JPH0315637B2 - - Google Patents
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- JPH0315637B2 JPH0315637B2 JP56215952A JP21595281A JPH0315637B2 JP H0315637 B2 JPH0315637 B2 JP H0315637B2 JP 56215952 A JP56215952 A JP 56215952A JP 21595281 A JP21595281 A JP 21595281A JP H0315637 B2 JPH0315637 B2 JP H0315637B2
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- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
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Description
本発明は新規な５−（アミノアルキル）−11−フ
エニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン類に関する。 ワンダー エー（Wander、A.）は英国特許
907646号明細書に、本発明で使用されるジベンゾ
ジアゼピンのうちの特定のもの、例えばマレイン
酸塩の形の実施例１の化合物の活性成分、の製造
を開示している。 ワンダー エー（Wander、A.）は英国特許
959994号明細書に還元体の用途を開示している。
例えば、交感神経遮断剤、抗ヒスタミン剤、鎮痙
剤、トランキライザー、精神賦活剤としての５−
（アミノアルキル）−11−フエニル−10、11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン。 グレイグ、エム イー（Greig、M.E.）等はJ.
Med.Chem.14、No.２、153頁（1971）にマウスに
おける特定ジベンゾジアゼピン同族体〔特に２−
クロロ−５−（ジメチルアミノエチル）−11−フエ
ニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン〕のアナフイラキシー活性を開示している。 本発明のうつ病治療剤として役立つ化合物は次
一般式で示されるものとその薬学的に許容される
酸付加塩である。 （ＸはＨ、Cl、Br、Ｆからなる群から選択さ
れ；R1、R2は共にＨであるか、R2がメチルの時
にはR1はＨである） 薬学的に許容される酸付加塩は、強酸か弱酸で
形成される塩の様な生理学的に適合性の塩であ
る。強酸の代表例は塩酸、硫酸、リン酸である。
弱酸の代表例はフマル酸、マレイン酸、コハク
酸、シユウ酸、シクロヘキサン酸等である。 一般式で示される化合物の抗うつ病用途を実
証する目的で、エングレハート、イ エル
（Englehardt、E.L.）等がJ.Med.Chem.11(2)：325
（1968）に示した方法（人間のうつ病の治療のた
めの化合物の有用性を示す従来法）を次の如く使
用した。 20mg／Kgの被験化合物を５匹の成長雌マウス
（ICR−DUB種）に、眼瞼下垂量（32mg／Kg、I.
P.）のテトラベナゾシン（メタンスルホン酸塩）
の投与30分前に腹腔内投与した。30分後に完全な
まぶたの閉じ（眼瞼下垂）の存否を各動物で調べ
た。リツチフイールド（Litchfield）等がJ.
Pharmacol.Exp.The rap.96、99〜113頁（1949）
に記載の方法で、マウスにおけるテトラベナジン
誘発うつ病を阻止する各被験化合物のED50（中央
有効用量）を確立できる。うつ病治療として役立
つジベンゾジアゼピンのうちで好ましいものは実
施例１（参考例）の活性剤即ち５−（３−ジメチル
アミノプロピル）−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンである。 本発明の第一の目的は、新規な５−（アミノア
ルキル）−11−フエニル−５−Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン類を提供することであ
る。 本発明の他の目的利点は当業者に明白であり、
又、その他の目的、利点は本明細書の記載から明
白になるであろう。 本発明化合物を用いるうつ病治療剤は一般式
で示される活性成分と、任意成分としての適当な
薬学的担体とからなり、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、錠剤、カプセル、坐剤、粉末等の形で用
いられる。 一般式で５位が３−ジメチルアミノプロピル
で置換されいる化合物は脱水縮合触媒、例えば五
酸化リンかリンのオキシハロゲン化物（後者が好
ましい）を適当な溶媒、例えば１，１，２，２−
テトラクロロエタンを使つて、英国特許907646号
明細書記載の如くＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｏ−ベンズアミド−ジフエニルアミンを
シクロ脱水することにより製造される。反応式は
次の通りである。 （Ｘは一般式の場合と同一に定義される） 一般式で５位が３−アミノプロピルで置換さ
れている新規化合物は、新規Ｎ−〔３−（１−フタ
ルイミド）プロピル〕−Ｏ−ベンズアミドジフエ
ニルアミン（ｂ）をシクロ脱水し、ついでフタ
ルイミド部分をヒドラジンと酸でアミノ（NH2）
にかえることにより製造される。反応式は次の通
りである。 （Ｘは一般式の場合と同様に定義される）一般
式で示される化合物も新規である。 一般式で５位が３−モノメチルプロピルアミ
ンで置換されている新規化合物は３−アミノプロ
ピル化合物をオルトギ酸トリエチルついで水素化
ホウ素ナトリウムと反応させることにより製造す
る〔クロケツトとブラントン（Crocket＆
Blanton）の方法、1974(1)：55〜６合成〕。反応
式は次の通りである。 出発化合物であるベンズアミド（ａ，
ｂ）は、英国特許907646号明細書記載の方法の改
良法で製造される。オルトニトロジフエニルアミ
ンをまずβ−クロロプロピルジメチルアミンか３
−（１−フタルイミド）−１−クロロプロパンの溶
液で還元アルキル化し、ついでニトロ部分を
Pd／Ｃを使つて水素還元して対応オルトアミノ
化合物を得る。ついでオルト位のアミノ基をハロ
ゲン化ベンゾイルか置換ハロゲン化ベンゾイルと
反応させる。 反応式は次の通りである。 Ｑ＝−Ｎ（CH3）2又は１−フタルイミド 製造例 １ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−アミ
ノジフエニルアミン 32.0ｇ（0.107モル）のＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−ｏ−ニトロジフエニルアミン
（bp155°／0.4〜174℃／0.33mm）と100mlの200プル
ーフエチルアルコールと1.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒
との混合物を室温で１時間水素雰囲気下で振とう
した。ほぼ理論量の水素が吸収された後に触媒を
セライトフイルターで去し、溶媒を減圧除去し
た。残渣を次の如く高真空下で蒸留した。 b.p.、℃． 量（ｇ） フラクシヨン１ 80−130°／0.2mm 4.0 ２ 130−137°／0.2mm 7.0 ３ 137−142°／0.2mm 15.5 20％メチルアルコール／80％ベンゼン、シリカ
ゲルを使つての薄層クロマトグラフイーによりフ
ラクシヨン３が極めて純粋であることが示され
た。 製造例 ２ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−ベン
ズアミドジフエニルアミン 約５℃に迄冷却され、窒素雰囲気下にあるＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−アミノジフ
エニルアミン〔15.5ｇ（0.0575モル）〕のピリジ
ン（100ml）溶液に17.8ｇ（0.063モル）の塩化ベ
ンゾイルを加えた。小量のベンゼンを使つて残留
塩化ベンゾイルを反応容器中に流し込んだ。１時
間撹拌し、容器を止め、冷蔵庫に週明け迄入れ
た。ついで溶媒を減圧蒸発した。残留油状物を
100mlの塩化メチレンに溶かし、150mlの3N
NaOHで１度、250mlの水で３度洗つた。塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発
した。ついで残留ピリジンを翌朝迄高真空（0.2
mmHg）下で除去した。残留油状物である遊離塩
基の重量は24.9ｇだつた。 シユウ酸塩 4.0ｇの該遊離塩基のイソプロピルアルコール
中熱溶液に1.35ｇ（0.0107モル）のシユウ酸二水
和物を加えた。沈殿した題記化合物のシユウ酸塩
は3.5ｇあり、162〜５℃で溶融した。この塩を97
〜98℃（還流プロピルアルコール）で１時間、室
温で0.1mmHgで一夜乾燥し、分析したら次の通り
であつた。 分 析 計算値（C26H29N3O5）： Ｃ、67.37；Ｈ、6.31；Ｎ、9.06 測定値：Ｃ、67.42；Ｈ、6.35；Ｎ、9.01 製造例 ３ 製造例２の方法で塩化ベンゾイルの代わりに 塩化２−クロロベンゾイル、 塩化３−クロロベンゾイル、 塩化２−フルオロベンゾイル、 塩化３−フルオロベンゾイル、 塩化２−ブロモベンゾイル、 塩化３−ブロモベンゾイル、 塩化４−クロロベンゾイル、 を使つて、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 を得た。 製造例 ４ Ｎ−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−ｏ
−アミノジフエニルアミン ｏ−ニトロジフエニルアミンを水素化ナトリウ
ム、３−（１−フタルイミド）−１−クロロプロパ
ンと反応させてＮ−３−（１−フタルイミド）プ
ロピル−ｏ−ニトロジフエルアミンを得、ついで
これをPd／Ｃを使つてエタノール中で水素還元
して題記化合物を得た。 製造例 ５ 製造例２の方法でＮ−３−（１−フタルイミド）
プロピル−ｏ−アミノジフエニルアミンを過剰量
の以下の塩化アシル： 塩化２−クロロベンゾイル、 塩化３−クロロベンゾイル、 塩化２−フルオロベンゾイル、 塩化３−フルオロベンゾイル、 塩化２−ブロモベンゾイル、 塩化３−ブロモベンゾイル、 塩化４−クロロベンゾイル、 の各々を反応させて、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（４−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン を得た。 以下の実施例は本発明で役立つ化合物を更に例
示するものである。 実施例 １（参考例） ５−（３−ジメチルアミノプロピル）−11−フエ
ニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，ｂ〕ジア
ゼピン、フマル酸塩〔１：１〕 18.9ｇ（0.05モル）のＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−ｏ−ベンズアミドジフエニルアミ
ンと32.19ｇ（0.2モル）のオキシ塩化リンとを50
mlの１，１，２，２−テトラクロロエタンに撹拌
混入し、150℃で窒素雰囲気下、1.5時間加熱し
た。幾分冷却し、約1000mlの砕氷に注ぎ、最終容
量を1000mlとするのに十分な水で希釈した。生成
した水性サスペンシヨンを塩化メチレンで２度抽
出し、塩化メチレン層を捨てた。水層を3N
NaOHで塩基性にし、各250mlの塩化メチレンで
３度抽出した。これら３つの塩化メチレン抽出液
をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥
して13.8ｇの残留油状物として題記化合物の遊離
塩基体を得た。この油状物を熱イソプロピルアル
コールに溶かし、4.5ｇ（0.039モル）のフマル酸
と反応させた。フマル酸塩を取し、乾燥して13
ｇを得た。mp168〜170℃。 分 析： 計算値（C28H29N3O4）： Ｃ、71.32；Ｈ、6.20；Ｎ、8.91 測定値：Ｃ、71.19；Ｈ、6.19；Ｎ、8.89 実施例 ２（参考例） 実施例１の方法でＮ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−ｏ−ベンズアミドジフエニルアミンの
代わりに等モル量の Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（４
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 を使つて 11−（２−クロロフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（３−クロロフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（２−フルオロフエニル）−５−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（３−フルオロフエニル）−５−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（２−ブロモフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（３−ブロモフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（４−クロロフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩 を得た。 実施例 ３（参考例） フマル酸添加前の実施例１の方法でＮ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−ｏ−ベンズアミドジ
フエニルアミンの代わりに Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
ベンズアミドジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（４−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン を使つて ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−フエニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（２−クロロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（３−クロロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（２−フルオロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（３−フルオロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（２−ブロモフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（３−ブロモフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（４−クロロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン を得た。 実施例 ４ ５−（３−アミノプロピル）−11−フエニル−
5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
塩酸塩 0.035モルの５−〔３−（１−フタルイミド）プ
ロピル−11−フエニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピンと0.039モルの水和ヒドラジ
ンと190プルーフエチルアルコールとの混合物を
2.5時間還流し、７時間放置した。10mlの濃塩酸
を50mlの水に溶かして上記混合物に加え、７時間
撹拌した。過し、液を減圧蒸発させた。適当
な溶媒からの再結晶により生成塩酸塩を単離し、
減圧乾燥した。 実施例 ５ 実施例４の方法で５−〔３−（１−フタルイミ
ド）プロピル〕−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの代わりに等モル
量の 11−（２−クロロフエニル）−５−（３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（３−クロロフエニル）−５−〔３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（２−フルオロフエニル）−５−〔３−（１−
フタルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（３−フルオロフエニル）−５−〔３−（１−
フタルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（２−ブロモフエニル）−５−〔３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（３−ブロモフエニル）−５−〔３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（４−クロロフエニル）−５−〔３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン を使つて ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−クロロ
フフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−フルオ
ロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−フルオ
ロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−ブロモ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−ブロモ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（４−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 を得た。 実施例 ６ Ｎ−メチル−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−プロパン
アミン塩酸塩 ５−（３−アミノプロピル）−11−フエニル−
5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの
塩酸塩を、希NaOHと塩化メチレンとの間での
分配、塩化メチレン層の乾燥、濃縮乾固、乾燥ベ
ンゼンの添加、再濃縮によるベンゼンの除去によ
り遊離塩基にかえた。生じた遊離塩基を大過剰の
蒸留したてのオルトギ酸トリエチルに溶かし、数
時間還流した。混合物を真空濃縮し、エタノール
を加え、再濃縮した。生成イミデートをエタノー
ルに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを、薄層ク
ロマトグラフイーが実質量の出発物質の不存在を
示す迄15〜20℃で撹拌しながら加えた。冷却し、
徐々に水を注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を洗つて中性とし、塩析し、過
し、蒸発した。粗遊離塩基をカラムクロマトグラ
フイーで単離し、HClエーテル溶液と反応させ、
再結晶して題記化合物を得た。 実施例 ７ 実施例６の方法で５−（３−アミノプロピル）−
11−フエニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピンの代わりに等モル量の ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−フルオ
ロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−フルオ
ロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−ブロモ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−ブロモ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（４−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩 を使つて、 11−（２−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩、 11−（３−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩、 11−（２−フルオロフエニル）−Ｎ−メチル−
5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
５−プロパンアミン塩酸塩、 11−（３−フルオロフエニル）−Ｎ−メチル−
5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
５−プロパンアミン塩酸塩、 11−（２−ブロモフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩、 11−（３−ブロモフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩、 11−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩 を得た。 処方と投与 有効量の、一般式で示される前記の薬理学的
に活性な化合物は通常の投与法で、又は、例え
ば、経口的には溶液、エマルジヨン、サスペンシ
ヨン、丸薬、錠剤、カプセルの形で薬学的に許容
される担体に含めて、又、非経口的には滅菌溶液
の形で治療目的で人間に投与できる。 経口投与のための固体担体の例はラクトース、
マグネシウム、ステアレート、テラアルバ、シユ
クロース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシアガム等である。 経口投与のための液体担体の例は植物油と水と
である。 筋肉内投与のための担体又は賦形剤はアンプル
に含めた滅菌された非経口的に許容される液体、
例えば水か非経口的に許容される油（例えば落下
生油）でよい。 症状が軽い時や体重が少ない患者に投与する場
合には本発明の活性成物は非常に小量で有効であ
るが、単位用量は普通５mg以上、好ましくは10、
25、50ないし100mg以上であり、１日３〜４回投
与するのが好ましいが、これは当然、症状、使用
化合物、個々の所望結果に左右される。25〜200
mgかつ単位用量としては最適と思われ、通常のよ
り広い範囲は約10〜500mg／単位用量であると思
われる。普通必要とされる日用量は約0.5〜約20
mg／Kg／日、好ましくは0.5〜10mg／Kgである。
本発明の活性成分は前述の如き他の薬理学的に活
性な薬剤と併用できる。活性成分が有効量をしめ
ることのみが必要であり、即ち、適当な有効用量
は用いられる投薬体と一致する様に選択される。
明らかに、数個の単位投薬体はほぼ同時に投与で
きる。正確な個々の用量及び日用量は当然、医師
又は獣医師の指示の下で標準の医薬原理により実
証される。 以下の処方例は本発明の薬理学的に活性な化合
物に対する代表例である。 処方例 １ カプセル １カプセル当たり10mg、50mgの活性成分を含
むカプセルを作つた。活性成分を増量する時に
はラクトース量を減らせばよい。
エニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン類に関する。 ワンダー エー（Wander、A.）は英国特許
907646号明細書に、本発明で使用されるジベンゾ
ジアゼピンのうちの特定のもの、例えばマレイン
酸塩の形の実施例１の化合物の活性成分、の製造
を開示している。 ワンダー エー（Wander、A.）は英国特許
959994号明細書に還元体の用途を開示している。
例えば、交感神経遮断剤、抗ヒスタミン剤、鎮痙
剤、トランキライザー、精神賦活剤としての５−
（アミノアルキル）−11−フエニル−10、11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン。 グレイグ、エム イー（Greig、M.E.）等はJ.
Med.Chem.14、No.２、153頁（1971）にマウスに
おける特定ジベンゾジアゼピン同族体〔特に２−
クロロ−５−（ジメチルアミノエチル）−11−フエ
ニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン〕のアナフイラキシー活性を開示している。 本発明のうつ病治療剤として役立つ化合物は次
一般式で示されるものとその薬学的に許容される
酸付加塩である。 （ＸはＨ、Cl、Br、Ｆからなる群から選択さ
れ；R1、R2は共にＨであるか、R2がメチルの時
にはR1はＨである） 薬学的に許容される酸付加塩は、強酸か弱酸で
形成される塩の様な生理学的に適合性の塩であ
る。強酸の代表例は塩酸、硫酸、リン酸である。
弱酸の代表例はフマル酸、マレイン酸、コハク
酸、シユウ酸、シクロヘキサン酸等である。 一般式で示される化合物の抗うつ病用途を実
証する目的で、エングレハート、イ エル
（Englehardt、E.L.）等がJ.Med.Chem.11(2)：325
（1968）に示した方法（人間のうつ病の治療のた
めの化合物の有用性を示す従来法）を次の如く使
用した。 20mg／Kgの被験化合物を５匹の成長雌マウス
（ICR−DUB種）に、眼瞼下垂量（32mg／Kg、I.
P.）のテトラベナゾシン（メタンスルホン酸塩）
の投与30分前に腹腔内投与した。30分後に完全な
まぶたの閉じ（眼瞼下垂）の存否を各動物で調べ
た。リツチフイールド（Litchfield）等がJ.
Pharmacol.Exp.The rap.96、99〜113頁（1949）
に記載の方法で、マウスにおけるテトラベナジン
誘発うつ病を阻止する各被験化合物のED50（中央
有効用量）を確立できる。うつ病治療として役立
つジベンゾジアゼピンのうちで好ましいものは実
施例１（参考例）の活性剤即ち５−（３−ジメチル
アミノプロピル）−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンである。 本発明の第一の目的は、新規な５−（アミノア
ルキル）−11−フエニル−５−Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン類を提供することであ
る。 本発明の他の目的利点は当業者に明白であり、
又、その他の目的、利点は本明細書の記載から明
白になるであろう。 本発明化合物を用いるうつ病治療剤は一般式
で示される活性成分と、任意成分としての適当な
薬学的担体とからなり、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、錠剤、カプセル、坐剤、粉末等の形で用
いられる。 一般式で５位が３−ジメチルアミノプロピル
で置換されいる化合物は脱水縮合触媒、例えば五
酸化リンかリンのオキシハロゲン化物（後者が好
ましい）を適当な溶媒、例えば１，１，２，２−
テトラクロロエタンを使つて、英国特許907646号
明細書記載の如くＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｏ−ベンズアミド−ジフエニルアミンを
シクロ脱水することにより製造される。反応式は
次の通りである。 （Ｘは一般式の場合と同一に定義される） 一般式で５位が３−アミノプロピルで置換さ
れている新規化合物は、新規Ｎ−〔３−（１−フタ
ルイミド）プロピル〕−Ｏ−ベンズアミドジフエ
ニルアミン（ｂ）をシクロ脱水し、ついでフタ
ルイミド部分をヒドラジンと酸でアミノ（NH2）
にかえることにより製造される。反応式は次の通
りである。 （Ｘは一般式の場合と同様に定義される）一般
式で示される化合物も新規である。 一般式で５位が３−モノメチルプロピルアミ
ンで置換されている新規化合物は３−アミノプロ
ピル化合物をオルトギ酸トリエチルついで水素化
ホウ素ナトリウムと反応させることにより製造す
る〔クロケツトとブラントン（Crocket＆
Blanton）の方法、1974(1)：55〜６合成〕。反応
式は次の通りである。 出発化合物であるベンズアミド（ａ，
ｂ）は、英国特許907646号明細書記載の方法の改
良法で製造される。オルトニトロジフエニルアミ
ンをまずβ−クロロプロピルジメチルアミンか３
−（１−フタルイミド）−１−クロロプロパンの溶
液で還元アルキル化し、ついでニトロ部分を
Pd／Ｃを使つて水素還元して対応オルトアミノ
化合物を得る。ついでオルト位のアミノ基をハロ
ゲン化ベンゾイルか置換ハロゲン化ベンゾイルと
反応させる。 反応式は次の通りである。 Ｑ＝−Ｎ（CH3）2又は１−フタルイミド 製造例 １ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−アミ
ノジフエニルアミン 32.0ｇ（0.107モル）のＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−ｏ−ニトロジフエニルアミン
（bp155°／0.4〜174℃／0.33mm）と100mlの200プル
ーフエチルアルコールと1.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒
との混合物を室温で１時間水素雰囲気下で振とう
した。ほぼ理論量の水素が吸収された後に触媒を
セライトフイルターで去し、溶媒を減圧除去し
た。残渣を次の如く高真空下で蒸留した。 b.p.、℃． 量（ｇ） フラクシヨン１ 80−130°／0.2mm 4.0 ２ 130−137°／0.2mm 7.0 ３ 137−142°／0.2mm 15.5 20％メチルアルコール／80％ベンゼン、シリカ
ゲルを使つての薄層クロマトグラフイーによりフ
ラクシヨン３が極めて純粋であることが示され
た。 製造例 ２ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−ベン
ズアミドジフエニルアミン 約５℃に迄冷却され、窒素雰囲気下にあるＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−アミノジフ
エニルアミン〔15.5ｇ（0.0575モル）〕のピリジ
ン（100ml）溶液に17.8ｇ（0.063モル）の塩化ベ
ンゾイルを加えた。小量のベンゼンを使つて残留
塩化ベンゾイルを反応容器中に流し込んだ。１時
間撹拌し、容器を止め、冷蔵庫に週明け迄入れ
た。ついで溶媒を減圧蒸発した。残留油状物を
100mlの塩化メチレンに溶かし、150mlの3N
NaOHで１度、250mlの水で３度洗つた。塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発
した。ついで残留ピリジンを翌朝迄高真空（0.2
mmHg）下で除去した。残留油状物である遊離塩
基の重量は24.9ｇだつた。 シユウ酸塩 4.0ｇの該遊離塩基のイソプロピルアルコール
中熱溶液に1.35ｇ（0.0107モル）のシユウ酸二水
和物を加えた。沈殿した題記化合物のシユウ酸塩
は3.5ｇあり、162〜５℃で溶融した。この塩を97
〜98℃（還流プロピルアルコール）で１時間、室
温で0.1mmHgで一夜乾燥し、分析したら次の通り
であつた。 分 析 計算値（C26H29N3O5）： Ｃ、67.37；Ｈ、6.31；Ｎ、9.06 測定値：Ｃ、67.42；Ｈ、6.35；Ｎ、9.01 製造例 ３ 製造例２の方法で塩化ベンゾイルの代わりに 塩化２−クロロベンゾイル、 塩化３−クロロベンゾイル、 塩化２−フルオロベンゾイル、 塩化３−フルオロベンゾイル、 塩化２−ブロモベンゾイル、 塩化３−ブロモベンゾイル、 塩化４−クロロベンゾイル、 を使つて、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 を得た。 製造例 ４ Ｎ−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−ｏ
−アミノジフエニルアミン ｏ−ニトロジフエニルアミンを水素化ナトリウ
ム、３−（１−フタルイミド）−１−クロロプロパ
ンと反応させてＮ−３−（１−フタルイミド）プ
ロピル−ｏ−ニトロジフエルアミンを得、ついで
これをPd／Ｃを使つてエタノール中で水素還元
して題記化合物を得た。 製造例 ５ 製造例２の方法でＮ−３−（１−フタルイミド）
プロピル−ｏ−アミノジフエニルアミンを過剰量
の以下の塩化アシル： 塩化２−クロロベンゾイル、 塩化３−クロロベンゾイル、 塩化２−フルオロベンゾイル、 塩化３−フルオロベンゾイル、 塩化２−ブロモベンゾイル、 塩化３−ブロモベンゾイル、 塩化４−クロロベンゾイル、 の各々を反応させて、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（４−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン を得た。 以下の実施例は本発明で役立つ化合物を更に例
示するものである。 実施例 １（参考例） ５−（３−ジメチルアミノプロピル）−11−フエ
ニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，ｂ〕ジア
ゼピン、フマル酸塩〔１：１〕 18.9ｇ（0.05モル）のＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−ｏ−ベンズアミドジフエニルアミ
ンと32.19ｇ（0.2モル）のオキシ塩化リンとを50
mlの１，１，２，２−テトラクロロエタンに撹拌
混入し、150℃で窒素雰囲気下、1.5時間加熱し
た。幾分冷却し、約1000mlの砕氷に注ぎ、最終容
量を1000mlとするのに十分な水で希釈した。生成
した水性サスペンシヨンを塩化メチレンで２度抽
出し、塩化メチレン層を捨てた。水層を3N
NaOHで塩基性にし、各250mlの塩化メチレンで
３度抽出した。これら３つの塩化メチレン抽出液
をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥
して13.8ｇの残留油状物として題記化合物の遊離
塩基体を得た。この油状物を熱イソプロピルアル
コールに溶かし、4.5ｇ（0.039モル）のフマル酸
と反応させた。フマル酸塩を取し、乾燥して13
ｇを得た。mp168〜170℃。 分 析： 計算値（C28H29N3O4）： Ｃ、71.32；Ｈ、6.20；Ｎ、8.91 測定値：Ｃ、71.19；Ｈ、6.19；Ｎ、8.89 実施例 ２（参考例） 実施例１の方法でＮ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−ｏ−ベンズアミドジフエニルアミンの
代わりに等モル量の Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（２
−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（３
−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｏ−（４
−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 を使つて 11−（２−クロロフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（３−クロロフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（２−フルオロフエニル）−５−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（３−フルオロフエニル）−５−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（２−ブロモフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（３−ブロモフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−（４−クロロフエニル）−５−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン、フマル酸塩 を得た。 実施例 ３（参考例） フマル酸添加前の実施例１の方法でＮ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−ｏ−ベンズアミドジ
フエニルアミンの代わりに Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
ベンズアミドジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−フルオロベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（２−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（３−ブロモベンズアミド）ジフエニルアミン、 Ｎ−３−（１−フタルイミド）プロピル−ｏ−
（４−クロロベンズアミド）ジフエニルアミン を使つて ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−フエニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（２−クロロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（３−クロロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（２−フルオロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（３−フルオロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（２−ブロモフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（３−ブロモフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ５−〔３−（１−フタルイミド）プロピル〕−11
−（４−クロロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン を得た。 実施例 ４ ５−（３−アミノプロピル）−11−フエニル−
5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
塩酸塩 0.035モルの５−〔３−（１−フタルイミド）プ
ロピル−11−フエニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピンと0.039モルの水和ヒドラジ
ンと190プルーフエチルアルコールとの混合物を
2.5時間還流し、７時間放置した。10mlの濃塩酸
を50mlの水に溶かして上記混合物に加え、７時間
撹拌した。過し、液を減圧蒸発させた。適当
な溶媒からの再結晶により生成塩酸塩を単離し、
減圧乾燥した。 実施例 ５ 実施例４の方法で５−〔３−（１−フタルイミ
ド）プロピル〕−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの代わりに等モル
量の 11−（２−クロロフエニル）−５−（３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（３−クロロフエニル）−５−〔３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（２−フルオロフエニル）−５−〔３−（１−
フタルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（３−フルオロフエニル）−５−〔３−（１−
フタルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（２−ブロモフエニル）−５−〔３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（３−ブロモフエニル）−５−〔３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン、 11−（４−クロロフエニル）−５−〔３−（１−フ
タルイミド）プロピル〕−5H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン を使つて ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−クロロ
フフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−フルオ
ロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−フルオ
ロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−ブロモ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−ブロモ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（４−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 を得た。 実施例 ６ Ｎ−メチル−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−プロパン
アミン塩酸塩 ５−（３−アミノプロピル）−11−フエニル−
5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの
塩酸塩を、希NaOHと塩化メチレンとの間での
分配、塩化メチレン層の乾燥、濃縮乾固、乾燥ベ
ンゼンの添加、再濃縮によるベンゼンの除去によ
り遊離塩基にかえた。生じた遊離塩基を大過剰の
蒸留したてのオルトギ酸トリエチルに溶かし、数
時間還流した。混合物を真空濃縮し、エタノール
を加え、再濃縮した。生成イミデートをエタノー
ルに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを、薄層ク
ロマトグラフイーが実質量の出発物質の不存在を
示す迄15〜20℃で撹拌しながら加えた。冷却し、
徐々に水を注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を洗つて中性とし、塩析し、過
し、蒸発した。粗遊離塩基をカラムクロマトグラ
フイーで単離し、HClエーテル溶液と反応させ、
再結晶して題記化合物を得た。 実施例 ７ 実施例６の方法で５−（３−アミノプロピル）−
11−フエニル−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピンの代わりに等モル量の ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−フルオ
ロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−フルオ
ロフエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（２−ブロモ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（３−ブロモ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩、 ５−（３−アミノプロピル）−11−（４−クロロ
フエニル）−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン塩酸塩 を使つて、 11−（２−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩、 11−（３−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩、 11−（２−フルオロフエニル）−Ｎ−メチル−
5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
５−プロパンアミン塩酸塩、 11−（３−フルオロフエニル）−Ｎ−メチル−
5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
５−プロパンアミン塩酸塩、 11−（２−ブロモフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩、 11−（３−ブロモフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩、 11−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５
−プロパンアミン塩酸塩 を得た。 処方と投与 有効量の、一般式で示される前記の薬理学的
に活性な化合物は通常の投与法で、又は、例え
ば、経口的には溶液、エマルジヨン、サスペンシ
ヨン、丸薬、錠剤、カプセルの形で薬学的に許容
される担体に含めて、又、非経口的には滅菌溶液
の形で治療目的で人間に投与できる。 経口投与のための固体担体の例はラクトース、
マグネシウム、ステアレート、テラアルバ、シユ
クロース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシアガム等である。 経口投与のための液体担体の例は植物油と水と
である。 筋肉内投与のための担体又は賦形剤はアンプル
に含めた滅菌された非経口的に許容される液体、
例えば水か非経口的に許容される油（例えば落下
生油）でよい。 症状が軽い時や体重が少ない患者に投与する場
合には本発明の活性成物は非常に小量で有効であ
るが、単位用量は普通５mg以上、好ましくは10、
25、50ないし100mg以上であり、１日３〜４回投
与するのが好ましいが、これは当然、症状、使用
化合物、個々の所望結果に左右される。25〜200
mgかつ単位用量としては最適と思われ、通常のよ
り広い範囲は約10〜500mg／単位用量であると思
われる。普通必要とされる日用量は約0.5〜約20
mg／Kg／日、好ましくは0.5〜10mg／Kgである。
本発明の活性成分は前述の如き他の薬理学的に活
性な薬剤と併用できる。活性成分が有効量をしめ
ることのみが必要であり、即ち、適当な有効用量
は用いられる投薬体と一致する様に選択される。
明らかに、数個の単位投薬体はほぼ同時に投与で
きる。正確な個々の用量及び日用量は当然、医師
又は獣医師の指示の下で標準の医薬原理により実
証される。 以下の処方例は本発明の薬理学的に活性な化合
物に対する代表例である。 処方例 １ カプセル １カプセル当たり10mg、50mgの活性成分を含
むカプセルを作つた。活性成分を増量する時に
はラクトース量を減らせばよい。
【表】
別のカプセルにはそれより多くの活性成分を
含めた。処方は次の通りだつた。
含めた。処方は次の通りだつた。
【表】
各場合において、選択した活性成分をラクト
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウムと
均一ブレンドし、生成ブレンドをカプセル充填
した。 ２ 錠剤 １錠当たり5.0mgの活性成分を含む錠剤の代
表的処方は次の通りであつた。この処方はリン
酸ニカルシウムの重量を調整することにより他
含量の活性成分に対しても使用できた。 mg／錠 １ 活性成分 10.0 ２ コーンスターチ 15.0 ３ コーンスターチ（ペースト） 12.0 ４ ラクトース 35.0 ５ リン酸ニカルシウム 132.0 ６ ステアリン酸カルシウム 2.0 合 計 202.0 成分１、２、４、５を均一ブレンドした。成
分３を10％水中ペーストとして調製した。該ブ
レンドをスターチペーストと共に顆粒化、生じ
た湿潤塊を８メツシユスクリーンを通過させ
た。この湿潤顆粒を乾燥し、12メツシユスクリ
ーンで整粒した。乾燥顆粒をステアリン酸カル
シウムとブレンドし、圧縮した。 ３ 注用２％滅菌溶液 １c.c.当たり 活性成分 20mg 防腐剤（例えばクロロブタノール）
0.5w／ｖ％ 注用水 残 溶液を調製し、過で澄明にし、バイアルに
充填し、シールし、オートクレーブした。 本発明の範囲、精神から離れることなく様々な
変更、修正をなし得ることは当業者に明白であろ
う。
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウムと
均一ブレンドし、生成ブレンドをカプセル充填
した。 ２ 錠剤 １錠当たり5.0mgの活性成分を含む錠剤の代
表的処方は次の通りであつた。この処方はリン
酸ニカルシウムの重量を調整することにより他
含量の活性成分に対しても使用できた。 mg／錠 １ 活性成分 10.0 ２ コーンスターチ 15.0 ３ コーンスターチ（ペースト） 12.0 ４ ラクトース 35.0 ５ リン酸ニカルシウム 132.0 ６ ステアリン酸カルシウム 2.0 合 計 202.0 成分１、２、４、５を均一ブレンドした。成
分３を10％水中ペーストとして調製した。該ブ
レンドをスターチペーストと共に顆粒化、生じ
た湿潤塊を８メツシユスクリーンを通過させ
た。この湿潤顆粒を乾燥し、12メツシユスクリ
ーンで整粒した。乾燥顆粒をステアリン酸カル
シウムとブレンドし、圧縮した。 ３ 注用２％滅菌溶液 １c.c.当たり 活性成分 20mg 防腐剤（例えばクロロブタノール）
0.5w／ｖ％ 注用水 残 溶液を調製し、過で澄明にし、バイアルに
充填し、シールし、オートクレーブした。 本発明の範囲、精神から離れることなく様々な
変更、修正をなし得ることは当業者に明白であろ
う。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式で示される化合物とその薬学的に
許容される酸付加塩。 （ＸはＨ、Cl、Br、Ｆからなる群から選択さ
れ；R1、R2は共にＨであるか、R2がメチルの時
にはR1はＨである）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30507681A | 1981-09-24 | 1981-09-24 | |
| US305076 | 1981-09-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5865280A JPS5865280A (ja) | 1983-04-18 |
| JPH0315637B2 true JPH0315637B2 (ja) | 1991-03-01 |
Family
ID=23179221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56215952A Granted JPS5865280A (ja) | 1981-09-24 | 1981-12-29 | ５―（アミノアルキル）―１１―フェニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン類 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5865280A (ja) |
| KR (1) | KR880001866B1 (ja) |
| AT (1) | AT383121B (ja) |
| AU (2) | AU549806B2 (ja) |
| BE (1) | BE891535A (ja) |
| CA (1) | CA1199325A (ja) |
| CH (2) | CH651028A5 (ja) |
| DE (1) | DE3149923A1 (ja) |
| DK (1) | DK531281A (ja) |
| ES (1) | ES507970A0 (ja) |
| FI (1) | FI813975A7 (ja) |
| FR (1) | FR2513249B1 (ja) |
| GB (1) | GB2106894B (ja) |
| GR (1) | GR75123B (ja) |
| HK (1) | HK85785A (ja) |
| HU (1) | HU187394B (ja) |
| IE (1) | IE51880B1 (ja) |
| IL (1) | IL64257A (ja) |
| IN (1) | IN155657B (ja) |
| IT (1) | IT1146729B (ja) |
| LU (1) | LU83798A1 (ja) |
| NL (1) | NL8105892A (ja) |
| NO (1) | NO813838L (ja) |
| NZ (1) | NZ198986A (ja) |
| PH (1) | PH16696A (ja) |
| PL (1) | PL234420A1 (ja) |
| PT (1) | PT74285B (ja) |
| SE (1) | SE448453B (ja) |
| SG (1) | SG65485G (ja) |
| YU (1) | YU43070B (ja) |
| ZA (1) | ZA818481B (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT228215B (de) * | 1959-01-23 | 1963-07-10 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepin-Derivaten |
| GB907646A (en) * | 1959-01-23 | 1962-10-10 | Wander S A A | Method of production of new derivatives of diazepin |
| AT226721B (de) * | 1959-09-22 | 1963-04-10 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von neuen, 5-substituierten Diazepinen |
| NL256053A (ja) * | 1959-09-22 |
-
1981
- 1981-11-06 SE SE8106594A patent/SE448453B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 IL IL64257A patent/IL64257A/xx unknown
- 1981-11-12 NO NO813838A patent/NO813838L/no unknown
- 1981-11-13 IN IN1260/CAL/81A patent/IN155657B/en unknown
- 1981-11-16 GB GB08134501A patent/GB2106894B/en not_active Expired
- 1981-11-17 GR GR66552A patent/GR75123B/el unknown
- 1981-11-17 NZ NZ198986A patent/NZ198986A/en unknown
- 1981-11-25 IE IE2770/81A patent/IE51880B1/en unknown
- 1981-11-25 PH PH26538A patent/PH16696A/en unknown
- 1981-11-27 FR FR8122288A patent/FR2513249B1/fr not_active Expired
- 1981-11-27 LU LU83798A patent/LU83798A1/fr unknown
- 1981-11-27 CH CH7633/81A patent/CH651028A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 CH CH65/85A patent/CH657126A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-30 DK DK531281A patent/DK531281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 ZA ZA818481A patent/ZA818481B/xx unknown
- 1981-12-09 AT AT0526981A patent/AT383121B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 FI FI813975A patent/FI813975A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-10 IT IT68607/81A patent/IT1146729B/it active
- 1981-12-15 HU HU813778A patent/HU187394B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 AU AU78513/81A patent/AU549806B2/en not_active Ceased
- 1981-12-15 ES ES507970A patent/ES507970A0/es active Granted
- 1981-12-16 DE DE19813149923 patent/DE3149923A1/de not_active Ceased
- 1981-12-18 BE BE0/206880A patent/BE891535A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 PL PL23442081A patent/PL234420A1/xx unknown
- 1981-12-29 JP JP56215952A patent/JPS5865280A/ja active Granted
- 1981-12-29 NL NL8105892A patent/NL8105892A/nl not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-01-14 CA CA000394124A patent/CA1199325A/en not_active Expired
- 1982-01-15 PT PT74285A patent/PT74285B/pt unknown
- 1982-02-02 KR KR8200419A patent/KR880001866B1/ko not_active Expired
- 1982-03-23 YU YU624/82A patent/YU43070B/xx unknown
-
1985
- 1985-09-09 SG SG654/85A patent/SG65485G/en unknown
- 1985-10-18 AU AU48905/85A patent/AU576010B2/en not_active Ceased
- 1985-10-31 HK HK857/85A patent/HK85785A/xx unknown
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