JPH04230685A - インドロナフチリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規な７ａ，８，９
，１０，１１，１１ａーヘキサヒドロおよび４，５，７
ａ，８，９，１０，１１，１１ａーオクタヒドロー７Ｈ
−インドロ［１，７ーｂｃ］［２，６］ーナフチリジン
に関するものである。

【０００２】

【発明の構成】これらの化合物は、これ以後新規化合物
と称せられるが、式Ｉ

【化５】 ［式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルキルカルボニルア
ルキル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルまた
は所望によりアルキルまたはアリールで一または二置換
されていてもよいカルバモイルアルキルであり、Ｒ２は
、Ｒ１で定義されている通りであり、さらにトリフルオ
ロメチル、アルコキシまたはアルキルチオであり得る。 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはトリフルオロ
メチルおよびＸおよびＹは、個別に水素または一緒にな
って単結合を形成する。］で示される、遊離塩基または
酸付加塩の形での化合物である。

【０００３】置換基によっては、新規な化合物は、２個
（７ａ位および１１ａ位）またはそれ以上の不斉の炭素
原子を表わし得る。この発明は、全ての生成した立体異
性体と、例えば光学対掌体のラセミ混合体などのそれら
の混合物を含む。７ａ位および１１ａ位での新規化合物
の配置は、シスまたはトランスであり得る。新規化合物
のどのアルキル、アルコキシまたはアルキルチオも、ア
ルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキ
ル、アラルキルまたは所望により置換されていてもよい
カルバモイルアルキル基のどのアルキル部分も１から４
の炭素原子を含む。アリールカルボニルアルキル、アラ
ルキルまたはアリールカルバモイルアルキル基中のアリ
ール部分は、所望により前記で定義されたアルキル、ア
ルコキシまたはアルキルチオで１、２、または３置換さ
れていてもよい５または６員の、飽和された、飽和され
ないまたは芳香族性の炭素環式環であるが、その中の１
個または２個の炭素原子は、窒素で置換され得る。ハロ
ゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。前記
で定義されたアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ
基が新規の化合物中に有る場合においては、これらは好
ましくは１個または２個の炭素原子を持ち、特にメチル
、メトキシまたはメチルチオを意味する。前記で定義さ
れたハロゲンは、好ましくはフッ素または塩素である。 Ｒ１は、好ましくはアルキル、具体的にはメチルである
。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４　およびＲ５は好ましくは水素であ
る。好ましくはＸおよびＹは、各々水素である。

【０００４】この発明は、例えば式中のＲ１が（Ｃ１−
４）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよ
びＹが各々水素である式Ｉの化合物の群を、遊離塩基ま
たは酸付加塩の形で含む。この発明はまた、式中Ｒ１が
（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４　およびＲ５
が各々水素であり、ＸおよびＹは一緒に単結合を形成す
る式Ｉの化合物の群を、遊離塩基または酸付加塩の形で
含む。好ましい化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形
での（＋）−シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１
，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メチル−インド
ロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジンである。

【０００５】この発明はまた、式Ｉの化合物またはその
酸付加塩の製造方法を提供するが、それは、ａ）式Ｉａ

【化６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４　およびＲ５　は、前
記で定義された通りである。］で示される化合物の製造
のため、７−オキソ基の還元下で、式ＩＩ

【化７】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記で定義さ
れている通りである。］で示される化合物の１０−エト
キシカルボニル基を、Ｒ１基で置き換えるかまたは、ｂ
）式Ｉｂ

【化８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記で定
義された通りである。］で示される化合物の製造のため
に、式Ｉａの化合物を酸化することおよびこうして得ら
れた遊離塩基または酸付加塩の形での式Ｉの化合物を採
取する段階を含む。

【０００６】方法ａ）記載の反応は、既知の方法により
行ない得る。メチル基を導入するために、エトキシカル
ボニル基は、例えば水素化アルミニウムリチウムのよう
なアルミニウム水素化物または複合アルミニウム水素化
物を使って、既知の方法で還元され得る。より高級なア
ルキルまたは置換されたアルキル基を導入するために、
エトキシカルボニル基が最初にへき開され得、得られた
アミンは、次にアルキル化され得る。 方法ｂ）記載の式Ｉａの化合物の酸化は、既知の方法に
よって、例えば酸化マンガンを使って実施され得る。メ
タノール中のＯ２／コバルト塩、トリエチルアミン中の
二塩化パラジウムまたはベンゼンーセレン無水物もまた
使用され得る。

【０００７】得られた反応混合物の処理およびこのよう
にして得られた式Ｉの化合物の精製は、既知の方法に従
って行ない得る。酸付加塩は、既知の方法で、遊離塩基
から精製され得、その逆もまた同じである。　　この発
明の方法は、個々の、光学的に活性な異性体またはその
混合物、特にそのラセミ体の形の出発生成物を使って、
対応する最終生成物に生成するように実施され得る。ラ
セミ体は、個々の、光学的に活性な成分に分割され得る
が、その際、例えば（＋）−［または（−）］−ジ−０
，０’−ｐ−トルオイル−Ｄ−（−）−［またはＬ−（
＋）］−酒石酸のような光学的に活性な酸での一時的酸
付加塩形成およびシアステレオアイソマー酸付加塩の分
別結晶化によるような既知の方法が用いられる。

【０００８】式ＩＩの出発化合物は、イソニコチン酸塩
化物（バイルスタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）４、２２
／１巻、５２６ページにより知られる）およびインドリ
ン（バイルスタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）４、２０／
４巻、２８９６ページにより知られる）または既知の方
法によって生成され得るその誘導体で始めることにより
、後記の反応式に従って、例えば実施例１のａ）からｅ
）に記載されているように、製造され得る。

【化９】

【０００９】７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキ
サヒドロ−および４，５，７ａ，８，９，１０，１１，
１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ
］［２，６］ナフチリジンおよびそれらの生理学的に許
容され得る酸付加塩は、この明細書でこれ以後この発明
の化合物と称するが、動物試験において有利な薬理学的
活性を示し、従って医薬として有用である。具体的には
、この発明の化合物は、中枢５ＨＴ−１Ｃ受容体におい
てきっ抗効果を有する。この発明の化合物は、例えばＤ
．ホイアーその他によって、ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
）１１８巻１３−２３頁（１９８５年）で開示された方
法に従って測定されるように中枢５ＨＴ−１Ｃ受容体に
対して有効な結合親和力を持つ。この発明の化合物はさ
らに、Ｇ．Ａ．ケネットおよびＧ．カーゾンによって、
ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）９４巻１３７ー１４
７頁（１９８８年）で開示された方法によるｍ−クロロ
フェニル−ピペラジン（ｍＣＰＰ）の投与によってラッ
トに誘導された移動運動低下にきっ抗する。この試験に
おいて、この発明の化合物は、約０．５から３０ｍｇ／
ｋｇの用量の経口投与後のｍＣＰＰ移動運動低下に反作
用する。従って、この発明の化合物は、偏頭痛の予防処
置または例えば不安、うつ病、精神分裂症、自閉症、妄
想強迫神経症、恐慌の発作、持続勃起、大食症および頭
がい内圧の上昇状態などの病気の処置に有用である。

【００１０】これらの適応症に対しての適切な用量は、
もちろん、例えば使用される化合物、宿主、投与形態お
よび処置されている症状の性質および重篤さによって変
わる。しかしながら、総じて、動物における満足のいく
結果は、１日の用量が動物の体重１ｋｇにつき約０．１
から約１００ｍｇで得られることが示されている。例え
ばヒトなどの比較的大きいほ乳動物においては、指示さ
れる一日の投与量は、この発明の化合物の約０．５ｍｇ
から約３００ｍｇの範囲であり、例えば１日４回まで分
割用量での投与が便宜的である。この発明の化合物は、
従来のルート、具体的には腸経由で、好ましくは例えば
錠剤またはカプセルの形などの経口で、または例えば注
射液または懸濁液の形などの非経口で、投与され得る。 遊離塩基または酸付加塩の形の（＋）−シス−４，５，
７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７
Ｈ−１０−メチル−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６
］ナフチリジンが、好ましい化合物である。前記の結合
試験において、この化合物は、７．８のｐＫＤ価を持つ
。前記のｍＣＰＰ−試験において、それは経口で約３ｍ
ｇ／ｋｇのＥＤ５０値を持つ。この発明はまた、少なく
とも１種の医薬担体または希釈剤と共にこの発明の化合
物を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、
常法で製造され得る。単位用量形態は、例えば、約０．
１ｍｇから約１５０ｍｇのこの発明の化合物を含む。

【００１１】後記の実施例は、この発明を説明している
。温度はセ氏温度で示され、補正されていない。 実施例１：シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，
１１ａ−オクタヒドロ−−７Ｈ−１０−メチル−インド
ロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジン２．０３ｇ
（５３．４ｍｍｏｌｓ）の水素化アルミニウムリチウム
（アルミニウム水素化物もまた使用され得る）を０゜で
無水テトラヒドロフラン中に入れる。続いて、無水テト
ラヒドロフラン中の１．６１ｇ（５．３ｍｍｏｌｓ）の
シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オ
クタヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂ
ｃ］［２，６］ナフチリジン−１０−カルバミン酸エチ
ルエステルを滴下して加える。反応混合物を３時間の間
還流し、続いて１２時間室温に置く。その後、反応溶液
を−２０゜にまで冷却し、水を滴下して加える。生成物
をトルエンで抽出する。このトルエン相を乾燥し蒸発に
よって濃縮する。シス−４，５，７ａ，８，９，１０，
１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メチル−イ
ンドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジンを黄色
の油状物として得る。この粗生成物をアセトン中に溶解
し、同量のマロン酸と混合する。メタノール／アセトン
からの結晶化の後、１５８から１５９゜の融点をもつシ
ス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オク
タヒドロ−７Ｈ−１０−メチル−インドロ［１，７−ｂ
ｃ］［２，６］ナフチリジンマロン酸エステルを得る。

【００１２】出発物質は、次のようにして製造され得る
： ａ）２，３−ジヒドロ−１−（４−ピリジニルカルボニ
ル）−１Ｈ−インドール３２７ｇ（２．０５ｍｏｌｓ）
のイソニコチン酸塩化物塩酸塩を塩化メチレン中に入れ
る。（塩酸塩を、常法によって塩化チオニール中でイソ
ニコチン酸塩酸塩を反応させることによって製造する。 ）この溶液に５３２ｍｌ（３．６９ｍｏｌｓ）のトリエ
チルアミンを２０゜で滴下して加え、塩化メチレン中に
２０６ｍｌ（１．８４ｍｏｌｓ）のインドリンを溶解す
る。混合物を２０゜で１６時間攪拌する。その後、調製
品を水で洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発によって濃縮す
る。１２７−１２８゜の融点をもつ２，３−ジヒドロ−
１−（４−ピリジニルカルボニル）−１Ｈ−インドール
を得る。（塩化メチレン／エタノール／ヘキサンから結
晶化） ｂ）４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−
イル−カルボニル）−１−メチルピリジニウム−ヨウダ
イド ２２４ｇ（１ｍｏｌｓ）の２，３−ジヒドロ−１−（４
−ピリジニルカルボニル）−１Ｈ−インドールをアセト
ン中に懸濁する。懸濁液を還流するまで加熱し、１３７
．６ｍｌ（２．２１ｍｏｌｓ）のヨウ化メチルを滴下し
て加える。反応混合物をさらに２時間還流する。その後
、結晶化された生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾
燥する。４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
１−イル−カルボニル）−１−メチルピリジニウム−ヨ
ウ化物を黄色の結晶の形で得る。それは２４２から２４
３゜の融点を持つ。（アセトン／エーテルからの結晶化
） ｃ）２，３−ジヒドロ−１−（１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル−カルボニル）−
１Ｈ−インドール ３０８ｇ（０．８４ｍｏｌｓ）の４−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−１−イル−カルボニル）−メチ
ルピリジニウム−ヨウダイドをエタノール中に懸濁する
。溶液を＋１０゜まで冷却する。水９６０ｍｌ中の９５
．９ｇ（２．５２ｍｏｌｓ）の水素化ほう素ナトリウム
および９６ｍｌの３０％カセイソーダの混合物を強く攪
拌しながら滴下して加える。続いて室温で２時間攪拌し
続ける。其の後、反応混合物を回転式蒸発装置で濃縮す
る。残留物を冷水および塩化メチレンと混合する。有機
相を分離し、生成物を２ｎの塩酸でそれから抽出する。 塩酸を含む水溶液を３０％のカセイソーダでアルカリ性
にし、生成物を塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥
し、蒸発によって濃縮する。７０から７２゜の融点をも
つ２，３−ジヒドロ−１−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−４−ピリジニルカルボニル）−１Ｈ
−インドールを得る。（エーテル／石油エ−テルからの
結晶化） ｄ）４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−
イル−カルボニル）−１，　　　　２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジン−カルバミン酸エチルエステル１
４５．４ｇ（０．６ｍｏｌｓ）の２，３−ジヒドロ−１
−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−
ピリジニルカルボニル）−１Ｈ−インドールをトルエン
中に入れる。１５６．６ｍｌのＮ−エチルジイソプロピ
ルアミンを加え、８０゜にまで加熱する。同じ温度で、
トルエン中の１９６．８ｍｌ（２．１ｍｏｌｓ）のクロ
ロギ酸エチルエステルを反応混合物に滴下して加える。 混合物を２時間の間８０゜で攪拌し、続いて０゜に冷却
する。製品を冷水に混ぜ、２ｎの塩酸で洗浄する。トル
エン相を分離し、乾燥し、蒸発によって濃縮する。１１
２から１１３゜の融点をもつ４−（２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−１−イル−カルボニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−１−ピリジン−カルバミン酸エ
チルエステルを得る。（メチル−第３級ブチルエーテル
／エーテルからの結晶化） ｅ）シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ
−オクタヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−インドロ［１，７
−ｂｃ］［２，６］ナフチリジン−１０−カルバミン酸
エチルエステル トルエン中の２．０ｇ（６．７ミリモル）の４−（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル−カルボニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジン−
カルバミン酸エチルエステルを、かき混ぜながら、アル
ゴンの存在下で４００ワットの水銀高圧ランプで照射す
る。反応容器を流水下で冷却する。１２時間の間隔をお
いて、照射ランプをとりのけ、反応溶液を３モル％の活
性炭で処理してハイフロで濾過する。総計５０時間の照
射の後、トルエンを蒸発する。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル）で精製し、シス／トランス
ジアステレオ異性体を分離する。シス−４，５，７ａ，
８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７−オキ
ソ−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチ
リジン−１０−カルバミン酸エチルエステルを油状物と
して得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：υ＝１６６５ｃｍ［ｅ−ｌ］（
アミドＣ＝０）；１６９０ｃｍ［ｅ−１］（カルバミン
酸エステル　　Ｃ＝０）． １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）、３６０ＭＨ：ｄ（ｐ
ｐｍ）＝１．２０（ｔ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ；３Ｈ，カ
ルバミン酸エステル−ＣＨ３）；４．０８（ｑ，Ｊ　　
＝７．５Ｈｚ；　　２Ｈ，カルバミン酸エステル−ＣＨ
２）

【００１３】実施例２：　トランス−４，５，７ａ
８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１
０−メチル−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフ
チリジン製造はシス−ジアステレオ異性体（実施例１）
のものに準じる。１０２から１０３゜の融点をもつ（エ
ーテル／ヘキサン）トランス−４，５，７ａ８，９，１
０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メチル
−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジンを
得る。マロン酸エステルについては１５５から１５６゜
の融点である。出発物質を次のようにして生成し得る。 トランス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ
−オクタヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−インドロ［１，７
−ｂｃ］［２，６］ナフチリジン−１０−カルバミン酸
エチルエステル 製造は、シス−ジアステレオ異性体（実施例１ｅ）のも
のに準じる。１３２から１３３°の融点をもつトランス
−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタ
ヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ］
［２，６］ナフチリジン−１０−カルバミン酸エチルエ
ステルを得る。（メチル−第３級ブチルエーテルからの
結晶化）

【００１４】後記の式Ｉの化合物を実施例１と同様の方
法で製造する。 　　実施例　　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　
　　　　　配置　　　　　　　　ジ塩酸塩の融点　　　
　３　　　　　　　　エチル　　　　　　　　　　（±
）−シス　　　　２８０−２８１゜　　　　４　　　　
　　　　ｎ−プロピル　　　　（±）−シス　　　　２
９４−２９６゜

【００１５】実施例５：（＋）−シス−
４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−７Ｈ−１
０−メチル−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフ
チリジン１３．５７ｇ（５９ｍｍｏｌｓ）の（＋／−）
−シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−
７Ｈ−１０−メチル−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，
６］ナフチリジン（製法は実施例１参照）をアセトン中
に溶解する。この溶液をアセトン中の２３．９２ｇ（５
９ミリモル）の（−）−ジ−０，０’−ｐ−トルイル−
Ｌ−酒石酸１水和物と混ぜる。この溶液を濃縮し、エー
テルと混ぜ、結晶塩を濾過し、アセトン／エーテルで洗
浄する。 塩をエタノール／アセトンから一定の旋光値に達するま
で再結晶化する。［（−）−光学対掌体（実施例６）を
得る為に、その母液を別々に集める］１５８から１５９
°の融点、−４６°の旋光値をもつ（−）−ジ−０，０
’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸エステルを得る。（ｃ＝
０．５，メタノール）この塩基を、氷／濃アンモニア溶
液と塩化メチレンを加えることによって、一定の旋光値
を持つ結晶塩から遊離する。旋光値＋１３２°をもつ（
＋）−シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１
ａ−７Ｈ−１０−メチル−インドロ［１，７−ｂｃ］［
２，６］ナフチリジンを得る。（ｃ＝０．５；メタノー
ル）。塩基は融点１２９から１３０゜、旋光値＋７１゜
（ｃ＝０．５；メタノール）のマロン酸エステルとして
結晶化する。（アセトン／エーテルからの結晶化）

【０
０１６】実施例６：（−）−シス−４，５，７ａ，８，
９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１０−
メチル−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリ
ジン 製造は、（＋／−）−シス−４，５，７ａ，８，９，１
０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メチル
−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジン（
実施例１）または（＋）−ジ−０，０’−ｐ−トルイル
−Ｄ−酒石酸を使った、（＋）−光学対掌体生成の収集
母液からする。製法は、（＋）−光学対掌体（実施例５
）の製法と同様である。１６０から１６１゜の融点（メ
タノール／アセトン）、旋光値＋４６゜（ｃ＝０．５，
メタノール）をもつ（＋）−ジ−０，０’−ｐ−トルイ
ル−Ｄ−酒石酸エステルを得る。塩基を遊離した後、旋
光値−１３０゜（ｃ＝０．５メタノール）をもつ（−）
−シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−
オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メチル−インドロ［１，７
−ｂｃ］［２，６］ナフチリジンを得る。塩基は、１２
９から１３０゜の融点（アセトン／エーテル）、旋光値
−７５゜をもつマロン酸エステルとして（ｃ＝０．５，
メタノール）得る。

【００１７】実施例７：シス−７ａ，８，９，１０，１
１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−７Ｈ−イン
ドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジン２００ｍ
ｇ（０．９ｍｍｏｌｓ）のシス−４，５，７ａ，８，９
，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メ
チル−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジ
ン（実施例１）を塩化メチレン中に溶解する。２．００
ｇの二酸化マンガン（沈澱、活性）を２０゜で攪拌しな
がら加える。攪拌を室温で４時間実施し、続いて反応混
合物をハイフローで濾過し、塩化メチレン濾液を蒸発に
より濃縮する。エーテルからの結晶化の後、１２５から
１２６°の融点をもつシス−７ａ，８，９，１０，１１
，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−７Ｈ−インド
ロ−［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジンを得る。 １Ｈ−ＮＨＲ，３６０ＭＨｚ（ＣＤＣ１３）：ｄ（ｐｐ
ｍ）＝２．３１（ｓ；３Ｈ，１０−Ｎ−ＣＨ３）フマル
酸水素塩として、化合物は、１２７゜の融点を持つ。 （分解点）

【００１８】実施例８：トランス−７ａ，８，９，１０
，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−７Ｈ−
インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジン製造
は、シス−ジアステレオ異性体のものに準じる（実施例
７）。１４３から１４５°の融点をもつトランス−７ａ
，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−
メチル−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナ
フチリジンを得る。（エタノールからの結晶化）１Ｈ−
ＮＭＲ，３６０ＭＨｚ（ＣＤＣ１３）：ｄ（ｐｐｍ）＝
２．４５（ｓ；３Ｈ，１０−Ｎ−ＣＨ３）；６．４４（
ｍ；１Ｈ，Ｃ−４−Ｈ）出発物質は、次のようにして得
られる。 ａ）トランス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１
１ａ−オクタヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−インドロ［１
，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジン−１０−カルバミ
ン酸エチルエステル 製造は、シス−ジアステレオ異性体のもの（実施例１ｅ
）に準じる。１３２から１３３°の融点をもつトランス
−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタ
ヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ］
［２，６］ナフチリジン−１０−カルバミン酸エチルエ
ステルを得る。（メチル−第３級ブチルエステルからの
結晶化） ｂ）トランス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１
１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メチル−インドロ［
１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジン製造は、シス−
ジアステレオ異性体（実施例１）のものに準じる。１０
２から１０３°の融点をもつトランス−４，５，７ａ，
８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１
０−メチル−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフ
チリジンを得る（エーテル／ヘキサン）。マロン酸エス
テルとして１５５−１５６゜の融点を持つ（アセトン／
メタノール）。

【００１９】下記の、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹが
ハロゲンである式Ｉの化合物を、実施例７と同様にして
製造する。 　　実施例　　Ｒ１　　　　　　　　　Ｒ３　　　　　
　　配置　　　　　　　　　　　　　　　　　融点　　
　　９　　　　エチル　　　　　　　　　Ｈ　　　　　
　　（±）−シス　　　　１５６−１５８゜（マレイン
酸水素塩）　　１０　　　　ｎ−フ゜ロヒ゜ル　　Ｈ　
　　　　　　（±）−シス　　　　１０５−１０７゜（
マレイン酸水素塩）　　１１　　　　メチル　　　　　
　２−Ｃｌ　（±）−トランス　　　　３２４゜（分解
点）（塩酸塩）

【００２０】実施例１２：　　（−）−
シス−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒド
ロ−１０−メチル−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ］［
２，６］ナフチリジン １６．１０ｇ（７１ｍｍｏｌｓ）の（＋／−）−シス−
７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１
０−メチル−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６
］ナフチリジン（製造法については実施例７参照）をア
セトン中に溶解する。この溶液を２８．８０ｇ（７１ｍ
ｍｏｌｓ）の（−）−ジ−０，０’−ｐ−トルイル−Ｌ
−酒石酸１水和物（アセトン中）に混合する。この溶液
を濃縮し、エーテルと混ぜ、結晶塩を濾過し、アセトン
／メタノールで洗浄する。塩を塩化メチレン／メタノー
ルから一定の旋光値に達するまで再結晶する（母液を別
に集める。実施例１３を参照）。塩基を、氷／濃アンモ
ニア溶液および塩化メチレンを加えることによって一定
の旋光値を持つ結晶物から遊離する。融点９９−１００
゜および旋光値［α］２０　　＝−５０゜（ｃ＝０，２
５，ＣＨ２Ｃｌ２）をもつ（−）−シス−７ａ，８，９
，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−
７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジ
ンを得る。

【００２１】実施例１３：（＋）−シス−７ａ，８，９
，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−
７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ］［２、６］ナフチリジ
ン 製造は、（＋／−）−シス−７ａ，８，９，１０，１１
，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−７Ｈ−インド
ロ［１，７−ｂｃ］［２、６］ナフチリジン（実施例７
）または、（＋）−ジ−０，０’−ｐ−トルイル−Ｄ−
酒石酸を使った光学対掌体生成の収集母液からする。 この製法は、光学対掌体の製法と同様である。塩基の遊
離後、１０１から１０２゜の融点（エーテル／ヘキサン
）、旋光値［α］Ｄ２０＝＋４９゜（ｃ＝０，２５，Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）をもつ（＋）−シス−７ａ，８，９，１０
，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−７Ｈ−
インドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジンを得
る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　遊離塩基または生理学的に許容され得
   る酸付加塩の形の４，５，７ａ，８，９，１０，１１，
   １１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−インドロ［１，７−ｂｃ
   ］［２，６］ナフチリジン。
2. 【請求項２】　　式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル
   アルキル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルま
   たは所望によりアルキルまたはアリールで一置換または
   二置換されていてもよいカルバモイルアルキルＲ２は、
   Ｒ１で定義されている通りであり、さらにトリフルオロ
   メチル、アルコキシ、またはアルキルチオであり得る、
   Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、個別に水素、ハロゲン、アル
   キル、アルコキシ、アルキルチオまたはトリフルオロメ
   チルおよびＸおよびＹは各々水素または一緒になって単
   結合を形成する。］で示される化合物またはその酸付加
   塩の製造方法であって、 ａ）式Ｉａ 【化２】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記で
   定義された通りである］で示される化合物の製造のため
   に、７−オキソ基の還元下に、式ＩＩ 【化３】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記で定義さ
   れた通りである。］で示される化合物の１０−エトキシ
   カルボニル基をＲ１基で置換するかまたは、ｂ）式Ｉｂ 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記で
   定義された通りである。］で示される化合物の製造のた
   めに、式Ｉａの化合物を酸化すること、およびこのよう
   にして得られた式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩
   の形で採取することを含む方法。
3. 【請求項３】　　請求項２の方法により製造される、遊
   離塩基または酸付加塩の形での式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】　　請求項２で定義されるような、遊離塩
   基または酸付加塩の形での式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】　　式中、Ｒ１が（Ｃ１−４）アルキルで
   あり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹが各々水素
   である、請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】　　式中、Ｒ１が（Ｃ１−４）アルキルで
   あり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり、
   ＸおよびＹは一緒に単結合を結合する、請求項４記載の
   化合物。
7. 【請求項７】　　遊離塩基または酸付加塩の形での（＋
   ）−シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ
   −オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メチル−インドロ［１，
   ７−ｂｃ］［２，６］ナフチリジンである請求項４記載
   の化合物。
8. 【請求項８】　　医薬としての使用のための生物理的に
   許容できる形での請求項３から７のいずれか１項記載の
   化合物。
9. 【請求項９】　　偏頭痛の予防処置における、または不
   安、うつ病、精神分裂症、自閉症、強迫神経症、恐慌の
   発作、持続勃起、大食症および頭がい内圧の上昇状態の
   処置における使用のための、生理学的に許容され得る形
   での請求項３から７のいずれか１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　医薬的に許容され得る担体または希
    釈剤と共に、生理学的に許容され得る形での請求項３か
    ら７の何れか１項記載の化合物を含む医薬組成物。