-06 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Cholinesterase inhibitors for treating inflammation |
| DE102021119724A1 (de) * | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Brückner Maschinenbau GmbH & Co. KG | Folienaufwickelsystem, Verbund aus einer Folienreckanlage und einem solchen Folienaufwickelsystem und Verwendung eines solchen Verbunds zur Herstellung von Dünnstfilmen und Membranen |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| PH25124A (en) * | 1987-03-17 | 1991-02-19 | Hoechst Roussel Pharma | Substituted 9-amino-tetrahydro acridines and related compounds |
| US5013741A (en) * | 1987-09-08 | 1991-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
-
1988
- 1988-11-09 US US07/269,038 patent/US4868177A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-06 AT AT89120463T patent/ATE111899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 ES ES89120463T patent/ES2059677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 EP EP89120463A patent/EP0368188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 DE DE68918402T patent/DE68918402T2/de not_active Expired - Fee Related
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