JPH03163078A - 光学活性な縮環複素環化合物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 皮呈上坐剋里公互 本発明は、抗不整脈作用等の優れた薬理作用を有し、医
薬として有用な光学活性な縮環複素環化合物及びその薬
理許容し得る塩並びにそれらの製法に関する． 縮環複素環化合物、例えば、次式 （’ＩＭ υ を有する化合物は、抗不整脈作用等を有し、医薬として
有用であることが知られている（例えば、特開昭６１−
２７９８６号）。

しかしながら、知られている製法では、目的化金物がラ
セミ体で得られ、生理活性が著るしく優れ得る光学活性
体を得るためには、目的化合物を光学分割する必要があ
る。そして、これらの化合物の光学分割は、知られてお
らず、簡易な操作で、高収率かつ高純度で縮環複素環化
合物の光学活性体の製法の開発が要望されている。

が”しよ゛と　る 本発明者等は、より優れた生理活性を有する化合物を得
ること及び高収率かつ高純度で、縮環複素環化合物の光
学活性体を製造することを目的として、長年に亘り、縮
環複素環化合物について鋭意検討を重ね、１つの原料に
ついて光学活性体を使用することによって、簡易な操作
を用い、しかも高収率、高純度で光学活性体を得ること
ができ、１つの光学活性体が優れた生理活性を有するこ
とを見出して、本発明を完威した。

〔発明の構戒〕

本発明の光学活性な縮環複素環化合物は、を有する。

上記式中、Ｒｌは、水素原子又はＣＩ　　Ｃ４アルキル
基を示し、れ及びＹ，は、同一又は異なって、水素原子
又は水酸基を示し、Ｚは、アミノ基、モノ若しくはジー
（Ｃ．−Ｃ４アルキル）アミン基（該アルキル基は水酸
基で置換されていてもよい）又は酸素若しくは硫黄原子
で中断されていてもよい３乃至６員環状アミノ基を示す
。

Ｒ′等が示すＣ＋　　Ｃａアルキル基は、例えば、メチ
ル、エチル、プロビル、イソブロビル、ブチル、イソブ
チルであり得、好適には、メチル、エチルである。

Ｚが示すモノ若しくはジー（Ｃ，一Ｃ，アルキル）アミ
ノ基（該アルキル基は水酸基でｆｔＡされていてもよい
）は、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロビルアミノ、フチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエ
チルアミノ、メチルブロピルアミノ、メチルプチルアξ
ノ、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノであり得、好
適には、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、又はビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基
である。

Ｚが示す酸素原子若しくは硫黄原子で中断されていても
よい３乃至６員環状アごノ基は、例えば、アジリジニル
、アゼチジニル、ビロリジル、ビペリジル、モルホリニ
ル、チオモルホリニルであり得、好適ニは、ピロリジル
基又はピペリジル基である。

又、Ｚの配位は、β一配位が好ましい。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、常法に従
って無機酸または有機酸と反応させて、薬理上許容し得
る酸付加塩とすることができる。

そのような無機酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸の塩、有機酸塩と
しては、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸
、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスパラ
ギン酸、安息香酸などの有機カルボン酸の塩、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−１ルエンスルホン酸などのスルホン酸の塩等をあげる
ことができる。

また、一般式（１）を有する化合吻は、好適には、 １）　　Ｒ’が水素原子、メチル基又はエチル基（特に
好適には、水素原子）である化合物、２）ｘ，が水酸基
であり、Ｙｂが水素原子である化合物、および ３）　　Ｚが、アミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ξノ基、ジエチルアミノ基、ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ基、ピロリジル基又ハヒヘリジル基（特に好
適には、アミノ基、エチルアミノ基又はジメチルアミノ
基）である化合物をあげることができる。さらに以下の
化合物を具体的に例示することができる。

６−ＯＨ ６−ＯＨ ６−ＯＨ ７−０１｛ ７−ＯＨ ６−ＯＨ ６−ＯＨ ６−ＯＨ ６−０｝１ ６−ＯＨ ６−ＯＨ ６−ＯＨ −ＮＨ． ＮＨｔ ＮＨｚ −ＮＨ． −ＮＨ２ −Ｎ（ＣＨ３）２ ＮＨＣｚＨｓ Ｎ　（ＣＨｚＣＨｚＯＨ）　ｚ Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２ ＮＨＣ｝Ｉ：１ ”　ＮＨ　ＣＣＨｚＣＨｚＯＨ）　ｚ Ｎ（ＣＨＩ）！ ＣＨ． ＣＨ， ＣｚＨｓ ｃ２Ｈ， ６−ＯＨ ６〜０｝１ ６−０｝１ ６、ＯＨ ＮＨＣｚＨｓ Ｎ　（ＣＨｚＣＨｚＯＨ）　ｚ −　Ｎ　（ＣＨ　ｘ）ｚ ＮＨＣｚＨｓ 本発明の化合物（１）は、以下の方法に従って容易に製
造さる。

（ＩＩ） （ＩＩＩ） Ｒ″ 上記式中、 Ｒ１、 Ｘ１ ＹＩ， およびＺは、 前述したものと同 意義を示し、 Ｒ２は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｒ３は、Ｃ，−
Ｃ，アルキル基、Ｃ：ｌ　　Ｃｂアルケニル基又はＣ？
　　ＣＩ。アラルキル基を示し、Ｘ，およびＹ１は、同
一または異なって、水素原子又は保護された水酸基を示
す。

Ｒ２が示すカルボキシ基の保護基は、有機化学において
使用されるカルボキシ基の保護基なら特に制限されない
が、例えば、Ｃ＋　　Ｃ４アルキル基、Ｃ３一Ｃ６アル
ケニル基又はＣ．−Ｃ．。アラルキル基をあげることが
できるが、好適には、Ｃｔ　　Ｃ４アルキル基又はＣｖ
−Ｃ＋ｏアラルキル基である。

ＲＺ，　Ｒｊ等が示すＣ３−ＣＩ，アルケニル基は、例
えば、アリル、メタアリル、２−プテンー１−イル、２
一ペンテン−１−イル、２−ヘキセンー１−イルであり
得、好適には、Ｃ．−Ｃ４アルケニルである。

Ｒｔ，Ｒ３等が示すＣ７−Ｃ．。アラルキル基は、Ｃ＋
一０４アルキル、Ｃ，−Ｃ．アルコキシ、ハロゲン（例
えば弗素、塩素、臭素、沃素等）若しくはニトロで置換
されていてもよいフェニルーＣＣ．−Ｃ４）アルキル基
で、例えば、ベンジル、フエネチル、プロビルフエニル
、プチルフエニル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ〜メチルベンジルで
あり得、好適には、ＣＩ一Ｃ４アルコキシ若しくはニト
ロで置換されていてもよいベンジルである。

Ｘ，及びＹ，に含まれる水酸基の保護基は、有機化学で
使用される水酸基の保護基なら特に制限されないが、例
えば、ＣＩ−Ｃ．アルキル基、Ｃ，−Ｃｈアルケニル基
又はＣ，−Ｃ．。アラルキル基をあげることができるが
、好適には、Ｃ．−Ｃ４アルキル基又はＣ７　　Ｃｔｏ
アラルキル基である。

（ａ）　　第ｌ工程 第１工程は、一般式（ｍＶ）を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、一般式（ｎ）を有するインドー
ル化合物と一般式（ＩＩＩ）を有するシクロヘキセニル
酢酸の反応性誘導体を反応させることによって達成され
る。

使用される化合物（ＩＩ［）の反応性誘導体としては、
化合物（Ｉ［［）の酸クロリド、酸ブロミドのような酸
ハライド、化合物（ＩＩＩ）の酸無水物、化合物（ｎＩ
）と酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、ｐ−メ
チル安息香酸のような有機カルボン酸との混合酸無水物
又は化合物（ｎｌ）とモノメチルカーボネート、モノエ
チルカーボネート、モノイソプチルカーボネートのよう
なモノ低級アルキルカーボネートとの混合酸無水物をあ
げることができるが、好適には、酸ハライドである．こ
れらの反応性誘導体は、化合物（ＩＩＩ）と相当するハ
ライド（チオニルクロリド、チオニルプロミド、化合物
（ＩＩＩ）の酸クロリド、アセチルクロリド、安息香酸
クロリド、メチルギ酸クロリド、イソブチルギ酸クロリ
ド等）と反応させることによって容易に製造される。

又、化合物（ｎ）は、好適には、化合物（ＩＩ）のナト
リウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩が使用さ
れるが、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアニリ
ン等の有機アミンの存在下で、化合物（ＩＩ）を使用す
ることもできる．使用される溶剤としては、反応に関与
しなければ、特に限定されないが、例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアごドのよ
うなアごド酸、アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類をあげることができるが、好適には、エーテル
類又はアξド類である． また、有機アミンの存在下、化合物（Ｉｆ）を使用する
場合には、好適な溶剤として、メチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類もあげることが
できる。

反応温度は、使用する原料化合物等により異なるが、通
常Ｏ″Ｃ乃至５０゜Ｃ（好適には室温付近）であり、反
応に要する時間は、反応温度等により異なるが、３０分
間乃至１５時間（好適には、１時間乃至１０時間）であ
る。

反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って、採取す
ることができる。例えば、反応液に水を加え、非水溶性
有機溶剤で抽出し、溶剤を留去することによって得るこ
とができる．また、必要に応じて、常法、例えば、再結
晶法、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィーによりさらに精製することもできる。

本工程の原料化合物（■）は、公知化合物であるか又は
公知の方法に従って容易に製造される（例えはＨｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ．　２７．　１２５３（１９８８））
　．又、化合物（ＩＩＩ）は、公知又は公知の方法に従
って得られる（例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ＋　８２９一般式 （式中、Ｒｌは、前述したものと同意義を示す．）を有
する光学活性なアルコール体を、オルト酢酸エチル、オ
ルト酢酸メチルのようなオルト酢酸低級アルキルエステ
ルと酸触媒（例えば、２−ニトロフェノール、２，４−
ジニトロフェノールのようなフェノール類、プロピオン
酸、酪酸のような脂肪酸類等）の存在下、５０゜Ｃ乃至
２００″Ｃで、１０時間乃至１００時間加熱した後、ア
ルカリ加水分解することによって得られる． （ｂ）　　第２工程 第２工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤の存在下又は非存在下、触媒の存在下
又は非存在下、化合物（ＩＶ）を加熱することによって
達成される。

使用される触媒としては、塩化アルミニウム、四塩化ス
ズ、三弗化硼素、塩化第二鉄、四塩化チタンなどのルイ
ス酸類をあげることができる。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ、特に
限定されないが、例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、メシチレン、テトラヒドロナフタ
レン、ビフエニルのような炭化水素類、エーテル、テト
ラヒド口フラン、ジオキサン、ビフェニルエーテルのよ
うなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トア稟ドのようなアミド類、メチレンクロリド、クロロ
ホルム、クロロ汝ンゼン、ジクロ口ベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類をあげることができるが、好適には
、炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類である。

反応温度は、使用する原料化合物等により異なるが、通
常５０゜Ｃ乃至２５０゜Ｃ（好適には７　０　’Ｃ乃至
２　０　０　’Ｃ　’）であり、反応に要する時間は、
反応温度等により異なるが、１時間乃至４８時間（好適
には、１０時間乃至３０時間）である。

又、本反応は、常圧の他に、加圧下でも行うことができ
る。

反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って、採取す
ることができる。例えば、溶剤を留去すること又は反応
液に水を加え、非水溶性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる。また、必要に応じ
て、常法、例えば、再結晶法、薄層クロマトグラフイー
、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製すること
もできる。

又、目的物を単離せず、次の工程に使用することもでき
る。

又、本工程辷おいて、側鎖の二重結合に関してトランス
の化合物（ＩＶａ）からβ一エステル体（Ｖａ）が、モ
してシス化合物（ＩＶｂ）からα一エステル体（Ｖｂ）
が、それぞれ立体選択的に製造される。

（ＩＶａ） （Ｖａ） （ＩＶｂ） （Ｖｂ） さらに又、 本工程において、 化合物（Ｖｌ） と同 様な位置に二重結合を有する化合物 （Ｖ） の二重 結合の位置異性体 （Ｖ′ が得られることもある４ （Ｖ′　） （Ｃ）　　第３工程 第３工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（Ｖ）を異性化させ、次いで、カルボキ
シ基の保ｉ！基（Ｒ２）を除去することによって達成さ
れる。

異性化反応は、不活性溶剤中、触媒の存在下または不存
在下（好適には、触媒の存在下）化合物（Ｖ）を加熱す
ることによって行われ、前記化合物（Ｖ′）が得られる
。

使用される触媒としては、パラジウムー炭素、金属銀、
金属パラジウム、トリス（トリフェニルホスフィン）ロ
ジウムクロリド、塩化ロジウム、塩化第一銅、塩化ルテ
ニウム、鉄ペンタカルボニルのような金属触媒、塩酸（
または塩化水素）、硫酸、リン酸のような無機酸、酢酸
、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸のような
有機酸、塩化アルミニウムのようなルイ・ス酸等をあげ
ることができるが、好適には無機酸である。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ、特に
限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、
テトラヒド口フラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ジメチルホルムアξド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類、メタノール、エタノール、プロビルアルコー
ルのようなアルコール類をあげることができるが、好適
には、エーテル類又は芳香族炭化水素類である。

また、異性化の反応条件とＲ２の除去の反応条件が、同
様の場合には、異性化とともにＲ２が除去される。

反応温度は、使用する触媒等により異なるが、通常４０
’Ｃ乃至１２０″Ｃ（好適には６０゜Ｃ乃至１００’Ｃ
）であり、反応に要する時間は、反応温度等により異な
るが、１０分間乃至１０時間（好適には、３０分間乃至
５時間）である。

反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って、採取す
ることができる。例えば、溶剤を留去すること又は反応
液に水を加え、非水溶性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる，また、必要に応じ
て、常法、例えば、再結晶法、薄層クロマトグラフィー
、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製すること
もできる．又、目的物を単離せず、次の工程に使用する
こともできる。

Ｒｔの除去は、通常、加水分解により行われる。

本工程の加水分解反応は、通常の加水分解の条件なら特
に限定なく行われるが、好適には、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ（特に好適には、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム）の存在下、水、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、又は含水アルコール類のような不活
性溶剤中、室温乃至ｓｏ’ｃで、３０分間乃至２４時間
反応させることにより行われる。

また、Ｒ２が７ラルキル基の場合には、相当する化合物
（Ｖ）を接触還元することによっても化合物（Ｖｌ）を
製造することができる。

使用される水素圧は常圧乃至５気圧である，使用される
触媒としては、例えば、パラジウムー炭素、酸化白金、
ラネーニッケル等をあげることができるが、好適には、
パラジウムー炭素である。

使用される溶剤としては、本反応に関与しなければ特に
限定されないが、例えば、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげることが
できるが、好適には、エーテル類又はアルコール類であ
る。

反応温度は、０゜Ｃ乃至５０’Ｃ（好適には、室温）で
あり、反応に要する時間は、反応温度等により異なるが
、通常１時間乃至ｌ５時間である。また、Ｒ２がｐ−メ
トキシベンジル基の場合には、不活性溶剤中、酸（例え
ば、塩化水素、臭化水素、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸のような有機カルボン酸）と室温
乃至１００″Ｃで、３０分間乃至１０時間処理すること
によっても除去反応が行われる． Ｒ２がＣ３　　Ｃｂアルケニル基の場合には、相当する
化合物（Ｖ）を、不活性溶剤中、パラジウム錯体の存在
下、プロトン供与化合物と反応させることによっても、
化合物（Ｖ［）を製造することができる。

使用されるパラジウム錯体は、Ｏ価のパラジウムに、例
えば、トリフエニルホスフィン、トリｎ一プチルホスフ
ィン、トリエチルホスファイトのような有機リン化合物
が配位しているものをあげることができるが、好適には
、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（
０）である。

使用されるプロトン供与化合物は、例えば、ギ酸、酢酸
、安息香酸のような有機カルボン酸、フェノール、クレ
ゾールのようなフェノール類、マロン酸ジエチル、アセ
ト酢酸エチルのような活性メチレン化合物をあげること
ができるが、好適には、有機カルボン酸である。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に限
定されないが、例えば、ヘキサン、ベンゼンのような炭
化水素類、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタ
ノール、ｔｅｒ　ｔ−ブタノールのようなアルコール類
、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢
酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、
ジメチルスルホキシド等をあげることができるが、好適
にはハロゲン化炭化水素類である。

またこれらの溶剤は適宜混合して使用してもよい。

本反応は窒素気流中でＯ乃至４０゜Ｃで行われ、反応時
間は反応温度によって異なるが、通常は３０分乃至２４
時間であり、攪拌下あるいは放置することによって行な
われる。

反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って、採取す
ることができる。例えば、反応液を冷却し、析出する結
晶をが取すること又は、不溶物が存在する場合には口刑
し、水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、水層を酸性
にして、水不溶性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去するこ
とよって得ることができる。また、必要に応じて、常法
、例えば、再結晶法、薄層クロマトグラフイー、カラム
クロマトグラフィーによりさらに精製することもできる
。

（ｄ）　　第４工程 第４工程は、一般式（■）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（Ｖｒ）をアジド化した後、加熱して、ク
ルチウス転位を行い、一般式Ｒ’ＯＨ　　　　　　　　
　　　　　（　ＩＸ　）（式中、Ｒ３は、前述したもの
と同意義を示す。）を有する化合物を反応させることに
よって達威される。

アジド化反応は、不活性溶剤中、化合物（Ｖｌ）の反応
性誘導体を、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ
化カリウムのようなアジ化アルカリ金属塩と反応させる
ことによって行われる。

使用される化合物（Ｖｌ）の反応性誘導体は、例えば、
相当する化合物の酸クロリド、酸ブロミドのような酸ハ
ライド、相当する化合物と酢酸、プロピオン酸、安息香
酸のような有機カルボン酸との混合酸無水物、相当する
化合物とモノメチルカーボネート、モノエチルカーボネ
ート、モノイソプチルカーボネートのようなモノ低級ア
ルキル炭酸との混合酸無水物をあげることができるが、
好適には、酸ハライド又はモノ低級アルキル炭酸との混
合酸無水物である。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ、特に
限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトア藁ドのようなアミド頚、ア
セトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸メ
チル、酢酸エチルのようなエステル類、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこ
れら有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができるが
、好適には、ケトン類、含水ケトン頚又はエーテル類で
ある． 反応温度は、使用する原料化合物等により異なるが、通
常−１０゜Ｃ乃至５０″Ｃ（好適には０゜Ｃ乃至室温）
であり、反応に要する時間は、反応温度等により異なる
が、１０分間乃至１０時間（好適には、３０分間乃至３
時間）である． また、化合物（ＶＩ）とジフェニルリン酸アシドのよう
なリン酸アジド化合物と反応させることによっても、目
的化合物を製造することができる．反応終了後、本反応
の目的物は、常法に従って、反応混合物から採取される
。例えば、水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、溶剤
を留去することによって得ることができる。また、必要
に応じて、常法、例えば、再結晶法、カラムクロマトグ
ラフィー等によりさらに精製することもできる。

アジド化合物から化合物（■）を製造する反応は、不活
性溶剤中、アジド化合物を加熱しクルチウム転位をさせ
た後、化合物（ＩＸ）と反応させることによって行われ
る。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ、特に
限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類、クロロホルム、ＩＩ２−ジクロロエタンのよ
ウナハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類をあげることができるが、好適に
は、芳香族炭化水素類である。

クルチウス転位及び化合物（ＩＸ）との反応の反応温度
は、使用する原料化合物等により異なるが、通常５　０
　’Ｃ乃至２００’Ｃ（好適には７０’Ｃ乃至１５０゜
Ｃ）であり、反応に要する時間は、反応温度等により異
なるが、クルチウス転位反応については、ｌ５分間乃至
６時間（好適には、３０分間乃至３時間）であり、化合
物（ＩＸ）との反応では、３０分間乃至１５時間（好適
には、２時間乃至１０時間）である。

反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って、採取す
ることができる。例えば、溶剤を留去すること又は反応
液に水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる。また、必要に応じ
て、常法、例えば、再・結晶法、薄層クロマトグラフィ
ー、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製するこ
ともできる。

特に、塩化メチレンー酢酸エチルを用いて、再結晶し、
母液から光学純度の高い目的物を得ることができる。

（ｅ）　　第５工程 第５工程は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工
程で、水酸基の保護を除去する反応、式−ＣＯ．Ｒ’を
有する基を除去する反応およびアミノ基をアルキルア逅
ノ基又は環状アミノ基に変換する反応を含み、各反応は
、適宜順序を変えて行うこともできる。

水酸基の保護がアルキル基である場合には、不活性溶剤
中、相当する化合物（■）を酸と反応させることによっ
て行われる。

使用される酸としては、例えば、三臭化ホウ素、三塩化
ホウ素、塩化アルξニウムのようなルイス酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硫酸のような鉱酸をあげることができ
るが、好適には、三臭化ホウ素などのルイス酸である。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような炭化水素類；メチレンクロリド、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭
化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエー　テル類；をあげることができるが、好適
には、ハロゲン化炭化水素類である。

反応温度はＯ″Ｃ乃至８０’Ｃ（好適にはＯ′Ｃ乃至５
０゜Ｃ）であり、反応に要する時間は反応温度等により
異なるが通常、１時間乃至２４時間（好適には３時間乃
至２０時間）である。

本反応の目的物は、溶媒を留去することまたは水不溶性
溶媒で抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶媒を留去することにより得？ことかできる。必要
なら常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等
でさらに精製できる。

水酸基の保護基がアラルキル基の場合には、相当する化
合吻（■）を接触還元することによって保護基の除去が
行われる。本反応は、前記第３工程のＲ２がアラルキル
基の場合の除去反応と同様に行われる。

水酸基の保護基がアルケニル基の場合には、相当する化
合物（■）をパラジウム錯体の存在下、プロトン供与化
合吻と反応させることによって、保護基の除去が行われ
る．本反応は、前記第３工程のＲ２がアルケニル基であ
る場合の除去反応と同様に行われる。

式−ＣＯ■Ｒ３を有する基を除去する反応は、前記Ｒ２
を除去する反応と同様に行われる。また、水酸基の保護
基の除去反応と一ＣＯ■Ｒ３の除去反応の反応条件が同
様の場合には、水酸基の保ｉＷ基と−ｃｏｚＲ３が同時
に除去される。また、−ＣＯＺＲ３を除去した後、水酸
基を保護して、アミノ基のアルキル化反応等を行うこと
もできる。

アごノ基をアルキルアミノ基又は環状アミン基に変換す
る反応は、不活性溶剤中、相当する化合物（１）を、 一般式 Ｒ’−Ｑ　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）又は Ｑ−Ａ−Ｑ’　　　　　　　　　　（Ｘ　Ｉ　）（式中
、Ｒ４は、水酸基で置換されていてもよいＣＩＣ４アル
キル基を示し、Ａは、酸素若しくは硫黄原子で中断され
ていてもよいＣ＋　　Ｃｓアルキレン基を示し、Ｑ及び
Ｑ′は、同一又は異なって、クロロ、ブロモ、ヨードの
ようなハロゲン原子を示す．）を有する化合物と反応さ
せることによって行われる。

使用される化合物（Ｘ）又は（ＸＩ）としては、例えば
、エチルブロマイド、プロビルブロマイド、ブチルブロ
マイド、メチルヨードダイド、エチルヨードダイド、プ
チルヨードダイド、２−クロロエタノール、２−ヨード
エタノール、３−ヨードプロビルアルコール、４−ヨー
ドブタノール、１．２−ジョードエタン、■，３　−ジ
ョードブ口バン、１，４−ジョードフ゛タン、１．４−
ジクロロフ゛タン、１１５−ショードペンクン、１，５
　−ジクロロペンクン、２−クロロエチルエーテル、２
−クロロエチルチオエーテル、２−ヨードエチルエーテ
ル、２−ヨードエチルチオエーテルをあげることができ
る。

本反応は、塩基の存在下に好適に行われ、使用される塩
基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、トリエチルア２ン、ピリジン、ジエチル
アニリンのような有機アミンをあげることができるが、
好適には、アルカリ金属炭酸塩である． 使用される溶剤としては、反応に関与しなければ、特に
限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒド口
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホル
ムアξド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、メ
タノール、工タノール、プロバノールのようなアルコー
ル類、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジク
ロ口エタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル
、酢酸エチルのようなエステル類をあげることができる
が、好適には、芳香族炭化水素類である。

反応温度は、使用する原料化合物等により異なるが、通
常室温乃至２００゜Ｃ（好適には５０゛Ｃ乃至１５０゜
Ｃ）であり、反応に要する時間は、反応温度等により異
なるが、３０分間乃至４８時間（好適には、３時間乃至
２０時間）である。

また、Ｚがジメチルアミノ基である化合物は、常法に従
って、相当するアξン化合物（＋）をホルマリンーギ酸
又はホルマリンー水素化ホウ素ナトリウムと処理するこ
とによっても得ることができる． 反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って、採取す
ることができる。例えば、溶剤を留去すること又は反応
液に水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる．また、必要に応じ
て、常法、例えば、再結晶法、薄層クロマトグラフィー
、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製すること
もできる．〔発明の効果〕 本発明の化合物（１）は、優れた抗不整脈作用を有し、
抗不整脈剤として有用である．その投与形態としては例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤など
による経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、坐剤
などによる非経口投与法があげられる．これらの各種製
剤は通常の製薬技術に従って、目的に応じて生薬に溶解
補助剤、懸濁化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
矯味剤など医薬の製剤分野において通常使用し得る公知
の補助剤を用いて製剤化することができる．その使用量
は、患者の症状、年令、体重等によって異なるが、通常
は威人に対して１回２０ｍｇ乃至２００ｍｇを■日ｉ乃
至３回投与することができる。

また、本発明の光学活性な化合物（１）の製法は、光学
活性な化合物（ＩＩＩ）を原料として使用することによ
って、暦易な操作で、高収率かつ高純度で、優れた抗不
整脈作用を有する光学活性体（１）を製造する方法を提
供することができる。

以下に実施例、参考例及び試験例をあげて、本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらは本発明を何等限定する
ものでない。

実施例１ ベンジル　（Ｅ）−３−　（４−メトキシーＩＨ−イン
ドール−３−イル）プロベノエート（２７．７ｇ）　（
Ｄｆ　トラヒＶＯ７ラン？ａ′ｍ．（１　８　０ｍｌ）
　＆：水冷下、水素化ナトリウム（２．１８ｇ）を加え
３０分攪拌した後、（Ｒ）２−シクロヘキセニルアセチ
ノレクロリド（１４．４２ｇ）のテトラヒド口フラン？
容液（７．７ｄ）を加えた。水冷下、１時間攪拌した後
、希塩酸（９００ａｅ）中に反応液をあけ、塩化メチレ
ンで抽出した．抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、
芒硝で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩化メチ
レン（２００ｄ）に溶かし、イソブロビルエーテル（４
００ｄ）を加え、析出した沈澱を乾燥し、３４．１３　
ｇの標記化合物を得た。

融点　１２２〜１２３゜Ｃ マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　４　２　９　（　？Ｉ
”″）元素分析値：　Ｃ！？Ｈ！？ＮＯ４として計算値
：Ｃ＋７５−５０；　Ｈ，６．３４；　Ｎ．３．２６実
測値：　Ｃ，？５．４３；　Ｈ．６．２８；　Ｎ．３．
２７旋光度　（α）　ｏ　：　　５５．６”　（Ｃ＝１
．０１．　ＣＨＣＩｌ．ｓ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
　１　２）δ：　１．０　〜２．３（６Ｈ，ｍ），２．
６　〜３．０（３Ｈ．ｍ），　３．９３（３Ｈ，ｓ）．
　５．２５（２Ｈ，ｓ），５．６　〜５−９（２Ｈ，ｍ
）＋　６．５０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），　６．７
７（１８，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．　７．１　〜７．６（６
８，ｍ）．　７．７０（ＩＨ，ａ）．８．１２（ＩＨ．
ｄ，Ｊ−８Ｈｚ）．　８．３３（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）（２）　　　　ａＲ　４Ｒ　１２ａＲ　１２ｂＳ　
１　２　３　３ａ　４　５実施例１（１）で合戒した（
Ｒ）ベンジル　（Ｅ）−３−　（１−　（２−シクロヘ
キセン−１−イル）アセチルー４−メトキシ−ＩＨ−イ
ンドール−３一イル）プロペノエート（３２．２ｇ）を
メシチレン（１４０ｄ）に懸濁させ、２４時間加熱還流
した．６０’Ｃにまで冷却してから、４規定の塩化水素
のジオキサン溶液８．　５　ｍｌを加え、８５゜Ｃで１
時間攪拌した．溶媒を留去した後、シＩＪ力ゲル力ラム
クロマトグラフィーを用い精製し、シクロヘキサンー酢
酸エチル（３二ｌ）で溶出される分画より、エステル体
（３６．７ｇ）を黄色の油状吻として得た．この油状物
をテトラハイドロフラン（３２０ｄ）に溶解し、１０％
パラジウムー炭素１．　７　０　ｇを加え、室温にて８
時間水素雰囲気下、激しく攪拌した。ジメチルホルムア
ミド（２５ｏｄ）を加え６０゜Ｃで１時間攪拌した後、
触媒を枦去し、溶媒を留去して得られる結晶を酢酸エチ
ルで洗浄し、乾燥して、２１。４ｇの標記化合物を得た
。

融点　２８８〜２９２゜Ｃ 旋光度　〔α〕。　＋１０４．９゜（Ｃ・１．０２，　
ＤＭＦ）Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）：　３３９　　
（　Ｍ”　）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　δ
：　０．６　〜１．７（６８，ｍ），２．１０〜２．２
５（ＬＨ，ｍ）．　２．４０〜２．５５（２Ｈ，ｍ），
　２．８　〜２．９（２Ｈ，ｍ）．　３．０５　〜４．
３５（３Ｈ，ｍ），　３．８６（３Ｈ，ｓ），６．７８
（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　７．１６（ＩＨ，　Ｌ，
Ｊ＝８Ｈ２），　７．８３（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝８｝１ｚ） 実施例１（２）で得られた（３ａＲ，　４Ｒ，　１２ａ
Ｒ，　１２ｂＳ）　１，　２，３．３ａ，４，５．１１
，１２．１２ａ，１２ｂ−デカヒドロー６−メトキシ−
１１−オキソインドロ（３，２．１−ｉｊ）ベンズ（ｄ
ｅ）キノリン−４−カルボン酸（１１．０５　ｇ）のア
セトン懸濁液（８８＋Ｉｌ）に氷冷下、トリエチルアミ
ン（５．４ｄ）とエチルクロロホルメート（４．６１ｄ
）を加え、３０分攪拌した．そしてアジ化ナトリウム（
３．１４ｇ）の水溶液（１９ｍｊｉ）を加え、水冷下１
時間攪拌した．反応混合物を水中にあけて、塩化メチレ
ンで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した．溶媒を留去して、カルボン酸ア
ジドの無色の結晶（１６、４ｇ）を得た。これをトルエ
ン（１００ｄ）に？Ａ濁し、１．５時間加熱還流した後
、ベンジルアルコール（８．８ｄ）を加え、さらに５時
間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝３　７
　１）で精製し、次いで塩化メチレンーイソプロビルエ
ーテルで再沈澱を行って、１　０．　８　ｇの標記化合
物を得た．このものの光学純度は約７０％ｅｅであった
。さらに塩化メチレンー酢酸エチルを用い再結晶を行い
、ラセミ体の結晶（２．６３ｇ）を除き、母液より光学
純度９６％ｅｅ以上の標記化合’＆７．８７ｇを得た。

融点：２２２〜２２４゜Ｃ 旋光度　〔α〕。：＋８８。６（Ｃ・１．００，ＣＨＣ
　２　＊）Ｍａｓｓスヘクトル（ｍ／ｅ）：　４４４　
（　Ｍ”　）元素分析値（％）　　ＣｚＪｚｓＮｚＯｎ
　（！：　シテ計算値二Ｃ．７２．９５；　Ｈ，６．３
５；　Ｎ，６．３０実測値：Ｃ，７２．８７；　Ｈ，６
．２７；　Ｎ，６．３２ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（／！
３）δ：０．９〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．１　〜２．
４（２１１，ｍ），　　２．６７（ＩＨ，ｄ−ｄ，Ｊ＝
２．１７Ｈｚ）．２．９　〜３−２（４Ｈ＋ｍ）＋　　
３．８７（３Ｂ，ｓ），　　４．０５　〜４．１５（Ｉ
Ｉ，ｍ）．　５．０　〜５．２（３Ｈ，ｍ），　６．６
９（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（ｉｌｌ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ）．　７．３　〜７．４（５｝１，ｍ），　
７．９９（２１｛，ｄ，Ｊ・８Ｈｚ） 実施例１（３）で得られた（３ａＲ，４Ｒ，１２ａＲ，
１２ｂＳ）　　４一ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−
２．　３．　３ａ，　４．　５，１２．　１２ａ，　１
２ｂ−オクタヒド口−６−メトキシインドロＣ３１２，
１　　ｉｊ）ベンズ（ｄｅ）キノリン−１１（ＩＨ）オ
ン（４．５２ｇ）を塩化メチレン（３５ｄ）に懸濁し、
水冷下三臭化硼素の塩化メチレン溶液（３５ｍｆｔ，Ｉ
Ｍ溶液）を加え、室温で１６時間攪拌した。

さらに飽和重曹水（１８０ｄ）の中に反応液を加え、室
温で３０分攪拌した。析出した結晶を炉取し、水洗した
後、メタノール（３５ｍＡ）に懸濁し、４規定塩化水素
一ジオキサン溶液（３．５ｍ）を加え、室温で１時間攪
拌した。次いでイソプロビルエーテル（７０ｄ）を加え
、３０分攪拌後、析出した結晶を炉取し、さらにメタノ
ール、酢酸エチルを用いて再沈澱を行い、３．　３　２
　ｇの標記化合物を得た。

融点＝２６０〜２６５゜Ｃ（分解） 旋光度　（α）　ｏ　　：　＋６５．８°（Ｃ＝０．５
０１　，　Ｈｅ’ｌｌ）Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）
　：　２　９　６　　（　？Ｉ”　）元素分析｛Ｉ！（
％）Ｃ＋ａｌｌｚ。ＮｔＯＺ・ＨＣｆ・３／２Ｈ２０と
して 計算値：　Ｃ，６０．０８；　Ｈ，６．７２；　Ｎ，７
．７８；　ＣＩ！．，９．８５実測値：　Ｃ，５９。９
４；　Ｈ，６．６２；　Ｎ，７．７９；　ｉ，９．８７
ＩＲスペクトル（　，慨！；　ｃｍ−’）　　：　３３
４０＋　　１７１４ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｂ
）　　δ：　０．７　〜１．７（５Ｈ，ｍ），２．１　
　〜２．４（２Ｈ，ｍ）．　　２．５７（ＩＩ｛．ｄ−
ｄ．Ｊ＝２．１７Ｈｚ），３．０　〜３．３（５Ｈ．ｍ
）．　　６．６８（１１｛．ｄ．Ｊ＝８｝ｌｘ），　　
７．０４（ＬＨ，ｔ，Ｊ−８Ｈｚ）．　　７．７１（１
ｆＬｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．　　８．３０（３Ｈ，ｓ）．９
．８１　（ＩＨ，　ｓ） 実施例２ 実施例１（１）と同様にして、ｐ−メトキシベンジル（
Ｅ）−３−　（４−ペンジルオキシーＬＨ−インドール
−３−イル）プロペノエート（４．７３ｇ）と（Ｒ）−
２−シクロへキセニルアセチルクロリド（１．８４ｇ）
の反応から、５．２ｇの標記化合物を得た。

融点　１５５〜１　５　７　”Ｃ 〜？’ｌＲスペクトル（ＣＤＣ　Ａ　ｚ）δ：　１．３
　〜１．８（６Ｈ，ｍ）１．９　〜２．１（３｝！，ｍ
），　３．８１（３Ｈ，ｓ），　５．１５（２Ｈ．ｓ）
，５．２５（３Ｈ．ｓ）．　５．６　〜５．８（２８，
ｍ）．　６．４４（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），　６．
８３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　６．８７（ＩＨ，ｄ
．Ｊ＝８Ｈｚ），７．２　〜７．４（６｝１，ｍ），　
７．５０（ＩＨ，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ）．　７．６９（ＩＨ
ｓ），　８．１１（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　８．３
５（ＩＩ，ｄ．Ｊ＝１６Ｈｚ）実施例２（ｌ）で得られ
た（Ｒ）ｐ−メトキシベンジル　（Ｅ）−３−　（４−
ペンジルオキシー１−（２−シクロヘキセンーｌ−イル
）アセチルーＩＨ−インドール−３−イル〕プロペノエ
ート（３．５０ｇ）をメシチレン（３５ｍ！！．）に懸
濁させ、１　７　０　’Ｃの油浴中で２５ＶＦ間加熱し
た。冷却後、４規定塩化水素のジオキサン溶液（８．２
ｍｆｆｉ）を加え、８５゜Ｃの油浴中で４時間加熱し、
室温で一晩放置した。析出した結晶を炉取し、エーテル
で洗浄して、２．　０　２　ｇの標記化合物を得た，融
点：２６９〜２７１゜Ｃ　（ＥｔＯ｝１−ＣＨＣｊ！　
，再結晶）旋光度　〔α〕。　＋８９．４′（Ｃ＝０．
５０７．０ＭＳＯ）Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）：４
１５　（Ｍ”）元素分析値（％）　　Ｃｚ６ＨｚｓＮＯ
４として計算値：　Ｃ＋７５．１６；　Ｈ，６．０？．
　Ｎ．３．３７実測値：　Ｃ，７５．２０；　Ｈ，６．
０２．　Ｎ，３．５５ＴＲスペクトル（νＡＩＸ　Ｃｌ
’）　：　１７３２１　１７００１　１６７３ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ＆）　　δ：０．６〜１．７（
６Ｈ，ｆｆ１），２．１　〜２．３（１８，ｍ）．　２
．４〜２．６（２Ｈ，ｍ），　２．７〜２．９（２８．
ｍ），　３．０　〜３．４（３Ｈ．ｍ），　５．２０（
２Ｈ，ｓ），　６．９１（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　
７．１６（ＬＨ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），　７．３　〜７．
６（５Ｈ，ｍ），　７．８４（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝８ｔｌｚ
）．　１２．４（ＬＨ，ｂｒｏａｄｓ）実施例１（３）
と同様の方広により、 （３ａ＋？，　４Ｒ，　１２ａＲ， １２ｂＳ）　６−ペンジルオキシ−１．２，３．３ａ，
４．５，１１．１２．１２ａ，　１２ｂ−デカヒドロー
１１−オキソインドロ（３，２．１−ｉｊ）ベンズ（ｄ
ｅ）キノリンヵルボン酸（実施例２（２）（７）化合物
．８３０ｍｇ）から、４０２■の標記化合物を得た。

旋光度　〔α〕。：９０．Ｏ゜（Ｃ＝１．ＯＯ，クロロ
ホルム）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｆ　ｆｆ）δ：　
０．８　〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．Ｌ　〜２．４（２
Ｈ，ｍ）．　２．６７（ＬＨ，ｄ−ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈ
ｚ），２．９　〜３．０（２Ｈ，ｎ＋）．　３．Ｌ〜３
．２５（２Ｈ，ｍ），　４．０　〜４．１（ＩＩＩ，ｍ
），　５．０〜５．２（２Ｈ，ｍ），　５．１５（２Ｈ
，ｓ），６．７８（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝８１｛ｚ），　７．
２０（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），　７．２　〜７．５（
１０Ｈ．ｍ），　８．０２（１８，ｄ，Ｊ＝８｝１ｚ）
実施例２（３）で得られた（３ａＲ，４Ｒ，１２ａＲ，
１２ｂＳ）　　６−ペンジルオキシ−４−ペンジルオキ
シ力ルポニルアミノ−２．３．３ａ，４，５，　１２．
　１２ａ，　１２ｂ−オクタヒド口インド口（３，２，
１　　ｉｊ）ベンズ（ｄｅ）キノリン−１１（ＩＨ）一
オン（４０２ｍｇ）をエタノール（１０ｄ）と水（１０
ｄ）の混液に懸濁させ、濃塩酸（０．２５ｚＲ）と１０
％パラジウムー炭累（４００ｍｇ）を加え、水素ガス雰
囲気下、室温で激しく２時間攪拌した。触媒を吏去した
後、枦液の溶媒を留去し、少量のエタノールを加え、析
出する結晶を炉取し、次いでエタノールで洗浄して、２
５２ｍｇの標記化合物を得た。

実施例３ 実施例ｌ（３）で得られた（３ａＲ．４Ｒ，１２ａＲ，
１２ｂＳ）　　４ーベンジルオキシカルボニルアミノ−
２．３．３ａ，４，５，１２，　１２ａ，　１２ｂ−オ
クタヒド口−６−メトキシインド？（３．　２．　１　
−　ｉｊ　〕ベンズ（ｄｅ）キノリン−１１（ＩＨ）一
オン（９．６０ｇ）をテトラヒド口フラン（２００ｍｆ
ｆｉ）に溶解し、１０％パラジウムー炭素（２．５ｇ）
を加え、水素ガス雰囲気下、室温で７時間攪拌した。メ
タノールを加え、析出した結晶を溶解させた後、触媒を
済去し、炉液の溶媒を留去した。

残渣にエタノールを加え、結晶物を済取し、５．３３ｇ
の標記化合物を得た。

融点：７７〜７９゛Ｃ Ｆ’＋ａｓｓスペクトル（ｉ／ｅ）　：　３　１　０　
　（　Ｍ’　）元素分析値（％）Ｃ＋ｑＨｚ■Ｎ２０．
・１｛２０として計算｛直　：Ｃ，６９．４９．　　Ｈ
，７．３７；　　Ｎ，８．５３実測（！　：　Ｃ，６９
．２４；　｝１，７．３０；　Ｎ，８．３５ＮＭＩ’ｌ
スペクトルＣＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：　０．６　〜１
．６（６｝１，ｍ＞１．８　〜２．２（２｝１，ｍ），
　　２．５１（１｝１，ｄ−ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ）．
２．６９（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），　　２．８１（
ＩＨ．ｄ−ｔ，Ｊ＝４，１７｝１ｚ）３．１１（Ｉｔ｛
，ｄ−ｄ，Ｊ＝５，１７１｛ｚ），　　３．１〜３．４
（２１｛，ｍ），６．７８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　　７．１４（ＬＨ，ｔ，Ｊ・８１｛ｚ），　　７．８
４＜ｌｌ’ｌ，ｄ，Ｊ・８Ｈｚ） （２）　　　３ａＲ　４Ｒ　１２ａＲ　１２ｂＳ　２　
３　３ａ　４　５　１２　１２ａ実施例３（１）で得ら
れた（３ａＲ，　４Ｒ，　１２ａＲ，　１２ｂＳ）　４
　−アミノー２，３．３ａ，４．５，１２．１２ａ，１
２ｂ−オクタヒド口−６−メトキシインドロ（３，２．
１−ｉｊ）ベンズ（ｄｅ）キノリン−１１（ＬＨ）一オ
ン（５００ｍ）と１，４−ジョードブタンＮ．４８ｇ）
のベンゼン溶液（３０ｒＪ）に炭酸水素ナトリウム（４
０３■）を加え、１９時間加熱還流した。反応混合物に
酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−（
塩化メチレン：エタノール：アンモニア水＝１００　：
　１０　：　ｌ）で精製し、次いでエーテルを加え結晶
化させ、３４３ｍｇの標記化合物を得ノこ。

融点：１８４〜１８７゜Ｃ Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）：　３６４　　（　？Ｉ
”　）ＮＦ＋Ｒスペクトル（ＣＤＣ　１２　ｘ’）δ：
　０．９　〜１．９（１０Ｈ．ｍ）２．１　　〜２．４
（２８，ｍ）．　　２．４〜２．５（ＩＨ，ｍ），　　
２．６２（ＩＨｄ−ｄ，Ｊ＝２．１７１１ｚ），　　２
．６〜２．８（４Ｈ，ｍ），　　２．８１（ＩＨ，ｄ−
ｔＪ＝４．１９Ｈｚ），　　２．９５（ＩＨ，ｄ−ｄ，
Ｊ＝５．１７Ｈｚ）．　　３．２６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１
９｝１ｚ），　　３．２５　　〜３．３５（ＬＨ，ｍ）
，　　３．８８（３Ｈ，ｓ），６．６８（ｌｉｔ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），　　７．１５（ＬＨ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，　　７．９８（Ｉｌｌ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ．塩 実施例３（２）で得られた（３ａＲ．　４Ｒ，　１２ａ
Ｒ，　１２ｂＳ）２．３．３ａ．４，５，１２．１２ａ
，１２ｂ−オクタヒド口−６−メトキシ−４−（ピロリ
ジン−１−イル）インド口（３，２．１−ｉｊ）ベンズ
（ｄｅ）キノリン−１１（ＩＨ）オン（４７０＋ｎｇ）
を４規定塩化水素−ジオキサン溶液（１０ｄ）に溶解さ
せ、しばらく攪拌した後、溶媒を留去し、塩酸塩とした
。これに水冷下、三臭化硼素の塩化メチレン溶液（４ｍ
ｌ！，ＩＭ４度）を加え、室温で一晩攪拌した。飽和重
曹水を加え塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。エタノー
ルを加え結晶化させ、１６２ｍｇの標記化合物を得た． 融点＝２３５〜２　４　０　’Ｃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓスペクトル（ｍ／ｅ）：３５０　（Ｍ″
）ＩＲスペクトル（ν＋ｍａｙ　ｃｍ−’）　：　３４
６０＋　１６９５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）
　　δ：　　０．７〜１．６（６８，ｍ），１．３　〜
２．Ｌ（４Ｌｍ）．　２．２〜２．４（ＬＨ，ｍ），　
２．５〜２．６（２Ｈ，ｍ），　３．０２（ＩＨ，ｄ−
ｄ．Ｊ＝５．１７｝１ｚ）．　３．１〜３．４（５８ｍ
），　３．６　〜３．８（３Ｈ，ｍ）．　６．６９（Ｉ
Ｈ，ｄ．Ｊ＝８｝１ｚ），７．０５（ＩＨ，Ｌ，Ｊ＝８
Ｈｚ）．　７．７１（ＬＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ），　９．
８０（１８，ｓ），　９．２２（ＩＨ，ｓ）実施例４ 二ｊｕＬ竃 （３ａＲ，　４Ｒ，　１２ａＲ，　１２ｂＳ）２，３．
３ａ，４．５ １２．１２ａ， 実施例３（２）と同様にして、（３ａＲ，　４Ｒ，　１
２ａＲ，　１２ｂＳ）４−アミノー２．３＋３ａ，４，
５，　１２，　１２ａ．　１２ｂ−オクタヒドロー６−
メトキシインド口（３．２．１−ｉｊ）ベンズ（ｄｅ）
キノリン−１１（ＬＨ）一オン（５００■）と２−ヨー
ドエタノール（１．２５ｄ）の反応から、４００ｍｇの
標記化合物を得た。

融点＝１８４〜１８８゜Ｃ Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）　：　３　９　８　　（
　Ｍ”−１１Ｃｆ）ＩＲスペクトル（１７１１１１１１
　ｃｍ−’）　　：　３４１０．１７００ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣＩ！．３）　　δ：０．８〜１．８　（６
Ｈ，　ｍ）　，２．１　〜２．３（２Ｈ，ｍ）．　２．
３〜２．７（２１｛，ｂｓ），　２．６５（ＬＨ，ｄ−
ｄ，Ｊ＝２．１７｝１ｚ）＋　２．８４（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ），　２．９７（１｝１，ｄ−ｄ，Ｊ＝５
．１７Ｈｚ），　３．０１　〜３．１５（３Ｈ，ｍ）．
　３．２５　〜３．３５（ＩＨ，ｍ），　３．５９（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５１｛ｚ），　３．８９（３｝１，ｓ
），６．７１（１｝１，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　７．２０
（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝８｝ＩＺ），　８．０２（Ｉ　Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ） ？施例３（３）と同様の方法により、（３ａＲ，　４Ｒ
，　１２ａＲ，Ｌ２ｂＳ）　２，３，３ａ，４．５．１
２．１２ａ．２２ｂ−オクタヒドロー４−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）ア砧ノー６一メトキシインドロ（３，
２，１　　ｉｊ）ベンズ（ｄｅ）キノリン−１１（ＩＨ
）一オン（３８３■）を処理して、標記化合物（１８４
■）を得た。

融点：１４０−１４５゜Ｃ（分解） Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）：３８４　　（Ｍ”）Ｉ
Ｒスペクトル（ｙ■Ｘｃｍ−’）　　：３２３０，１７
０３ｌＪＭＲ７！．ベクトル（ＤＭＳＯ−ｄＪ　　δ：
　０．６　〜１．７（６Ｈ，ｍ）．２．２０〜２．３５
（ＩＨ，ｍ），　２．５　〜２．６（ＩＨ，ｍ）．　２
．７〜２．８（ＩＨ，ｍ），　３．０７（ＩＨ，ｄ−ｄ
，Ｊ＝５．１７Ｈｚ），　３．３０　〜３．９５（１２
Ｈ，ｍ），　５．３〜５．５（２Ｈ．ｍ），　６．６８
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　７．０５（ＩＨ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），　７．７１（１８，ｄ，Ｊ＝８｝１ｚ），
９．３０（１＋Ｉ，ｂｓ），　　９．８１（ＩＨ．ｓ）
実施例５ 実施例３（１）で得られた（３ａＲ，４Ｒ，１２ａＲ，
１２ｂＳ）　　４一アミノー２．３．３ａ．４，５．１
２．１２ａ，１２ｂ　−オクタヒドロー６−メトキシイ
ンドロ（３，２．１−ｉｊ）ベンズ（ｄｅ）キノリン−
１１（ＬＨ）一オン（５００　ｍｇ）、ホルマリン（３
７％水溶液、６５３＋ｎｇ）、ギ酸（０．２９８成）の
混合物を１００゜Ｃの油浴中２時間加熱した後、飽和重
曹水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和重
曹水、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
塩化メチ？ン：エタノール：アンモニア水＝ｌＯＯ　：
　１０　：　１）で精製して、アモルファス状の標記化
合物２２７ｍｇを得た。

＞１ａｓｓスヘクト／Ｉｚ（ｍ／ｅ）　：　３　３　８
　（　Ｍ”　）ＩＲスペクトル（ν■Ｘ　ＣＩｌ１−’
）　　：１７０３ＮＭＲ　スヘクトル（ＣＤ（／！　２
）　６　：　０．８　〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．１　
〜２．５（３Ｈ，ｍ）．　２．４０（６｝１，ｓ）．　
２．６２（ＩＨ，ｄ−ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ），　２．
７７（ＬＨ，ｄ−ｔ，Ｊ＝４．１９Ｈｚ），　２．９５
（ＩＨ，ｄ−＋ｆ．Ｊ−５．１７Ｈｚ）．　３．２〜３
．３（ＩＨ．ｍ）．　３．３２（ｄ．Ｊ＝１９Ｈｚ），
　３．８９（３｝１，ｓ），　６．６８（ＩＨ，ＩＩＩ
，Ｊ＝８ｉ｛ｚ）．　７．１６（ＬＨ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ
），　７．９８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３（３
）と同様の方法により、実施例５（１）で得られた（３
ａＲ，４Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ）　　４−ジメチルア
ミノー２，　３．　３ａ，　４，　５，　１２．　１２
ａ，　１２ｂ−オクタヒド口−６＝メトキシインド口（
３，２．１　　ｉｊ〕ベンズ（ｄｅ）キノリ７−１　１
　（ＩＨ）一オ７　（２２０　＋ｎｇ）　トＩ　Ｍの三
臭化硼素一塩化メチレン溶液（４ｍ０の反応から、１６
３■の標記化合物を得た。

融点：２１５−２１７゜Ｃ Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）　：　３　２　４　　（
　Ｍ”−ＨＣｆ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤｓＯＤ）　δ
：０．８〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．３　〜２．４（１
｝１，ｍ），　　２．６３（ＩＨ．ｄ−ｄ，Ｊ＝２．１
７Ｈｚ）．２．６　　〜２．８（ＩＨ，ｍ），　　３．
０３（６Ｈ，ｓ）．　　３．０９（ＬＨ，ｄ−ｄ．Ｊ＝
５．１７Ｈｚ）．　　３．２〜３．４（２Ｈ．ｍ），　
　３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ）．６．６５（ＬＨ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），　　７．０８（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
．　　７．７９（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝８ｆｌｚ） 実施例６ リン−ｌ１　１Ｈ　−オン 実施例１（４）で得られた（３ａＲ，４Ｒ，１２ａＲ，
１２ｂＳ）　　４ーアミノー２，３，３ａ，４，５．１
２．１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロー６−ヒドロキシ（
３，２．１−ｉｊ）ベンズ（ｄｅ）キノリンーｔｔ（Ｉ
Ｈ）一オン（３２３ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液
（３ｄ）に窒素気流下、水素化ナトリウム（３１■）と
ペンジルクロリド（１９１ｍｇ）を加え、室温で一昼夜
撹拌した．反応液を水にあけ塩化メチレンで抽出し、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（メ
タノール）、１２０■の標記化合物を得た．ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ　ｊ！　３）δ：　０．６　〜３．５（
１６Ｈ．ｍ），５．０９（２Ｈ．ｓ），　　６．７１（
ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　　？．１．３（ＬＨ，ｔ，
Ｊ−８｝１ｚ）．　　７．２　〜７．６（５Ｈ，ｍ），
　　８．０２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３（２）
と同様にして、 実施例６（１）で得られ た（３ａＲ．４Ｒ．１２ａＲ，１２ｂＳ）　　４−アミ
ノー６−ペンジルオキシ−２．３．３ａ，４，５．１２
，１２ａ．１２ｂ−オクタヒドロインド口（３，２．１
−ｉｊ）ベンズ（ｄｅ）キノリン−１１（ＩＨ）一オン
（４５０■）とエチルヨーダイド（０．４１ｎ１）との
反応から、アモルファス状の標記化合物３２０ｍｇを得
た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｆｆｉ　３）δ：０．７〜
３．３（１５Ｈ，ｍ），１．１０（３１１．ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），　２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），　５．
１１（２Ｈ，ｓ），　６．７１（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
）．　７．１２（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝８｝１ｚ），７．２　
〜７．６（５Ｈ，ｍ）．　８．００（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８
｝１ｚ）実施例６（２）で得られた（３ａＲ．　４Ｒ，
　１２ａＲ，　１２ｂＳ）　６ベンジルオキシ−４−エ
チルア旦ノー２．３．３ａ，４，５，１２．　１２ａ，
　１２ｂ−オクタヒド口インドロ（３，２．１−ｉｊ）
ベンズ（ｄｅ）キノリン−１１（ＬＨ）一オン（３２０
ｍｇ）をエタノール（１０ｍｊ！）と水（１０ｄ）の混
冫夜に？Ａ濁し、濃塩酸（０．２５ｍ）とｌＯ％バラジ
？ムー炭素（３　０　０■）を加え、水素雰囲気下、室
温で３時間撹拌した後、触媒を炉去し溶媒を留去した。

残渣をエタノールに溶かし、イソプロビルエーテルを加
え、再沈澱して、２０５■の標記化合物を得た。

融点：２５５〜２６０゜Ｃ（分解） 門ａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）　：　３　２　４　　（
　Ｍ”−ＨＣｊ２）【Ｒスペクトル（ν■Ｍ　ＣＩｌｌ
−’）　　：１７０４＋１ＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ．）　　δ：　０．６　〜１．７（６Ｈ，ｍ），１．
２６（３｝１，ｔ，Ｊ＝７１｛ｚ），　２．１〜２．３
（１Ｂ，ｍ），　２．４〜２．６（２１｛，ｍ），　２
．９　〜３．３（６｝１，ｍ），　３．５〜３．６（Ｌ
Ｈ，ｍ），６．６９（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　７．
０５（ＩＨ，　ｔ，Ｊ＝８１｛ｚ），　７．７０（ＩＨ
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　８．８０（２Ｈ，ｂｒ），　９．
８Ｈ１１１，ｓ）参考例Ｉ Ｒ　　−２−シクロヘキセン−１−イル（Ｒ）−２−シ
クロヘキセノール（１９．０ｇ，７９％ｅｅ）とオルト
酢酸エチル（１００ｍｆｆ）の冫昆合物に０−ニトロフ
ェノーノレ（８０６ｍｇ）を加え、１７０“Ｃの油浴中
、生威するエタノールを留去しながら９時間加熱した。

減圧下、オルト酢酸エチルを留去した後、蒸留すると５
０’〜５２”Ｃ　／　０．　４　ｍＨｇの留分としてエ
チル　（Ｒ）−２−シクロへキセニルアセテート（２　
２．　９　ｇ　）　ヲ得ｆ．：．。

これに水酸化ナトリウム（１１．２ｇ）のメタノール水
溶液（４　：　１，　　２００　ｍｆｆｉ）を加え、３
時間８５゜Ｃの油浴中加熱した後メタノールを留去し、
次いで水（１００ｍｌ）を加えエーテルで抽出した．１
０％塩酸を用い水層をｐＨ−２とし、エーテルで抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥した後溶媒を留去し、蒸留
を行うと８　９　〜９　１　’Ｃ　／０．６＋ｎ＋＋＋
Ｈｇの留分として標記の化合物を得た。

旋光度　（　ｃｒ　）　ｏ　　：　　５１１’　（Ｃ＝
０．５２，ＭｅＯＨ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　ｌ　
ｘ）δ：　１０　〜２．９（９Ｈ，ｍ），５．４　　〜
５．９（２１｛，ｍ），　　１１．７５（ＩＩ，ｓ）参
考例２ （Ｒ）−２−シクロヘキセン−１−イルアセチルクロリ
ド （Ｒ）−２−シクロヘキセン−１−イル酢酸（　１　５
．　３　ｇ　）のベンゼン溶液にチオニルクロリド（　
１１．９７ｍ　！！　）を加え、９　０　’Ｃの油浴中
、１．５時間加熱した。減圧下、過剰のチオニルクロリ
ドとベンゼンを留去した後、蒸留を行うと６９〜７ビＣ
／　３．　Ｏ　ｍｍＨｇの留分として無色透明の液体の
標記化合物（１６．３ｇ）を得た。

ＮＭＩ？スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ−　ｘ）δ：　　１．
１〜２．２（６１１，ｍ），２．４　〜３．１（３Ｈ，
ｍ），　５．３〜６．０（２Ｈ，ｍ）試験例１　抗不整
脈作用 雄性ビーグル大（体重：８−１２ｋｇ）を３０１１Ｉｇ
／　ｋｇ　ｉ　．　ｖ．のベンタバルビタール・ナトリ
ウムにから挿入し、その先端を冠開口部に設置し、金属
カニューレを通して、直径１．　７　ｍｍのガラスビー
ズを左冠動脈に注入した。ガラスビーズを注入すること
により、心電図ＳＴ一上昇が生じ、次いで、心筋梗塞に
よる心室不整脈が発生した。心筋虚血が発生してから２
４時間経過し、不整脈比（全心拍数に対する不整脈の数
の比率）が７０％を越えたところで、無麻酔下に、試験
化合物を静注し、その後の不整脈の時間経過を観察した
。その結果を第１図（２．５ｍｇ／ｋｇ投与の実施例ｌ
の化合物の効果）及び第２図（５．０ｍｇ／ｋｇ投与の
実施例１の化合物のラセミ体の効果）に示す。

実施例１の化合物を２．５■／ｋｇ投与したときの効果
は、実施例１の化合物のラセξ体を５．０ｍｇ／ｋｇ投
与したときのそれとほぼ同等であった。この結果は、実
施例ｌの化合物が、そのラセξ体より約２倍の抗不整脈
作用を有することを示唆する。

【図面の簡単な説明】

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は、水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を示
   し、Ｘ＿ｂ及びＹ＿ｂは、同一又は異なって、水素原子
   又は水酸基を示し、 Ｚは、アミノ基、モノ若しくはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）アミノ基（該アルキル基は水酸基で置換されて
   いてもよい）又は酸素若しくは硫黄原子で中断されてい
   てもよい３乃至６員環状アミノ基を示す。） を有する光学活性な縮環複素環化合物。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｘ＿
   ａ及びＹ＿ａは、同一又は異なって、水素原子又は保護
   された水酸基を示す。） を有するインドール化合物と 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は、水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル基を示す。） を有する光学活性なシクロヘキセニル酢酸の反応性誘導
   体と反応させ、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ＿ａ及びＹ＿ａは、前述し
   たものと同意義を示す。） を有する化合物を製造し、次いで化合物（IV）を加熱し
   て、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ＿ａ及びＹ＿ａは、前述し
   たものと同意義を示す。） を有する化合物を製造し、異性化させた後、カルボキシ
   基の保護基を除去し、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１、Ｘ＿ａ及びＹ＿ａは、前述したものと
   同意義を示す。） を有する化合物を製造し、アジド化し、加熱した後、 一般式 Ｒ＾３ＯＨ（IX） （式中、Ｒ＾３は、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３
   −Ｃ＿６アルケニル基又はＣ＿６−Ｃ＿１＿０アラルキ
   ル基を示す。）を有するアルコール体と反応させ、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｘ＿ａ及びＹ＿ａは、前述し
   たものと同意義を示す。） を有するカルバミン酸エステル体を製造し、最後に、 （ｉ）必要に応じて、水酸基の保護基を除去し、式−Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾３基を除去すること、又は（ｉｉ）式−ＣＯ
   ＿２Ｒ＾３基を除去して、得られたアミノ体を、必要に
   応じて、 一般式 Ｒ＾４−Ｑ（Ｘ） 又は Ｑ−Ａ−Ｑ′（Ｘ I ） （式中、Ｒ＾４は、水酸基で置換されていてもよいＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基を示し、Ａは、酸素若しくは硫黄
   原子で中断されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿５アルキレン
   基を示し、Ｑ及びＱ′は、同一又は異なって、ハロゲン
   原子を示す。） を有する化合物と反応させ、必要に応じて、水酸基の保
   護基を除去すること を特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、前述したものと同意義を示し、Ｘ＿
   ｂ及びＹ＿ｂは、同一又は異なって、水素原子又は水酸
   基を示し、Ｚは、アミノ基、モノ若しくはジ−（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル）アミノ基（該アルキル基は水酸基で
   置換されていてもよい）又は酸素若しくは硫黄原子で中
   断されていてもよい３乃至６員環状アミノ基を示す。） を有する光学活性な縮環複素環化合物及びその薬理上許
   容し得る塩の製法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１は、水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル基を示し、Ｘ＿ａ及びＹ＿ａは、同一又は異なって、
   水素原子又は保護された水酸基を示す。） を有する化合物をアジド化し、加熱した後、一般式 Ｒ＾３ＯＨ（IX） （式中、Ｒ＾３は、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３
   −Ｃ＿６アルケニル基又はＣ＿６−Ｃ＿１＿０アラルキ
   ル基を示す。）を有するアルコール体と反応させ、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｘ＿ａ及びＹ＿ａは、前述し
   たものと同意義を示す。） を有するカルバミン酸エステル体を製造し、最後に、 （ｉ）必要に応じて、水酸基の保護基を除去し、式−Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾３基を除去すること、又は（ｉｉ）式−ＣＯ
   ＿２Ｒ＾３基を除去して、得られたアミノ体を、必要に
   応じて、 一般式 Ｒ＾４−Ｑ（Ｘ） 又は Ｑ−Ａ−Ｑ′（Ｘ I ） （式中、Ｒ＾４は、水酸基で置換されていてもよいＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基を示し、Ａは、酸素若しくは硫黄
   原子で中断されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿５アルキレン
   基を示し、Ｑ及びＱ′は、同一又は異なって、ハロゲン
   原子を示す。） を有する化合物と反応させ、必要に応じて、水酸基の保
   護基を除去すること を特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、前述したものと同意義を示し、Ｘ＿
   ｂ及びＹ＿ｂは、同一又は異なって、水素原子又は水酸
   基を示し、Ｚは、アミノ基、モノ若しくはジ−（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル）アミノ基（該アルキル基は水酸基で
   置換されていてもよい）又は酸素若しくは硫黄原子で中
   断されていてもよい３乃至６員環状アミノ基を示す。） を有する光学活性な縮環複素環化合物及びその薬理上許
   容し得る塩の製法。