JPH03163017A - 抗癌活性増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式（Ｉ） または、 一般式（ＩＩ） Ｒ （式中、 Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒ３およびＲ４は水素まｔ；はメ チ ル基であり、 Ａ１ Ｂは一緒になって結合手、 またはＡが水 素、 Ｂがヒドロキシル基であり、 Ｒ，は水素または下式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ４、ＡおよびＢは上述の
とおりである）で表わされる基である）で表わされるナ
フトーγ−パイロン化合物を活性成分として含有する抗
癌剤および抗癌活性増強剤に関する。

本発明はさらに、他の抗癌剤または抗癌活性増強剤に、
上記化合物を配合したものを活性戊分として含有する抗
癌剤または抗癌活性増強剤に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする課題）最近、白
血病、悪性リンパ臘などの制癌剤あるいは抗癌剤が種々
開発されている。しかしながら、いずれの薬剤も癌を完
全に治癒または静癌化するものではない。

例えば、アドリアマイシンはその抗癌スペクトルの広い
ことが特色であり、乳癌、膀胱癌、肺癌、皐丸腫瘍、悪
性リンパ腫そして急性白血病などに対する抗腫瘍効果が
知られている。しかしながら、これらの薬効にも限度が
あり、また薬剤耐性の問題、すなわち使用したアドリア
マイシンに対して耐性を示す癌細胞が発現し始め、しか
も厄介なことには、このアドリアマイシン耐性癌細胞は
、他の薬剤に対しても耐性を示す（多剤耐性）という様
な問題も生じてくる。

かかる問題は、アドリアマイシンに限ったものではなく
、他の薬剤に関しても同様である。

本発明者らは、かかる薬剤耐性腫瘍細胞に対して有効で
ある化合物を検討しｔ；結果、上記記載の式（Ｉ）また
は（ＩＩ）のナフトーγ−パイロン化合物がアドリアマ
イシン、ピンクリスチンなどの抗癌剤の抗癌活性、特に
薬剤耐性のできた癌細胞に対する薬効を増強せしめる作
用のあることを見い出し、本発明を完戊した。

（課題を解決するための手段） すなわち、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉｔ）のナ７ト
ーγ−パイロン化合物を有効成分として含有する抗癌剤
を提供するものである。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、それ自体公知の化
合物であり、例えば、杭カビ活性を有する一連の化合物
として既に報告されている（Ａｇｒ．　Ｂｉｏｌ，　Ｃ
ｈｅｗ．，　Ｖｏｌ．３０．　Ｎｏ．２，　１０７−１
１３（Ｉ９６６）；　Ｊ．　Ａｇｒｉｃ．　Ｆｏｏｄ　
Ｃｈｅｍ．，　Ｖｏｌ．２７，　Ｎｏ．６．１３４７〜
ｌ３５１　（Ｉ９７９）；　Ｔｅｔｒａｈｓｄｒｏｎ，
　Ｖｏｌ．４０，　Ｎｏ．１９．　３６１７〜３６２４
　（Ｉ９８４）を参照されたい。〕。

本発明は、さらに、式（Ｉ）または（ｒ１）のナ７トー
γ−パイロン化合物を有効戊分として含有する抗癌活性
増強剤を提供するものであり、特に他の抗癌剤に該化合
物を配合して調製される抗癌剤を提供するものである。

本発明は、特に式（Ｉ）または（Ｉ＋）の化合物が低用
量で優れた効果を示し、特定の薬剤耐性腫瘍細胞および
多剤耐性＠瘍細胞に対して有効に抗癌活性を示すという
点に特徴を有するものであり、また抗癌剤と併用するこ
とにより、その抗癌活性を顕著に増強するという点にお
いて特異的なものである。

本発明の式（Ｉ）または（Ｕ）のナフトーγ−パイロン
化合物の具体例として、次のものが示される。

才一ラスペロンＡ： オーラスペロンＢ： オーラスペロンＣ： オーラスペロンＤ： オーラスペロンＥ： シアンハイド口・オーラスペロンＣ： イソオーラスペロンＡ： ホンセシノンＡ： ホンセシノンＢ： ホンセシノンＣ： フラボスペロン： Ｍｅ ルブロフザリン： ノレブロ７ザリンＢ： 本発明によれば、これらのナフトーγ−パイロン化合物
は単独投与または他の抗癌剤と組み合わせて投与されう
るが、その際ｌ日当りの投与量は、投与方法および対象
疾患に応じて適宜増減することができ、一般には１．０
１９〜２ｇ７日の範囲内の量である。特に、式（Ｉ）ま
たは（ＩＩ）の化合物を抗癌剤として単独で経口的に投
与する場合は約１　０ｔａｙ〜約２９／日が適当であり
、非経口的に投与する場合１よ約４１１１９〜約１９／
Ｅｌが適当である。また、他の抗癌剤と組み合わせて用
いる場合は、その抗癌剤の種類により異なるが一般には
他の抗癌剤の投与量は常用量であり、式（Ｉ）または（
Ｉｆ）の化合物の投与量は、上記単独投与の場合より低
い投与量とすることができる。

上記したナフトーγ−パイロン化合物は、下記するよう
に単独でまたは他の抗癌剤と併用して抗癌剤として効果
を発揮する。殊に、他の抗癌剤と組み合わせた場合には
それぞれの効果を増強するものである。このナフトーγ
−パイロン化合物と併用しうるこれらの抗癌剤の具体例
としては、ピンクリスチン、アドリアマイシン、ザノレ
コマイシン、カノレチノフイリン、マイトマイシンＡ１
マイトマイシンＢ１マイトマイシンＣ１クロモマイシン
、プレオマイシン、ダウノルビシン、５−フルオロウラ
シルなどを挙げることができる。

次に、本発明の抗癌剤および抗癌活性増強剤についての
インビト口における薬効について説明する。

ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（ＫＢ−３−１）の薬剤耐性
株（ＫＢ−Ｃ−２）細胞Ｉ　Ｘ　１０’個を６０ｍｍ径
のシャーレ中でイーグル培地にてｌ８時間培養後、アド
リアマイシン、ピンクリスチンおよび下記する表１のナ
７トーγ−パイロン系化合物のそれぞれを種々の濃度で
添加してさらに２日間培養した．容器底面に接着して増
殖した細胞を０．２５％トリプシンで処理して細胞懸濁
液としｔ；後、細胞数を血球計算板で算出し、それぞれ
の化合物について細胞増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ
，。）を算出した。その結果、すべての化合物に癌細胞
の増殖抑制作用が認められた。

表 ｌ アドリアマイシン ピンクリスチン オーラスペロンＡ 〃　　　Ｂ 〃　　　Ｃ 〃　　　Ｄ ルブロ７ザリンＢ ３３ ホンセシンＢ ！９ フラボスペロン ７０ さらにまたＫＢ−Ｃ−２ＪＩＢ胞ＩＸＩＯ’個を６（Ｉ
＋ｍ径のシャーレ中でイーグル培地にて１８時間培養後
、アドリアマイシン、ピンクリスチンおよび表１のナ７
トーγ−バイロン系化合物をそれぞれのＩＣ，。値の１
７４の濃度で単独または組み合わせて添加し、さらに２
日間培養した。容器底面に接着して増殖した細胞を０．
２５％トリプシンで処理して細胞懸濁液としｔ；後、細
胞数を血球計算板で算出した。その結果、アドリアマイ
シン、ピンクリスチンおよび試験しｔ；すべてのナ７ト
ーγ−パイロン系化合物単独では細胞の増殖抑制は認め
られなかった．これに対し、すべてのナフトーγ−パイ
ロン系化合物とアドリアマイシンまたはピンクリスチン
とを組み合わせたものでは薬剤耐性細胞に対するこれら
の化合物の細胞増殖抑制効果が増強されることが認めら
れた．以上の結果は表２に示される． 表　　２ 抗癌作用の増強 化　　合　　物 無添加 ピンクリスチン　（０．５）本 アドリアマイシン（２．０） オーラスペロンＡ（５） ／／　　　　　＋ピンクリスチン　（０．５）〃　　　
＋アドリアマイシン（２．の オーラスペロンＢ（４．５） ／／　　　　　＋　ピンクリスチン　（０．５）／／　
　　　＋アドリアマイシン（２．０）オーラスペロンＣ
（５） 〃　　　＋ビンクリスチン　（０．５）／ｌ　　　＋ア
ドリアマイシン（２．０オーラスペロンＤ（９） ／／　　　　　＋　ピンクリスチン　（０．５）〃　　
　＋アドリアマイシン（２．０ 化　　合　　物 ジアンハイド口・オーラスベロンＣ　（５）／ｌ　　　
　＋　ピンクリスチン　（０．５）１１　　　　＋アド
リアマイシン（２．０）ルブロフザリンＢ（８．３） ｌ／　　　　＋ピンクリスチン　（０．５）〃　　　　
＋アドリアマイシン（２．０ホンセシンＢ（４．８） ／ｌ　　　　＋　ピンクリスチン　（０．５）／／　　
　　　＋アドリアマイシン（２．０）フラボスペロン（
Ｉ８） ｌ／　　　＋ビンクリスチン　（０．５）／／　　　　
＋アドリアマイシン（２．０）比細胞増殖率 ＊（）内数値は薬剤濃度μｇ／ｍＱ，それぞれ＋ＣＳ．
値の１／４の濃度に設定した。

つぎにヒト鼻腔表皮由来細胞（ＫＢ−３−１）およびソ
（７）　薬剤耐性株（ＫＢ−Ｃ−２）　ｍ胞ＩＸＩＯ’
個を６０ｍｍ径のシャーレ中でイーグル培地にて１８時
間それぞれ培養後、ＫＢ−３−１細胞には種々濃度の下
記する表３に記載の制癌剤を添加し、またＫＢ−Ｃ−２
細胞にはナフトーγ−パイロン化合物と同じく表３に記
載の制癌剤を種々の濃度で組み合わせて添加し、２日間
培養した。容器底面に接着して増殖した細胞を０．２５
％トリブシンで処理して細胞懸濁液とした後、細胞数を
血球計算板で算出し、各条件における制癌剤のＩＣ．を
算出した。

その結果、薬剤耐性株（ＫＢ−Ｃ−２）細胞に対する制
癌剤のＩＣｓ。値はナ７トーγ−パイロン系化合物が存
在することによって感受性株（ＫＢ−３−１）細胞に対
するＩｃｅｓ値に近づくことが認められ、ナフトーγ−
パイロン系化合物が癌の薬剤耐性を克服する作用を有す
ることが認められた。以上の結果は表３に示される。

７／ 以下に、本発明の抗癌剤または抗癌活性増強剤を含む医
薬の処方例を示す。

例ｌ　カプセル剤 〔処　方〕 オーラスペロンＡ　　　　　　　　　２０．０ｍｇトウ
モロコシデンプン　　　　　１２８．５１１９全量（ｌ
カプセル当り）　　　　１５０．０１９オーラスペロン
Ａに、トウモロコシデンプンを加え、粉末のまま、また
は顆粒状にし、次いでステアリン酸マグネシウムを加え
て均等に混和した後、硬質カプセルに充填した。

例２　カプセル剤 〔処　方〕 オーラスペロンＡ　　　　　　　　　　５０ｍ９ビンク
リスチン　　　　　　　　　１０ｍ１ｇトウモロコシデ
ンプン　　　　　　１３８１１９全量（カプセル当り）
　　　　　　　２００ｍｇオーラスペロンＡおよびピン
クリスチンにトウモロコシデンプンを加え、顆粒状とし
たのち、ステアリン酸マグネシウムを加え均等に混和し
、硬質カプセルに充填した。

なお、他の抗癌剤を併用するカプセル剤も同様に製造し
た。

例３　　注　　射　　剤 オーラスペロンＢ　　５９、落下生油適量およびベンジ
ルアルコールｌ９を混和し、さらに落下生油を使用して
全量を１００ｃｃとした。この溶液を無菌操作によりア
ンプルにｌｃｃ分注して融閉し　Ｉこ　。

例４　　注　　射　　剤 オーラスペロンＢ　５ｇ、ピンクリスチン５ｇ、落下生
油適量およびベンジルアルコール１９を混和し、さらに
落下生油を使用して全量を１００ｃｃとした。この溶液
を無菌操作によりアンプルにｌ　ｃｃ分注して融閉した
。

なお、他の抗癌剤を併用する注射剤も同様に製造した。

例５　脂肪乳剤 日局大豆油２０ｇにオーラスペロンＢ　　４．Ｏｇヲ加
え、加温して溶解し、これに精製大豆リン脂質２．４ｇ
およびグリセリン５ｇを加え、加温しながら激しく撹拌
して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジ
ナイザーで撹拌し粗乳化液を調製した。この粗乳化液を
さらにマントンガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳
化させた後、蒸留水を加えて２００ｍｌ２とすることに
より、極めて微細な脂肪乳剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素ま
   たはメチル基であり、 Ａ、Ｂは一緒になって結合手または、Ａが水素、Ｂがヒ
   ドロキシル基であり、 Ｒ＿５は水素または下式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ＡおよびＢ
   は上述のとおりである）で表わされる基である） で表わされる化合物を活性成分として含有する抗癌およ
   び抗癌活性増強剤。