JPH0316343B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0316343B2 JPH0316343B2 JP63319343A JP31934388A JPH0316343B2 JP H0316343 B2 JPH0316343 B2 JP H0316343B2 JP 63319343 A JP63319343 A JP 63319343A JP 31934388 A JP31934388 A JP 31934388A JP H0316343 B2 JPH0316343 B2 JP H0316343B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- formula
- phenyl
- proline
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- -1 4,4-disubstituted proline Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 11
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical class OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPLLCMZOIFOBIF-NSHDSACASA-N (2s)-4-oxo-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPLLCMZOIFOBIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RNJDLAAXRRKCML-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-3-sulfanylpropanoyl)-4-phenylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C(=O)C(CS)C)C=C1C1=CC=CC=C1 RNJDLAAXRRKCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCRIXEWTILHNCG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2h-pyridine Chemical compound CCN1CC=CC=C1 UCRIXEWTILHNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は４，４−ジ置換プロリンまたは４−モ
ノ置換デヒドロプロリン誘導体、更に詳しくは、
血圧降下剤として有用な新規１−メルカプトアシ
ル−４，４−ジ置換プロリンまたは４−モノ置換
デヒドロプロリン誘導体の製造に用いる新規中間
体化合物に関する。 本発明に係る中間体化合物は、下記式〔〕ま
たは〔〕で示される。
ノ置換デヒドロプロリン誘導体、更に詳しくは、
血圧降下剤として有用な新規１−メルカプトアシ
ル−４，４−ジ置換プロリンまたは４−モノ置換
デヒドロプロリン誘導体の製造に用いる新規中間
体化合物に関する。 本発明に係る中間体化合物は、下記式〔〕ま
たは〔〕で示される。
【式】
または
【式】
〔式中、Ｒは水素およびR1はフエニルである〕
また本発明化合物〔〕および〔〕から製造
される目的化合物はそれぞれ、式： で示される１−メルカプトアシル−４，４−ジ置
換プロリン誘導体、および式 で示される１−メルカプトアシル−４−モノ置換
デヒドロプロリン誘導体ならびにこれらの化合物
の立体異性体を包含する。 〔式中、Ｒは水素、R1はフエニル、低級アル
キル、R3は水素、ｎは１、R4は水素または低級
アルカノイル、R5は水素または低級アルカノイ
ルである〕 本明細書を通じて低級アルキルは炭素数７を越
えない直鎖もしくは分枝状炭化水素基（たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチルなど）を包含する。低級アルキルは炭素数
４を越えないものが好ましく、メチルおよびエチ
ルが最も好ましい。 R4およびR5で表わされる低級アルカノイルは
常套の加水分解または加安分解で脱離しうる、 R7−Ｏ ‖ Ｃ −で示されるアシル基である。 ここにR7は炭素数１〜６の低級アルキル（メチ
ルがが好ましい）である。 式〔〕および〔〕に示したように、そのプ
ロリン環またはデヒドロプロリン環中の不整中心
はＬ−配置である。この外にメルカプト側鎖中
に、そのR2置換基に依存して不整中心が存在す
る。それ故目的化合物〔〕および〔〕は立体
異性体またはそのラセミ混合物として存在するこ
とができる。また本発明の中間体化合物〔〕お
よび〔〕は立体異性体またはそのラセミ混合物
として存在する。後記実施例において出発物質と
してラセミ化合物またはエナンチオマーのいずれ
か１種を使用することができる。製造法において
ラセミ出発物質を用いる場合に、目的化合物とし
て得られた立体異性体混合物はこれを常套のクロ
マトグラフイーまたは分別結晶法により分割する
ことができる。メルカプトアシル側鎖中に不整中
心が存在する場合に、この化合物はＤ−配置であ
るのが好ましい。 次に本発明中間体化合物〔〕および〔〕並
びに目的化合物〔〕および〔〕の合成法につ
いて詳述する。 本発明の中間体化合物〔〕は、式： 〔式中、ProtはＮ−保護基（たとえばカルボ
キシベンジルオキシまたは他の適当な保護アシル
基）、Ｒは前記と同意義である〕 で示されるＮ−保護−４−ケトプロリンと、式： R1−Mg−halo または R1−Li 〔〕 〔式中、haloはハロゲン（好ましくはブロモま
たはクロロ）、R1は前記と同意義である〕 で示されるグリニヤー試薬またはリチウム試薬の
溶液を反応させて、式： 〔式中、Ｒ、R1およびProtは前記と同意義で
ある〕 で示される化合物を得る。 化合物〔〕は通常、カルボン酸基（またはエ
ステル基）に関するcis−ヒドロキシ異性体と
trans−ヒドロキシ異性体の混合物として得られ
る。この製造時点において混合物をその個々の
cis−ヒドロキシ異性体およびtrans−ヒドロキシ
異性体に分割し、個々の異性体を結晶化するか、
その１−アダマンタンアミン塩のような塩に変換
するか、またはクロマトグラフイーにより精製す
ることができる。 化合物〔〕を、たとえばパラジウム−炭素触
媒の存在下に水素化してそのＮ−保護基を脱離さ
せることにより、中間体化合物〔〕を得ること
ができる。 かる中間体化合物〔〕から以下の手順で目的
化合物〔〕を製造することができる。すなわ
ち、中間体化合物〔〕と、式： 〔式中、R′4は水素または低級アルカノイル、
R2、R3およびｎは前記と同意義である〕 で示される酸もしくはその反応性誘導体をカツプ
リング処理することにより、式： 〔式中、Ｒ、R1、R2、R3、R′4およびｎは記と
同意義である〕 で示される目的化合物（R4が低級アルカノイル
である目的化合物〔〕）を得ることができる。 上記反応は両化合物〔〕と〔〕をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのようなカツプリン
グ剤の存在下に反応させるか、または酸〔〕を
その混合酸無水物、対称性無水物、酸ハライド、
活性エステル体に変換して活性化し、これと化合
物〔〕を反応させるか、もしくはウツドワード
試薬Ｋ、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリンなどを使用して両化
合物〔〕および〔〕をカツプリング処理する
ことにより、進行させることができる。かかるア
シル化方法について、メトーデン・デル・オルガ
ニツシエン・ヘミー（ホウベン−ホワイル
（Methoden der Organischen Chemie（Houben
−Weyl）第巻パルト第１頁以下に記載さ
れている。かかるカツプリング処理において、化
合物〔〕と酸〔〕の酸ハライド（特に酸クロ
リド）を反応させるのが好ましい。 生成物〔〕は、好ましくはこれを結晶化し
（たとえばそのジシクロヘキシルアミン塩を形成
させ）、この塩を酸（たとえば硫酸水素カリウム）
の水溶液で処理して遊離酸に変換することにより
単離、精製する。 アシル基：R7−CO−を有する生成物〔〕は
これ常套の加水分解または加安分解によりR4が
水素である目的化合物〔〕に変換することがで
きる。 本発明の中間体化合物〔〕は、前記化合物
〔〕をｐ−トルエンスルホン酸、硫酸または硫
酸水素カリウムのような脱水剤で処理して式： 〔式中、Ｒ，R1およびProtは前記と同意義で
ある〕 で示される化合物を得る。次いでこの化合物のＮ
−保護基を常套の方法により脱離させることによ
り、中間体化合物〔〕を得ることができる。ま
たＮ−保護４，４−ジ置換プロリン〔〕を濃塩
酸と酢酸の混合物で処理し、次いでアンモニアで
中和する単一工程によつても中間体化合物〔〕
を得ることができる。 かかる中間体化合物〔〕から以下の手順で目
的化合物〔〕を製造することができる。すなわ
ち、中間体化合物〔〕と、式： 〔式中、R′5は水素または低級アルカノイル、
R2、R3およびｎは前記と同意義である〕 で示される酸もしくはその反応性誘導体をカツプ
リング処理することにより、式： 〔式中、Ｒ、R1、R2、R3、R′5およびｎは前記
と同意義である〕 で示される目的化合物（R5が低級アルカノイル
である目的化合物〔〕）を得ることができる。 上記反応は両化合物〔〕と〔〕をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのようなカツプリン
グ剤の存在下に反応させるか、または酸〔〕を
その混合酸無水物、対称性無水物、酸ハライド、
活性エステル体に変換して活性化し、これと中間
体化合物〔〕を反応させるか、もしくはウツド
ワード試薬Ｋ、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリンなどを使用し
て両化合物〔〕および〔〕をカツプリング処
理することにより、進行させることができる。 生成物〔XI〕は、好ましくはこれを結晶化し
（たとえばそのジシクロヘキシルアミン塩を形成
させ）、この塩を酸（たとえば硫酸水素カリウム）
の水溶液で処理して遊離酸に変換することにより
単離、精製する。 アシル基：R7−CO−を有する生成物〔XI〕は
これを常套の加水分解または加安分解によりR5
が水素であるる目的化合物〔〕に変換すること
ができる。 このようにして得られる目的化合物〔〕およ
び〔〕はこれを種々の無機塩基または有機塩基
で処理することにより対応する塩基との塩を形成
する。かかる塩基から誘導される塩形成イオンを
例示すれば次のとおりである。金属イオン、たと
えばアルミニウムイオン、アルカリ金属（ナトリ
ウムまたはカリウムなど）イオン、アルカリ土類
金属（カルシウムまたはマグネシウムなど）イオ
ンまたはこの目的のために知られた多くのアミン
塩イオン、たとえばアラルキルアミン（ジベンジ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン
など）、低級アルキルアミン（メチルアミン、ト
リエチルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、プロ
カイン、低級アルキルピペリジン（Ｎ−エチルピ
リジンなど）、シクロアルキルアミン（シクロヘ
キシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど）、
１−アダマンタンアミン、ベンザチンもしくはア
ミノ酸（アルギニン、リシンなど）から誘導され
る塩など。生理学的に許容される塩（たとえばナ
トリウム塩またはカリウム塩など）は後述するよ
うに医療用として使用することができ、かかる塩
が好ましい。これらの塩またはその他の塩は生理
学的に許容されるものである必要はなく、後記の
ような目的に許容される生成物を単離、精製する
ために有用である。後述の実施例においてジシク
ロヘキシルアミン塩を形成させる方法が有用であ
る。塩は所望の塩基性イオンを供給する塩基と酸
型の目的化合物の当量を、媒体（塩を沈殿させる
媒体）または水性媒体中で反応させ、これを凍結
乾燥することによりり得ることができる。この塩
を常套の中和方法により（たとえば硫酸水素カリ
ウムまたは塩酸などで処理することにより）再び
遊離酸型化合物を得ることができる。 目的化合物〔〕および〔〕（その立体異性
体、塩類を包含する）は血圧降下剤として有用で
あるる。これらの化合物はアンギオテンシン
（デカペプチド）のアンギオテンシンへの変換
を阻害し、それ故にアンギオテンシンに関連する
高血圧症を軽減または治ゆさせるための血圧降下
剤として有用である。血漿中のシユードグロブリ
ンであるアンギオテンシノーゲンに酵素レニンが
作用してアンギオテンシンを産生する。アンギ
オテンシンはアンギオテンシン変換酵素
（ACE）によりアンギオテンシンに変換され
る。アンギオテンシンは種々の哺乳類（たとえ
ばラツト、イヌなど）における種々の類型の高血
圧症の原因となる物質に関連を有する血圧上昇活
性物質である。目的化合物はアンギオテンシン変
換酵素を阻害し、血圧上昇物質であるアンギオテ
ンシンの産生を軽減または阻止することによ
り、アンギオテンシンノーゲン （レニン） ――――――→ アンギオテンシン（ACE） ―――――→ アンギオテンシン系に介在して抗高血圧活性を
表わす。それ故目的化合物〔〕、〔〕およびそ
の塩類のいずれか１種またはその混合物を含有せ
しめた組成物を投与することにより、哺乳類のア
ンギオテンシン依存性高血圧症を軽減もしくは治
ゆさせることができる。血圧を降下させるため、
目的化合物約0.1〜100mg／Kg／日、好ましくは約
１〜15mg／Kg／日の投与量を基準とし、これを１
日１回、好ましくは２〜４回に分けて投与するの
が適当である。活性物質はこれを経口投与するの
が好ましいが、皮下、節肉内、静脈内または腹腔
内投与のような投与法で投与してもよい。 また高血圧症を処置するため、目的化合物はこ
れを利尿剤と組合わせて製剤することができる。
目的化合物および利尿剤から成る組成物は、これ
を必要とする哺乳類に対し、目的化合物約30〜
600mg／70Kg／日、好ましくは約30〜300mg／70
Kg／日および利尿剤約15〜300mg／70Kg／日、好
ましくは約15〜200mg／70Kg／日から成る有効投
与量で投与することができる。使用する利尿剤と
して、チアジド系利尿剤、たとえばクロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリ
チアジドまたはベンズチアジドおよびエタクリン
酸、チクリナフエン、クロロタリドン、フルセミ
ド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、
アミロリド、スピロノラクトンならびにこれらの
塩を例示することができる。 血圧降下剤として使用するため、目的化合物
〔〕または〔〕経口投与用組成物、たとえば
錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、または非経口
投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することが
できる。生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに、目
的化合物〔〕、〔〕またはその塩もしくはその
いずれか２種ないしそれ以上の混合物約10〜500
mgを配合して薬理学的慣行に適合する単位投与薬
剤とすることができる。これらの組成物または薬
剤中に含有させる活性物質の量は前記範囲の適当
な投与量を投与できるような量とせねばならな
い。 次に実施例をあげて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒド
ロキシ−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製造：
− ａ Ｎ−カルボベンジルオキシ−cis−４−ヒド
ロキシ−trans−４−フエニル−Ｌ−プロリン
の製造：− 臭化フエニルマグネシウムの3.2Mエーテル溶
液65mlをＮ−カルボベンジルオキシ−４−ケト−
プロリン（パチエツト（Patchett）ら、ザ・ジヤ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エテイ（J.Amer.Chem.Soc.）第79巻第189〜192
頁の記載に従つて製造）23.8ｇ（0.09モル）のテ
トラヒドロフラン700ml溶液に、攪拌下、温度を
20〜25℃に保ちながら15分間にわたりり加える。
グリニヤー試薬溶液を加えるとゲル状沈殿物が分
離し始める。一夜攪拌すると、大部分の沈殿物は
溶解する。混合物を15℃に冷却し、塩化アンモニ
ウム25ｇの氷水250ml溶液で処理し、１時間攪拌
した後、6N塩酸35mlで酸性化する。有機層を分
離し、水層を酢酸エチル200mlで２回抽出する。
有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
した後、溶媒を蒸発させて黄かつ色泡状固体32ｇ
を得る。この物質をエーテル200ml−Ｎ水酸化ナ
トリウム125mlで処理し、分液ロートで振とうし、
過して層間にあるゲル状物質を除去する。水層
を分離し、6N塩酸22mlで酸性化し、酢酸エチル
100mlで抽出する。各層を分離し、水層を酢酸エ
チル50mlで２回抽出する。有機層を合し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過した後、溶媒を蒸発さ
せて淡黄色泡状残渣27.3ｇを得る。この物質をエ
ーテル150mlで処理して溶液を得、これから生成
物を結晶化させる。一夜冷却した後、混合物を
過して無色固体11.8ｇを得る。融点120〜122℃。
酢酸エチル22ml−ヘキサン22mlから結晶化してＮ
−カルボベンジルオキシ−cis−４−ヒドロキシ
−trans−４−フエニル−Ｌ−プロリン10.1ｇを
得た。融点121〜123℃、〔α〕25 D−32゜（クロロホル
ム中、濃度ｃ＝１％）。液を濃縮、冷却して更
に生成物を得た。 元素分析、C19H19NO5として、計算値：Ｃ、
66.85％；Ｈ、5.61％；Ｎ、4.10％、実測値：Ｃ、
66.67％；Ｈ、5.50％；Ｎ、3.99％。 ｂ cis−４−ヒドロキシ−trans−４−フエニル
−Ｌ−プロリンの製造：− 上記ａで得たＮ−カルボベンジルオキシ−cis
−４−ヒドロキシ−trans−４−フエニル−Ｌ−
プロリン3.0ｇ（0.008モル）のメタノール水
（２：１）120ml溶液を５％白金−カーボン触媒
1.0ｇで処理し、49psiの水素下に置く。水素は急
速に消費される（約１時間でほぼ完了）。３時間
後、触媒をセライト（Celite）で去し、メタノ
ールで洗浄した後、液をロータリエバポレータ
で濃縮して薄灰色固体状のcis−４−ヒドロキシ
−trans−４−フエニル−Ｌ−プロリン1.75ｇを
得た。融点240〜242℃。 〔α〕25 D＋15゜（Ｎ塩酸中、濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C11H13NO3・0.5H2Oとして、計算
値：Ｃ、61.10％；Ｈ、6.53％；Ｎ、6.48％、実測
値：Ｃ、61.06％；Ｈ、6.55％；Ｎ、6.31％。 ｃ 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒ
ドロキシ−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製
造：− 上記ｂのcis−４−ヒドロキシ−trans−４−フ
エニル−Ｌ−プロリン生成物4.3ｇ（0.02モル）、
水50mlおよび炭酸ナトリウム２ｇの懸濁液を攪拌
しながら５℃に冷やし、Ｄ−３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオニルクロリド3.6ｇのエーテ
ル５ml溶液を10分間に渡つて滴加する。炭酸ナト
リウム2.0ｇを加えこの間に液のPHを８に保持す
る。室温で90分間攪拌した後、溶液を冷やし、
6N塩酸で酸性にし、酢酸エチル50mlで抽出する。
各層を分離し、水層を酢酸エチル25mlで３回抽出
する。有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥、
過し、溶媒を除いてほとんど無色の泡様固形物
7.0ｇを得る。この物質に酢酸エチル50mlを室温
で添加した後、冷やして無色の〔１（Ｓ），4R〕−
１−〔３−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−４−ヒドロキシ−４−フエニル
−Ｌ−プロリン5.35ｇを得た。これを酢酸エチル
か結晶化してその純品を得る。融点177〜179℃。 〔α〕25 D−111゜（エタノール中、濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C17H21NO5Sとして、計算値：Ｃ、
58.10％；Ｈ、6.02％；Ｎ、3.99％；Ｓ、9.12％、
実測値：Ｃ、58.30％；Ｈ、5.99％；Ｎ、3.88％；
Ｓ、9.21％。 実施例 ２ 〔１（Ｓ），4R〕−４−ヒドロキシ−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製造：− 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒドロ
キシ−４−フエニル−Ｌ−プロリン5.1ｇ（0.015
モル）をアルゴン雰囲気下、濃アンモニア10mlの
水25ml溶液で処理する。攪拌混合物は数分で溶液
となるので、これを室温で２時間放置する。次い
で溶液を冷却し、酢酸エチル20mlで２回抽出す
る。水層を酢酸エチル20mlで層となし、6N塩酸
で酸性化した後、各層を分離する。有機層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を
蒸発させて泡状生成物4.8ｇを得る。この物質を
酢酸エチル10mlに溶解し、ヘキサン10mlで希釈す
る。物質をまず油状物として分離し、次いで結晶
化する。一夜冷却した後、無色固体をアルゴン雰
囲気下で過し、乾燥して〔１（Ｓ），4R〕−４−
ヒドロキシ−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン4.1ｇを得た。融点152〜154℃、〔α〕25 D−
57゜（エタノール中濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C15H19NO4S・0.25H2Oとして、計
算値：Ｃ、57.48％；Ｈ、6.27％；Ｎ、4.47％；
Ｓ、10.23％；SH、10.02％、実測値：Ｃ、57.81
％；Ｈ、6.24％；Ｎ、4.41％；Ｓ、10.14％；SH、
9.90％。 実施例 ３ 〔１（Ｓ），2S〕−１−〔（３−アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５−
ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−２
−カルボン酸の製造：− ａ ３，４−デヒドロ−４−フエニル−Ｌ−プロ
リンの製造：− 実施例1aで得たＮ−カルボベンジルオキシ−
cis−４−ヒロキシ−trans−４−フエニル−Ｌ−
プロリン8.0ｇ、氷酢酸125mlおよび濃塩酸50ml混
合物を室温で攪拌し（CO2発生）、次いで１時間
還流する。得られた淡かつ色溶液をロータリエバ
ポレータで濃縮し、油状残渣をアセトニトリル50
mlに溶解する。溶媒を減圧下に除去し、粒状残渣
をエーテル100mlでこすり、過してかつ色固体
6.0ｇを得る。融点130〜135℃（分解）。この物質
を水12mlに懸濁し、7Nアンモニア水で中和する。
混合物を冷却し、過し、固体を冷水で洗浄して
黄かつ色の３，４−デヒドロ−４−フエニル−Ｌ
−プロリン2.1ｇを得た。融点245〜247℃（分
解）、〔α〕25 D−56゜（1N塩酸中、濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C11H11NO2として、計算値：Ｃ、
69.82％；Ｈ、5.86％；Ｎ、7.40％、実測値：Ｃ、
69.00％；Ｈ、5.73％；Ｎ、7.27％。 ｂ 〔１（Ｓ），2S〕−１−〔３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５
−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−
２−カルボン酸の製造：− 上記ａで得た３，４−デヒドロ−４−フエニル
−Ｌ−プロリン2.0ｇ（0.01モル）、水25mlおよび
炭酸ナトリウム1.5ｇの混合物を攪拌しながら12
℃に冷却し、Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロピオニルクロリドのエーテル５ml溶液を10分
間にわたり滴加して処理する。この間にさらに炭
酸ナトリウム0.5ｇを加え、混合物を室温で90分
間攪拌する。溶液を冷却し、6N塩酸で酸性化し
た後、酢酸エチル25ml−クロロホルム25mlで抽出
する。各層を分離し、水層をクロロホルム25mlで
３回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、溶媒を蒸発させてシロツプ状
残渣4.7ｇを得る。このシロツプを酢酸エチル30
mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミン2.0ｇの酢
酸エチル10ml溶液で処理する。溶液から塩が徐々
に結晶化する。一夜冷却した後、無色固体を取
し、乾燥してジシクロヘキシルアミン塩3.3ｇを
得る。融点178〜180℃（焼結180℃）。この物質を
アセトニトリルから再結晶化して無色の〔１
（Ｓ），2S〕−１−〔（３−アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−２，５−ジヒドロ
−４−フエニル−1H−ピロール−２−カルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩2.85ｇを得た。融点
182〜184℃（分解）、〔α〕25 D−138゜（エタノール
中、濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C17H19NO3S，C12H13Nとして、計
算値：Ｃ、67.67％；Ｈ、8.23％；Ｎ、5.44％；
Ｓ、6.23％、実測値：Ｃ、67.59％；Ｈ、8.33％；
Ｎ、5.28％；Ｓ、6.09％。 上記ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル30
mlに懸濁し、冷却し、10％硫酸水素カリウム溶液
30mlで処理する。クロロホルム10mlを加え、混合
物を振とうする。各層を分離し、水層を酢酸エチ
ル30mlで２回抽出する。有機層を合し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、溶媒を蒸発させて無
色泡状の〔１（Ｓ），2S〕−１−〔３−（アセチルチ
オ−２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５
−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−２
−カルボン酸2.2ｇを得た。 実施例 ４ 〔１（Ｓ），２〕−２，５−ジヒドロ−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カル
ボン酸の製造：− 実施例３で得た〔１（Ｓ），2S〕−１−〔（３−ア
セチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕
−２，５−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロ
ール−２−カルボン酸2.2ｇをアルゴン雰囲気下、
濃アンモニア８mlの水20ml冷溶液で処理する。混
合物を攪拌すると数分で溶液になる。これを室温
で２時間放置する。溶液を酢酸エチル20mlで２回
抽出する。水層を酢酸エチル20mlで層となし、
6N塩酸で酸性化し、各層を分離する。水層を酢
酸エチル20mlで２回抽出する。有機層を合し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を蒸発さ
せて無色泡状固体1.52ｇを得る。融点90〜95℃
（焼結45℃）。これをヘキサン25mlに懸濁し、過
して固体1.35ｇを得る。融点90〜95℃（焼結60
℃）。この物質を酢酸エチル50mlに溶解し、アル
ゴン雰囲気下、水５mlで３回抽出して無色泡状固
体状の〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１−
（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カル
ボン酸1.1ｇを得た。融点90〜95℃（焼結60℃）、
〔α〕25 D−161゜（エタノール中、濃度ｃ＝１）。 元素分析、C15H17NO3S.0.25H2Oとして、Ｃ、
60.89％；Ｈ、5.96％；Ｎ、4.73％；SH、11.17
％、実測値：Ｃ、60.80％；Ｈ、5.92％；Ｎ、4.48
％；SH、10.64％。
される目的化合物はそれぞれ、式： で示される１−メルカプトアシル−４，４−ジ置
換プロリン誘導体、および式 で示される１−メルカプトアシル−４−モノ置換
デヒドロプロリン誘導体ならびにこれらの化合物
の立体異性体を包含する。 〔式中、Ｒは水素、R1はフエニル、低級アル
キル、R3は水素、ｎは１、R4は水素または低級
アルカノイル、R5は水素または低級アルカノイ
ルである〕 本明細書を通じて低級アルキルは炭素数７を越
えない直鎖もしくは分枝状炭化水素基（たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチルなど）を包含する。低級アルキルは炭素数
４を越えないものが好ましく、メチルおよびエチ
ルが最も好ましい。 R4およびR5で表わされる低級アルカノイルは
常套の加水分解または加安分解で脱離しうる、 R7−Ｏ ‖ Ｃ −で示されるアシル基である。 ここにR7は炭素数１〜６の低級アルキル（メチ
ルがが好ましい）である。 式〔〕および〔〕に示したように、そのプ
ロリン環またはデヒドロプロリン環中の不整中心
はＬ−配置である。この外にメルカプト側鎖中
に、そのR2置換基に依存して不整中心が存在す
る。それ故目的化合物〔〕および〔〕は立体
異性体またはそのラセミ混合物として存在するこ
とができる。また本発明の中間体化合物〔〕お
よび〔〕は立体異性体またはそのラセミ混合物
として存在する。後記実施例において出発物質と
してラセミ化合物またはエナンチオマーのいずれ
か１種を使用することができる。製造法において
ラセミ出発物質を用いる場合に、目的化合物とし
て得られた立体異性体混合物はこれを常套のクロ
マトグラフイーまたは分別結晶法により分割する
ことができる。メルカプトアシル側鎖中に不整中
心が存在する場合に、この化合物はＤ−配置であ
るのが好ましい。 次に本発明中間体化合物〔〕および〔〕並
びに目的化合物〔〕および〔〕の合成法につ
いて詳述する。 本発明の中間体化合物〔〕は、式： 〔式中、ProtはＮ−保護基（たとえばカルボ
キシベンジルオキシまたは他の適当な保護アシル
基）、Ｒは前記と同意義である〕 で示されるＮ−保護−４−ケトプロリンと、式： R1−Mg−halo または R1−Li 〔〕 〔式中、haloはハロゲン（好ましくはブロモま
たはクロロ）、R1は前記と同意義である〕 で示されるグリニヤー試薬またはリチウム試薬の
溶液を反応させて、式： 〔式中、Ｒ、R1およびProtは前記と同意義で
ある〕 で示される化合物を得る。 化合物〔〕は通常、カルボン酸基（またはエ
ステル基）に関するcis−ヒドロキシ異性体と
trans−ヒドロキシ異性体の混合物として得られ
る。この製造時点において混合物をその個々の
cis−ヒドロキシ異性体およびtrans−ヒドロキシ
異性体に分割し、個々の異性体を結晶化するか、
その１−アダマンタンアミン塩のような塩に変換
するか、またはクロマトグラフイーにより精製す
ることができる。 化合物〔〕を、たとえばパラジウム−炭素触
媒の存在下に水素化してそのＮ−保護基を脱離さ
せることにより、中間体化合物〔〕を得ること
ができる。 かる中間体化合物〔〕から以下の手順で目的
化合物〔〕を製造することができる。すなわ
ち、中間体化合物〔〕と、式： 〔式中、R′4は水素または低級アルカノイル、
R2、R3およびｎは前記と同意義である〕 で示される酸もしくはその反応性誘導体をカツプ
リング処理することにより、式： 〔式中、Ｒ、R1、R2、R3、R′4およびｎは記と
同意義である〕 で示される目的化合物（R4が低級アルカノイル
である目的化合物〔〕）を得ることができる。 上記反応は両化合物〔〕と〔〕をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのようなカツプリン
グ剤の存在下に反応させるか、または酸〔〕を
その混合酸無水物、対称性無水物、酸ハライド、
活性エステル体に変換して活性化し、これと化合
物〔〕を反応させるか、もしくはウツドワード
試薬Ｋ、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリンなどを使用して両化
合物〔〕および〔〕をカツプリング処理する
ことにより、進行させることができる。かかるア
シル化方法について、メトーデン・デル・オルガ
ニツシエン・ヘミー（ホウベン−ホワイル
（Methoden der Organischen Chemie（Houben
−Weyl）第巻パルト第１頁以下に記載さ
れている。かかるカツプリング処理において、化
合物〔〕と酸〔〕の酸ハライド（特に酸クロ
リド）を反応させるのが好ましい。 生成物〔〕は、好ましくはこれを結晶化し
（たとえばそのジシクロヘキシルアミン塩を形成
させ）、この塩を酸（たとえば硫酸水素カリウム）
の水溶液で処理して遊離酸に変換することにより
単離、精製する。 アシル基：R7−CO−を有する生成物〔〕は
これ常套の加水分解または加安分解によりR4が
水素である目的化合物〔〕に変換することがで
きる。 本発明の中間体化合物〔〕は、前記化合物
〔〕をｐ−トルエンスルホン酸、硫酸または硫
酸水素カリウムのような脱水剤で処理して式： 〔式中、Ｒ，R1およびProtは前記と同意義で
ある〕 で示される化合物を得る。次いでこの化合物のＮ
−保護基を常套の方法により脱離させることによ
り、中間体化合物〔〕を得ることができる。ま
たＮ−保護４，４−ジ置換プロリン〔〕を濃塩
酸と酢酸の混合物で処理し、次いでアンモニアで
中和する単一工程によつても中間体化合物〔〕
を得ることができる。 かかる中間体化合物〔〕から以下の手順で目
的化合物〔〕を製造することができる。すなわ
ち、中間体化合物〔〕と、式： 〔式中、R′5は水素または低級アルカノイル、
R2、R3およびｎは前記と同意義である〕 で示される酸もしくはその反応性誘導体をカツプ
リング処理することにより、式： 〔式中、Ｒ、R1、R2、R3、R′5およびｎは前記
と同意義である〕 で示される目的化合物（R5が低級アルカノイル
である目的化合物〔〕）を得ることができる。 上記反応は両化合物〔〕と〔〕をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのようなカツプリン
グ剤の存在下に反応させるか、または酸〔〕を
その混合酸無水物、対称性無水物、酸ハライド、
活性エステル体に変換して活性化し、これと中間
体化合物〔〕を反応させるか、もしくはウツド
ワード試薬Ｋ、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリンなどを使用し
て両化合物〔〕および〔〕をカツプリング処
理することにより、進行させることができる。 生成物〔XI〕は、好ましくはこれを結晶化し
（たとえばそのジシクロヘキシルアミン塩を形成
させ）、この塩を酸（たとえば硫酸水素カリウム）
の水溶液で処理して遊離酸に変換することにより
単離、精製する。 アシル基：R7−CO−を有する生成物〔XI〕は
これを常套の加水分解または加安分解によりR5
が水素であるる目的化合物〔〕に変換すること
ができる。 このようにして得られる目的化合物〔〕およ
び〔〕はこれを種々の無機塩基または有機塩基
で処理することにより対応する塩基との塩を形成
する。かかる塩基から誘導される塩形成イオンを
例示すれば次のとおりである。金属イオン、たと
えばアルミニウムイオン、アルカリ金属（ナトリ
ウムまたはカリウムなど）イオン、アルカリ土類
金属（カルシウムまたはマグネシウムなど）イオ
ンまたはこの目的のために知られた多くのアミン
塩イオン、たとえばアラルキルアミン（ジベンジ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン
など）、低級アルキルアミン（メチルアミン、ト
リエチルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、プロ
カイン、低級アルキルピペリジン（Ｎ−エチルピ
リジンなど）、シクロアルキルアミン（シクロヘ
キシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど）、
１−アダマンタンアミン、ベンザチンもしくはア
ミノ酸（アルギニン、リシンなど）から誘導され
る塩など。生理学的に許容される塩（たとえばナ
トリウム塩またはカリウム塩など）は後述するよ
うに医療用として使用することができ、かかる塩
が好ましい。これらの塩またはその他の塩は生理
学的に許容されるものである必要はなく、後記の
ような目的に許容される生成物を単離、精製する
ために有用である。後述の実施例においてジシク
ロヘキシルアミン塩を形成させる方法が有用であ
る。塩は所望の塩基性イオンを供給する塩基と酸
型の目的化合物の当量を、媒体（塩を沈殿させる
媒体）または水性媒体中で反応させ、これを凍結
乾燥することによりり得ることができる。この塩
を常套の中和方法により（たとえば硫酸水素カリ
ウムまたは塩酸などで処理することにより）再び
遊離酸型化合物を得ることができる。 目的化合物〔〕および〔〕（その立体異性
体、塩類を包含する）は血圧降下剤として有用で
あるる。これらの化合物はアンギオテンシン
（デカペプチド）のアンギオテンシンへの変換
を阻害し、それ故にアンギオテンシンに関連する
高血圧症を軽減または治ゆさせるための血圧降下
剤として有用である。血漿中のシユードグロブリ
ンであるアンギオテンシノーゲンに酵素レニンが
作用してアンギオテンシンを産生する。アンギ
オテンシンはアンギオテンシン変換酵素
（ACE）によりアンギオテンシンに変換され
る。アンギオテンシンは種々の哺乳類（たとえ
ばラツト、イヌなど）における種々の類型の高血
圧症の原因となる物質に関連を有する血圧上昇活
性物質である。目的化合物はアンギオテンシン変
換酵素を阻害し、血圧上昇物質であるアンギオテ
ンシンの産生を軽減または阻止することによ
り、アンギオテンシンノーゲン （レニン） ――――――→ アンギオテンシン（ACE） ―――――→ アンギオテンシン系に介在して抗高血圧活性を
表わす。それ故目的化合物〔〕、〔〕およびそ
の塩類のいずれか１種またはその混合物を含有せ
しめた組成物を投与することにより、哺乳類のア
ンギオテンシン依存性高血圧症を軽減もしくは治
ゆさせることができる。血圧を降下させるため、
目的化合物約0.1〜100mg／Kg／日、好ましくは約
１〜15mg／Kg／日の投与量を基準とし、これを１
日１回、好ましくは２〜４回に分けて投与するの
が適当である。活性物質はこれを経口投与するの
が好ましいが、皮下、節肉内、静脈内または腹腔
内投与のような投与法で投与してもよい。 また高血圧症を処置するため、目的化合物はこ
れを利尿剤と組合わせて製剤することができる。
目的化合物および利尿剤から成る組成物は、これ
を必要とする哺乳類に対し、目的化合物約30〜
600mg／70Kg／日、好ましくは約30〜300mg／70
Kg／日および利尿剤約15〜300mg／70Kg／日、好
ましくは約15〜200mg／70Kg／日から成る有効投
与量で投与することができる。使用する利尿剤と
して、チアジド系利尿剤、たとえばクロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリ
チアジドまたはベンズチアジドおよびエタクリン
酸、チクリナフエン、クロロタリドン、フルセミ
ド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、
アミロリド、スピロノラクトンならびにこれらの
塩を例示することができる。 血圧降下剤として使用するため、目的化合物
〔〕または〔〕経口投与用組成物、たとえば
錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、または非経口
投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することが
できる。生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに、目
的化合物〔〕、〔〕またはその塩もしくはその
いずれか２種ないしそれ以上の混合物約10〜500
mgを配合して薬理学的慣行に適合する単位投与薬
剤とすることができる。これらの組成物または薬
剤中に含有させる活性物質の量は前記範囲の適当
な投与量を投与できるような量とせねばならな
い。 次に実施例をあげて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒド
ロキシ−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製造：
− ａ Ｎ−カルボベンジルオキシ−cis−４−ヒド
ロキシ−trans−４−フエニル−Ｌ−プロリン
の製造：− 臭化フエニルマグネシウムの3.2Mエーテル溶
液65mlをＮ−カルボベンジルオキシ−４−ケト−
プロリン（パチエツト（Patchett）ら、ザ・ジヤ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エテイ（J.Amer.Chem.Soc.）第79巻第189〜192
頁の記載に従つて製造）23.8ｇ（0.09モル）のテ
トラヒドロフラン700ml溶液に、攪拌下、温度を
20〜25℃に保ちながら15分間にわたりり加える。
グリニヤー試薬溶液を加えるとゲル状沈殿物が分
離し始める。一夜攪拌すると、大部分の沈殿物は
溶解する。混合物を15℃に冷却し、塩化アンモニ
ウム25ｇの氷水250ml溶液で処理し、１時間攪拌
した後、6N塩酸35mlで酸性化する。有機層を分
離し、水層を酢酸エチル200mlで２回抽出する。
有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
した後、溶媒を蒸発させて黄かつ色泡状固体32ｇ
を得る。この物質をエーテル200ml−Ｎ水酸化ナ
トリウム125mlで処理し、分液ロートで振とうし、
過して層間にあるゲル状物質を除去する。水層
を分離し、6N塩酸22mlで酸性化し、酢酸エチル
100mlで抽出する。各層を分離し、水層を酢酸エ
チル50mlで２回抽出する。有機層を合し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過した後、溶媒を蒸発さ
せて淡黄色泡状残渣27.3ｇを得る。この物質をエ
ーテル150mlで処理して溶液を得、これから生成
物を結晶化させる。一夜冷却した後、混合物を
過して無色固体11.8ｇを得る。融点120〜122℃。
酢酸エチル22ml−ヘキサン22mlから結晶化してＮ
−カルボベンジルオキシ−cis−４−ヒドロキシ
−trans−４−フエニル−Ｌ−プロリン10.1ｇを
得た。融点121〜123℃、〔α〕25 D−32゜（クロロホル
ム中、濃度ｃ＝１％）。液を濃縮、冷却して更
に生成物を得た。 元素分析、C19H19NO5として、計算値：Ｃ、
66.85％；Ｈ、5.61％；Ｎ、4.10％、実測値：Ｃ、
66.67％；Ｈ、5.50％；Ｎ、3.99％。 ｂ cis−４−ヒドロキシ−trans−４−フエニル
−Ｌ−プロリンの製造：− 上記ａで得たＮ−カルボベンジルオキシ−cis
−４−ヒドロキシ−trans−４−フエニル−Ｌ−
プロリン3.0ｇ（0.008モル）のメタノール水
（２：１）120ml溶液を５％白金−カーボン触媒
1.0ｇで処理し、49psiの水素下に置く。水素は急
速に消費される（約１時間でほぼ完了）。３時間
後、触媒をセライト（Celite）で去し、メタノ
ールで洗浄した後、液をロータリエバポレータ
で濃縮して薄灰色固体状のcis−４−ヒドロキシ
−trans−４−フエニル−Ｌ−プロリン1.75ｇを
得た。融点240〜242℃。 〔α〕25 D＋15゜（Ｎ塩酸中、濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C11H13NO3・0.5H2Oとして、計算
値：Ｃ、61.10％；Ｈ、6.53％；Ｎ、6.48％、実測
値：Ｃ、61.06％；Ｈ、6.55％；Ｎ、6.31％。 ｃ 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒ
ドロキシ−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製
造：− 上記ｂのcis−４−ヒドロキシ−trans−４−フ
エニル−Ｌ−プロリン生成物4.3ｇ（0.02モル）、
水50mlおよび炭酸ナトリウム２ｇの懸濁液を攪拌
しながら５℃に冷やし、Ｄ−３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオニルクロリド3.6ｇのエーテ
ル５ml溶液を10分間に渡つて滴加する。炭酸ナト
リウム2.0ｇを加えこの間に液のPHを８に保持す
る。室温で90分間攪拌した後、溶液を冷やし、
6N塩酸で酸性にし、酢酸エチル50mlで抽出する。
各層を分離し、水層を酢酸エチル25mlで３回抽出
する。有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥、
過し、溶媒を除いてほとんど無色の泡様固形物
7.0ｇを得る。この物質に酢酸エチル50mlを室温
で添加した後、冷やして無色の〔１（Ｓ），4R〕−
１−〔３−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−４−ヒドロキシ−４−フエニル
−Ｌ−プロリン5.35ｇを得た。これを酢酸エチル
か結晶化してその純品を得る。融点177〜179℃。 〔α〕25 D−111゜（エタノール中、濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C17H21NO5Sとして、計算値：Ｃ、
58.10％；Ｈ、6.02％；Ｎ、3.99％；Ｓ、9.12％、
実測値：Ｃ、58.30％；Ｈ、5.99％；Ｎ、3.88％；
Ｓ、9.21％。 実施例 ２ 〔１（Ｓ），4R〕−４−ヒドロキシ−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製造：− 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒドロ
キシ−４−フエニル−Ｌ−プロリン5.1ｇ（0.015
モル）をアルゴン雰囲気下、濃アンモニア10mlの
水25ml溶液で処理する。攪拌混合物は数分で溶液
となるので、これを室温で２時間放置する。次い
で溶液を冷却し、酢酸エチル20mlで２回抽出す
る。水層を酢酸エチル20mlで層となし、6N塩酸
で酸性化した後、各層を分離する。有機層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を
蒸発させて泡状生成物4.8ｇを得る。この物質を
酢酸エチル10mlに溶解し、ヘキサン10mlで希釈す
る。物質をまず油状物として分離し、次いで結晶
化する。一夜冷却した後、無色固体をアルゴン雰
囲気下で過し、乾燥して〔１（Ｓ），4R〕−４−
ヒドロキシ−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン4.1ｇを得た。融点152〜154℃、〔α〕25 D−
57゜（エタノール中濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C15H19NO4S・0.25H2Oとして、計
算値：Ｃ、57.48％；Ｈ、6.27％；Ｎ、4.47％；
Ｓ、10.23％；SH、10.02％、実測値：Ｃ、57.81
％；Ｈ、6.24％；Ｎ、4.41％；Ｓ、10.14％；SH、
9.90％。 実施例 ３ 〔１（Ｓ），2S〕−１−〔（３−アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５−
ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−２
−カルボン酸の製造：− ａ ３，４−デヒドロ−４−フエニル−Ｌ−プロ
リンの製造：− 実施例1aで得たＮ−カルボベンジルオキシ−
cis−４−ヒロキシ−trans−４−フエニル−Ｌ−
プロリン8.0ｇ、氷酢酸125mlおよび濃塩酸50ml混
合物を室温で攪拌し（CO2発生）、次いで１時間
還流する。得られた淡かつ色溶液をロータリエバ
ポレータで濃縮し、油状残渣をアセトニトリル50
mlに溶解する。溶媒を減圧下に除去し、粒状残渣
をエーテル100mlでこすり、過してかつ色固体
6.0ｇを得る。融点130〜135℃（分解）。この物質
を水12mlに懸濁し、7Nアンモニア水で中和する。
混合物を冷却し、過し、固体を冷水で洗浄して
黄かつ色の３，４−デヒドロ−４−フエニル−Ｌ
−プロリン2.1ｇを得た。融点245〜247℃（分
解）、〔α〕25 D−56゜（1N塩酸中、濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C11H11NO2として、計算値：Ｃ、
69.82％；Ｈ、5.86％；Ｎ、7.40％、実測値：Ｃ、
69.00％；Ｈ、5.73％；Ｎ、7.27％。 ｂ 〔１（Ｓ），2S〕−１−〔３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５
−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−
２−カルボン酸の製造：− 上記ａで得た３，４−デヒドロ−４−フエニル
−Ｌ−プロリン2.0ｇ（0.01モル）、水25mlおよび
炭酸ナトリウム1.5ｇの混合物を攪拌しながら12
℃に冷却し、Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロピオニルクロリドのエーテル５ml溶液を10分
間にわたり滴加して処理する。この間にさらに炭
酸ナトリウム0.5ｇを加え、混合物を室温で90分
間攪拌する。溶液を冷却し、6N塩酸で酸性化し
た後、酢酸エチル25ml−クロロホルム25mlで抽出
する。各層を分離し、水層をクロロホルム25mlで
３回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、溶媒を蒸発させてシロツプ状
残渣4.7ｇを得る。このシロツプを酢酸エチル30
mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミン2.0ｇの酢
酸エチル10ml溶液で処理する。溶液から塩が徐々
に結晶化する。一夜冷却した後、無色固体を取
し、乾燥してジシクロヘキシルアミン塩3.3ｇを
得る。融点178〜180℃（焼結180℃）。この物質を
アセトニトリルから再結晶化して無色の〔１
（Ｓ），2S〕−１−〔（３−アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−２，５−ジヒドロ
−４−フエニル−1H−ピロール−２−カルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩2.85ｇを得た。融点
182〜184℃（分解）、〔α〕25 D−138゜（エタノール
中、濃度ｃ＝１％）。 元素分析、C17H19NO3S，C12H13Nとして、計
算値：Ｃ、67.67％；Ｈ、8.23％；Ｎ、5.44％；
Ｓ、6.23％、実測値：Ｃ、67.59％；Ｈ、8.33％；
Ｎ、5.28％；Ｓ、6.09％。 上記ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル30
mlに懸濁し、冷却し、10％硫酸水素カリウム溶液
30mlで処理する。クロロホルム10mlを加え、混合
物を振とうする。各層を分離し、水層を酢酸エチ
ル30mlで２回抽出する。有機層を合し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、溶媒を蒸発させて無
色泡状の〔１（Ｓ），2S〕−１−〔３−（アセチルチ
オ−２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５
−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−２
−カルボン酸2.2ｇを得た。 実施例 ４ 〔１（Ｓ），２〕−２，５−ジヒドロ−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カル
ボン酸の製造：− 実施例３で得た〔１（Ｓ），2S〕−１−〔（３−ア
セチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕
−２，５−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロ
ール−２−カルボン酸2.2ｇをアルゴン雰囲気下、
濃アンモニア８mlの水20ml冷溶液で処理する。混
合物を攪拌すると数分で溶液になる。これを室温
で２時間放置する。溶液を酢酸エチル20mlで２回
抽出する。水層を酢酸エチル20mlで層となし、
6N塩酸で酸性化し、各層を分離する。水層を酢
酸エチル20mlで２回抽出する。有機層を合し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を蒸発さ
せて無色泡状固体1.52ｇを得る。融点90〜95℃
（焼結45℃）。これをヘキサン25mlに懸濁し、過
して固体1.35ｇを得る。融点90〜95℃（焼結60
℃）。この物質を酢酸エチル50mlに溶解し、アル
ゴン雰囲気下、水５mlで３回抽出して無色泡状固
体状の〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１−
（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カル
ボン酸1.1ｇを得た。融点90〜95℃（焼結60℃）、
〔α〕25 D−161゜（エタノール中、濃度ｃ＝１）。 元素分析、C15H17NO3S.0.25H2Oとして、Ｃ、
60.89％；Ｈ、5.96％；Ｎ、4.73％；SH、11.17
％、実測値：Ｃ、60.80％；Ｈ、5.92％；Ｎ、4.48
％；SH、10.64％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式、【式】または 【式】 〔式中、Ｒは水素およびR1はフエニルである〕 で示される化合物。 ２ 式： で示される前記第１項記載の化合物。 ３ 式： で示される前記第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/086,905 US4291040A (en) | 1979-10-22 | 1979-10-22 | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
| US086,905 | 1979-10-22 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14887080A Division JPS5686153A (en) | 1979-10-22 | 1980-10-22 | Mercaptoacylldisubstituteddproline derivative and relative compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01287068A JPH01287068A (ja) | 1989-11-17 |
| JPH0316343B2 true JPH0316343B2 (ja) | 1991-03-05 |
Family
ID=22201670
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14887080A Granted JPS5686153A (en) | 1979-10-22 | 1980-10-22 | Mercaptoacylldisubstituteddproline derivative and relative compounds |
| JP63319343A Granted JPH01287068A (ja) | 1979-10-22 | 1988-12-16 | ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14887080A Granted JPS5686153A (en) | 1979-10-22 | 1980-10-22 | Mercaptoacylldisubstituteddproline derivative and relative compounds |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4291040A (ja) |
| JP (2) | JPS5686153A (ja) |
| CA (1) | CA1161049A (ja) |
| DE (1) | DE3039889A1 (ja) |
| FR (1) | FR2467845A1 (ja) |
| GB (3) | GB2061933B (ja) |
| IT (1) | IT1128613B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4390695A (en) * | 1980-06-23 | 1983-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4456761A (en) * | 1981-02-02 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Substituted dehydroprolines |
| CA1258853A (en) * | 1982-04-30 | 1989-08-29 | Rudiger D. Haugwitz | Substituted 4-phenoxy prolines |
| US4746676A (en) * | 1984-09-12 | 1988-05-24 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Carboxyalkyl dipeptide compounds |
| DE3814663C2 (de) * | 1987-05-01 | 1999-12-02 | Squibb & Sons Inc | Triphenyler, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung |
| DE3844978B4 (de) * | 1987-05-01 | 2004-09-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten |
| US4851514A (en) * | 1987-05-01 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
| DE19913699A1 (de) * | 1999-03-26 | 2000-09-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroprolinen und 3,4-Dehydropiperidinen |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4052511A (en) * | 1976-02-13 | 1977-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyacylproline derivatives |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| IT7851510A0 (it) * | 1977-10-28 | 1978-10-16 | Sandoz Ag | Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
| CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
-
1979
- 1979-10-22 US US06/086,905 patent/US4291040A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-03 CA CA000361545A patent/CA1161049A/en not_active Expired
- 1980-10-20 IT IT49946/80A patent/IT1128613B/it active
- 1980-10-21 GB GB8033961A patent/GB2061933B/en not_active Expired
- 1980-10-22 FR FR8022613A patent/FR2467845A1/fr active Granted
- 1980-10-22 JP JP14887080A patent/JPS5686153A/ja active Granted
- 1980-10-22 DE DE19803039889 patent/DE3039889A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-01-13 GB GB08300909A patent/GB2115807B/en not_active Expired
- 1983-01-13 GB GB08300908A patent/GB2122605B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-12-16 JP JP63319343A patent/JPH01287068A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2115807B (en) | 1984-02-08 |
| CA1161049A (en) | 1984-01-24 |
| FR2467845A1 (fr) | 1981-04-30 |
| DE3039889A1 (de) | 1981-04-30 |
| GB8300908D0 (en) | 1983-02-16 |
| JPS5686153A (en) | 1981-07-13 |
| GB2061933A (en) | 1981-05-20 |
| IT8049946A0 (it) | 1980-10-20 |
| GB2122605B (en) | 1984-06-13 |
| GB2122605A (en) | 1984-01-18 |
| IT1128613B (it) | 1986-05-28 |
| FR2467845B1 (ja) | 1983-08-26 |
| GB2115807A (en) | 1983-09-14 |
| JPH01287068A (ja) | 1989-11-17 |
| US4291040A (en) | 1981-09-22 |
| GB2061933B (en) | 1983-08-24 |
| GB8300909D0 (en) | 1983-02-16 |
| JPH0132821B2 (ja) | 1989-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4316905A (en) | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines | |
| US4468519A (en) | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| JPS6121225B2 (ja) | ||
| JPS649984B2 (ja) | ||
| JPS6121226B2 (ja) | ||
| EP0022219A1 (en) | 5-Oxo- and 5-Thioxoproline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| EP0049589A1 (en) | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines | |
| PL133414B1 (en) | Process for preparing novel ketal and thioketal mercaptoacyl derivatives of proline | |
| JPH0316343B2 (ja) | ||
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| JPH0583541B2 (ja) | ||
| JPH0134986B2 (ja) | ||
| JPH0135824B2 (ja) | ||
| US4308392A (en) | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids | |
| US4536501A (en) | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines | |
| US4456761A (en) | 4-Substituted dehydroprolines | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
| US4499287A (en) | Certain-4-hydroxy-proline derivatives | |
| US4313948A (en) | Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines | |
| US4377701A (en) | 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid | |
| US4356182A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |