JPH03153684A - （１ｒ，２ｒ）―２―（３―ピリジル）―テトラヒドロチオピラン―２―カーボチオアミド１―オキシド、その製造法およびそれを含む薬剤組成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特に有益な抗高血圧性を有する（ＩＲ２２Ｒ）
−２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオピラン−２−
カーボチオアミド　１−オキキシドに関する。

本発明を要約すると、−性成： （Ｒ１＝炭素数１−４のアルキル）を有し、式：のＩＲ
，２Ｒ又はＩＲ，２Ｓスルホキシドへのアルキルイソシ
アナートの作用により製造でき、単独で又は混合して使
用できる、（ＩＲ，２Ｒ）２−（３−ピリジル）テトラ
ヒドロチオビラン−２−カーポチオアミド　１−オキキ
シドおよびそれを含む薬剤組成物が提供される。（ＩＲ
，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオピラ
ン−２−カーボチオアミド １−オキキシドは抗高 血圧剤として特に有用である。

一般式： ［式中Ｒは水素原子又は炭素数１−４のアルキルラジカ
ルであり、Ｈｅｔは芳香族性の複素環ラジカルであり、
Ｙは原子価結合又はメチレンラジカルである］の千オ不
ルムアミド誘導体は欧州特許Ｅ　Ｐ　Ｏ，０９７，５８
４に記載されている。

２個の不整中心があるので４個の立体異性体ができ、こ
れらは任意に２ラセミ対に分離でき、Ｆｏｒｍ　　Ａ“
　（又はより極性の強い生成物）及び”Ｆｏｒｍ　　Ｂ
”　（又はより極性の弱い生成物）と呼ばれている［極
性は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により決定コ。

これらの２つの型は分離できる。−性成（Ｉ）の生成物
の中で、Ｎ−メチル−２−（３−ピリジル）テトラヒド
ロチオビラン−２−カーボチオアミド　１−オキシドは
、トランス異性体の混合物から成り、以下のように表す
ことができる： （ＩＩ）　　　　　　　　　（ＩＩＩ）異性体（ＴＩ）
および（Ｉ　Ｉ　Ｉ）についての研究により、活性型は
異性体（ＩＩＩ）であり、その絶対立体配置はＩＲ，２
Ｒであることがわかった。

従って本発明は一般式： ［式中Ｒ１は炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖状アルキル
ラジカルである］の　（ＩＲ，２Ｒ）−２−（３−ピリ
ジル）テトラヒドロチオピラン−２−カーボチオアミド
　１−オキキシド、特に（−）−（ＩＲ，２Ｒ）−Ｎ−
メチル−２（３−ピリジル）テトラヒドロチオビラン−
２−カーポチオアミド　１−オキキシドを提供する。

本発明はさらに一般式（ＩＶ）の化合物の製造法を提示
しており、それは−性成： ％式％（） ［式中Ｒ１は上記と同義である］のアルキルイソチオシ
アナートを式： ％式％（） のＩＲ，２Ｒ又はＩＲ，２Ｓスルホキシド又はそれらの
混合物から得られるアニオン化スルホキシドと反応させ
ることを含む。

一般に反応はエーテル、例えばテトラヒドロフランのよ
うな不活性有機溶媒中の式（Ｖｌ）又は（ＶＩＩ）のス
ルホキシド又は式（Ｖｌ）及び（ＶＩＩ）のスルホキシ
ドの混合物の溶液を、液体アンモニア中のナトリウムア
ミド（任意にその場で合成する）に、反応混合物の沸点
すなわち−３００Ｃで加え、その後不活性有機溶媒、例
えばテトラヒドロフランのようなエーテル中の一般式（
Ｖ）のイソチオシアナートの溶液を同温度で加えて行う
。

式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のスルホキシドは、その製造
法と同様に、さらに本発明の特徴を成している。これら
のスルホキシド又はその混合物は、一般にラセミ混合物
などのＲ，Ｓ混合物の形態をとる式： の生成物の立体選択的酸化により得られる。

式（Ｖｌｌｌ）の生成物を非立体選択的な通常の方法で
酸化すると、式（Ｖｌ）および（ＶＩＩ）のスルホキシ
ドと、式： ％式％） （） のスルホキシドの混合物を与える。

式（Ｖｌ）および（ＶＩＩ）のスルホキシドのみが、Ｉ
Ｒ，２Ｒ立体配置を持つ活性エナンチオマーを得るのに
使用できる。

一般式（Ｖｌｌｌ）の生成物の選択的酸化は化学的にも
生化学的にも行うことができる。

一般に、選択的化学的酸化はＣ＋）−（酒石酸ジエチル
）およびチタンアルコレート、例えばチタン（ＩＶ）イ
ソプロピレートのようなチタン（ＩＶ）誘導体などの不
整誘導剤の存在下で、クミル又はｔｅｒｔ、−ブチルヒ
ドロペルオキシドを用いて行う。一般に反応はハロゲン
化脂肪族炭化水素、例えばメチレンクロリド又は１，２
−ジクロロエタンのような有機溶媒中で行う。酸化は−
２０゜Ｃの範囲の温度で行うのが好ましい。

そのようにして得た式（Ｖｌ）及び（ＶＩＩ）の生成物
は適当な担体上のクロマトプロフイーにより分離、精製
することができる。

一般に選択的生化学的酸化は糸状菌の培養物又は酸化剤
の存在下で単離した酵素を用いて行う［Ｈ，Ｌ、Ｈｏ１
ｌａｎｄ、ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ、８８，４
７３−４８５　　（１９８８）］。　アスペルギルス　
フオエチダス　ＮＲＲＬ　　３３７の使用が好ましい。

酸化は式（ＶＩＩＩ）の生成物の無菌溶液を、適した培
地中の十分な成長度に達した微生物の培養物に加えて式
（ＶＩ　１１）の生成物が適当な変換度に達するまで培
養を続けるか又は、過酸化水素又はｔｅｒｔ、−ブチル
ヒドロペルオキシドなどの酸化剤を含む酵素の溶液に加
えることにより行う。

式（Ｖｌ）および（Ｖｌｌ）の生成物は通常の条件下で
培地から分離し適当な担体上のクロマトプロラフィーに
より精製する。

（ＶＩＩＩ）の生成物は以下の方法のひとつに従って得
る事ができる、すなわちニ ー欧州特許　Ｅ　Ｐ　０．０７３．７０４に記載の条件
下で得た式・ の酸を１３０−１６０’Ｃの温度で加熱して脱カルボキ
シル化するか −又は−性成： ［式中Ｘはハロゲン（塩素、臭素）原子又は活性エステ
ル残基（メチルスルホニルオキシ）］の化合物又は任意
にその塩を、テトラアルキルアンモニウムハライド、例
えばテトラブチルアンモニウムプロミドのような相移動
触媒の存在下で２相水−有機媒体中にて硫化ナトリウム
により環化する。

−性成（ＸＩＩ）の生成物は式： のジオールへのハロゲン化剤（チオニルクロリド）又は
エステル化剤（メタンスルホニルクロリド）の作用によ
り得られる。

一般にハロゲン化剤を使用する場合、反応はメチレンク
ロリド又はクロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水
素から選んだ有機溶媒中で、〇−５０°Ｃの温度で行い
、エステル化剤を使用する場合は塩基性試薬（ピリジン
、トリエチルアミン）の存在下、０°Ｃ近辺の温度で行
う。

式（ＸＩＩＩ）の生成物は式： のケトアルコールの還元により得られる。

一般に還元はナトリウムボロハイドライドのようなアル
カリ金属ボロハイドライドを用い、水性アルコール溶媒
中、０°Ｃ近辺の温度にて行う。

式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）のケトアルコールはδ−バレロラクト
ンへの３−リチオピリジンの作用により得られ、３−リ
チオピリジンは３−ブロモピリジンなどの３−ハロピリ
ジンへのブチルリチウムなどの金属化剤の作用によって
得られる。

一般に反応はエーテル（エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン）などの不活性有機溶媒、および任意に脂肪族炭
化水素（ヘキサン）の存在下で、−５０″Ｃ以下の温度
にて行う。

式（ＶＩＩＩ）の生成物はまた、式： のスルホキシドから誘導した（ＩＲ３，２ＲＳ）および
／または（ＩＲ３，２ＳＲ）型を、水溶液中でスルホキ
シド還元剤、例えば亜硫酸水素ナトリウムのような亜硫
酸水素化アルカリ金属を用いて還元することによっても
得られる。

式（ＸＶ）のスルホキシドから誘導する（ＩＲＳ、２Ｒ
３）および（ＩＲ８，２ＳＲ）型は、式：ｒ式中Ｘは上
記と同義であるコの生成物をアルカリ金属アルコレート
（カリウムｔｅｒｔ、−ブチレート）のような塩基を用
い、エーテル例えばテトラヒドロフランのような不活性
有機溶媒中で環化することにより得られる。

式（ＸＶ）のスルホキシドから誘導する（ＩＲ３，２Ｒ
Ｓ）および（ＩＲ３，２ＳＲ）型は適当な担体上のクロ
マトグラフィーにより分離できる。

式（ＸＶＩ）＜７）生成物ハ欧州特許ＥＰ　０．０９７
．５８４に記載の条件下で製造できる。

以下の実施例は本発明の実行のしかたを示す。

実施例　１ 窒素雰囲気下で一４０°Ｃに保った、液体アンモニア（
４ｃ　ｃ）中の硝酸鉄（０，０５ｇ）の溶液にナトリウ
ム（０，２４ｇ）を加える。溶液を同温度で１５分間撹
拌し、続いて無水テトラヒドロフラン（１０ｃ　ｃ）中
の（−）−（ＩＲ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）テト
ラヒドロチオピラン１−オキシド（［α］０＝−２１９
°±２．ｃ＝１、クロロホルム）（Ｉｇ）の溶液を１分
かけて連続的に加え、その後無水テトラヒドロフラン（
２ＣＣ）中のメチルイソチオシアナート（０，５ｇ）の
溶液を数秒で加える。混合物を一４０９Ｃ−一３５°Ｃ
の温度で１０分間撹拌し、アンモニウムクロリド（０，
６ｇ）を加え、徐々に温度を上げ約２０°とし、混合物
を減圧下（２５ｍｍＨｇ；３．４ｋＰａ）　、３０’Ｃ
にて濃縮乾固する。

得た混合物は飽和食塩水（１０ｃｃ）で処理し、メチレ
ンクロリド（合計４５ｃｃ）で３回抽出し、合わせた有
機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下（２５ｍｍＨｇ　：　３．４ｋＰａ）３０’Ｃにて
濃縮乾固する。

得た生成物（１，１ｇ）を沸騰エチルアセテート（１３
０ｃｃ）に溶解する。溶液を熱いうちに濾過し、冷却し
、５°Ｃ近辺の温度に２時間保つ。

魂れた結晶を濾別し、減圧（２ｍｍＨｇ　；　０．２７
ｋＰａ）下、４０°Ｃにて乾燥した。

このようにして（−）−（ＩＲ，２Ｒ）　−Ｎ−メチル
−２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオビラン−２−
カーボチオアミド　１−オキシド（屹　４５ｇ）、融点
２４４°Ｃ１を得、その旋光度は： ［αコ　’＝　−２０７，７°±　１．　　９　　；　
　ｃ＝１．　　　クロロホルム　であった。

実施例　２　−　２−（３−ピリジル）テトラヒドロチ
オピラン　１−オキシドの製造　−化学的酸化 窒素雰囲気下に保った、エタノールを含まない無水メチ
レンクロリド（４００ｃｃ）中の（＋）−（酒石酸ジエ
チル）（１８ｇ）の溶液に２０６０近辺の温度にて撹拌
しながらチタン（ＩＶ）イソプロピレート（１２，４ｇ
）、その後蒸留水（０，８ｇ）を加える。混合物を２５
分間撹拌し、−２０’Ｃに冷却して（Ｒ８）−２−（３
−ピリジル）テトラヒドロチオピラン（７，８ｇ）を加
え、その後純度８２％のクミルヒドロペルオキシド（８
，５ｇ）を１５分間で滴下する。混合液を一２０’Ｃに
て２０時間撹拌し、蒸留水（２０ｃｃ）を加えた後２０
°Ｃまで徐々に温度を上げながら１時間撹拌する。混合
液を濾過し、不溶物をメチレンクロリド（合計４５０ｃ
ｃ）で３回洗浄する。

合わせた濾液と洗浄液をＮ　水酸化ナトリウム（１００
ｃｃ）及び飽和食塩水（２００ｃｃ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（３０ｍｍＨ
ｇ　；　４．１ｋＰａ）で濃縮乾固する。

得た生成物（１８ｇ）を直径４ｃｍのカラムにつめた中
性ソリ力ゲル（０，０６３−０，２００ｍｍ）　　（１
８０ｇ）のクロマトグラフィーにかける。カラムをエチ
ルアセテートおよびメタノールの混合物（体積比９７：
３）で溶離させ１２０ｃｃ留分を集める。留分１７−２
９を合わせ、減圧下（３０ｍｍＨｇ＋４．１ｋＰａ）で
濃縮乾固する。

得た生成物（１，５ｇ）を沸騰エチルアセテート（４，
５ｃ　ｃ）に溶解し冷却後、溶液を５″Ｃ近辺の温度に
２時間保つ。現れた結晶を濾別し、エチルアセテート（
１ｃ　ｃ）で洗浄し、減圧下（２ｍｍＨｇ　；　２．６
ｋＰａ）４５’Ｃにて乾燥する。

生成物（１，３ｇ）を得、その一部（１，１ｇ）を沸騰
エチルアセテート（５，５ｃ　ｃ）に溶解する。冷却後
溶液を５°Ｃ近辺の温度に２時間保つ。

現れた結晶を濾別し減圧下（２ｍｍＨｇ　；　０．２７
ｋＰａ）４５°Ｃにて乾燥する。

このようにして、（ＩＲ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル
）テトラヒドロチオピラン　１−オキシド、融点１２９
＠Ｃ１を得１、その旋光度は＝［α］’＝−２１９’±
２；ｃ＝１．　　クロロホルム　であった。

留分４６−６０を合わせ、減圧下（３０ｍｍＨｇ；４．
１ｋＰａ）３０°Ｃにて濃縮乾固する。

２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオピラン１−オキ
シドの（ＩＲ，２Ｓ）および（ＩＳ。

２Ｒ）エナンチオマーの混合物（３，０ｇ）、融点１０
９°Ｃ１をこのようにして得、旋光度は。

［α］’＝−１４４’±１．６；ｃ＝１．　　クロロホ
ルム　であった。

（Ｒ３）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオピラ
ンは以下の方法のひとつに従い製造できる： １）２−　（３−ピリジル）テトラヒドロチオピラン−
２−カルボン酸（３２ｇ）を１４０°Ｃ近辺の温度に４
５分間加熱する。冷却後、生成物を直径４ｃｍのカラム
につめた中性シリカゲル（０゜０６０−０．２００ｍｍ
）（２００ｇ）のクロ７トグラフイーにかける。カラム
をメチレンクロリドで溶離し２５０ｃｃ留分を集める。

留分４−１４を合わせて減圧下（２５ｍｍＨｇ；３．４
ｋＰａ）、４０”Ｃで濃縮乾固する。このようにして、
（Ｒ３）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオピラ
ン（１２，５ｇ）　、融点４９’Ｃ，を得る。

２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオピラン−３−カ
ルボン酸は欧州特許Ｅ　Ｐ　　０．０７３．７０４に記
載の方法に従い製造できる。

２）トルエン（２０ｃｃ）、テトラブチルアンモニウム
プロミド（０，０６ｇ）、硫化ナトリウム９水和物（３
，６ｇ）及びその後１，５−ジクロロ−５−（３−ピリ
ジル）ペンタン　ヒドロクロリド（２，５ｇ）を、水（
１，２５ｇ）中の水酸化ナトリウム（１，２５ｇ）の溶
液に２０°Ｃにて撹拌しながら連続的に加える。混合液
を７０６０にて１時間半撹拌し、冷却後蒸留水を加える
。

静置後、水相をエーテル（合計８０ｃｃ）で４回抽出す
る。有機抽出物をあわせ、蒸留水（合計５０ｃｃ）で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下（２
５ｍｍＨｇ　：　３．４ｋＰａ）、３０’Ｃにて濃縮乾
固する。

このようにして得た生成物（１，５ｇ）を直径１．５ｃ
ｍのカラムにつめた中性シリカゲル（０゜０６３−０．
２００ｍｍ）（７，５ｇ）上のクロマトグラフィーにか
け、１００ｃｃ留分を集める。

留分１を減圧下（２５ｍｍＨｇ　；　３゜４ｋＰａ）、
５０°Ｃにて濃縮乾固する。

（Ｒ３）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオピラ
ン（１，１ｇＬ融点４９°Ｃ１をこのようにして得る。

１．５−ジクロロ−５−（３−ピリジル）ペンタンヒド
ロクロリドは以下のようにして製造出来る： クロロホルム（９０ｃ　ｃ）中の５−（３−ピリジル）
−１，５−ベンタンジオール（１，０，９ｇ）の溶液に
チオニルクロリド（２１，４ｇ）を２８’Ｃ−４８°Ｃ
にて１０分かけて滴下する。気体の発生が止むまで２時
間、混合液の沸騰を保ち、２０°Ｃに冷却し、この温度
を１６時間保つ。減圧下（２５ｍｍＨｇ：３．４ｋＰａ
）３５’Ｃにて濃縮乾固した後、残さ（１４，５ｇ）を
得る。

上記の条件下で得た生成物（１４，５ｇ）を、イソプロ
ピルエーテル（５０ｃ　ｃ）およびイソプロパツール（
７５ｃ　ｃ）の沸騰混合液に溶解する。

溶液を脱色活性炭で処理し、熱濾過し、濾液を沸騰イソ
プロパツール（合計３００ｃｃ）で３回洗浄する。イソ
プロパツールエーテル（７００ｃｃ）を加えた後混合物
を冷却し、５°Ｃ近辺の温度に２時間保つ。現れた結晶
を濾別しイソプロピルエーテル（合計３００ｃｃ）で３
回洗浄し、減圧下（２５ｍｍＨｇ：３．４ｋＰａ）　、
２０°Ｃにて乾燥する。

このようにして１．　５−ジクロロ−５−（３−ピリジ
ル）ペンタンヒドロクロリド（１３，９ｇ）、融点１２
３°Ｃ１を得る。

５−（３−ピリジル）−１，５−ベンタンジオールは以
下のようにして製造できる： 水およびメタノールの混合物（体積比５０・５０）　　
（２７０ｃ　ｃ）中のナトリウムボロノ１イドライド（
２６，５ｇ）の溶液を、０６Ｃ近辺に保持したメタノー
ル（２７０ｃｃ）中の５−オキソ−５−（３−ピリジル
）−１−ペンタノール（２５゜７ｇ）の溶液に２０分か
けて滴下する。その後混合液を２０°Ｃの近辺の温度で
２２時間撹拌し、減圧下（２５ｍｍＨｇ　；　３．４ｋ
Ｐａ）　、４０゜Ｃにて濃縮乾固する。

得た生成物を蒸留水（２００ｃｃ）に溶解し、溶液を塩
化ナトリウムで飽和する。静置抜上層として現れる油を
分離し、メタノール（５０ｃ　ｃ）に溶解し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２５ｍｍＨｇ
　；　３．４ｋＰａ）　、５０°Ｃにて濃縮乾固する。

このようにして第１バツチ（１８，２ｇ）が得られる。

下層の水相をクロロホルム（合計７５０ｃｃ）で３回抽
出し、有機抽出相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下（２５ｍｍＨｇ　：　３．４ｋＰ
ａ）、５０″′Ｃにて濃縮乾固する。このようにして第
２バツチ（５，６ｇ）を得る。

これら２バツチの混合物を、直径４．７ｃｍのカラムに
つめたシリカゲル（０，０６３−０，２００ｍｍ）（３
６０ｇ）のクロマトグラフィーにかける。カラムをエチ
ルアセテートで溶離し、８Ｑｃｃ留分を集める。留分４
４−７２を合わせ、減圧下（２５ｍｍＨｇ　：　３．４
ｋＰａ）　、５０゜Ｃにて濃縮乾固する。このようにし
て５−（３−ピリジル）−１，５−ベンタンジオールを
黄色油状で得る［Ｒｆ＝０゜４ニジリカゲル上の薄層ク
ロマトグラフィー；溶媒・エチルアセテート／メタノー
ル（体積比８０：２０）］。

］５−オキソー５−３−ピリジル）−１−ペンタノール
は以下のようにして製造できる：無水エーテル（１００
ｃｃ）中の３−ブロモピリジン（１７，７ｇ）の溶液を
窒素雰囲気下で一７０°Ｃに保持したヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（７０ｃｃ）に２０分か
けて滴下する。同温度で３０分撹拌下後、無水エーテル
（２００ｃｃ）中のδ−バレロラクトン（１１゜２ｇ）
の溶液を２０分かけて滴下する。それから混合物を一７
０″Ｃ近辺の温度で１時間撹拌し、その後温度を徐々に
１６°Ｃまで上げながら２時間１５分撹拌する。２０°
Ｃ近辺の温度で蒸留水１５０ｃｃを滴下する。静置後、
水相をエチルアセテート（合計７５０ｃｃ）で３回抽出
する。有機相を合わせ、蒸留水（合計５００ｃｃ）で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下（２５ｍｍＨｇ：３．４ｋＰａ）　、４５’Ｃにて
濃縮乾固する。

このようにして得た生成物（１８，１ｇ）を直径４．７
ｃｍのカラムにつめたシリカゲル（００６３−０，２０
０ｍｍ）（２５０ｇ）のクロマトグラフィーにかける。

カラムをシクロヘキサン／エチルアセテート混合物（体
積比５０：５０）で溶離し、９０ｃｃ留分を集める。留
分４４−５８を合わせ、減圧下（２２ｍｍＨｇ　；　３
ｋＰａ）、４０’Ｃにて濃縮乾固する。

このようにして５−オキソ−５−（３−ピリジル）−１
−ペンタノール（１３，３ｇ）を黄色油状で得る（Ｒｆ
＝０．１８；シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー；
エチルアセテート）。

３）（ＩＲＳ、２ＲＳ）−２−（３−ピリジル）テトラ
ヒドロチオビラン　１−オキシド（３，９ｇ）を濃度３
７．５％の亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（２５ｃｃ）
に溶解する。２２時間過熱沸騰後冷却し、溶液をメチレ
ンクロリド（合計１００ｃｃ）で４回抽出し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２５ｍｍＨｇ
　；　３．４ｋＰａ）、３５°Ｃにて濃縮乾固する。

得た生成物（２，９ｇ）を直径５．５ｃｍのカラムにつ
めた中性シリカゲル（０，０４０−０゜０６３ｍｍ）（
３２５ｇ）のクロマトグラフィーにかける。カラムを減
圧下（２００ｍｍＨｇ　：　２５ｋＰａ）でシクロヘキ
サンおよびエチルアセテート（体積比６５：３５）を用
いて溶離し、１００ｃｃ留分を集める。留分１１−２７
を合わせ、減圧下（２５ｍｍＨｇ　；　３．４ｋＰａ）
　、３５’Ｃにて濃縮乾固する。

このようにして（Ｒ３）−２−（３−ピリジル）テトラ
ヒドロチオビラン（２，７ｇ）、融点４９°Ｃ１を得る
。

（ＩＲＳ、２Ｒ８）−２−（３−ピリジル）テトラヒド
ロチオビラン　１−オキシドは以下のようにして製造で
きる： 無水テトラヒドロフラン（１８０ｃ　ｃ）中の３−［（
４−クロロブチル）スルフィニル−メチルコピリジン溶
液を、窒素雰囲気下で０°Ｃ近辺に保持した無水テトラ
ヒドロフラン（３８０ｃｃ）中のカリウムｔ−ブチレー
ト（７０，２ｇ）の溶液に２時間で滴下する。混合物を
同温度で１時間、その後２０６Ｃ近辺の温度で１６時間
撹拌し、酢酸（２０ｃｃ）で処理し濾過する。不溶物を
メチレンクロリド（合計５８０ｃｃ）で４回洗浄し、濾
液を合わせ、減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ
）　、４０’Ｃにて濃縮乾固する。

得た生成物（６１ｇ）に同条件で製造した８２ｇを加え
、直径６ｃｍのカラムにつめた中性シリカゲル（０，０
６３−０，２００ｍｍ）（６００ｇ）のクロマトグラフ
ィーにかける。カラムをエチルアセテートとメタノール
（体積比９０：１０）の混合物（１４，４リツトル）、
その後エチルアセテートとメタノール（体積比８０：２
０）の混合物（３，９リツトル）で溶離し、３００ｃｃ
留分を集める。留分２１−３５を合わせ、減圧下（２０
ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）　、４５９Ｃにて濃縮乾
固する。

得た生成物（２５ｇ）を沸騰エチルアセテート（１２５
ｃｃ）に溶解し、脱色活性炭で処理し、熱濾過する。冷
却後溶液を５°Ｃ近辺の温度に１５時間保つ。現れた結
晶を濾別しエチルアセテート（合計４５ｃｃ）で３回洗
浄し、減圧下（０゜２ｍｍＨｇ：０．０２７ｋＰａ）　
、５０°Ｃにて乾燥する。

このようにして（ＩＲＳ、２Ｒ３）−２−（３−ピリジ
ル）テトラヒドロチオビラン　１−オキシド（２１，２
ｇ）、融点１３０’Ｃを得る。

留分４９−５２を合わせ、減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　
２．７ｋＰａ）　、４５”Ｃにて濃縮乾固する。

このようにして第１バツチ（１０，４ｇ）を得る。

留分５３−６１を合わせ、減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．
７ｋＰａ）、４５°Ｃにて濃縮乾固する。

このようにして第２バツチ（９，９ｇ）を得る。

第１および２バツチを上記のようにして沸騰エチルアセ
テート（各９０ｃｃおよび１００ｃｃ）中で再結晶し二
つの新しいバッチを得る（７．３ｇ及び５．６ｇ）。

後のバッチを合わせ、沸騰エチルアセテート（１５５ｃ
ｃ）に溶解し、溶液を脱色活性炭で処理し熱濾過し、冷
却して５°Ｃ近辺の温度に１６時間保持する。現れた結
晶を濾別しエチルアセテート（合計３０ｃｃ）で３回洗
浄し、減圧下（０，２ｍｍＨｇ　；　０．０２７ｋＰａ
）　、５０’Ｃにて乾燥する。

このようにして（ＩＲ３，２ＳＲ）−２−（３−ピリジ
ル）テトラヒドロチオビラン　１−オキシド（１０，４
ｇ）、融点１２０’Ｃを得る。

実施例　３　−　２−（３−ピリジル）テトラヒドロチ
オビラン　１−オキシドの製造　−生化学的酸化 以下の組成の培地を調製するニ ゲルコース・・・・・・・・・・・・・３０ｇりん酸二
カリウム・・・・・・・・・・・４ｇ硝酸ナトリウム・
・・・・・・・・・・・２ｇ塩化カリウム・・・・・・
・・・・・０．５ｇ硫酸マグネシウム・・・・・・・・
・０．５ｇ硫酸鉄・・・・・・・・・・・・・０．０１
ｇ・脱イオン水・・全体を１０００ｃｃとする量塩酸を
加えてｐＨを４．３に調節し、培地をオートクレーブ中
、１２１’Ｃにて３０分無菌化し、グルコースは別に無
菌化する。

三角フラスコに入れた無菌培地（５０ｃ　ｃ）に、寒天
斜面培養基から取ったアスペルギルス　フォエチダス　
ＮＲＲＬ　　３３７　　胞子の懸濁液（２ＣＣ）を接種
する。培地を２００ｒｐｍで回転する台上で２８″Ｃに
て３日間培養する。このようにして移植培養物を得、そ
れぞれ上記の培地（５０ｃｃ）を含む１０個の同一三角
フラスコに接種するのに使用する。各三角フラスコに移
植培養物（２ｃ　ｃ）を接種する。培養物を２０Ｏｒｐ
ｍで回転する台上で２８°Ｃにて４日間培養する。

膜を用いた濾過により無菌化した酢酸（４％）を含む水
中（２ｃｃ）の（ＲＳ）−２−（３−ピリジル）テトラ
ヒドロチオビラン（１０ｍｇ）の溶液（２ｃｃ）を１０
個の三角フラスコの各々にくわえる。

同様の条件で５日間培養を続ける。

薄層クロマトグラフィーによると、２−　（３−ピリジ
ル）テトラヒドロチオビランの変換率は６０％近辺であ
る。

１０個の三角フラスコの各々にメタノール（１５０ｃｃ
）を加え、培養物を３０分撹拌する。濾過後メタノール
を減圧下で蒸発させ、残った水溶液をオクタデシル（Ｃ
＋ｓ）−グラフトシリカ（２０ｇ）を含むカラムで濾過
する。カラムを脱イオン水で洗い、無機塩を除去し、ス
ルホキシドをメタノール（６０ｃｃ）で溶離する。メタ
ノール溶離物を体積５ｃｃまで濃縮し、純粋メタノール
中の５ｅｐｂａｄｅｘ　　ＬＨ２０（薬剤商品名）を含
むカラム（高さ二１８０ｃｍ；直径・２．５ｃｍ）に移
す。カラムを０．７ｃｃ／分の一定流量で溶離し、５ｃ
ｃ留分を集める。

留分４８−５５は非変換（Ｒ８）−２−（３−ピリジル
）テトラヒドロチオビランを含み、留分６１−７４は溶
媒を蒸発後、キラールヵラム上の高性能液体クロマトグ
ラフィーにより、（ＪＲ２２Ｓ）および（ＩＲ，２Ｒ）
スルホキシドの混合物から成る生成物（８０ｍｇ）を与
える。

（ＩＲ，，２Ｓ）および（ＩＲ，２Ｒ）スルホキシドは
さらに５ｅｐｈａｄｅｘ　　ＬＨ２０カラム上のクロマ
トグラフィーを行い、０．２５ｃｃＺ分の流量で溶離し
、５ｃｃ留分を集めることにより分離できる。

留分１２７−１３１は（ＩＲ１２Ｓ）型を含み、エタノ
ール中で決定した施光度は： ［α］０＝−１９８°±８６　である。

留分１３８−１４２は（ＩＲ，２Ｒ）型を含み、エタノ
ール中で決定した施光度は： ［α］０＝−２０２°±５６　である。

本発明はまた、活性成分として一般式（ＩＶ）の化合物
、および薬理学的に許容できる希釈剤および補薬から成
る薬剤組成物に関する。本発明による組成物は経口的に
も非経口的にも、または経直腸的にも使用できる。

経口施薬のための固体組成物として、錠剤、丸薬、粉末
（特にかたいゼラチンカプセル、ウェーファーカプセル
）又は顆粒が使用できる。これらの組成物では、本発明
の活性素は１種類以上の希釈剤、例えば澱粉、セルロー
ス、ショ糖、乳糖又はシリカと混合する。これらの組成
物はまた希釈剤以外の物質、例えばマグネシウムステア
レート、又はタルク、着色料、被覆物（糖衣錠）又はワ
ニスなどの１種類以上の滑剤をふ（んでいても良い。

経口施薬のための液体組成物としては、水、エタノール
、グリセロール、植物油または液体パラフィンなどの不
活性希釈剤を含む、薬理学的に許容できる溶液、懸濁液
、乳液、シロップ、およびエリキサ−を使用できる。こ
れらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、
甘味料、増粘剤、調味料又は安定剤を含むことができる
。

非経口的施薬のための無菌組成物は水溶液または非水溶
液、懸濁液、または乳液であることが好ましい。溶媒ま
たは媒体として水、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、植物油特にオリーブ油、オレイン酸エチ
ルのような注射可能の有機エステル、又は他の適した有
機溶媒を使用できる。これらの組成物はまた補薬、特に
湿潤剤、緊張力調節剤、乳化剤、分散剤および安定剤を
含むことができる。安定化は無菌濾過、組成中への無菌
化剤の挿入、光照射又は加熱などのいくつかの方法で行
うことができる。これらは又、無菌の固体組成の形態で
製造し、使用時に注射可能な無菌媒体に溶かすこともで
きる。

経直腸的施薬のための組成は活性混合物の他にココアバ
ター、半合成的グリセロール又はポリエチレングリコー
ルなどの賦形剤を含む、座薬又は直腸カプセルである。

人の治療においては、本発明の生成物は特に高血圧の治
療に有用である。投薬量は求める効果及び治療期間によ
り；一般に大人１日あたり５−１０００ｍｇを１回以上
の投薬で経口的に施薬する。

一般に医師が、年令および体重ならびに治療すべき問題
に特異的な他のすべての因子により最も適していると思
われる投薬量を決定する。

以下の実施例は本発明による組成物を説明するものであ
る。

実施例 ２５ｍｇの活性化合物を含む以下の組成の錠剤を通常の
方法により製造する： （ＩＲ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジル）テ
トラヒドロチオピラン−２−カーポチオアミド　１−オ
キシド・・・・・２５ｍｇでんぷん・・・・・・・・・
・・・６０ｍｇコロイドンリカ・・・・・・・・・５０
ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・・・２ｍｇ本発明
の主たる特徴および態様は以下のとうりである。

１、−性成： ［式中Ｒ，は炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖状アルキル
ラジカルである］の（ＩＲ１２Ｒ）　−２−（３−ピリ
ジル）−テトラヒドロチオピラン−２−カーボチオアミ
ド　１−オキノド。

２、　　（−）−（ＩＲ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（
３−ピリジル）テトラヒドロチオピラン−２−カーボチ
オアミド　１−オキシドである、第１項記載の化合物。

３、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法であっ
て、−性成： ％式％ ［式中Ｒ，は上記と同義である］のアルキルイソチオシ
アナートを、式。

のＩＲ，２ＲおよびＩＲ，２Ｓスルホキシド又はこれら
の混合物から得られるアニオン化スルホキシドと反応さ
せることを含む方法。

４、不活性有機溶媒中に溶解したアルキルイソチオシア
ナートを液体アンモニア中、混合物の沸点にて、前もっ
てアニオン化したスルホキシドとナトリウムアミドの作
用により反応させることを特徴とする第３項記載の方法
。

５、第３又は４項のひとつに定義された方法により得た
第１又は２項記載の化合物。

６、活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の化合
物、および薬理学的に許容できる希釈剤又は補薬から成
る薬剤組成物。

７、（−）−（ＩＲ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３−
ピリジル）テトラヒドロチオビラン−２−カーボチオア
ミド　ｌ−オキシドを含む第６項記載の組成物。

８、式： ％式％ ９、特許請求の範囲第８項に記載のスルホキシドの製造
法であって、式： の生成物の選択的酸化を含む方法。

１０、酸化を不整誘導剤の存在下でヒドロペルオキシド
を用いて化学的に行うことを特徴とする第９項記載の方
法。

１１、不整誘導剤が（＋）　−（酒石酸エチル）および
チタン（ＴＶ）アルコレートである、第１０項記載の方
法。

１２、ヒドロペルオキシドがクミル又はｔｅｒｔ　−ブ
チルヒドロペルオキシドである、第１０または１１項記
載の方法。

１３、酸化を、糸状菌の培養物によりまたは酸化剤の存
在下で単離した酵素により、生化学的に行うことを特徴
とする、第９項記載の方法。

１４、酸化をアスペルギルス　フォエチダスＮＲＲＬ　
　３３７の培養物を用いて行うことを特徴とする、第１
３項記載の方法。

／／ＣＣ１２Ｐ　　１７／１６ Ｃ１２Ｒ１：６６） ０発 者 ロドルフ・マルグラフ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖状アルキ
   ルラジカルである］の（１Ｒ、２Ｒ）−２−（３−ピリ
   ジル）−テトラヒドロチオピラン−２−カーボチオアミ
   ド１−オキシド。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法であっ
   て、一般式： Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＿１ ［式中Ｒ＿１は上記と同義である］のアルキルイソチオ
   シアナートを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ の１Ｒ、２Ｒおよび１Ｒ、２Ｓスルホキシド又はこれら
   の混合物から得られるアニオン化スルホキシドと反応さ
   せることを含む方法。 ３、活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の化合
   物、および薬理学的に許容できる希釈剤又は補薬から成
   る薬剤組成物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ の１Ｒ、２Ｒ又は１Ｒ、２Ｓスルホキシド。 ５、特許請求の範囲第４項に記載のスルホキシドの製造
   法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の生成物の選択的酸化を含む方法。