JPH0317825B2 - - Google Patents
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- JPH0317825B2 JPH0317825B2 JP55067963A JP6796380A JPH0317825B2 JP H0317825 B2 JPH0317825 B2 JP H0317825B2 JP 55067963 A JP55067963 A JP 55067963A JP 6796380 A JP6796380 A JP 6796380A JP H0317825 B2 JPH0317825 B2 JP H0317825B2
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
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Description
３アミノプロパンスルホン（３−APSまたは
ホモタウリン）酸は、その下位同族体２−アミノ
エタンスルホン酸（タウリン）と同様に、生物学
的な特徴をもち、とくに神経筋や血管代謝作用を
有する。これらの作用は、３−APSの場合に立
証されている膜の安定化作用に起因すると思われ
る。タウリンの場合にはその重要性が既に分かつ
ている。 ２つの同族体（３−APSとタウリン）のこう
した類似性があつたとしても、これら２つの分子
の間の大きな差異を打ち消すものではない。タウ
リンは、生体のなかに存在し、生理的に生体のな
かで作用する分子であるが、３−APSは自然に
は存在しない。さらに、２つの分子の生物学的属
性に質量両面で大きな差異のあることがわかつて
いる。 アセチル化で第１アミンをブロツクすることに
より、３−APS分子の極性を変化させるならば、
安定で、性格の明らかな塩が得られる。 驚くべきことに、本発明の新規な３アセチルア
ミノプロパンスルホン酸の塩が、強い膜安定作用
を示すことが発見された。 したがつて、本発明の目的は、以下の式で示さ
れる３−APS酸（ホモタウリン）の誘導体とそ
の医薬への応用にある。 〔CH3CONH− （CH2）3SO3〕2M ……（） 上式中、Ｍはアルカリ金属の原子、つまりナト
リウム、カリウム、リチウム、またはマグネシウ
ム、カルシウム、亜鉛の原子を表わす。前者の場
合はｎ＝１で、後者の場合はｎ＝２である。 本発明はまた、式の誘導体の製法に関する。
この誘導体の特徴は、塩基Ｍ（OH）oと３−APS
酸が水に溶かされ、場合によつては酢酸が加えら
れる点にある。次いで、得られた溶液に無水酢酸
が加えられ、温度を30〜40℃に維持しつつこの温
度で約１時間以上、反応がおこなわれる。得られ
た溶液は、乾くまで濃縮され、残滓が再び蒸留水
中に溶かされ、溶液は、結晶粉末の形の生成物を
得るために、再び乾くまで濃縮される。 以下の例は、本発明の化合物の製法を例証する
ためのものである。 例 １ Ｎ−アセチルホモタウリン酸ナトリウムの調製
（３−アセチルアミノプロパンスルホン酸ナト
リウムＳ） CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−SO3Na 撹拌装置、臭素のアンプル、温度計を備えた４
フラスコのなかに、17.5％のソーダ溶液1216ｇ
とホモタウリン750ｇを入れる。 温度25〜40℃で完全に溶解した後、温度が30〜
40℃を越えないようにして、無水酢酸630ｇを入
れる。次いで、加熱により、この温度を少なくと
も１時間保つ。 次いで、真空中で溶液を濃縮し、残留物を蒸留
水2.5に溶かし、再び濃縮する。次いで、残留
物を蒸留水1.6に溶かし、ろ過し、完全に濃縮
する。 最後に、真空乾燥器で乾燥する。 無色の結晶粉末が得られる。 収率 92％ 融点 140〜150℃ 含水量 2.4％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒素 6.89 6.80 ナトリウム 11.33 11.06 例 ２ Ｎ−アセチルホモタウリン酸カリウムの調製
（３−アセチルアミノプロパンスルホン酸カリ
ウム） CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−SO3K 前記と同じ装置のなかに、15.4％の苛性カリ溶
液1700ｇとホモタウリン650ｇを入れる。 溶解の後、温度を30〜40℃に保ちつつ、無水酢
酸552ｇを入れる。次いで、この温度を１時間維
持する。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物
を蒸留水2150に溶かす。 さらに濃縮した後、生成物を再び1.5の蒸留
水に溶かし、ろ過し、ほぼ完全に濃縮する。 最後に真空乾燥器で乾燥する。 無色の結晶粉末が得られる。 収率 96％ 融点 205〜207℃ 含水量 1.6％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 6.38 6.27 カリウム 17.84 17.39 例 ３ Ｎ−アセチルホモタウリン酸リチウムの調製 CH3−NH−CH2−CH2−CH2−SO3Li 前記と同じ装置のなかに、10.5％の水酸化リチ
ウム溶液1242ｇとホモタウリン750ｇを入れる。 前記の塩の場合と同じ条件で、無水酢酸630ｇ
を加え、前記の操作様式に従つて処置する。 無色の結晶粉末が得られる。 収率 95％ 融点 294〜296℃ 含水量 0.6％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 7.48 7.39 リチウム 3.7 3.56 例 ４ Ｎ−アセチルホモタウリン酸カルシウムの調製 （CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−SO3）2Ca ３つの首のある１フラスコのなかに、蒸留水
200ml、水酸化カルシウム19.7ｇ、酢酸32ｇ、ホ
モタウリン75ｇを入れる。 温度25〜40℃で、溶解するまで撹拌し、次い
で、温度が30〜40℃を越えないように、無水酢酸
63ｇを加える。次いで、この温度を１時間維持す
る。得られた溶液を、前記の製法と同じように処
置する。 無色の結晶粉末が得られる。 収率 90％ 融点 約270℃弱 含水量 3.6％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 ７ 6.8 カルシウム 10 9.7 例 ５ Ｎ−アセチルホモタウリン酸マグネシウムの調
製 （CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−
SO3）2Mg ３つの首のある250mlフラスコのなかに、蒸留
水45ml、純粋の酸化マグネシウム2.74ｇ、酢酸
8.2ｇ、ホモタウリン19ｇを入れる。 温度25〜40℃で、溶解するまで撹拌し、次い
で、温度を30〜40℃に保つ形で、無水酢酸15ｇを
入れる。この温度を１時間保つ。得られた溶液
を、前記の製法と同じように処置する。 濃縮後に、シロツプ状粘度の生成物が得られ
る。真空中で乾燥した後、非晶質の生成物を砕
き、再び乾燥する。無色の粉末が得られる。 収率 90％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 7.28 7.06 マグネシウム 6.32 6.16 例 ６ Ｎ−アセチルホモタウリン酸亜鉛の調製 （CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−SO3）2Zn この塩は、前記の例と同じ方法で調製される。 以下のとおりの分析結果の生成物が得られる。 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 6.6 5.82 亜 鉛 15.3 14.48 同じ製法で、パパベリン、エタノールアミン、
ビンカミン等のような、すべての金属塩、有機塩
基が調製される。 薬理学的属性 雄マウスを対象として、本発明の誘導体の毒性
を調べた。以下の表は、腹腔内投与のLD50（単
位、物質ｇ／Kg、イオンmg／Kg）を示している。
本発明の化合物が赤血球の膜におよぼす安定作用
を、in vitroで、J.H.Brown等〔Proc.Soc.Exp.
Biol.Med.（1967）125，837〜42）とW.Mikikits
等（Nature（1970）225，21mars，1150〜1151〕
の古典的方法によつて調べた。この方法から、低
張（燐酸塩10mM−PH7.4−NaCl5.5ｇ／の緩衝
液）高温（53℃）環境での保温時の溶血率を調
べ、家兎の赤血球の膜におよぼされる安定化作用
を立証することができる。被験生成物は、さまざ
まな濃度で、培地に加えられる。溶血率が、対照
群のそれと比較される。こうして、ED50が測定
された。得られた値は、以下の表（単位mM／
）に示されている。この表は、本発明の新しい
誘導体が３−APS（ホモタウリン）より優れた膜
安定作用をもつことを示している。ホモタウリン
のED50は15mM／であるが、本発明の化合物
のED50は１〜10までである。したがつて、その
ED50は、常にホモタウリンのED50を下回り、最
低でその15分の１である。本発明のすべての誘導
体この薬理学的属性がそれらに共通の属性と考え
られることは、明らかである。しかし、化合物は
陽イオンの性格に応じて特異性を示し、そのた
め、一定用途については、一部の塩が他の塩より
適している。 こうして、ラツトの場合、腹腔内投与のホモタ
ウリンは直腸の温度を変えないが、本発明の誘導
体はあらゆる低体温症を惹起する。しかし、二価
陽イオンの塩は、一価陽イオンの塩より大きな作
用をおよぼし、カルシウムの塩はマグネシウムの
塩より大きな作用をおよぼす。同じ順序が、マウ
スにエタノールを投与して得られる運動亢進に本
発明の化合物がおよぼす拮抗作用にも、見られ
る。 エタノールが惹起する運動亢進症に対する本発
明のアセチルホモタウリン酸塩の拮抗作用が、
Cott−Carlsson Engel Lindqvist
（Phormacology295，203〜209（1976）掲載の
Naunyn Schmiedebergの記録）のテストによつ
て、調べられた。９つの群に分けられた雌性マウ
スに、エタノール溶液の腹腔内注射の１時間前
に、被験生成物が経口投与される。アクチメータ
（actimetre）内に置かれたマウスの固有運動性
が、この注射直後から、60分間にわたつて、５分
毎に記録される。エタノールで処置されたマウス
の固有運動性の増減率(%)が、水を投与された対
照群に比較して、算出され、また被験生成物とエ
タノールで処置されたマウスの固有運動性の増減
率(%)が、エタノールのみが投与されたマウスに
比較して、算出される。本発明の生成物は、この
テストにおいて以下の投与量で調べられた。80，
100，200，400，800mg／Kg、経口投与。結果は、
以下のとおりであつた。アセチルホモタウリン酸
ナトリウムの作用は、最も小さかつた（投与量
400mg／Kgで、観察開始後50分目に軽い拮抗作用
があらわれた）。アセチルホモタウリン酸カルシ
ウムは、投与量200mg／Kgおよび400mg／Kgで、エ
タノールの運動亢進症に有意の拮抗作用を示し
た。この作用は、投与量800mg／Kgで確認された
が、400mg／Kgで記録されたものより大きくは見
えなかつた。投与量200mg／Kgと400mg／Kgで、ア
セチルホモタウリン酸マグネシウムの拮抗作用
は、カルシウム塩の場合よりわずかに小さかつ
た。 このエタノール運動亢進症テストでは、対応す
るアセチルタウリン酸塩が、同じ投与量で、拮抗
作用をわずかしか示さないか、または全く示さな
いことに、留意なければならない。 結果は、以下の表にまとめられている。 本発明の化合物はまた、メトラゾールによつて
マウスに惹起された痙攣に対して、鎮痙作用も示
す。メトラゾールの投与後、痙攣発現時間と致死
時間が、被験生成物をあらかじめ腹腔内注投与し
た動物と、メトラゾールのみを投与した対照群に
ついて、測定される。 結果は以下のとおりである。投与量がそれぞれ
292mg／Kgと315mg／Kg（i.p.）で、アセチルホモ
タウリン酸ナトリウムとアセチルホモタウリン酸
カリウムは、痙攣発現時間と致死時間を延ばす
が、有意なレベルには達しない。しかし、アセチ
ルホモタウリン酸マグネシウムは、400mg／Kg
（i.p.）（致死時間について、有意である）と、800
mg／Kg（i.p.）（痙攣発現時間について、有意であ
る）で、作用をあらわす。アセチルホモタウリン
酸カルシウムは、400mg／Kgと800mg／Kg（i.p.）
で、致死時間に有意の拮抗作用（××）を示す。
痙攣発現時間に対する作用は、投与量800mg／Kg
に達してはじめて、有意となる。投与量1000mg／
Kgでは、きわめて有意である（×××）。 つまり、アセチルホモタウリン酸カルシウムの
鎭痙作用は、アセチルホモタウリン酸マグネシウ
ムの鎭痙作用より、優れている。鎭静作用も同様
である。 同じテストで測定した場合、対応するアセチル
タウリン酸塩の作用が、同じ投与量で、対応する
アセチルホモタウリン酸塩の作用より、明らかに
劣つていることに、留意しなければならない。ア
セチルタウリン酸カルシウムは、投与量が1000
mg／Kg（i.p.）に達してはじめて、致死時間に有
意差が見られ（×）、アセチルホモタウリン酸マ
グネシウムもまた、投与量が1000mg／Kg（i.p.）
に達してはじめて、痙攣発現と致死時間に有意差
がみられる（××）。 マグネシウム塩とリチウム塩は、陽イオンの毒
性が著しく弱まる点で、目立つている。マウスの
腹腔内投与のLD50は、塩化マグネシウムの場合
（Mg++）で94mg、炭酸リチウムの場合（Li+）で
88mgである（基準塩）。このLD50は、本発明の化
合物の場合には、アセチルホモタウリン酸マグネ
シウムで161mg、アセチルホモタウリン酸リチウ
ムで157mgと、著しく増大する。 他方、乳酸を用いて疲労させたラツトの筋肉の
テストでは、カリウム塩が最も大きな作用を示
す。経口投与のナトリウム塩は、エタノール麻酔
ラツトの拮抗作用では、この系列の第１位であ
る。これはさらに、水溶液の調製に適する。 治療への応用 本発明の各化合物は、錠剤、カシエ剤、カプセ
ル、懸濁液、溶液、シロツプなどあらゆる形状
で、全身的および局部的径路で、投与することが
できる。局部的径路の投与の場合には、水溶液の
点眼薬、点鼻剤、軟膏、煙霧質などの利点を、と
くに強調しなければなるまい。 治療上の指示は、陽イオンの属性に従つて、わ
ずかに異なるかもれない。 カルシウム塩は、向神経性剤として、利用でき
る。マグネシウム塩は、向血管性剤として、カリ
ウム塩は、抗無力症剤として利用できる。リチウ
ム塩は二極神経細胞に、ナトリウム塩は局部処置
に利用できる。亜鉛塩は、皮膚科で利用できる。 たとえば、薬量学的には、経口、非経口有効投
与量は、１日１ｇである。 たとえば、0.50ｇの分割可能な錠剤の形（24時
間に平均１ｇの投与）でアセチルホモタウリン酸
マグネシウムが利用されるが、投与量は半分に減
らすか、または逆に１日５ｇまで大幅に増やすこ
とができる。非経口投与の場合には、アセチルホ
モタウリン酸塩の水溶液のアンプルを利用するこ
とができる。たとえば、水10mlに１ｇの割合のア
セチルホモタウリン酸マグネシウムの水溶液を、
熱感を伴なうためにゆつくりと、静脈内に注入す
ることができる。この場合、筋肉内または皮下へ
の持続注入の方がもつとも良い。投与量は、院内
においてゆるやかな持続注入の場合で、筋肉注射
のアンプル１日10個までである。
ホモタウリン）酸は、その下位同族体２−アミノ
エタンスルホン酸（タウリン）と同様に、生物学
的な特徴をもち、とくに神経筋や血管代謝作用を
有する。これらの作用は、３−APSの場合に立
証されている膜の安定化作用に起因すると思われ
る。タウリンの場合にはその重要性が既に分かつ
ている。 ２つの同族体（３−APSとタウリン）のこう
した類似性があつたとしても、これら２つの分子
の間の大きな差異を打ち消すものではない。タウ
リンは、生体のなかに存在し、生理的に生体のな
かで作用する分子であるが、３−APSは自然に
は存在しない。さらに、２つの分子の生物学的属
性に質量両面で大きな差異のあることがわかつて
いる。 アセチル化で第１アミンをブロツクすることに
より、３−APS分子の極性を変化させるならば、
安定で、性格の明らかな塩が得られる。 驚くべきことに、本発明の新規な３アセチルア
ミノプロパンスルホン酸の塩が、強い膜安定作用
を示すことが発見された。 したがつて、本発明の目的は、以下の式で示さ
れる３−APS酸（ホモタウリン）の誘導体とそ
の医薬への応用にある。 〔CH3CONH− （CH2）3SO3〕2M ……（） 上式中、Ｍはアルカリ金属の原子、つまりナト
リウム、カリウム、リチウム、またはマグネシウ
ム、カルシウム、亜鉛の原子を表わす。前者の場
合はｎ＝１で、後者の場合はｎ＝２である。 本発明はまた、式の誘導体の製法に関する。
この誘導体の特徴は、塩基Ｍ（OH）oと３−APS
酸が水に溶かされ、場合によつては酢酸が加えら
れる点にある。次いで、得られた溶液に無水酢酸
が加えられ、温度を30〜40℃に維持しつつこの温
度で約１時間以上、反応がおこなわれる。得られ
た溶液は、乾くまで濃縮され、残滓が再び蒸留水
中に溶かされ、溶液は、結晶粉末の形の生成物を
得るために、再び乾くまで濃縮される。 以下の例は、本発明の化合物の製法を例証する
ためのものである。 例 １ Ｎ−アセチルホモタウリン酸ナトリウムの調製
（３−アセチルアミノプロパンスルホン酸ナト
リウムＳ） CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−SO3Na 撹拌装置、臭素のアンプル、温度計を備えた４
フラスコのなかに、17.5％のソーダ溶液1216ｇ
とホモタウリン750ｇを入れる。 温度25〜40℃で完全に溶解した後、温度が30〜
40℃を越えないようにして、無水酢酸630ｇを入
れる。次いで、加熱により、この温度を少なくと
も１時間保つ。 次いで、真空中で溶液を濃縮し、残留物を蒸留
水2.5に溶かし、再び濃縮する。次いで、残留
物を蒸留水1.6に溶かし、ろ過し、完全に濃縮
する。 最後に、真空乾燥器で乾燥する。 無色の結晶粉末が得られる。 収率 92％ 融点 140〜150℃ 含水量 2.4％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒素 6.89 6.80 ナトリウム 11.33 11.06 例 ２ Ｎ−アセチルホモタウリン酸カリウムの調製
（３−アセチルアミノプロパンスルホン酸カリ
ウム） CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−SO3K 前記と同じ装置のなかに、15.4％の苛性カリ溶
液1700ｇとホモタウリン650ｇを入れる。 溶解の後、温度を30〜40℃に保ちつつ、無水酢
酸552ｇを入れる。次いで、この温度を１時間維
持する。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物
を蒸留水2150に溶かす。 さらに濃縮した後、生成物を再び1.5の蒸留
水に溶かし、ろ過し、ほぼ完全に濃縮する。 最後に真空乾燥器で乾燥する。 無色の結晶粉末が得られる。 収率 96％ 融点 205〜207℃ 含水量 1.6％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 6.38 6.27 カリウム 17.84 17.39 例 ３ Ｎ−アセチルホモタウリン酸リチウムの調製 CH3−NH−CH2−CH2−CH2−SO3Li 前記と同じ装置のなかに、10.5％の水酸化リチ
ウム溶液1242ｇとホモタウリン750ｇを入れる。 前記の塩の場合と同じ条件で、無水酢酸630ｇ
を加え、前記の操作様式に従つて処置する。 無色の結晶粉末が得られる。 収率 95％ 融点 294〜296℃ 含水量 0.6％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 7.48 7.39 リチウム 3.7 3.56 例 ４ Ｎ−アセチルホモタウリン酸カルシウムの調製 （CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−SO3）2Ca ３つの首のある１フラスコのなかに、蒸留水
200ml、水酸化カルシウム19.7ｇ、酢酸32ｇ、ホ
モタウリン75ｇを入れる。 温度25〜40℃で、溶解するまで撹拌し、次い
で、温度が30〜40℃を越えないように、無水酢酸
63ｇを加える。次いで、この温度を１時間維持す
る。得られた溶液を、前記の製法と同じように処
置する。 無色の結晶粉末が得られる。 収率 90％ 融点 約270℃弱 含水量 3.6％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 ７ 6.8 カルシウム 10 9.7 例 ５ Ｎ−アセチルホモタウリン酸マグネシウムの調
製 （CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−
SO3）2Mg ３つの首のある250mlフラスコのなかに、蒸留
水45ml、純粋の酸化マグネシウム2.74ｇ、酢酸
8.2ｇ、ホモタウリン19ｇを入れる。 温度25〜40℃で、溶解するまで撹拌し、次い
で、温度を30〜40℃に保つ形で、無水酢酸15ｇを
入れる。この温度を１時間保つ。得られた溶液
を、前記の製法と同じように処置する。 濃縮後に、シロツプ状粘度の生成物が得られ
る。真空中で乾燥した後、非晶質の生成物を砕
き、再び乾燥する。無色の粉末が得られる。 収率 90％ 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 7.28 7.06 マグネシウム 6.32 6.16 例 ６ Ｎ−アセチルホモタウリン酸亜鉛の調製 （CH3CO−NH−CH2−CH2−CH2−SO3）2Zn この塩は、前記の例と同じ方法で調製される。 以下のとおりの分析結果の生成物が得られる。 分析結果 計算値(%) 測定値(%) 窒 素 6.6 5.82 亜 鉛 15.3 14.48 同じ製法で、パパベリン、エタノールアミン、
ビンカミン等のような、すべての金属塩、有機塩
基が調製される。 薬理学的属性 雄マウスを対象として、本発明の誘導体の毒性
を調べた。以下の表は、腹腔内投与のLD50（単
位、物質ｇ／Kg、イオンmg／Kg）を示している。
本発明の化合物が赤血球の膜におよぼす安定作用
を、in vitroで、J.H.Brown等〔Proc.Soc.Exp.
Biol.Med.（1967）125，837〜42）とW.Mikikits
等（Nature（1970）225，21mars，1150〜1151〕
の古典的方法によつて調べた。この方法から、低
張（燐酸塩10mM−PH7.4−NaCl5.5ｇ／の緩衝
液）高温（53℃）環境での保温時の溶血率を調
べ、家兎の赤血球の膜におよぼされる安定化作用
を立証することができる。被験生成物は、さまざ
まな濃度で、培地に加えられる。溶血率が、対照
群のそれと比較される。こうして、ED50が測定
された。得られた値は、以下の表（単位mM／
）に示されている。この表は、本発明の新しい
誘導体が３−APS（ホモタウリン）より優れた膜
安定作用をもつことを示している。ホモタウリン
のED50は15mM／であるが、本発明の化合物
のED50は１〜10までである。したがつて、その
ED50は、常にホモタウリンのED50を下回り、最
低でその15分の１である。本発明のすべての誘導
体この薬理学的属性がそれらに共通の属性と考え
られることは、明らかである。しかし、化合物は
陽イオンの性格に応じて特異性を示し、そのた
め、一定用途については、一部の塩が他の塩より
適している。 こうして、ラツトの場合、腹腔内投与のホモタ
ウリンは直腸の温度を変えないが、本発明の誘導
体はあらゆる低体温症を惹起する。しかし、二価
陽イオンの塩は、一価陽イオンの塩より大きな作
用をおよぼし、カルシウムの塩はマグネシウムの
塩より大きな作用をおよぼす。同じ順序が、マウ
スにエタノールを投与して得られる運動亢進に本
発明の化合物がおよぼす拮抗作用にも、見られ
る。 エタノールが惹起する運動亢進症に対する本発
明のアセチルホモタウリン酸塩の拮抗作用が、
Cott−Carlsson Engel Lindqvist
（Phormacology295，203〜209（1976）掲載の
Naunyn Schmiedebergの記録）のテストによつ
て、調べられた。９つの群に分けられた雌性マウ
スに、エタノール溶液の腹腔内注射の１時間前
に、被験生成物が経口投与される。アクチメータ
（actimetre）内に置かれたマウスの固有運動性
が、この注射直後から、60分間にわたつて、５分
毎に記録される。エタノールで処置されたマウス
の固有運動性の増減率(%)が、水を投与された対
照群に比較して、算出され、また被験生成物とエ
タノールで処置されたマウスの固有運動性の増減
率(%)が、エタノールのみが投与されたマウスに
比較して、算出される。本発明の生成物は、この
テストにおいて以下の投与量で調べられた。80，
100，200，400，800mg／Kg、経口投与。結果は、
以下のとおりであつた。アセチルホモタウリン酸
ナトリウムの作用は、最も小さかつた（投与量
400mg／Kgで、観察開始後50分目に軽い拮抗作用
があらわれた）。アセチルホモタウリン酸カルシ
ウムは、投与量200mg／Kgおよび400mg／Kgで、エ
タノールの運動亢進症に有意の拮抗作用を示し
た。この作用は、投与量800mg／Kgで確認された
が、400mg／Kgで記録されたものより大きくは見
えなかつた。投与量200mg／Kgと400mg／Kgで、ア
セチルホモタウリン酸マグネシウムの拮抗作用
は、カルシウム塩の場合よりわずかに小さかつ
た。 このエタノール運動亢進症テストでは、対応す
るアセチルタウリン酸塩が、同じ投与量で、拮抗
作用をわずかしか示さないか、または全く示さな
いことに、留意なければならない。 結果は、以下の表にまとめられている。 本発明の化合物はまた、メトラゾールによつて
マウスに惹起された痙攣に対して、鎮痙作用も示
す。メトラゾールの投与後、痙攣発現時間と致死
時間が、被験生成物をあらかじめ腹腔内注投与し
た動物と、メトラゾールのみを投与した対照群に
ついて、測定される。 結果は以下のとおりである。投与量がそれぞれ
292mg／Kgと315mg／Kg（i.p.）で、アセチルホモ
タウリン酸ナトリウムとアセチルホモタウリン酸
カリウムは、痙攣発現時間と致死時間を延ばす
が、有意なレベルには達しない。しかし、アセチ
ルホモタウリン酸マグネシウムは、400mg／Kg
（i.p.）（致死時間について、有意である）と、800
mg／Kg（i.p.）（痙攣発現時間について、有意であ
る）で、作用をあらわす。アセチルホモタウリン
酸カルシウムは、400mg／Kgと800mg／Kg（i.p.）
で、致死時間に有意の拮抗作用（××）を示す。
痙攣発現時間に対する作用は、投与量800mg／Kg
に達してはじめて、有意となる。投与量1000mg／
Kgでは、きわめて有意である（×××）。 つまり、アセチルホモタウリン酸カルシウムの
鎭痙作用は、アセチルホモタウリン酸マグネシウ
ムの鎭痙作用より、優れている。鎭静作用も同様
である。 同じテストで測定した場合、対応するアセチル
タウリン酸塩の作用が、同じ投与量で、対応する
アセチルホモタウリン酸塩の作用より、明らかに
劣つていることに、留意しなければならない。ア
セチルタウリン酸カルシウムは、投与量が1000
mg／Kg（i.p.）に達してはじめて、致死時間に有
意差が見られ（×）、アセチルホモタウリン酸マ
グネシウムもまた、投与量が1000mg／Kg（i.p.）
に達してはじめて、痙攣発現と致死時間に有意差
がみられる（××）。 マグネシウム塩とリチウム塩は、陽イオンの毒
性が著しく弱まる点で、目立つている。マウスの
腹腔内投与のLD50は、塩化マグネシウムの場合
（Mg++）で94mg、炭酸リチウムの場合（Li+）で
88mgである（基準塩）。このLD50は、本発明の化
合物の場合には、アセチルホモタウリン酸マグネ
シウムで161mg、アセチルホモタウリン酸リチウ
ムで157mgと、著しく増大する。 他方、乳酸を用いて疲労させたラツトの筋肉の
テストでは、カリウム塩が最も大きな作用を示
す。経口投与のナトリウム塩は、エタノール麻酔
ラツトの拮抗作用では、この系列の第１位であ
る。これはさらに、水溶液の調製に適する。 治療への応用 本発明の各化合物は、錠剤、カシエ剤、カプセ
ル、懸濁液、溶液、シロツプなどあらゆる形状
で、全身的および局部的径路で、投与することが
できる。局部的径路の投与の場合には、水溶液の
点眼薬、点鼻剤、軟膏、煙霧質などの利点を、と
くに強調しなければなるまい。 治療上の指示は、陽イオンの属性に従つて、わ
ずかに異なるかもれない。 カルシウム塩は、向神経性剤として、利用でき
る。マグネシウム塩は、向血管性剤として、カリ
ウム塩は、抗無力症剤として利用できる。リチウ
ム塩は二極神経細胞に、ナトリウム塩は局部処置
に利用できる。亜鉛塩は、皮膚科で利用できる。 たとえば、薬量学的には、経口、非経口有効投
与量は、１日１ｇである。 たとえば、0.50ｇの分割可能な錠剤の形（24時
間に平均１ｇの投与）でアセチルホモタウリン酸
マグネシウムが利用されるが、投与量は半分に減
らすか、または逆に１日５ｇまで大幅に増やすこ
とができる。非経口投与の場合には、アセチルホ
モタウリン酸塩の水溶液のアンプルを利用するこ
とができる。たとえば、水10mlに１ｇの割合のア
セチルホモタウリン酸マグネシウムの水溶液を、
熱感を伴なうためにゆつくりと、静脈内に注入す
ることができる。この場合、筋肉内または皮下へ
の持続注入の方がもつとも良い。投与量は、院内
においてゆるやかな持続注入の場合で、筋肉注射
のアンプル１日10個までである。
【表】
表
家兎の赤血球の膜に対する安定化作用
ED50（mM／）
ホモタウリン 15
アセチルホモタウリン酸ナトリウム ５
アセチルホモタウリン酸カリウム ５
アセチルホモタウリン酸リチウム 10
アセチルホモタウリン酸マグネシウム 10
アセチルホモタウリン酸カルシウム １
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 以下の式で表わされる３−アミノプロパンス
ルホン酸の誘導体 〔CH3CONH（CH2）3SO3〕2M （上式中、Ｍはカルシウムまたはマグネシウム
を示す）。 ２ Ｎ−アセチルホモタウリンマグネシウムであ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ Ｎ−アセチルホモタウリンカルシウムである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ 以下の式で表わされる３−アミノプロパンス
ルホン酸の誘導体を有効成分とするエタノール運
動亢進症拮抗剤 〔CH3CONH（CH2）3SO3〕2M （上式中、Ｍはカルシウムまたはマグネシウム
を示す）。 ５ ３−アミノプロパンスルホン酸を塩基Ｍ
（OH）2の溶液に溶解し、次いで温度を30〜40℃
に維持しつつ溶液に無水酢酸を加え、さらにこの
温度を少なくとも１時間維持し、次いで得られた
溶液を生成物を得るために乾くまで濃縮し、水へ
の溶解によつて純化し、再び乾くまで濃縮するこ
とを特徴とする、以下の式で表わされる３−アミ
ノプロパンスルホン酸の誘導体の製造方法 〔CH3CONH（CH2）3SO3〕2M （上式中、Ｍはカルシウムまたはマグネシウム
を示す）。
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