JPH03163093A - ５α―環元酵素阻害剤としての１７β―アシル―４―アザ―５α―アンドロスト―１―エン―３―オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なｌ７β−アシルー４−アザー５α−アン
ド口スト−１−エンー３−オン化合物及びテストステロ
ンー５α一還元酵素阻害剤としての上記化合物の使用に
関する。

尋常性座疹、脂漏症、女性多毛症、及び男性型禿頭症及
び良性の前立腺肥大症の様な、ある望ましくない生理的
な発現がテストステロン及び代謝系における同様な男性
ホルモンの過度な蓄積により引き起こされるアンドロゲ
ン過剰（ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ）の刺激の結
果であることは本技術分野において良く知られている。

アンドロゲン過剰（ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｅｎｉｃｉ
ｔｙ）の望ましくない結果を押し止めるために化学療法
剤を与える初期の試みは、これ自身望ましくないホルモ
ン性の活性を有している、いくつかのステロイド性抗男
性ホルモンの発見となった。例えば、エストロゲンはア
ンドロゲンの効果を打ち消すばかりでなく女性化させる
効果も有している。非ステロイド性抗男性ホルモンも開
発され、例えば、４′ニト口−３゜　一トリフルオロメ
チルイソブチルアニリドがある。ネーリー（Ｎｅｒｉ）
　　らのエンドクリノロジー（Ｅｎｄｏ）　、９　１巻
、２号（１９７２年）参照。しかし、これらの生戒物は
、ホルモン性の効果を全く示さないにもかかわらず、あ
まり重要でない活性であり、天然のアンドロゲンとレセ
プタ一部位に対して競合し、それ故に雄性宿主及び雌性
宿主の雄性胎児を女性化する傾向を有している。

いくつかの標的臓器におけるアンドロゲンの活性の主要
な媒体は５α−ジヒドロテストステロンであり、またこ
れはテストステロンー５α一還元酵素の作用により標的
臓器中に局所的に生成されることが本技術分野において
近年さらに知られるようになった。そのためテストステ
ロン−５α一還元酵素の阻害剤はアンドロゲン過剰の刺
激の徴候を紡ぎ又は減少させるに役立つであろうことが
仮定され及び立証されてきた。ネイフェ（Ｍａｙｆｅｂ
）らはステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）　、１　４巻、
２６９ページ（１９６９年）において、メチル４−アン
ドロステン−３−オン−１７β一カルポキシレートがテ
ストステロンー５α一還元酵素阻害剤であることを生体
外（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）で立証した。さらにボイト（Ｖ
ｏｉｇｔ）とシア（Ｈｓｉａ）は、エンドクリノロジー
（飢蝕ユ吐肚旦ｕ）９２巻、１２ｌ６ページ（１９７３
年）、カナダ特許第９７０，　６９２号において、上記
エステル及びその基体の遊離酸、４−アンド口ステン−
３−オン−１７β一カルボン酸が両方とも生体外（ｉｎ
　ｖｉｔｒｏ）でテストステロンー５α一還元酵素の活
性な阻害剤であることを立証した。さらに彼らは、テス
トステロン、５α−ジヒドロテストステロンのどちらも
その局所適用が雌性ハムスターの脇腹器官、又はアンド
ロゲン依存性皮脂の構造の拡大を引き起こさせることを
立証した。しかしながら、４−アンド口ステン−３オン
−１７β一カルボン酸又はそのメチルエステル体の併用
投与はテストステロンにより誘発された反応を阻害する
がしかし５α−ジヒドロテストステロンにより誘発され
た反応を阻害しない。これらの結果はその化合物がテス
トステロン−５α一還元酵素を阻害できる能力を有する
ことから抗男性ホルモン物質であることを示すものと解
された。

多くの４−アザステロイド化合物が知られている。例え
ば、米国特許第２，２２７，８７６号．　３，２３９，
４１７号；　３，２６４，３０１号及び３，２８５，９
１８号；フランス特許第１．４６５．５４４号；　ドー
レンボス（Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ）とソロモン（Ｓｏｌｏ
ｍｏｎ）　．．ジャーナルオブファーマシューティカル
サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ）　６　２巻、
４号、６３８〜６４０ページ（１９７３年）；ドーレン
ボス（Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ）とブラウン（Ｂｒｏｗｎ）
、ジャーナルオブファーマシューティカルサイエンス（
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ）　６　０巻、８号、１　２　
３　４　〜１２３５ページ（１９７１年）及びドーレン
ボス（Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ）とキム（ＫｉＩ１）　、ジ
ャーナルオブファーマシューティカルサイエンス（Ｊ．
Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ）　　６　３巻、４号、６２０〜６
２２ページ（１９７４年）参照。

さらにラスムソン（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ）らの米国特許
第４．３７７．５８４号及び第４，２２０，７７５号に
はアンドロゲン過剰の状態の治療に有用であると言われ
ている一群の４−アザー５α−１７β一置換−５α−ア
ンド口ステン−３−オンが記載されている。しかしなが
ら、そこに列挙された文献には、本発明の新規な１７β
−アシルー４−アザー５α−アンドロストー１−エンー
３−オンが非常に強力なテストステロンー５α一還元酵
素阻害剤として有用であることを暗示するものはない。

本発明は新規な１７β−アシルー４−アザー５α−アン
ド口スト−１−エンー３−オン化合物、それらの製造方
法、活性成分としてこの新規化合物を含む製薬的調剤、
及びテストステロンー５α一還元酵素を阻害する方法及
び本新規化合物又はその製薬的調剤を用いたアンドロゲ
ン過剰の状態の治療方法に関する。

本発明は構造式 ＼ノ′ Ｃ のｌ７β−アシルー４−アザー５α−アンドロス｝−１
−エンー３−オン化合物に関する。式中、Ｒは水素、メ
チル及びエチルから選択される，Ｒｚは１−１２個の炭
素から戒る直鎖及び分枝鎖アルキル、又は１〜２個の炭
素原子から戒るｌ又はそれ以上の低級アルキル基及び／
又は１又はそれ以上のハロ（塩素又は臭素）置換基を任
意に含む単ＷＪ式の了りール、ベンジル及びフエネチル
から選択されたアラルキル及び２一又は４−ピリジル、
２−ピロリル、２−フリル又はチオフエニルから選択し
た複素環か．ら選択される一価の基、Ｒ’Ｒ”及びＲ゜
゜゛は水素及びメチルから各々選択される。

本発明の新規化合物の好ましい具体例は構造式■に表わ
される。

０Ｎノ゛ Ｃ 式中、Ｒは水素、メチル又はエチルであり、Ｒ３は分技
鎖アルキル、又は４〜８個の炭素から戊るシクロアルキ
ルである。

本発明の特に好ましい具体例は構造式■の化合物であり
、式中、Ｒ３はフェニル、１〜２個の炭素原子から成る
１つ又は２つの低級アルキル基により置換されたフェニ
ル、及び１つ又は２つのハロ（塩素、フッ素又は臭素）
置換基により置換されたフエニルの化合物である。

本発明の代表的な化合物は次のものを含む＝１７β−（
Ｌ−プチルカルボニル）−４−アザー４−メチル−５α
−アンド口スト−１−エンー３−オン：１７β一（イソ
ブチルカルボニル）−４一アザー４−メチル−５α−ア
ンドロストーエーエン−３−オン；ｌ７β一（イソオク
チルカルボニル）−４−アザー４−メチル−５α−アン
ドロストー１−エンー３−オン；１７β−（ｎ−オクチ
ルカルボニル）−４−アザー４−メチル−５αアンド口
スト−１−エンー３−オン；１７β−（１，ｌ−ジエチ
ルブチルカルボニル）−４−アザー４−メチル−５α−
アンドロストー１−エンー３−オン；１７β−（ネオペ
ンチルカルポニル）一４−アザー４−メチル−５α−ア
ンド口スト−１−エンー３−オン；１７β−（ｔ−アミ
ルカルボニル）−４−アザー４−メチル−５α−アンド
ロストーｌ一エンー３−オン；１７β一（ｔ−ヘキシル
力ルボニル）−４−アザー４−メチル−５α−アンド口
スト−１−エンー３−オン；；１７β−（５−プチルカ
ルボニル）−４−アザー４一メチル−５α−アンドロス
トー１−エンー３−オン； 及び４−メチル基が各々上記の指定した化合物において
水素又はエチル基によって置き換った相当する化合物 アルキルカルボニル基のアルキルがメチルーエチルー，
プロピルー，ｉ−プロビルー，プチルフエニルー，２−
，３一又は４−トリルキシリルー，２−ブロモー又は２
−クロロフエニルー，２，６−ジクロロ又は２．６−ジ
ブロモフェニルカルボニル基又は２又は４−ピリジル，
２ービロリル，２−フリル又は２−チオフェニルから選
択された複素環置換基により置換された上記に示した化
合物のいずれも、又、代表的な化合物として含まれる。

これらの代表的な化合物は： ｌ７β一（フエニル力ルボニル）−４−アザー４−メチ
ル−５α−アンド口ストーｌ一エンー３−オン；１７β
一（２〜トリルヵルボニル）−４−アザー４−メチル−
５α−アンド口スト−１−エンー３−オン；１７β一（
３−トリル力ルボニル）一４−アザー４−メチル−５α
−アンド口スト−１−エンー３−オン；１７β−（４−
トリル力ルボニル）−４〜アザー４−メチル−５α−ア
ンド口ストーｌ一エンー３−オン；１７β−（２−プロ
モフエニル力ルボニル）−４−アザー４−メチル−５α
−アンドロストーｌ一エンー３−オン；ｌ７β一（２−
クロロフエニルカルボニル）−４一アザー４−メチル−
５α−アンド口スト−１一エンー３−オンｉｌ７β一（
２，６−ジクロ口フェニルカルボニル）−４−アザー４
−メチルー５α−アンド口スト−１−エンー３−オン；
１７β−（２．６−ジプロモフェニルカルボニル）−４
一アザー４−メチル−５α−アンドロストー１ーエンー
３−オン；１７β一（キシリルフェニルカルボニル）−
４−アザー４−メチル−５α−アンドロストー１−エン
ー３−オン；１７β一（フエニルカルボニル）−４−ア
ザー５α−アンドロストー１−エンー３−オン；１７β
一（２−トリルカルボニル）−４−アザー５α−アンド
ロストー１−エンー３−オン；ｌ７β一（３−トリルカ
ルボニル）−４−アザー５α−アンドロストー１−エン
ー３−オン；１７β一（４−トリルカルボニル）−４−
アザー５α−アンドロストー１−エンー３−オン；ｌ７
β一（２−プロモフェニルカルボニル）−４−アザー５
α−アンドロストーｔ−エンー３−オン；１７β一（２
−クロロフェニルカルボニル）−４−アザー５α−アン
ド口スト−１−エンー３−オン；１７β−（２，６−ジ
クロ口フエニルカルボニル）−４−アザー５α−アンド
口スト−１−エンー３−オン；１７β一（２．６−ジブ
モロフェニルカルボニル）−４−アザー５α−アンド口
スト−１−エンー３−オン；１７β一（キシリルカルボ
ニル）−４−アザー５α一アンドロストー１−エンー３
−オンである。

本発明の構造式Ｉ又は■の新規化合物は以下の構造式の
公知のステロイドエステルを出発原料として用いる方法
により製造される。

Ｒ １７β一（カルボメトキシ）−４−アザー５αーアンド
口スタンー３−オン。

この方法は次の工程から或る。（１）出発原料の脱水素
によりＡ環の１，　　２位の二重結合を含む相当する化
合物を製造する、（２）１７一カルボメトキシ基のｌ７
β−アシル基への変換及び、所望ならば、（３）Ａ環へ
の４−メチル又は４−エチル基を導入するためのＡ環窒
素のアルキル化である。本発明の製法を実施するにあた
り、ステロイドＡ環の１．２一位の脱水素工程（１）は
水素以外の置換基がＡ環窒素に結合していない４−アザ
ー５α−アンドロステン−３−オン化合物を用いて実施
される点が重要である。工程（２）はｌ又はそれ以上の
化学的工程からなっても良く、又所望ならば工程（１）
の前に、又は工程（１）又は工程（３）の後に続いて実
施しても良い．本発明の工程に従って、本発明生戒物は
以下により生戒される。（１）１’７β−アルコキシ力
ルボニル−４−アザー５α−アンドロスタン−３−オン
化合物■とベンゼンセレニン酸無水物の様な脱水素剤と
を還流したクロロベンゼン中で加熱し１７β−アルコキ
シカルボニルー４−アザー５α一アンドロストー１−エ
ンー３−オン（■）を生戒する。（２）工程（１）から
形威した５α−アンド口ストーｌ一エンー３−オンを水
素化ナトリウムと無水の条件下ジメチルホルムアミドの
様な中性溶媒中で反応させ、得られた反応混合物をヨウ
化アルキル（メチル又はエチル）と接触させ相当する１
７β−アルコキシカルボニル−４−アルキルー４−アザ
ー５α−アンド口スト−１−エンー３−オン（Ｖ）を形
成する。（３）続いて１７β−アルコキシカルボニル−
４−アルキルー４アザー５α−アンド口スト−１−エン
ー３−オンを還流温度でメタノール性水酸化カリウム水
溶液の様な強塩基で加水分解し、酸性化することにより
、結果としてステロイド酸、１７β一カルボキシ−４−
アルキルー４−アザー５α−アンド口スト−１−エンー
３−オン（Ｖｌ）を単離する。（４）ステロイド酸を次
に不活性溶媒中トリフエニルホスフィン及び２，２゜　
−ジピリジルジスルフィドと共に還流することによりそ
の相当する２−チオピリジルエステルへ変換しそして生
戒物１７β一（２−ビリジルチオカルボニル）−４−ア
ルキルー４−アザー５α−アンドロストー１−エンー３
−オン（■）をシリカ上のクロマトグラフにより単離す
る．（５）そしてビリジルチオエステルをＲ”−Ｌｉ化
合物又はｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリドの様なＲ
”　−ＭｇＸ　（Ｘ＝ＣＣ　　Ｂｒ）化合物とテトラヒ
ド口フラン中で反応させ所望する生威物１７β一（ｓｅ
ｅ−プチルカルボニル）４−アルキルー４−アザー５α
−アンドロストー１−エンー３−オン（■）を生成し、
シリカゲル上のクロマトグラフにより単離する。先の反
応がＲＺＭｇＸ又は、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロ
リドの代わりのＲ２−Ｌｉ化合物を用いて実施される時
、相当する１７β−（アシル）−４−アルキルー４−ア
ザー５α−アンド口スト−１−エンー３−オン（アシル
はＲ２カルボニルである。）が生戒される。

本発明の工程に従って、相当する１７β−アシルー４−
アザー５α−アンドロストー１−エンー３−オンＸＩＶ
は上述の工程２、すなわち、４−アザー５α−アンド口
スト−１−エンー３−オンとナトリウムアミド引き続く
ヨウ化メチル又はエチルによる処理、を除いた上記の一
連の反応工程の操り返しにより１７β一（アルコキシカ
ルボニル４−アザー５α−アンド口ステン−３−オン（
ＩＶ）から容易に製造される。

Ａ環窒素上の唯一の置換基として水素のみを有する、本
発明の化合物を製造するさらに代わりの方法によれば、
Ａ環のΩ゛二重結合が製造方法の最終工程として導入さ
れる。従って、ｌ７β−アルコキシ力ルボニルー４−ア
ザー５α−アンド口スタンー３−オン−（Ｉ［［）は相
当するステロイド酸、１７β一カルボキシ−４−アザー
５α−アンド口スタンー３−オン、（ＩＸ）へ加水分解
され、次る、相当するチオピリジルエステルへ変換され
、この１７β−（２−ピリジルチオカルボニル）一４−
アザー５α−アンド口スタンー３−オン（Ｘ’）をＲ”
ＭｇＸ又はＲ”Ｌｉ化合物（Ｒ２は上述した通りである
。）と処理することによりｌ７β（アシル）−４−アザ
ー５α−アンドロスタン３−オン（ＸＩ）を生威し、こ
のＸＩを前述の様に脱水素化して化合物ＸＩＶ、１７β
一（アシル）−４−アザー５α−アンドロストー１−エ
ンー３一オンを製造する。

構造式Ｉ及び■の化合物を製造するための付加的な代わ
りの方法において、出発物質がエステル、特に後述の構
造式■〜■に示したメチルエステルである時、グリニャ
ール試薬との反応はグリニャール試薬の結合した部分に
相当するケトンを与える。

Ｒ゜゜゜　がメチルである１６位メチル誘導体は公知の
１６−メチル−１７−アシルー４−メチルー４−アザー
５α−アンドロスタン−３−オンから製造され、例えば
、４，１６β−ジメチル−１７β−アセチルー４−アザ
ー５α−アンド口スタンー３−オンは４−メチル−４−
アザー化合物に対する公知の脱水素法により相当する４
，１６βージメチル−１７β−アセチルー４−アザー５
α−アンド口スト−１−エンー３−オンを製造ｔる。

上記の反応を構造式を用いて概略的に表わせば次の通り
である。

式中Ｘは２−ピリジルチオ基でありまたＲ２は前記した
通りである。

上述した製造法に従って製造される本発明の化合物は、
すでに詳述した様に、テストステロン−５α一還元酵素
を特異的に阻害することができることから強力な抗男性
ホルモン物質である。

従って、本発明は新規化合物の局所投与による尋常性座
癒、脂漏症、及び女性多毛症のアンドロゲン過剰の状態
の治療方法を提供すること、及び本発明の新規化合物の
非経口投与による上記すべての状態のみならず良性の前
立腺肥大症の治療方法を提供することに特に関する。

本発明はまた、本発明の新規治療方法における使用に対
する適切な局所用及び非経口用製薬的調剤の提供にも関
する。

良性の前立腺肥大症の治療に使用するための活性戒分と
して本発明の化合物を含む組或物は、全身的投与に対す
る従来の賦形剤中の種々の治療的投薬形態で投与され得
る。例えば、錠剤、カプセル、溶液、又は懸濁液の形で
経口投与により、静脈内注入により投与される。生底物
の一日投薬量は５０から２．　０　０　０■の広範囲で
変動され得る。

組或物は、好ましくは、治療すべき患者への適切な投薬
量の調整のために活性戒分の５、１ｏ、２５、５０、１
００，１５０、２５０、及び５００ｍｇを含む評価され
た錠剤の形で与えられる。

薬剤の有効量は通常、１日当り体重１　ｋｇにつき約０
．　０　０　５〜約５０■の投薬量水準で供給される。

好ましい範囲は１日当り体重１　ｋｇにつき約０．０１
■から５■の範囲である。この投薬量は生戒物の毒性量
のかなり以下である。本発明の生威物を含むカプセルは
本発明の活性化合物をラクトース及びマグネシウムステ
アラート、カルシウムステアラート、澱粉、タルク、又
は他の担体と混合し、そしてゼラチンカプセル中にその
混合物を配置することにより製造する。錠剤は本活性戒
分とリン酸カルシウム、ラクトース、コーンスターチ又
はマグネシウムステアラートの様な従来の錠剤化成分と
を混合することにより製造される。液体は合成ゴム及び
天然のゴム、例えばトラガヵント、アカシア、メチルセ
ルロース等の様な香味懸濁又は分散剤中で形威される。

用いることのできる他の分散剤にはグリセリン等が含ま
れる。非経口的投与に対しては無菌の懸濁液及び溶液が
望ましい。

一般に適切な防腐剤を含んだ等浸透圧の製剤は静注投与
が望ましい時に使用される。

尋常性座癒、脂漏症、女性多毛症の治療に対して、本発
明化合物は局所的投与に適した薬理的に許容され得る担
体と組み合わされた本活性化合物から戒る医薬組ｒｔｉ
．１７１の形で投与される。これらの局所用医薬組威物
は皮膚への使用に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエア
ゾール剤の形である。本発明の化合物を含むこれらの局
所用医薬組成物は通常約０．１％から１５％活性化合物
を含み、好ましくは約５％の活性化合物と約９５％の賦
形剤とを含む。

本発明の新規化合物の製造法は、すでに明確に前述した
が、次の実施例によりさらに説明する．夾息桝土 ２２−メチル−４−アザー２１一ノルー５α−コルー１
−エンー３ ２０−ジオン Ｈ ７．２ｇのＳ一（２−ビリジル）−３−オキソー４−ア
ザー５α−アンド口スト−１−エンー１７β−チオカル
ボキシレートの２　８　８　ｍｌテトラヒドロフラン溶
液に３　３．　６　ｄの１．３モルＳ−ブチルマグネシ
ウムクロリドを−７８゜Ｃで加えた。−７８゜Ｃで３０
分放置後、その溶液を室温まで上げ、そして飽和食塩水
溶液で処理した。生或物をジクロロメタンへ抽出し、そ
して飽和食塩水溶液およびｌＯ％水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄し、次に乾燥し濃縮した。残留物を９：ｌのジ
クロロメタンーアセトンを用いた４３０ｇのシリカゲル
に通し溶離し、４．５ｇの上記生戒物、融点２４６〜２
４９゜Ｃを得た。

この操作を次の試薬を用いて繰り返すことにより、示し
た生戒物が得られる。

辿一ｊ［」１一質 ＝』こＪｍ Ｓ一（２−ピリジル）３ オキソー４−アザー５α一 アントロスト−ｌ一エン １７β−チオカルポキシレート ２−ピロリルマク ウムク口リド Ｓ一（２−ピリジル）３一 オキソー４−メチル−５αー アンド口スト−ｌ一エンー１７β チオカルボキシレート ｓｅｃ−プチルマク ウムクロリト Ｓ一（２−ピリジル）３ オキソー４−メチル−４− アザー５α−アンド口スト ｌ一エンー１７β−チオカル ボキシレート ２−ピロリルマク シウムク口リド Ｓ一（２−ピリジル）３ オキソー４−アザー５α アンド口スト−ｌ一エン チオ力ルポキシレート ｌ　７β イソブチルマグネ シウムクロリド ＝１−ユＬ」肛一 ′゛ネシ １７β一（２−ビロリル力ルボニル） ４−アザー５α−アンドロス｝・ ｌ一エンー３−オン 融点　２９４〜２９６゜Ｃ ？゛不シ ４．２２−ジメチル−４−アザ ２１−ノルー５α一カル−１ー エンー３　２０−ジオン 融点　１３４〜１３６゜Ｃ ４−メチル−１７８一（２−ピロリ ル力ルボニル）−４−アザ ５α−アンド口スト−１一エン ３−オン 融点　２３４〜２３８゜Ｃ ２３−メチル−４−アザー ２ｌ−ノルー５α−コラン ３，２０−ジオン 融点　２２０〜２２２゜Ｃ 去１む生え ２２−メチル−４−アザー２１一ノルー５α−コルー１
−エンー３　２０−シオン Ｈ ２１０ｇの２２−メチル−４−アザー２１−ノルー５α
−コランー３，２０−シオン（工程１）と２　９．　４
　９　ｇのベンゼンセレニン酸無水物との５　５　２　
ｍｌのクロロベンゼン溶液を水分離を行いながら４時間
還流した。反応混合液を濃縮し、残留物をジクロ口メタ
ンに再溶解させた。１０％水酸化ナトリウム水溶液、次
に１０％塩酸および飽和食塩水溶液で洗浄後、ジクロ口
メタン溶液を乾燥しそして４５ｇの黄色残留物まで濃縮
した。この残留物をジクロロメタンで充填した１．　５
　ｋｇのシリカゲル上クロマトグラフにかけ酢酸エチル
で溶離することにより１　０．　６　ｇの生威物を得た
。融点２４８〜２５１゜Ｃ． この操作を出発物質として２３−メチル−４一アザー２
１−ノルー５α−コランー３，２０−ジオンを用いて繰
り返すことにより、２３−メチル−４−アザー２ｌ−ノ
ルー５α−コルー１−エン−３．２０−シオンを生威吻
として得た。融点２８３〜２８６゜Ｃ０ 失旌桝主 ｌ７β一（フェニルカルボニル）−４−アザー５α−ア
ンド口スト−１−エンー３−オン４３ｇのＳ−（２−ピ
リジル）−３−オキソー４−アザー５α−アンド口スト
−１−エンー１７β−チオカルポキシレートの５００ｄ
無水テトラヒド口フラン（ＴＨＦ）の攪拌懸濁液へ１５
７ｄの２ＮフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ？容
池を−７８゜Ｃで６０分にわたり添加した。−７８゜Ｃ
で６０分間攪拌後、その混合液を−３０゜Ｃまで持って
ゆき−２０゜Ｃ以下の温度を維持しながら１０％塩酸を
加えることにより急冷した。０゜Ｃまで温めた後、混合
液を２　０　０　０ｄの水で希釈し４　０　０　０ｄの
ジクロ口メタンを用いて分割して抽出した。有機層を水
、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水溶
液で逐次的に洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することにより３　７．
　５　ｇの粗生或物を得た。ジクロロメタン／酢酸エチ
ルから再結晶により標題のフェニルケトン（３０．４ｇ
、収率７７％）を得た。

融点２９０〜２９１゜Ｃ 一紅夏延』Ｘと　一尖璽通（％） Ｎ　　　　　３．　６　１　　　　　　　３．　５　６
Ｃ　　　　　７　７．　４　８　　　　　７　７．　１
　６Ｈ　　　　　　８．　２　６　　　　　　８．　１
　９大隻燃土 ｌ７β−４−フルオロフエニル力ルボニル−４アザー５
α−アンド口スト−１−エンー３−オン実施例３の操作
を適切な試薬を用いて繰り返すことにより標題化合物を
得た。

融点３１５〜３　１　５．　５　”Ｃ 手続補正書（旗） 平成２年１２月１４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物 〔式中、Ｒは水素、メチル及びエチルから選択される；
   Ｒ＾２は１〜２個の炭素原子から成る１又はそれ以上の
   低級アルキル基及び／又は１又はそれ以上のハロ（塩素
   、フッ素又は臭素）置換基を任意に含む単環式アリール
   である；そしてＲ′、Ｒ″、Ｒ′″は水素及びメチルか
   ら各々選択される。〕 ２、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルである；Ｒ＾３は
   フェニル、１〜２個の炭素原子から成る１つ又は２つの
   低級アルキル基により置換されたフェニル、又は１つ又
   は２つのハロ（塩素、フッ素又は臭素）置換基により置
   換されたフェニルである。〕 ３、Ｒ＾３がフェニル、２−、３−、又は４−トリル、
   キシリル、２−ブロモ又は２−クロロフェニル、２，６
   −ジクロロ又は２，６−ジブロモフェニルである請求項
   ２記載の化合物。 ４、１７β−（フェニルカルボニル）−４−アザ−４−
   メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１
   ７β−（２−トリルカルボニル）−４−アザ−４−メチ
   ル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β
   −（３−トリルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−
   ５α−アンドロスト−１−エン−３オン；１７β−（４
   −トリルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−
   アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（２−ブ
   ロモフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５
   α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（２
   −クロロフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル
   −５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−
   （２，６−ジクロロフェニルカルボニル）−４−アザ−
   ４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
   ；１７β−（２，６−ジブロモフェニルカルボニル）−
   ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン
   −３−オン；１７β−（キシリルカルボニル）−４−ア
   ザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−
   オンである請求項３記載の化合物。 ５、１７β−（フェニルカルボニル）−４−アザ−５α
   −アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（２−
   トリルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−
   １−エン−３−オン；１７β−（３−トリルカルボニル
   ）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
   ン；１７β−（４−トリルカルボニル）−４−アザ−５
   α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（２
   −ブロモフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アン
   ドロスト−１−エン−３−オン：１７β−（２−クロロ
   フェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト
   −１−エン−３−オン；１７β−（２，６−ジクロロフ
   ェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−
   １−エン−３−オン；１７β−（２，６−ジブロモフェ
   ニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１
   −エン−３−オンである請求項３記載の化合物。 ６、１７β−（フェニルカルボニル）−４−アザ−５α
   −アンドロスト−１−エン−３−オンである請求項５記
   載の化合物。 ７、請求項１記載の化合物の治療的有効量を治療を必要
   とする患者に投与することから成る尋常性座瘡、脂漏症
   、女性多毛症、雄性脱毛症、前立腺癌及び良性の前立腺
   肥大症のアンドロゲン過剰の状態の治療方法。 ８、請求項１記載の化合物の治療的有効量を患者へ投与
   することから成るテストステロン５α−還元酵素を阻害
   する方法。 ９、製薬的に許容される担体及び請求項１記載の化合物
   の有効量から成るテストステロン−５α−還元酵素を阻
   害するための医薬組成物。