JPH03178912A - 抗色素沈着外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗色素沈着外用剤に関する。さらに詳しくは
皮膚の美白、またはシミもしくはソバカスの除去などに
有効な抗色素沈着外用剤に関する。

［従来の技術］ 一般に色素沈着症として、日焼けあとの色素沈着、雀卵
斑、肝斑、黒皮症、老人性色素斑、花弁状色素沈着症、
日光角化症、色素性母斑、太田母斑、ベルロック皮膚炎
等が挙げられる。これら色素沈着の発生機序はいよだ不
明な点も多いが、−殻内には日光（紫外線）の刺激、ホ
ルモン異常、遺伝的素因によりメラニンが異常沈着する
と考えられている。　メラニンは、表皮と真皮との間に
あるメラニン細胞（メラノサイト）内のメラニン生成顆
粒（メラノゾーム）において生産され、生成したメラニ
ンは、浸透作用により隣接細胞へ拡散する。このメラノ
サイト内における生化学反応は、現在法のようなものと
推定されている。必須アミノ酸であるチロシンが酵素チ
ロシナーゼの作用によりドーパキノンとなり、これが酵
素的または非酵素的酸化作用により赤色色素及び無色色
素を経て黒色のメラニンへ変化する過程がメラニン色素
の生成過程である。

従って、反応の第一段階であるチロシナーゼの作用を抑
制すること、あるいは中間段階のキノン類を還元するこ
とによってメラニンの生成を抑制し得るものど考えられ
る。既に、その抑制手段として、チロシナーゼの活性中
心である銅と結合する物質（ヂオ尿素、システィン、コ
ウジ酸等）、チロシナーゼの基質であるチロシンと競合
基質となり得る物質（Ｎ−アセチルチロシン、７−ピロ
ン、ヒノキチオール等）、チロシナーゼと基質との酵素
反応の誘導期を延長する物質　（ツイーン２０等）ドー
パ等のＯ−ジヒドロキシ基と選択的に結合する物質（モ
リブデンイオン等）、０−キノン類ど結合する物質（ア
ニリン等）、０−キノン類に対する還元剤（アスコルビ
ン酸、ハイド゛ロキノン及びその誘導体等）、等が挙げ
られる３、［発明が解決しようとする課題］ 従来技術の問題点 しかしながら、人に体する毒性、安定＋′１゛、官能的
影響等を考慮すれば満足できるものではなかつＩこ。Ｉ
ことえば、システィン、グルタチオン等のチオール系化
合物はドーパ色素の生成を抑制するが、硫黄臭があるの
で化粧品として利用するには問題がある。士Ｉニアスコ
ルビン酸りよ酸化されやすく、配合物を褐変きぜるｌ二
め、外用剤への配合は避けられている。更にハイドｒｌ
キノンの場合は、効果は認められるものの感作性があり
、日本人の皮膚には刺激が強過ぎ、副作用としてアレル
ギー性接触皮膚炎が起こるため、日本では使用が制約さ
れており、製剤−Ｌも不安定である。一方Ｉ・ラネキサ
ム酸の内服投ちによる治療は、肝斑に特に有効であるが
、雀卵斑その他の色素沈着には効果が認ν）られること
か少なく、さらに内服投ｊは全身にトラネキ゛す・ム酸
の作用がおよぶため必ずしも安全とは言いがたい。

発明の目的 前記したような事情に鑑み、本発明者らは人体に好まし
くない副作用を有せず、眉つ優れた抗色素沈着効果を有
する薬剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果、アルギニン
及びその誘導体に、トラネキサム酸、アスコルビン酸、
ε−アミノカプロン酸を上回る抗色素沈着効果を有し、
しかも安全性に優れでいることを見出した。

上記アルギニン及びその誘導体はプロテアーゼ阻害作用
を示すことは公知であるが、抗色素沈着作用に関する報
告はなく、まに抗色素沈着剤への応用は知られていない
。

本発明者らは上記知見に基いて本発明を完成するに至っ
た。

［課題を解決する）こめの手段］ すなわち、本発明はアルギニン及びその誘導体から選ば
れる一種または二種以上を含有することを特徴とする抗
色素沈着外用剤である。

以下、本発明の構成について詳述する。

本発明にはアルギニン及びその誘導体が使用されるが、
それは下記一般式で表される。

Ｒ＋−ＮＨ−ＣＩ−（ＣＨ２）３−ＣＩ−ＣＯ−Ｒ２１ ＋Ｎ　Ｈ２Ｎ　Ｈ ３ Ｒ＋”Ｈ，Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、ｌ１
ｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ＋Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、Ａｌａ−Ｐｈｅ １１ｅ：イソロイシン　Ａｌａ：アラニン）本発明（よ
、これらに限定されるものではないが、これらアルギニ
ン及びその誘導体の中でＲ２＝ＣＨ２ＣＩに特に優れた
効果が認められる。

本発明はこれらの中から一種、または二種以上を併用し
て用いることができる。

本発明においてアルギニン及びその誘導体の配合量は抗
色素沈着外用剤全量中、０．００１〜１０重量％が好ま
しく　０．０１〜５重量％がより好ましい。０．００１
重景重量満では本発明の効果が十分得られず、１０重量
％を越えると製剤上あるいはコスト的に不利である。

利である。

次に本発明に使用されるアルギニン及びその誘導体の毒
性学的特性について説明する。

ラットにおける５０％致死量（ＬＤ５０）は、経口投与
で≧１２０００ｍｇ／ｋｇ　、腹腔的投与で、≧３７９
３ｍｇ／ｋｇ（デインジャラス　プロパーティー　オブ
　インダストリアル　マテリアル［ｄａｎｇｅｒｏｕｓ
　　ｐｒｏｐｅｒｔｙ　　ｏｆ　　１ｎｄｕｓｔｒｉａ
ｌ　　ｍａｔｅｒｉａｌ］　）であり、外用剤として用
いる場合、毒性に問題はない。

ここで本発明の対象となる色素沈着症とは雀卵斑、肝斑
、黒皮症、老人性色素斑、花弁状色素沈着症、日光角化
症、色素性母斑、日焼による色素沈着、炎症後の色素沈
着、太田母斑、ベルロック皮膚炎、その他生体内に色素
が病的に沈着するか、またはそれに近い症状をさす。

本発明の抗色素沈着外用剤は前記の必須成分に加えて、
必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、化粧
料、医薬部外品、医薬品等に一般に用いられる各種成分
、水性成分、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、防腐剤、
酸化防止剤、香料、色剤、薬剤、生薬、等を配合するこ
とができる。

本発明の抗色素沈着外用剤はアルギニン及びその誘遵体
を製剤上許容し得る基剤及び他の薬剤との混合物として
使用される。特に紫外線を遮断する１」的で紫外線吸収
剤と併用することで、−層、日焼けの予防、日焼けの回
復促進並びに色素沈着症の予防、治療に効果的である。

本発明に用いられる紫外線吸収剤としてはパラアミノ安
息香酸（以下ＰＡＢＡと略ず）　、ＰＡＢＡモノグリセ
リンジエステル、Ｎ、Ｎ−ジプロポキシＰＡＢＡエチル
エステル、Ｎ、Ｎ−ジェトキシＰΔＢＡエチルエステル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルＰＡＢＡメチルエステル、Ｎ、トジ
メチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ、トジメチルＰＡＢ
Ａブヂルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤。ホモメ
ンチル−Ｎ−アセデルアントラニレート等のアントラニ
ル酸系紫外線吸収剤。アミルサリシレ−１・、メンチル
ザリシレート、ホモメンチルサリシレ−１・、オクチル
ザリシレート、フェニルザリシレ−１・、ペンジルサリ
シレート、ｐ−イソプロパノールフェニルザリシレ−１
・等のザリチル酸系紫外線吸収剤。

オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシン
ナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメー
ト、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メ
チル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル
−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メト
キシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメ
−１・、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート（２−エ
チルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート）、２−工ト
キシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロへキシ
ル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−
β−フェニルシンナメー１・、２エヂルヘキシルーα−
シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−
２−エチルヘキザノイルージパラメトキシシンナメ−１
・等の桂皮酸系紫外線吸収剤。２，４−ジヒドロキシベ
ンゾフェノン、２．２’−ジヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノン、２．２’−ジヒドロキシ−４，４′−
ジメトキシベンゾフェノン、２゜２′、４，４°−テト
ラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メ
トキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ
−４“−メチルベンゾフェノン、２ヒドロキシ−４−メ
トキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、４−フェニ
ルベンゾフェノン、２−エチルへキシル−４′−フェニ
ル−ベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒド
ロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒド
ロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェ
ノン系紫外線吸収剤。その他の紫外線吸収剤として、３
−（４°−メチルベンジリデン）−ｄ、ｌ−カンファー
、３−ベンジリテ゛ンーｄ、ｌ−カンファー、ウロカニ
ン酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５
−メチルベンゾキザゾール、２゜２“−ヒドロキシ−５
−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２°−ヒ
ドロキシ−５°−Ｌ−オクチルフェニル）ベンゾトリア
ゾール、２−　（２’−ヒドロキシー５°−メチルフェ
ニルベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイ
ルメタン、４−メトキシ−４°−ｔ−ブチルジベンゾイ
ルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリ
デン）−３−ペンタン−２−オン等が挙げられる。

また本発明の剤型は、抗色素沈着外用剤としての薬効を
得るのに適したものであれば通常の医薬品、医薬部外品
、化粧品に用いられる任意の形態が使用できる。例えば
、化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の乳化系ある
いは軟膏、粉末分散系、水−油二層系、水−油一粉末三
層系等どのような剤型でもかまわない。

［発明の効果］ 本発明の抗色素沈着外用剤は、皮膚面の色素沈着部に適
用することにより、該当部位を治療、改善する。また日
焼は後の黒化皮膚に適用することにより、日焼けの回復
を促進し、ともに正常な皮膚色にもどすことができる。

さらに、安全性も高　０ く長期連用にも剛えうる。

「実施例コ 次に実施例によって本発明を詳述するが本発明はこれに
限定するものではない。。

実施例に先立ち本発明にかかるアルギニン及びその誘導
体の抗色素沈着効果を明らかにするにめに行なった試験
法、評価法を説明する。

く薬理効果試験〉 ８Ｍ０Ｐ処理光毒性色素沈着Ｗｅｉｓｅｒ　）ｌａｐｌ
ｅ　ＧＰを用いて、毛刈りした背部に５０μ区のテスト
サンプルを１日１回約４　ｃｍ２の範囲に８週間塗布し
、抗色素沈着効果および副作用としてあられれ！二色素
増強の程度を表−１に示した４点評価法（＋の評価点り
よ脱色効果、−の評価点は副作用）にて表しＩ：。

使用サンプルはアスコルビン酸水溶液、アルギニン誘導
体水溶液を用いた。

表−２から明らかなように、アスコルビン酸は長期連用
により、副作用として色素沈着が起こるのに対し、アル
ギニンまたはその誘導体は脱色効果が優れるとともに、
長期連用による副作用を生じなかった。

く実使用試験〉 顔面に色素沈着症を有する被験名５０名をノミネルとし
て、半分の２５名には下記処方の実施例１〜３を、残り
の２５名には比較例１を１日に２〜３回顔面に使用させ
、３力月連続使用後、医師番こより肉眼で淡色化効果の
判定を行なった。

　４ 表−３ 尚、上記のアルギニン及びその誘導体１〜４は表−４に
示すとおりである。

Ｒ＋−ＮＨ−ＣＩ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ−ＣＯ−
Ｒ２１ ”ＮＨ２Ｎｔ（ 表−４ −７ 表−５の結果から明らかなように、アルギニンまたはそ
の誘導体を配合した抗色素沈着剤は、雀卵斑、肝斑、老
人性色素斑等、多種の色素沈着症に著しい効果を有する
ことが示唆された。

実施例４　　乳液　　　　　　　　　　　重量％（１）
ステアリン酸　　　　　　　　　　　６．０（２）ソル
ビタンモノステアリン酸　　　　２．０エステル （３）ポリオキシエチレン　　　　　　　　１．５（２
０モル）ソルビタンモノ ステアリン酸エステル （４）プロピレングリコール　　　　　　１０．０（５
）アルギニン　　　　　　　　　　　　０．０５（６）
アルギニン誘導体　１０．１ （７）防腐剤・酸化防止剤　　　　　　　　適量（７）
香料　　　　　　　　　　　　　　　適量（８）精製水
　　　　　　　　　　　　　　残余（製法） 精製水に（５）　（６）　（４）を加え加熱して７０℃
に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して、７０
℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行ない
、ホモミキザーで均一に乳化した後、よくかき混ぜなが
ら３０’Ｃまで冷却する。

　９ 実施例５　　　　化粧水　　　　　　　重量％（１）ア
ルギニン誘導体２０．５ （２）グリセリン　　　　　　　　　　１．０（３）１
・３−ブチレングリコール　　　　４．０（４）エタノ
ール　　　　　　　　　　　７．０（５）ポリオキシエ
チレン　　　　　　　０．５（２０モル）オレイルアル
コール エーテル （６メチルパラベン　　　　　　　　　０．０５（７ク
エン酸　　　　　　　　　　　　０．０１（８クエン酸
すトリウム　　　　　　　０．１（９パラアミノ安息香
酸　　　　　　　０．０１（１０香料　　　　　　　　
　　　　　　０．０１（］１精製水　　　　　　　　　
　　　　残余（製法） 精製水に（１）　（２）　（３）　（７）　（８）を溶
解する。別にエタノールに（５）　（６）　（９）　（
１０）を溶解し、これを前記の精製水溶（夜に加えて溶
解し、濾過して化粧水を得た。

実施例６　　クリーム　　　　　　　　　重量％（１）
セトステアリルアルコール　　　　　３．５０ （２）スクワラン　　　　　　　　　　　　３０．０（
３）ミツロウ　　　　　　　　　　　　　３．０（４）
還元ラノリン　　　　　　　　　　　　５．０（５）エ
チルパラベン　　　　　　　　　　０．３（６）ポリオ
キシエチレン　　　　　　　　２．０（２０モル）ソル
ビタン モノパルミヂン酸エステル （７）ステアリン酸モノグリセリド　　　　２．０（８
）アルギニン誘導体３　　　　　　　　０．０５（９）
香料　　　　　　　　　　　　　　　０．０３（１，０
）］・］３−ブヂレングリコール　　　　　５．０（１
１）精製水　　　　　　　　　　　　　残余（製法） （１）　（２）　（３）　（４）　（５）　（６）　（
７）　（８）と（９）を加熱溶解し、７５℃に保ったも
のを、７５℃に加温した（１０）（１１，）に撹拌しな
がら加える。ホモミキザーで撹拌乳化しながら冷却して
クリームを得た。

実施例７　　　パック　　　　　　　　重量％（１）ア
ルギニン誘導体４．　　　　　　　　Ｏ、（）１（２）
ポリビニルアルコール　　　　　　１０．０（３）ポリ
エチレングリコール　　　　　　３．０（４）プロピレ
ングリコール　　　　　　　７．０（５）エタノール　
　　　　　　　　　　　１０．０（６）メチルパラベン
　　　　　　　　　　０．０５（７）香料　　　　　　
　　　　　　　　　０．０５（８）精製水　　　　　　
　　　　　　　　残余（製法） （８）に（１１）　（３）　（４）　（６）を加え撹拌
溶解する。つぎに（２）を加え加熱撹拌し、（７）を溶
解した（５）を加え撹拌溶解してパックを得た。

実施例８　　　固型白粉 （１）タルク （２）ステアリン酸 （３）ラノリン （４）スクワラン （５）ソルビタンセスキ オレイン酸エステル （６）トリエタノールアミン 重量％ ８５．４ １．５ ５．０ ５．０ ２．０ １．０ ２ （７）アルギニン誘導体１　　　　　　　　０．００５
（８）顔料　　　　　　　　　　　　　　　適量（９）
香料　　　　　　　　　　　　　　　適量（製法） （１，０８）をニーダ−で充分混合する（粉末部）（６
）　（７）を５０％相当量の精製水に加え７０℃Ｇこ保
つ（水相）。（９）を除く他の成分をを混合し、加熱溶
解して７０℃に保つ（油相）。水相の油相を　加え目く
モミキリーーで均一に乳化し、これを粉末部に加えニー
ダ−で練り合わせた後、水分を蒸発させ粉砕ｍ　テ処理
する。更にこれをよくかきまぜながら香料を均一に噴霧
し圧縮成形する。

実施例９　　　口紅 （１）マイクロクリスタ （２）ミツロウ （３）ラノリン （４）流動パラフィン （５）スクワラン （６）ソルビタンセスキ 重量％ リンワックス　　　１．０ ２．０ ２．０ ２０．０ １０．０ ４．０ オレイン酸エステル （７）ポリオキシエチレン ソルビタンモノ オレイン酸エステル （８）アルギニン誘導体２ （９）防腐剤・酸化防止剤 （１０）香料 （１１）精製水 （製法） 常法により乳化組成物を作成する。

４．０ ０．００１ 適量 適量 残余 実施例１０　　化粧水 （１）９５％エタノール （２）ポリオキシエチレン （４０モル）硬化ひまし油 （３）防腐剤・酸化防止剤 （４）香料 （５）ジプロピレングリコール （６）グリセリン 重量％ ２５．０ ４．０ 適量 適量 １２．０ ５．０ ４ 己　ｄ （７）アラビトール （８）アルギニン誘導体２ （９）精製水 （製法） 水相、アルコール相を調節後回溶化する。

７．０ ０．３ 残余

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）アルギニン及びその誘導体から選ばれる一種また
   は二種以上を含有することを特徴とする抗色素沈着外用
   剤。