JPH03157378A - １，５―ベンゾチアゼピン誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はＣａ拮抗剤として有用な新規１．５−ベンゾチ
アゼピン誘導体に関する。

（従来技術） 冠血管拡張・心筋虚血改善及び降圧作用を有するＣａ拮
抗剤は心臓・血管系疾患の予防・治療に広く用いられて
いるが（例えば、米国特許第３，５６２．２５７号）、
従来、この分野では専ら、作用が強くかつ持続時間の長
い薬剤の開発が進められてきている。しかしながら、重
篤な心臓・血管系疾患をわずらった。患者に対しては、
むしろ、作用持続時間の短い薬剤の方が治療上より適し
ている場合も多（認められ、投与後直ちにＣａ拮抗作用
を示すとともにすみやかにその薬効が消失するＣａ拮抗
剤の開発も同時に必要とされている。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される新規１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しろる塩に関する。

（但し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基、Ｒ１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ２
は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは非置換フェ
ニル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基又
はジフェニル低級アルキル基、Ｒ３は低級アルキル基又
は置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基、Ｑは（
ｉ）単結合手又は（ｉ　ｉ）オキソ基もしくは低級アル
コキシ基で置換されていてもよいアルキレン基もしくは
低級ア・ルケニレン基、Ｒ４は（ｉ）水素原子；（ｉｉ
）低級アルキル基；（ｉｉｉ）Ｎ−フェニル−Ｎ−低級
アルキルアミノ基；（ｉｖ）置換基を有していてもよい
フェニル基・フェニルオキシ基、フェニルチオ基、ベン
ゼンスルボニルアミノ基、１，４−ベンゾキノニル基も
しくはベンジルチオ基；又は（ν）置換基を有していて
もよい複素環式基、ｎは２又は３を表す。） 本発明の目的化合物（１）は、Ｃａ拮抗剤として有用な
医薬化合物であり、例えば、米国特許第３．５６２，２
５７号記載の公知化合物にくらべて著しく作用持続時間
が短く、投与後直ちに強力なＣａ拮抗作用を示すととも
に、短時間でその薬効が消失するという特徴を有するも
のである。

本発明の目的化合物の具体例としては、−放伐（Ｈにお
いて、Ｒ２が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノフェ
ニル基、又はジフェニル低級アルキル基であるか、或い
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及
びニトロ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていて
もよいフェニル低級アルキル基であり、Ｒ１が低級アル
キル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェ
ニル低級アルキル基であり、Ｒ４が（ｉ）水素原子；（
ｉｉ　）低級アルキル基；（ｉｉｉ）Ｎ−フェニル−Ｎ
−低級アルキルアミノＬ；（ｉｖ）フェニル基、フェニ
ルオキシ基、フェニルチオ基もしくはベンジルチオ基（
但し、これらの基は、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基、トリハロゲノメチル基、ハロケン原子、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級ア
ルカノイルアミノ基から選ばれる１〜３の基もしくはメ
チレンジオキシ基で置換されていてもよい）；（ν）チ
エニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基、低
級アルカノイル基で置換されていてもよいピペリジル基
、モルホリニル基、ジフェニル低級アルキル基で置換さ
れていてもよいホモピペラジニル基、（ｖｉ　）ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいベンゾチオフェニル基、
（ｖｉ）低級アルキル基で置換されていてもよいインド
リル基、又は（報）ジヒドロベンゾフラニル基である化
合物があげられる。

本発明の目的化合物（１）は、不斉炭素原子に基づく、
２種の立体異性体もしくは４種の光学異性体及びそれら
の混合物をいずれも含むものである。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、−放伐 （但し、Ｘ、　ｒｌ’、　Ｒ３、Ｑ、Ｒ４及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物と一般式 ％式％） （但し、Ｙｌは反応性残基を表し、Ｒ２は前記と同一意
味を有する。） で示される酢酸誘導体とを縮合反応させて製造すること
ができる。

また、目的化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が水素原子である
化合物は一般式 （但し、Ｒ２１は低級アルキル基、置換もしくは非置換
フェニル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル
基又はジフェニル低級アルキル基を表し、Ｘ、Ｉ？’、
Ｒ′３、Ｑ、Ｒ４及びｎは前記と同一意味を有する。） で示される化合物を加水分解もしくは還元して製造する
こともできる。

或いは目的化合物のうち、Ｒ２が低級アルキル基、置換
もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基もしくはジフェニル低級アルキル基で
ある化合物は、一般弐（但し、Ｘ、Ｒ’、Ｒゴ、Ｑ、Ｒ
４及びｎは前記と同一意味を有する。） で示されるカルボン酸化合物又はそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ２１は前記と同一意味を有する。）で示され
るアルコール化合物とを縮合反応させて製造することも
できる。

さらにまた、本発明の目的化合物（Ｉ）のうち、Ｑが単
結合手であり、かつＲ４が水素原子である化合物は、−
放伐 （但し、Ｒ４１は低級アルキル基又はフェニル低級アル
キル基を表し、Ｘ、　Ｒ’、　Ｒ”、Ｒ３及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物とハロゲンぎ酸の酸ハライド又はエス
テルとを反応させて一般式 （但し、Ｒ５はハロゲン原子又はエステル残基を表し、
Ｘ、、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同一意味を有す
る。） で示される化合物とし、ついで該化合物より、Ｎ−置換
アシル基（基ニーＣｏ−１’！５）を除去して製造する
こともできる。

また、本発明の目的化合物（１）は、−放伐（但し、Ｘ
、　Ｒ’、　Ｒ”、Ｒ′３及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物と一般式 ％式％（ （但し、Ｖｔは反応性残基、Ｒ２は（１）単結合手又は
（ｉｉ）オキソ基もしくは低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいアルキレン基もしくは低級アルケニレン基
を表し、Ｒ４は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とを反応させ、Ｒ２がオキソ基置換アルキレン基
もしくは低級アルケニレン基である場合には、所望によ
りさらに還元して製造することもできる。

原料化合物（ｒｌ）及び（ｍ）の縮合反応は、脱酸剤の
存在下で実施することができる。脱酸剤としては、例え
ば水素化アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、アルカリ
金属アミド、有機アミン（トリエチルアミン等）などを
好適に用いることができる。反応性残％　ｙ　ｌの具体
例としては、例えば、塩素原子、臭素原子などのハロゲ
ン原子があげられる。本反応は、反応に支障を与えない
溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホトリアミド等の溶媒中で好
適に実施することができ、また、冷却〜加熱下、特に２
０〜６０°Ｃで実施するのが好ましい。

化合物（Ｉ−ａ）の加水分解もしくは還元反応は、常法
に従い実施することができる。例えば、加水分解反応は
、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ金属などの塩基、又は鉱酸などの酸の存在下で好
適に行うことができ、また、還元反応は、パラジウム−
炭素等適当な触媒の存在下、接触還元に付して実施する
ことができる。本反応は、加水分解に際しては、水、又
は水と低級アルカノールの混合溶媒中、還元反応に際し
ては低級アルカノール、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の溶媒中で実施するのが好まし
く、また、冷却〜加熱下、とりわけ室温〜加温下で好適
に実施することができる。

カルボン酸化合物（１−ｂ）とアルコール化合物（■）
との縮合反応は、脱水剤の存在下で行うことができる。

脱水剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ドの如き慣用の脱水剤を用いることができ、また例えば
４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールの如き触媒の存在下で実施するのが好ましい
。一方、カルボン酸化合物（ｒ−ｂ）のカルボキシル基
における反応性誘導体とアルコール化合物（ＩＶ）との
縮合反応は、脱酸剤の存在下または非存在下で好適に行
うことができる。脱酸剤としては例えばピリジン１、ト
リエチルアミン等慣用のものをいずれも用いることがで
き、またカルボキシル基における反応性誘導体としては
、例えば酸ハライドがあげられる。これらの縮合反応は
適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等
）中、或いは無溶媒で、冷却〜加温下、とりわけ冷却〜
室温下で行うのが好ましい。

化合物（Ｉ−ｃ）とハロゲノぎ酸の酸ハライド又はエス
テルとの反応は、塩基の存在下又は非存在下で実施する
ことができる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジ
ン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド、キノリン等を好適に用いることができる。反応
溶媒としては、反応に支障を与えないものなら何でも用
いることができるが、トルエン、ｎ−ヘキサン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ン、塩化メチレン等を用いるのが好ましく、また本反応
は冷却〜加熱下、とりわけ室温下で好適に実施すること
ができる。また、続くＮ−置換アシル基の除去は、化合
物（Ｖ）を水、又は水と適当な溶媒（例えば低級アルカ
ノール、アセトニトリル、酢酸、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン等）の混合溶媒中、加温ないし加
熱することにより好適に実施することができる。

化合物（Ｔ−ｄ）と原料化合物（ＶＩ）との反応は、脱
酸剤の存在下、又は非存在下で実施することができる。

脱酸剤としては、原料化合物（ｎ）及び（Ｉ［Ｉ）の縮
合反応で例示したものを適宜用いることができ、また反
応性残基Ｙ２の具体例とし′ては、ハロゲン原子、メタ
ンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などがあげられ
る。本反応は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル等、或いはこれらの混合物中、冷却
〜加熱下で好適に実施することができる。また続いての
所望による還元反応は、適当な溶媒（例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル等）中、適当な還元剤（例
えばジボラン、ボランジメチルスルフィド等）の存在下
、室温〜加熱下で好適に行うことができる。

なお、上記本発明の反応に際し、原料化合物（Ｉ−ａ）
、（１−ｂ）　、（１−ｃ）　、（１−ｄ）　、（ＩＩ
）、及び（■）は必要とあれば、例えば有機酸付加塩、
無機酸付加塩等の塩として反応に供することができる。

かくして得た本発明の目的化合物（Ｉ）及びその塩は、
優れたＣａ拮抗作用を示し、投与後直ちに強力なＣａ拮
抗作用をしめすとともに、すみやかにその薬効が消失す
るという、ウルトラ・ショートＣａ拮抗剤としての優れ
た緒特性を具備するものであり、冠血管拡張剤、脳血管
拡張剤、降圧剤、組織保護剤、抗不整脈剤として用いる
ことができる。

例えば、成犬にベンドパルビタール麻酔下、２０μｇ／
ｋｇを６０分かけて静脈内投与し、椎骨動脈血流増加作
用を調べたところ、本発明の目的化合物である０）−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）　−３−（エトキシ
カルボニルメチル）オキシ−５−（２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）アミノコエチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・フマル酸塩は、投与期間中椎骨動脈血流量を
１８０％程度迄増加させ、投与を終了した約９分後には
その血流量の増加が半減した。本発明の目的化合物（ｆ
）は、このような特性に基づき、高齢者、重篤な心臓・
血管系疾患をわずらった患者、あるいは救象、処置を要
する狭心症患者に投与した場合、素早く心筋虚血を改善
し、心臓の負担を軽減するとともに、常に医師が患者の
反応をみながら投与量を修正し、心臓の働きを医師の望
み通りに正確に制御できるという利点を有する。また、
心拍数が危険なほど低くなる等、好ましくない作用が現
れれば、投与を中断してすみやかに薬効の発現を除去し
うるので、重篤な患者に対しても安全に使用できるとい
う利点も得られる。

また、高齢者や虚血性心疾患、高血圧症を合併する患者
の手術時又は開心術や臓器移植時などには、ときとして
異常高血圧を惹起し、心筋への負担の増加、心筋の酸素
消費の増加、不整脈、血管の破綻、術部の出血等、さら
に高齢重症患者では心不全を続発させる原因ともなる。

また、手術時には、ときとして、微小血栓等による脳虚
血障害が起きることがある。しかし、本発明の凹部化合
物（１）を使用すれば、術中は血圧を医師の望む通りに
迅速・正確に制御することや、虚血による損傷から脳を
保護することが可能であり、しかも術後はすみやかに薬
効を消失させることができるという利点が得られる。こ
のため、本発明の目的化合物（Ｉ）及びその薬理的に許
容しうる塩は、手術中の異常高血圧の救急処置、手術中
の血圧管理及び手術中の脳虚血障害の予防、冠血管再建
術時の再潅流による障害予防、開心術時の心臓保護、臓
器（心臓、肝臓、腎臓、等）移植時の臓器保護等にも効
果的に用いることができる。

さらに、本発明の目的化合物（Ｎ及びその薬理的に許容
しうる塩は、神経外科手術やクモ膜下出血の後などに起
きる脳血管スバスムの治療にも用いることができる。

本発明の目的化合物（１）及びその薬理的に許容しうる
塩は、血栓症の治療に際しても、血栓症治療剤との併用
を目的とした注射用薬剤として有効に用いることができ
る。

さらに、本発明の化合物（１）は毒性も低く、房室伝導
抑制作用をほとんど示さないという優れた特徴を有する
。とりわけ、本発明の目的化合物（１）は、既知化合物
と比べ、主作用（冠血管拡張作用及び降圧作用）・副作
用（房室伝動作用）間の安全域が大きいので、副作用が
ほとんどないウルトラシａ　−トｃａ拮抗剤として、有
用である。

本発明の目的化合物（１）は、遊離の形でも、またその
薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用すること
ができる。かかる薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩の如き有機酸付加塩等があげられる。本発明の目的
化合物（１）及びその薬理的に許容しうる塩は、経口的
に例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤としても用い
ることができるが、とりわけ非経口的に、注射剤として
用いるのが好ましい。

本発明の化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる
塩の投与量は投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾
患の種類によっても異なるが、通常約０．０１〜１０　
ｍｇ／ｋｇの投与量が好ましく、とりわけ非経口的に（
例えば、静脈内注射で）約０．０１〜２　ｍｇ／Ｊの投
与量とするのが好ましい。

なお、本発明の原料化合物（ｎ）は、例えば、−放伐 （但し、Ｘ及びＲ１は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物と一般式 （但し、Ｙ３は反応性残基を表し、Ｒコ、Ｑ、Ｒ４及び
ｎは前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを脱酸剤の存在下、冷却下〜加熱下
で瑠合反応させるか、あるいは一般式（但し、ＸＳＲ’
、　Ｒ’及びｎは、前記と同一意味を有する。） で示される化合物またはその塩と一般式％式％（） （但し、Ｙ４は反応性残基を表し１、ＱおよびＲ４は前
記と同一意味を有する。） で示される化合物とを脱酸剤の存在又は非存在下、冷却
〜加熱下で縮合反応させて製造することができる。

実施例１ （１）　　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６．８ｇ
、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩３．
０２ｇ、炭酸カリウム６．１ｇ、及びアセトン１５０ｄ
の混合物を還流下、２０時間かくはんする。反応後、不
溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
に溶解し、水洗、乾燥後、酢酸エチルを留去する。得ら
れた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶
して（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン７、。

１３ｇを無色針状結晶として得る。

Ｍ、ｐ、　１２２−１２４°Ｃ（分解）（２）本島３．
２６ｇのジオキサン４０ｄ溶液へ、６０％水素化ナトリ
ウム（油中分散物）０．４０ｇを加える。この混合物を
５０°Ｃで４０分間かくはんした後、同温でブロム酢酸
ｔ−ブチル１．７２ｇのジオキサン２０ｄ溶液を１０分
間で滴下し、さらに２時間−かくはんする。反応終了後
、反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：イソプ
ロピルアルコール＝１００：６）にて精製して、（＋）
−シス−２−（４−メトキシフェニル”）−３−（ｔ−
ブトキシカルボニルメチル）オキシ−５−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．４
８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　８３−８４°Ｃ ＩＲｙ（Ｎｕｊｏｌ）：１７４０．　１６７０ｃｍ−’
〔α〕。＋６９．７°（ｃ＝０．５１５　、メタノール
）フマル酸塩： 白色粉末 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：　５２３　、　５２１　（Ｍ”）
ＩＲｙ（Ｎｕｊｏｌ）：３４００．　２８００　　２４
００゜１７４０、　１６８０ｃｍ−’ 〔α）、＋２９．４°　（ｃ＝０．５、メタノール）実
施例２〜２６ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して、上記第１及び２表記載の化合物を得る。

第１表 ＩＲ”　：　ＩＲｖ　（ｌｉｑｕｉｄ）を表す。

（以下同様） ＩＲ”　：　ＩＲｖ　（Ｎｕｊｏｌ） を表す。

（以下同様） 第２表 （２） 上記（１）の生成物を実施例１−（２）と同様に処理し
て上記第３及び４表記載の化合物を得る。

第４表 実施例２７〜２８ 対応原料化合物を実施例１−（２）と同様に処理して下
記第５表記載の化合物を得る。

実施例２９−３８ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第６表
記載の化合物を得る。

第５表 実施例３９ （１）　　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−（２−（メチルアミノ）エチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン１．０７ｇ、塩化メチレン２０ｄ、３
−メトキシフェネチルクロリド５５０■、トリエチルア
ミン３１３ｍｇ及びヨウ化ナトリウム３０■の混合物を
室温で４８時間かくはんする。反応後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
クロロホルム：エタノール＝１５　：　１）にて精製し
て、く÷）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メ
トキシフェネチル）アミノコエチル）−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６２
５ｍｇを油状物として得る。

氷晶の物理恒数は実施例３−（１）の目的物のそれと一
致した。

（２）氷晶を実施例１−（２）と同様に処理して（÷）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（エトキ
シカルボニルメチル）オキシ−５−（２−ＣＮ−メチル
−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）アミン〕エチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンを得る。

氷晶の物理恒数は実施例３−（２）の目的物のそれと一
致した。

実施例４０ （１）　　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−（エトキシカルボニルメチル）オキシ−５−（
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェネチル）ア
ミノコエチル）−２，３−ジヒドロ−１５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン　５４ｇ、水酸化ナトリウム
４２３■、水５０１ｎ１及びメタノール５０ｄの混合物
を室温にて一晩かくはんする。反応混合物を減圧濃縮し
、残渣に水を加え、エーテルで洗浄後、１０％塩酸でｐ
Ｈ４にし、クロロホルム−イソプロピルアルコール混液
で抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して（
＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−・（
カルボキシメチル）オキシ−５−（２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）アミノコエチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン　４．５７ｇを油状物として得る。

（２）本島１．１６ｇ、塩化メチレン１５ｉｄ、、ｐ−
ニトロベンジルアルコール３０６ｍｇ、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド４１３■及び４−ジメチルアミノピリ
ジン３０■の混合物を室温で１時間かくはんする。反応
後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣の油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ク
ロロホルム：エタノール：水酸化アンモニウム−１５：
１：０．１）にて精製して（＋）−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−（（４−ニトロベンジルオキシ
）カルボニルメチル〕オキシ−５−［２−ＣＮ−）チル
−Ｎ−（４−メトキシフェネチル）アミノコエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン１．２４ｇを油状物として得る。

フマル酸塩： Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６８６　　（ＭＨ”　　）ＩＲν
（Ｎｕｊｏｌ）：３３２０．　１７５０．　１６７０゜
１５１０、　１４６０．　１２６０ｃｌ’〔α：ｉｏ＋
４７．７°　（ｃ＝０．３．メタノール〕 実施例４１ （１）　　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−（メトキシカルボニルメチル）オキシ−５−〔
２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例
４Ｏ−（１）と同様に処理して（＋）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−Ｃカルボキシメチル）オキ
シ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５）ｆ）−
オンを得る。

Ｍ、ｐ、　７２−７５°Ｃ ＩＲν（Ｎｕｊｏｌ）：３４００，１７２５，１６７０
゜１２５０．１１１５ｃｍ−’ （２）本島１．２２ｇを塩化チオニル１０戚中、２時間
還流し、減圧濃縮する。残渣の油状物をクロロホルム２
０ＩＩ１１に溶かし、ベンジルアルコール４６０ｍｇを
加え、３時間かくはんする。減圧濃縮後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム
：エタノール：水酸化アンモニウム−１５：　１　Ｆ　
０．１）にて精製して（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−（ベンジルオキシカルボニルメチル
）オキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．０７ｇを得る。

本島の物理恒数は実施例３０の目的物のそれと一敗した
。

実施例４２−６４ 対応原料化合物を実施例４０又は４１と同様に処理して
下記第７表記載の化合物を得る。

実施例６５ （÷）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
エトキシカルボニルメチル）オキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４Ｃ３Ｈ）−オン　６．５５ｇ、）リ
エチルアミン１．０１ｇ及びトルエン５０ｍ溶液に０°
Ｃで、クロロぎ酸トリクロロメチルエステル２．９７ｇ
を加える。反応混合物を室温で一晩かくはんした後、減
圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％塩酸、
ついで水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル
：ｎ−ヘキサン＝１　：　１）にて精製して、油状物（
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
エトキシカルボニルメチル）オキシ−５−（２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（クロロカルボニル）アミノコエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン）を得る。この油状物を水８０ｄ及びアセト
ニトリル８０ｄ中で１時間加熱還流する。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、この水溶液を炭酸水素
ナトリウムでアルカリ性にしてからクロロホルムで抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して（＋）−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（エトキシ
カルボニルメチル）オキシ−５−（２−（メチルアミノ
）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンを得る。

１／２フマル酸塩： Ｍ、ｐ、１６７．５−１６９，５°Ｃ（分解、エタノー
ル−イソプロピルエーテルより再結晶）ＩＲν（Ｎｕｊ
ｏｌ）：２４００，１７３５，１６７０゜１４７０．１
３７５．１２５０ｃｍ−’〔α）ｏ＋６６．２°　（ｃ
＝ｏ、　２８０．メタノール） 実施例６６ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
エトキシカルボニルメチル）オキシ−５−（２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−（４−メチルフェニル）プロピル〕
アミノ〕エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例６５と同様に処
理して（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−（エトキシカルボニルメチル）オキシ−５−（２−
（３−（４−メチルフェニル）プロピルアミノコエチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・フマル酸塩を得る。

ＩＲν（Ｎｕｊｏｌ）：１７４０，１７１０，１６７０
゜１５１０．１２５０ｃｍ−’ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５６３　（ＭＨ”　）　、　　３
２７〔α〕。＋４０．０°（ｃ＝０．２３０、メタノー
ル） 実施例６７〜６８ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン、又は（＋）−シス−２−（４−
メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−８−メチルー２．３−ジヒドロ
−１５−ベンゾチアゼビンー４　（５Ｈ）−オンを、実
施例１−（２）及び実施例６５と同様に処理して下記第
８表記載の化合物を得る。

第８表 実施例６９ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
エトキシカルボニルメチル）オキシ−５−〔２−（メチ
ルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン　１．Ｑｇ、）リエチ
ルアミン３７５ｍｇ、シンナミルプロミド７３０■及び
塩化メチレン２０ｍ１の混合物を室温で一晩かくはんす
る。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノー
ル＝２０　：　１）にて精製して（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−（エトキシカルボニルメ
チル〕オキシ−５−ｒ２−　（Ｎ−メチル〜Ｎ＝シンナ
ミルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを油状物として得る
。

ＩＲν（Ｉｔｑｕｉｄ）：　　１７５０，１６７０，１
６１０゜１５１０ｃｍ−’ フマル酸塩・水和’４０： 〔α）、＋５６．５°（ｃ＝ｏ、３９０．メタノール） 実施例７０ モルホリノエタノール６６０ｍｇの塩化メチレン７ｄ溶
液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸１４１ｇを室温
で加える。２時間かくはん後、トリエチルアミン１．　
０１　ｇ、　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）　−３−（エトキシカルボニルメチル）オキシ−５
−（２−（メチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．２
２ｇ及び塩化メチレン４５蔵の混合物を加え、室温でさ
らに２時間かくはんする。反応混合物にクロロホルム及
び５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（？１１　離液；クロロホルム；
エタノール＝１５　：　１）にて精製して（＋）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−（エトキシカル
ボニルメチル）オキシ−５−１２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−モルホリノエチル）アミノ］エチルｌ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンを得る。

２フマル酸塩： と、ｐ、１０４−１０６’Ｃ ＩＲν（Ｎｕｊｏｌ）：１７２０．　１３０５ｃｍすＭ
ａｓｓ：　５５７　（Ｍ”） 〔α］。＋４５．０°　（Ｃ＝Ｏ，，３，メタノール） 実施例７１−１１４ 対応原料化合物を実施例６９及び７０と同様に処理して
上記第９及び１０表記載の化合物を得る。

第１０表 実施例１１５ （１）　　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−（エトキシカルボニルメチル）オキシ−５−（
２−メチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｉ（）−オン５７９ｍｇの
クロロホルム７ｄ溶液及び１０％炭酸水素ナトリウム水
溶液１０戚の混合物に、かくはん下、チオフェン−２−
アセチルクロリド２１３■のクロロホルム５ｄ溶液を加
え室温で３時間かくはんする。反応終了後、クロロホル
ム層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去して（＋）−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（エトキシ
カルボニルメチル）オキシ−５−（２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−チエニルアセチル）アミノコエチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン　８００■を得る。

（２）本島８００■をテトラヒドロフラン６０ｄに溶解
し、ボラン−ジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン
溶液（２Ｍ）１．４ｔｄを加える。室温で２日間かくは
ん後、メタノール１０ｄを加え、ついでシュウ酸３００
■を加えて３時間還流する。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣に酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離Ｍ；クロロホルム：エタノール＝１５：１）
にて精製して（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（エトキシカルボニルメチル）オキシ−５−
（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチ
ル〕アミノ〕エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを油状物として得る
。

フマル酸塩： 本島の物理恒数は実施例１Ｏ−（２）の目的物のそれと
一致した。

実施例１１６ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−（
ベンジルオキシカルボニルメチル）オキシ−５−Ｃ２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２゜３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８８０■、１
０％水酸化ナトリウム水溶液２ｄ、水１５ｄ及びエタノ
ール１５ｍ１の混合物を、５０°Ｃで３０分間かくはん
する。反応後、減圧下でエタノールを留去する。水層を
酢酸エチルで洗浄し、水冷下で酢酸酸性どし、硫酸アン
モニウムを加えて飽和させる。析出する結晶をろ取し、
水洗・乾燥して（±）−シス−２゛（４，−メトキシフ
ェニル）　−３−（カルボキシメチル）オキシ−５−［
２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２３０■
を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ
   ＾２は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは非置換
   フェニル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル
   基又はジフェニル低級アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル基又は置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基、
   Ｑは（ｉ）単結合手又は（ｉｉ）オキソ基もしくは低級
   アルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基もし
   くは低級アルケニレン基、Ｒ＾４は（ｉ）水素原子；（
   ｉｉ）低級アルキル基；（ｉｉｉ）Ｎ−フェニル−Ｎ−
   低級アルキルアミノ基；（ｉｖ）置換基を有していても
   よいフェニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、
   ベンゼンスルホニルアミノ基、１，４−ベンゾキノニル
   基もしくはベンジルチオ基；又は（ｖ）置換基を有して
   いてもよい複素環式基、ｎは２又は３を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＾３が低級アルキル基又は低級アルキル基で置換
   されていてもよいフェニル低級アルキル基、Ｒ＾４が（
   ｉ）水素原子；（ｉｉ）低級アルキル基；（ｉｉｉ）Ｎ
   −フェニル−Ｎ−低級アルキルアミノ基；（ｉｖ）フェ
   ニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、ベンゼン
   スルホニルアミノ基、１，４−ベンゾキノニル基もしく
   はベンジルチオ基（但し、これらの基は、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、水酸基、トリハロゲノメチル基
   、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、シアノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル
   アミノ基及び低級アルカノイルアミノ基から、選ばれる
   １〜３の基もしくはメチレンジオキシ基で置換されてい
   てもよい）；（ｖ）チエニル基、フリル基、ピリジル基
   、ピロリジニル基、低級アルカノイル基で置換されてい
   てもよいピペリジル基、モルホリニル基、ジフェニル低
   級アルキル基で置換されていてもよいホモピペラジニル
   基、（ｖｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいベン
   ゾチオフエニル基、（ｖｉｉ）低級アルキル基で置換さ
   れていてもよいインドリル基、又は（ｖｉｉｉ）ジヒド
   ロベンゾフラニル基である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾２が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノフェ
   ニル基、又はジフェニル低級アルキル基であるか、或い
   は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及
   びニトロ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていて
   もよいフェニル低級アルキル基である請求項１又は２記
   載の化合物。 ４、ｎが２である請求項１、２又は３記載の化合物。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ
   ＾３は低級アルキル基又は置換もしくは非置換フェニル
   低級アルキル基、Ｑは（ｉ）単結合手又は（ｉｉ）オキ
   ソ基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい
   アルキレン基もしくは低級アルケニレン基、Ｒ＾４は（
   ｉ）水素原子；（ｉｉ）低級アルキル基；（ｉｉｉ）Ｎ
   −フェニル−Ｎ−低級アルキルアミノ基；（ｉｖ）置換
   基を有していてもよいフェニル基、フェニルオキシ基、
   フェニルチオ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、１，４
   −ベンゾキノニル基もしくはベンジルチオ基；又は（ｖ
   ）置換基を有していてもよい複素環式基、ｎは２又は３
   を表す。） で示される化合物と一般式 Ｙ＾１−ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２ （但し、Ｙ＾１は反応性残基、Ｒ＾２は水素原子、低級
   アルキル基、置換もしくは非置換フェニル基、置換もし
   くは非置換フェニル低級アルキル基又はジフェニル低級
   アルキル基を表す。） で示される酢酸誘導体とを縮合反応させ、要すれば生成
   物をその薬理的に許容しうる塩にすることを特徴とする
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｑ、Ｒ＾４及び
   ｎは前記と同一意味を有する。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる塩の製法。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ
   ＾２＾１は低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニ
   ル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基又は
   ジフェニル低級アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキル基又
   は置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基、Ｑは（
   ｉ）単結合手又は（ｉｉ）オキソ基もしくは低級アルコ
   キシ基で置換されていてもよいアルキレン基もしくは低
   級アルケニレン基、Ｒ＾４は（ｉ）水素原子；（ｉｉ）
   低級アルキル基；（ｉｉｉ）Ｎ−フェニル−Ｎ−低級ア
   ルキルアミノ基；（ｉｖ）置換基を有していてもよいフ
   ェニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、ベンゼ
   ンスルホニルアミノ基、１，４−ベンゾキノニル基もし
   くはベンジルチオ基：又は（ｖ）置換基を有していても
   よい複素環式基、ｎは２又は３を表す。）で示される化
   合物を加水分解もしくは還元することを特徴とする一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｑ、Ｒ＾４及びｎは前記
   と同一意味を有する。） で示されるカルボン酸化合物又はその薬理的に許容しう
   る塩の製法。 ７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ
   ＾２は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは非置換
   フェニル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル
   基又はジフェニル低級アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル基又は置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基、
   Ｑは（ｉ）単結合手又は（ｉｉ）オキソ基もしくは低級
   アルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基もし
   くは低級アルケニレン基、Ｒ＾４は（ｉ）水素原子；（
   ｉｉ）低級アルキル基；（ｉｉｉ）Ｎ−フェニル−Ｎ−
   低級アルキルアミノ基；（ｉｖ）置換基を有していても
   よいフェニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、
   ベンゼンスルホニルアミノ基、１，４−ベンゾキノニル
   基もしくはベンジルチオ基；又は（ｖ）置換基を有して
   いてもよい複素環式基、ｎは２又は３を表す。） で示されるカルボン酸化合物もしくはそのカルボキシル
   基における反応性誘導体と一般式 ＨＯ−Ｒ＾２＾１ （但し、Ｒ＾２＾１は低級アルキル基、置換もしくは非
   置換フェニル基、置換もしくは非置換フェニル低級アル
   キル基又はジフェニル低級アルキル基を表す。） で示されるアルコール化合物とを縮合反応させ、要すれ
   ば生成物をその薬理的に許容しうる塩にすることを特徴
   とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３、Ｑ及びＲ＾
   ４は前記と同一意味を有する。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる塩の製法。 ８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ
   ＾２は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは非置換
   フェニル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル
   基又はジフェニル低級アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル基又は置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基、
   Ｒ＾４＾１は低級アルキル基又はフェニル低級アルキル
   基、ｎは２又は３を表す。） で示される化合物又はその塩とハロゲノぎ酸の酸ハライ
   ド又はエステルとを反応させて一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼ （但し、Ｒ＾５はハロゲン原子又はエステル残基を表し
   、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは前記と同一意味
   を有する。） で示される化合物とし、ついで該化合物よりＮ−置換ア
   シル基を除去し、要すれば該化合物を薬理的に許容しう
   る塩とすることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ （但し、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは前記と同
   一意味を有する。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   の製法。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ
   ＾２は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは非置換
   フェニル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル
   基又はジフェニル低級アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル基又は置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基、
   ｎは２又は３を表す。）で示される化合物と一般式 Ｙ＾２−Ｑ＾２−Ｒ＾４ （但し、Ｙ＾２は反応性残基、Ｑ＾２は（ｉ）単結合手
   又は（ｉｉ）オキソ基もしくは低級アルコキシ基で置換
   されていてもよいアルキレン基もしくは低級アルケニレ
   ン基、Ｒ＾４は（ｉ）水素原子；（ｉｉ）低級アルキル
   基；（ｉｉｉ）Ｎ−フェニル−Ｎ−低級アルキルアミノ
   基；（ｉｖ）置換基を有していてもよいフェニル基、フ
   ェニルオキシ基、フェニルチオ基、ベンゼンスルホニル
   アミノ基、１，４−ベンゾキノニル基もしくはベンジル
   チオ基：又は（ｖ）置換基を有していてもよい複素環式
   基、ｎは２又は３を表す。） で示される化合物とを反応させ、Ｑ＾２がオキソ基置換
   アルキレン基もしくは低級アルケニレン基である場合に
   は、所望により還元し、要すれば生成物をその薬理的に
   許容しうる塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｑは（ｉ）単結合手又は（ｉｉ）オキソ基もし
   くは低級アルコキシ基で置換されていてもよいアルキレ
   ン基もしくは低級アルケニレン基、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びｎは前記と同一意味を有する。）
   で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる塩の製法。