JPH0318624B2 - - Google Patents
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- JPH0318624B2 JPH0318624B2 JP57008028A JP802882A JPH0318624B2 JP H0318624 B2 JPH0318624 B2 JP H0318624B2 JP 57008028 A JP57008028 A JP 57008028A JP 802882 A JP802882 A JP 802882A JP H0318624 B2 JPH0318624 B2 JP H0318624B2
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- Japan
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- diphenylmethylpiperazinyl
- formula
- hydroxyphenyl
- mmol
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なピペラジン誘導体及びその製造
法並びにこれを有効成分として含有する脳循環改
善剤に関する。 脳細胞の活動に必要なエネルギー源たるベドウ
糖及び酸素はもつぱら血液によつて供給されてい
る。このため、脳血流が数秒間中断されても機能
障害を起し、例えば脳血管に血栓が生ずると、血
流量が減少して脳卒中等を惹起する。また、血栓
の形成過程に血小板凝集反応が関与していること
も知られている。 従つて、脳循環障害を予防又は治療するために
は、血流量の増加作用と血小板凝集抑制作用を併
有する薬剤の開発が望まれている。 そこで、本発明者は、斯かる薬剤の開発を目的
として鋭意研究を行つた結果、次の一般式（）、 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示
す） で表わされるピペラジン誘導体が末梢血管、特に
椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を増加させる
作用と血小板凝集抑制作用を併有していることを
見出した。 本発明のピペラジン誘導体（）と構造的に類
似する化合物として、すでに次式（） （式中、R1は水素原子又はメチル基を示す） で表わされる２−（４−ジフエニルメチルピペラ
ジニル）−１−フエニルエタノール 〔Sv.Zikolova，A.Florin，Tr.Nauchnoissled.
Khim.Farm.Inst.，８，89−100（1972）〕 及び２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−
１−メチル−１−フエニルエタノール
〔Delalande S.A.，Ger.Offen.，2111776〕が知ら
れている。 しかし、上記文献には、これらの化合物が脳循
環改善作用を有することについては全く報告され
ておらず、本発明者の試験によつても、後述の如
く、末梢血管拡張作用は極めて少なかつた。すな
わち、本発明化合物（）において、当該作用の
発現には、フエニルエチル基のベンゼン核の４位
に水酸基が存在することが重要であり、これが２
位に存在しても当該作用は極めて少ないという驚
くべき事実を知見し、本発明を完成した。 従つて、本発明の一つの目的は、医薬品として
有用な（）式の新規なピペラジン誘導体及びそ
の塩を提供するものである。 他の目的は、当該化合物を製造するための新規
な方法を提供するものである。 更に他の目的は、（）式のピペラジン誘導体
又はその塩を有効成分として含有する脳循環改善
剤を提供するものである。 （）式で表わされるピペラジン誘導体におい
て、Ｒで表わされる低級アルキル基としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロ
ピル基等が挙げられる。 本発明化合物（）は、例えば、次の反応式に
従つて、カルボニル化合物（）を還元すること
によつて製造される。 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する） 本発明の原料（）は、例えば、１−ジフエニ
ルメチルピペラジン（）に４−ヒドロキシアセ
トフエノン誘導体（）を反応させることによつ
て製せられる。 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と
同じ意味を有する） この反応において、（）式の化合物の水酸基
はベンジル基などの通常使用される保護基で保護
しておいてもよい。また反応は塩基性触媒の存在
下行うことができる。 本発明方法の還元には、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素
亜鉛、水素化ホウリ素チウム等で代表される金属
水素錯化合物による還元；銅、コバルト、ニツケ
ル、パラジウム、パラジウム炭素、白金、酸化白
金、ロジウム等を使用して水素雰囲気中常圧下あ
るいは数気圧から数十気圧の加圧下におこなう接
触還元；鉄と酢酸、亜鉛と塩酸、ギ酸、酢酸など
による金属と酸による還元；亜鉛と水酸化ナトリ
ウムなどによる金属とアルカリによる還元；アル
ミニウムイソプロポキサイドあるいはアルミニウ
ムエトキサイドを使用するメールワイン−ボンド
ルフ（Meerwein−Ponndorf）還元；さらにはア
ルコールとナトリウムなどの金属とアルコールに
よる還元などのカルボニル基をアルコールに変換
するのに一般に使用されている還元法が採用され
る。 反応溶媒は、原料及び還元反応に支障のないも
のであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類；メタノール、
エタノール等のアルコール類；酢酸、塩酸等の酸
類；水又はこれらの混合溶媒が使用できる。反応
は通常０℃から使用する溶媒の沸点の温度範囲内
で行われ、反応時間は還元方法の種類によつて異
なるが、24時間以内でほぼ終了する。 （）式のピペラジン誘導体は、通常の方法に
よりその塩とすることができる。塩としては薬学
的に許容される塩であればよく、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、フマール
酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などの塩が挙げられる。また、式（）におい
てＲが低級アルキル基の場合は、立体異性体とし
て、エリスロ体およびスレオ体が存在するが、本
発明化合物にはこれら異性体の何れもが含まれ
る。 次に本発明化合物（）の末梢血管拡張作用、
血小板凝集抑制作用及び毒性を試験した結果を示
す。 尚試験には、次の本発明化合物及び比較化合物
を供した。 発明化合物１：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）
エタノール・一塩酸塩 発明化合物２：dl−エリスロ−２−（４−ジフエ
ニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロ
キシフエニル）プロパノール・１／２酒石酸
塩 発明化合物３：dl−スレオ−２−（４−ジフエニ
ルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）プロパノール・酒石酸塩 比較化合物１：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−（２−ヒドロキシフエニル）
エタノール・一塩酸塩 比較化合物２：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−フエニルエタノール・二酸
塩酸 比較化合物３：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−メチル−１−フエニルエタ
ノール・二塩酸塩〔特開昭46−2931号公報記
載の化合物〕 比較化合物４：フマル酸ベンシクラン（脳循環改
善剤として市販されているもの） 比較化合物５：シンナリジン（脳循環改善剤とし
て市販されているもの） 比較化合物６：２−｛４−（３，３−ジフエニルプ
ロピル）ピペラジニル｝−１−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）エタノール〔特公昭43−
27713号公報に記載の化合物〕 実験１ 末梢血管拡張作用 体重10Kg前後の雌雄雑犬を用いた。ペントバル
ビタールナトリウム（35mg／Kg、i.v.）により麻
酔後背位に固定し、人工呼吸下（血圧および心拍
数を測定）椎骨、大腿および総頚動脈血流量を体
内型プローブを介して電磁流量計（日本光電MF
−27）により測定した。薬液は上腕静脈に挿入し
たポリエチレンカニユーレより１mg／Kg投与し
た。 結果は第１表のとおりである。
法並びにこれを有効成分として含有する脳循環改
善剤に関する。 脳細胞の活動に必要なエネルギー源たるベドウ
糖及び酸素はもつぱら血液によつて供給されてい
る。このため、脳血流が数秒間中断されても機能
障害を起し、例えば脳血管に血栓が生ずると、血
流量が減少して脳卒中等を惹起する。また、血栓
の形成過程に血小板凝集反応が関与していること
も知られている。 従つて、脳循環障害を予防又は治療するために
は、血流量の増加作用と血小板凝集抑制作用を併
有する薬剤の開発が望まれている。 そこで、本発明者は、斯かる薬剤の開発を目的
として鋭意研究を行つた結果、次の一般式（）、 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示
す） で表わされるピペラジン誘導体が末梢血管、特に
椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を増加させる
作用と血小板凝集抑制作用を併有していることを
見出した。 本発明のピペラジン誘導体（）と構造的に類
似する化合物として、すでに次式（） （式中、R1は水素原子又はメチル基を示す） で表わされる２−（４−ジフエニルメチルピペラ
ジニル）−１−フエニルエタノール 〔Sv.Zikolova，A.Florin，Tr.Nauchnoissled.
Khim.Farm.Inst.，８，89−100（1972）〕 及び２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−
１−メチル−１−フエニルエタノール
〔Delalande S.A.，Ger.Offen.，2111776〕が知ら
れている。 しかし、上記文献には、これらの化合物が脳循
環改善作用を有することについては全く報告され
ておらず、本発明者の試験によつても、後述の如
く、末梢血管拡張作用は極めて少なかつた。すな
わち、本発明化合物（）において、当該作用の
発現には、フエニルエチル基のベンゼン核の４位
に水酸基が存在することが重要であり、これが２
位に存在しても当該作用は極めて少ないという驚
くべき事実を知見し、本発明を完成した。 従つて、本発明の一つの目的は、医薬品として
有用な（）式の新規なピペラジン誘導体及びそ
の塩を提供するものである。 他の目的は、当該化合物を製造するための新規
な方法を提供するものである。 更に他の目的は、（）式のピペラジン誘導体
又はその塩を有効成分として含有する脳循環改善
剤を提供するものである。 （）式で表わされるピペラジン誘導体におい
て、Ｒで表わされる低級アルキル基としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロ
ピル基等が挙げられる。 本発明化合物（）は、例えば、次の反応式に
従つて、カルボニル化合物（）を還元すること
によつて製造される。 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する） 本発明の原料（）は、例えば、１−ジフエニ
ルメチルピペラジン（）に４−ヒドロキシアセ
トフエノン誘導体（）を反応させることによつ
て製せられる。 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と
同じ意味を有する） この反応において、（）式の化合物の水酸基
はベンジル基などの通常使用される保護基で保護
しておいてもよい。また反応は塩基性触媒の存在
下行うことができる。 本発明方法の還元には、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素
亜鉛、水素化ホウリ素チウム等で代表される金属
水素錯化合物による還元；銅、コバルト、ニツケ
ル、パラジウム、パラジウム炭素、白金、酸化白
金、ロジウム等を使用して水素雰囲気中常圧下あ
るいは数気圧から数十気圧の加圧下におこなう接
触還元；鉄と酢酸、亜鉛と塩酸、ギ酸、酢酸など
による金属と酸による還元；亜鉛と水酸化ナトリ
ウムなどによる金属とアルカリによる還元；アル
ミニウムイソプロポキサイドあるいはアルミニウ
ムエトキサイドを使用するメールワイン−ボンド
ルフ（Meerwein−Ponndorf）還元；さらにはア
ルコールとナトリウムなどの金属とアルコールに
よる還元などのカルボニル基をアルコールに変換
するのに一般に使用されている還元法が採用され
る。 反応溶媒は、原料及び還元反応に支障のないも
のであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類；メタノール、
エタノール等のアルコール類；酢酸、塩酸等の酸
類；水又はこれらの混合溶媒が使用できる。反応
は通常０℃から使用する溶媒の沸点の温度範囲内
で行われ、反応時間は還元方法の種類によつて異
なるが、24時間以内でほぼ終了する。 （）式のピペラジン誘導体は、通常の方法に
よりその塩とすることができる。塩としては薬学
的に許容される塩であればよく、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、フマール
酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などの塩が挙げられる。また、式（）におい
てＲが低級アルキル基の場合は、立体異性体とし
て、エリスロ体およびスレオ体が存在するが、本
発明化合物にはこれら異性体の何れもが含まれ
る。 次に本発明化合物（）の末梢血管拡張作用、
血小板凝集抑制作用及び毒性を試験した結果を示
す。 尚試験には、次の本発明化合物及び比較化合物
を供した。 発明化合物１：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）
エタノール・一塩酸塩 発明化合物２：dl−エリスロ−２−（４−ジフエ
ニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロ
キシフエニル）プロパノール・１／２酒石酸
塩 発明化合物３：dl−スレオ−２−（４−ジフエニ
ルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）プロパノール・酒石酸塩 比較化合物１：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−（２−ヒドロキシフエニル）
エタノール・一塩酸塩 比較化合物２：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−フエニルエタノール・二酸
塩酸 比較化合物３：２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−メチル−１−フエニルエタ
ノール・二塩酸塩〔特開昭46−2931号公報記
載の化合物〕 比較化合物４：フマル酸ベンシクラン（脳循環改
善剤として市販されているもの） 比較化合物５：シンナリジン（脳循環改善剤とし
て市販されているもの） 比較化合物６：２−｛４−（３，３−ジフエニルプ
ロピル）ピペラジニル｝−１−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）エタノール〔特公昭43−
27713号公報に記載の化合物〕 実験１ 末梢血管拡張作用 体重10Kg前後の雌雄雑犬を用いた。ペントバル
ビタールナトリウム（35mg／Kg、i.v.）により麻
酔後背位に固定し、人工呼吸下（血圧および心拍
数を測定）椎骨、大腿および総頚動脈血流量を体
内型プローブを介して電磁流量計（日本光電MF
−27）により測定した。薬液は上腕静脈に挿入し
たポリエチレンカニユーレより１mg／Kg投与し
た。 結果は第１表のとおりである。
【表】
＊生理食塩水溶液、＊＊蒸留水溶液、その
他は５％酒石酸水溶液。
実験２ 血小板凝集抑制作用 体重300ｇ前後のウイスター系雄性ラツトに薬
物250mg／Kgを経口投与し、投与３時間後にエー
テル麻酔し、腹部大静脈より採血（抗凝血剤とし
て3.8％クエン酸ナトリウムを用いた）した。血
液を1000rpmで10分間遠沈してPlatelet Rich
Plasma（PRP）を、更に3000rpmで10分間遠沈し
てPlatelet Poor Plasma（PPP）を採取した。 上で得たPRPにADP又はコラーゲンを加えて
凝集を起させ、プレートレツドアグリゲーシヨン
トレーサー（PAT−4A，二光機材）を用いて比
濁法により血小板凝集を測定し、下式によつて凝
集抑制率を求めた。 抑制率＝Ｂ−Ａ／Ｂ×100 Ａ：薬物を投与したときの最大凝集率 Ｂ：生理食塩水を投与したときの最大凝集率 その結果は第２表のとおりである。
他は５％酒石酸水溶液。
実験２ 血小板凝集抑制作用 体重300ｇ前後のウイスター系雄性ラツトに薬
物250mg／Kgを経口投与し、投与３時間後にエー
テル麻酔し、腹部大静脈より採血（抗凝血剤とし
て3.8％クエン酸ナトリウムを用いた）した。血
液を1000rpmで10分間遠沈してPlatelet Rich
Plasma（PRP）を、更に3000rpmで10分間遠沈し
てPlatelet Poor Plasma（PPP）を採取した。 上で得たPRPにADP又はコラーゲンを加えて
凝集を起させ、プレートレツドアグリゲーシヨン
トレーサー（PAT−4A，二光機材）を用いて比
濁法により血小板凝集を測定し、下式によつて凝
集抑制率を求めた。 抑制率＝Ｂ−Ａ／Ｂ×100 Ａ：薬物を投与したときの最大凝集率 Ｂ：生理食塩水を投与したときの最大凝集率 その結果は第２表のとおりである。
【表】
実験３ 急性毒性
体重150〜200ｇのSD系雌雄ラツトを用いて、
本発明化合物１及び２を経口投与し、７日間観察
した結果、そのLD50は何れも2000mg／Kg以上で
あつた。 以上の実験から明らかな如く、本発明化合物は
末梢血管拡張作用と血小板凝集抑制作用を併有し
ており、既存の脳循環改善剤に比較し優れた効果
を示すものである。 本発明化合物（）は、経口、非経口の何れに
おいても投与でき、経口投与用の剤型としては、
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシ
ロツプ剤等があげられ、非経口投与用の剤型とし
ては注射剤等があげられる。これらの調製には通
常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希
釈剤などが用いられる。 賦形剤としてはブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤
としてはデンプン、アルギン酸ナトリウムなど
が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、
硫酸パラフイン、タルクなどが、結合剤としては
ジメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンなどが用いられる。投与量は通常成人にお
いて１日50mg〜400mgであるが、年令、症状等に
より増減することができる。 次に実施例及び参考例を挙げて説明する。 参考例 １ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノン １−ジフエニルメチルピペラジン2.52ｇ（10ミ
リモル）およびトリエチルアミン1.11ｇ（11ミリ
モル）をイソプロパノール30mlに溶解させ、これ
に、α−ブロモ−Ｐ−ヒドロキシアセトフエノン
2.15ｇ（10ミリモル）を溶解させたイソプロパノ
ール（20ml）溶液を加えた。室温で１夜放置した
のち、析出した結晶をろ取し、イソプロパノー
ル、水、イソプロパノールで順次洗浄し、乾燥す
ることにより、２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）エタ
ノンの粗結晶を3.27ｇ（収率84.6％）得た。 赤外線吸収スペクトルνKBr nax：3400， 1680cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 2.2〜2.8（8H，ｍ，
本発明化合物１及び２を経口投与し、７日間観察
した結果、そのLD50は何れも2000mg／Kg以上で
あつた。 以上の実験から明らかな如く、本発明化合物は
末梢血管拡張作用と血小板凝集抑制作用を併有し
ており、既存の脳循環改善剤に比較し優れた効果
を示すものである。 本発明化合物（）は、経口、非経口の何れに
おいても投与でき、経口投与用の剤型としては、
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシ
ロツプ剤等があげられ、非経口投与用の剤型とし
ては注射剤等があげられる。これらの調製には通
常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希
釈剤などが用いられる。 賦形剤としてはブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤
としてはデンプン、アルギン酸ナトリウムなど
が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、
硫酸パラフイン、タルクなどが、結合剤としては
ジメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンなどが用いられる。投与量は通常成人にお
いて１日50mg〜400mgであるが、年令、症状等に
より増減することができる。 次に実施例及び参考例を挙げて説明する。 参考例 １ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノン １−ジフエニルメチルピペラジン2.52ｇ（10ミ
リモル）およびトリエチルアミン1.11ｇ（11ミリ
モル）をイソプロパノール30mlに溶解させ、これ
に、α−ブロモ−Ｐ−ヒドロキシアセトフエノン
2.15ｇ（10ミリモル）を溶解させたイソプロパノ
ール（20ml）溶液を加えた。室温で１夜放置した
のち、析出した結晶をろ取し、イソプロパノー
ル、水、イソプロパノールで順次洗浄し、乾燥す
ることにより、２−（４−ジフエニルメチルピペ
ラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）エタ
ノンの粗結晶を3.27ｇ（収率84.6％）得た。 赤外線吸収スペクトルνKBr nax：3400， 1680cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 2.2〜2.8（8H，ｍ，
【式】）
3.73（2H，ｓ，ＣＨ 2C＝ｏ）
4.18（1H，ｓ，ph2CＨ−）
6.7〜7.9（14H，ｍ，芳香族水素）
8.17（1H，ｓ，−ＯＨ）
参考例 ２
ａ１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノン １−ジフエニルメチルピペラジン7.56ｇ（30ミ
リモル）およびトリエチルアミン3.33ｇ（３ミリ
モル）の酢酸エチル90ml溶液にｐ−ベンジルオキ
シ−α−ブロモアセトフエノン9.15ｇ（30ミリモ
ル）を加え、室温にて45分間撹拌した。氷水100
mlを加え、約10分間撹拌した。析出した結晶をろ
取、水、エタノール、酢酸エチルで順次洗浄し
て、乾燥後、１−（４−ベンジルオキシフエニル）
−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エ
タノン12.5ｇ（収率87.4％）を得た。 mp（148−151℃） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax：1685cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 2.3〜2.8（8H，ｍ，
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノン １−ジフエニルメチルピペラジン7.56ｇ（30ミ
リモル）およびトリエチルアミン3.33ｇ（３ミリ
モル）の酢酸エチル90ml溶液にｐ−ベンジルオキ
シ−α−ブロモアセトフエノン9.15ｇ（30ミリモ
ル）を加え、室温にて45分間撹拌した。氷水100
mlを加え、約10分間撹拌した。析出した結晶をろ
取、水、エタノール、酢酸エチルで順次洗浄し
て、乾燥後、１−（４−ベンジルオキシフエニル）
−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エ
タノン12.5ｇ（収率87.4％）を得た。 mp（148−151℃） 赤外線吸収スペクトルνKBr nax：1685cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 2.3〜2.8（8H，ｍ，
【式】）
3.71（2H，ｓ，ＣＨ 2−Ｃ＝ｏ）
4.23（1H，ｓ，ph2CＨ）
5.07（2H，ｓ，phCＨ 2−ｏ−）
6.8〜8.1（19H，ｍ，芳香族水素）
ｂ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノン １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノン12.5
ｇ（26ミリモル）およびアニソール2.8ｇ（26ミ
リモル）を酢酸37.5ml−47％臭化水素酸12.5mlの
混合物に溶解させ、１時間加熱還流した。冷後、
反応混合物をエーテル200mlおよび50mlで洗浄す
ることにより、酢酸を除き2N水酸化ナトリウム
水溶液で中和した。分離した有機物を酢酸エチル
120mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エ
チル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃
縮した。残留物をイソプロパノール60mlに溶解
し、室温にて放置すると、２−（４−ジフエニル
メチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）エタノンの粗結晶が6.28ｇ（収率62％）得
られた。 なお、この粗結晶をエタノール25mlに溶かし、
0.9当量の濃塩酸を加え放置するとモノ塩酸塩の
結晶が析出する。このモノ塩酸塩を遊離塩基に戻
したのち、再度同様の操作を繰り返すことにより
純粋な２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
−１−（４−ヒドロキシフエニル）エタノンモノ
塩酸塩が4.73ｇ得られた。 参考例 ３ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノン １−ジフエニルメチルピペラジン12.6ｇ（50ミ
リモル）およびトリエチルアミン5.62ｇ（55ミリ
モル）のクロロホルム100ml溶液に加熱還流下、
α−ブロモ−ｐ−ヒドロキシプロピオフエノン
12.7ｇ（55ミリモル）のクロロホルム溶液を２時
間で滴下し、さらに１時間加熱還流した。冷後、
反応混合物を濃縮し、残留物にエーテル200mlを
加えた。これを水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル溶液を濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル600ｇ，クロロホルム：メタノ
ール＝100：１）に付し、無色油状物の粗２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロパノン12.1ｇ（収率60
％）を得た。 赤外線吸収スペクトルνneat nax：3300， 1665cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 1.26（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH−ＣＨ 3） 2.3〜2.8（8H，ｍ，
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノン １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノン12.5
ｇ（26ミリモル）およびアニソール2.8ｇ（26ミ
リモル）を酢酸37.5ml−47％臭化水素酸12.5mlの
混合物に溶解させ、１時間加熱還流した。冷後、
反応混合物をエーテル200mlおよび50mlで洗浄す
ることにより、酢酸を除き2N水酸化ナトリウム
水溶液で中和した。分離した有機物を酢酸エチル
120mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エ
チル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃
縮した。残留物をイソプロパノール60mlに溶解
し、室温にて放置すると、２−（４−ジフエニル
メチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）エタノンの粗結晶が6.28ｇ（収率62％）得
られた。 なお、この粗結晶をエタノール25mlに溶かし、
0.9当量の濃塩酸を加え放置するとモノ塩酸塩の
結晶が析出する。このモノ塩酸塩を遊離塩基に戻
したのち、再度同様の操作を繰り返すことにより
純粋な２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
−１−（４−ヒドロキシフエニル）エタノンモノ
塩酸塩が4.73ｇ得られた。 参考例 ３ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノン １−ジフエニルメチルピペラジン12.6ｇ（50ミ
リモル）およびトリエチルアミン5.62ｇ（55ミリ
モル）のクロロホルム100ml溶液に加熱還流下、
α−ブロモ−ｐ−ヒドロキシプロピオフエノン
12.7ｇ（55ミリモル）のクロロホルム溶液を２時
間で滴下し、さらに１時間加熱還流した。冷後、
反応混合物を濃縮し、残留物にエーテル200mlを
加えた。これを水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル溶液を濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル600ｇ，クロロホルム：メタノ
ール＝100：１）に付し、無色油状物の粗２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロパノン12.1ｇ（収率60
％）を得た。 赤外線吸収スペクトルνneat nax：3300， 1665cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 1.26（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH−ＣＨ 3） 2.3〜2.8（8H，ｍ，
【式】）
3.99（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz，ＣＨ−CH3）
4.14（1H，ｓ，ph2CＨ）
6.43（1H，ｓ，ＯＨ）
6.7〜8.1（14H，ｍ，芳香族水素）
参考例 ４
ａ１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）プロパノン １−ジフエニルメチルピペラジン12.6ｇ（50ミ
リモル）、ｐ−ベンジルオキシ−α−ブロモプロ
ピオフエノン16.0ｇ（50ミリモル）およびトリエ
チルアミン5.56ｇ（55ミリモル）をクロロホルム
100ml中で２時間加熱還流した。冷後クロロホル
ム溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮
して得られる粗結晶をメタノールより再結晶し
て、１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）プロパノ
ン20.3ｇ（収率83％）を得た。 mp106〜107℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax：1680cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 1.24（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH−ＣＨ 3） 2.24〜2.72（8H，ｍ，
−ジフエニルメチルピペラジニル）プロパノン １−ジフエニルメチルピペラジン12.6ｇ（50ミ
リモル）、ｐ−ベンジルオキシ−α−ブロモプロ
ピオフエノン16.0ｇ（50ミリモル）およびトリエ
チルアミン5.56ｇ（55ミリモル）をクロロホルム
100ml中で２時間加熱還流した。冷後クロロホル
ム溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮
して得られる粗結晶をメタノールより再結晶し
て、１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）プロパノ
ン20.3ｇ（収率83％）を得た。 mp106〜107℃ 赤外線吸収スペクトルνKBr nax：1680cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 1.24（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH−ＣＨ 3） 2.24〜2.72（8H，ｍ，
【式】）
3.97（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ−CH3）
4.18（1H，ｓ，ph2CＨ）
5.10（2H，ｓ，ph−ＣＨ 2−Ｏ−）
6.97〜8.11（19H，ｍ，芳香族水素）
ｂ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノン 熱酢酸27mlに１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
プロパノン9.0ｇ（18ミリモル）を溶解させ、こ
れに濃塩酸13mlを加えた。反応混合物を2.5時間
加熱還流したのち、室温まで冷却した。この混合
物にエーテル50mlを加え、析出した結晶をろ取
し、エーテルで充分洗浄することにより、２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４
−ヒドロキシフエニル）プロパノンの二塩酸塩の
粗結晶を8.6ｇ得た。この結晶を1N水酸化ナトリ
ウム水溶液30mlおよび酢酸エチル100mlに加え、
十分撹拌し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液をアルカリ性になるまで加え撹拌を続けた。酢
酸エチル層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄
して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧下留去することにより無色油状の粗２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４
−ヒドロキシフエニル）プロパノン6.1ｇ（収率
85％）を得た。 実施例 １ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノン3.0ｇ
（7.8ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、氷冷
下水素化ホウ素ナトリウム3.0ｇ（79ミリモル）
を徐々に加えた。その後、室温にて一夜撹拌し、
メタノールを減圧下留去した。残留物にエーテル
100mlを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル溶液を濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル90ｇ，クロロホルム：メタノー
ル＝100：１）で精製して、２−（４−ジフエニル
メチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）エタノール2.4ｇ（収率79％）を得た。酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると融点
153〜154.5℃の白色結晶が得られる。 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3400，2820，1620，1600， 1510，1450，1250，1150， 1005，830，750，710cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 2.2〜2.9（10H，ｍ，
−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノン 熱酢酸27mlに１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
プロパノン9.0ｇ（18ミリモル）を溶解させ、こ
れに濃塩酸13mlを加えた。反応混合物を2.5時間
加熱還流したのち、室温まで冷却した。この混合
物にエーテル50mlを加え、析出した結晶をろ取
し、エーテルで充分洗浄することにより、２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４
−ヒドロキシフエニル）プロパノンの二塩酸塩の
粗結晶を8.6ｇ得た。この結晶を1N水酸化ナトリ
ウム水溶液30mlおよび酢酸エチル100mlに加え、
十分撹拌し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液をアルカリ性になるまで加え撹拌を続けた。酢
酸エチル層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄
して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧下留去することにより無色油状の粗２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４
−ヒドロキシフエニル）プロパノン6.1ｇ（収率
85％）を得た。 実施例 １ ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノン3.0ｇ
（7.8ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、氷冷
下水素化ホウ素ナトリウム3.0ｇ（79ミリモル）
を徐々に加えた。その後、室温にて一夜撹拌し、
メタノールを減圧下留去した。残留物にエーテル
100mlを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル溶液を濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル90ｇ，クロロホルム：メタノー
ル＝100：１）で精製して、２−（４−ジフエニル
メチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）エタノール2.4ｇ（収率79％）を得た。酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると融点
153〜154.5℃の白色結晶が得られる。 赤外線吸収スペクトルνKBr nax： 3400，2820，1620，1600， 1510，1450，1250，1150， 1005，830，750，710cm-1 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δ： 2.2〜2.9（10H，ｍ，
【式】）
4.18（1H，ｓ，ph2CＨ）
4.59（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ−OH）
5.50（2H，broad ｓ，ＯＨ×２）
6.5〜7.5（14H，ｍ，芳香族水素）
元素分析
計算値(%) 分析値(%)
炭素 77.29 77.09
水素 7.26 7.13
窒素 7.21 7.22
実施例 ２
２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノン4.8ｇ
（12ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、氷令
下水素化ホウ素ナトリウム5.0ｇ（132ミリモル）
を徐々に加えた。反応終了後、反応混合物に水
100mlを加えエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。エーテル溶液を濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル130ｇ，クロロホルム：メタノール＝100：
１）に付し、dl−スレオ−２−（４−ジフエニル
メチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロパノール1.44ｇ（収率30％）、dl−エ
リスロ−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノー
ル1.42ｇ（収率29％）を得た。それぞれベンゼ
ン：ｎ−ヘキサンで再結晶すると、スレオ体は融
点179−180℃で白色結晶、エリスロ体は融点116
−118℃の白色結晶が得られる。
−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノン4.8ｇ
（12ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、氷令
下水素化ホウ素ナトリウム5.0ｇ（132ミリモル）
を徐々に加えた。反応終了後、反応混合物に水
100mlを加えエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。エーテル溶液を濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル130ｇ，クロロホルム：メタノール＝100：
１）に付し、dl−スレオ−２−（４−ジフエニル
メチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロパノール1.44ｇ（収率30％）、dl−エ
リスロ−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニ
ル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プロパノー
ル1.42ｇ（収率29％）を得た。それぞれベンゼ
ン：ｎ−ヘキサンで再結晶すると、スレオ体は融
点179−180℃で白色結晶、エリスロ体は融点116
−118℃の白色結晶が得られる。
【表】
【表】
実施例 ３
２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール・モノ
塩酸塩 ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール21.8ｇ
（56.2ミリモル）を1N塩酸112mlに加え、室温で
２時間激しく撹拌し白色固体をろ取、水洗した。
この白色固体を水80mlに懸濁させ、75〜80℃で40
分間加熱撹拌した。熱時懸濁している白色粉末を
ろ取し、水洗後、乾燥することにより２−（４−
ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒド
ロキシフエニル）エタノール・モノ塩酸塩22.0ｇ
を得た。 mp213〜214℃（分解） 実施例 ４ dl−エリスロ−２−（４−ジフエニルメチルピ
ペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロパノール．1/2酒石酸塩 dl．エリスロ−２−（４−ジフエニルメチルピ
ペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロパノール9.8ｇ（24ミリモル）をアセトン30ml
に熱時溶解させた溶液を酒石酸1.9ｇ（13ミリモ
ル）をアセトン30mlに熱時溶解させた溶液に加
え、徐々に室温に戻した。析出した白色結晶をろ
取乾燥することにより、dl−エリスロ−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロパノール・1/2酒石酸塩
8.8ｇを得た。 mp200〜201℃（分解） 実施例 ５ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。 活性成分 50mg ラクトース 100mg でんぷん 50mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg 実施例 ６ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１錠中に下記成分（350mg）
を含有する。 活性成分 40mg ラクトース 200mg でんぷん 70mg ポリビニルピロリドン ５mg 結晶セルロース 35mg 実施例 ７ 製剤例（顆粒） 顆粒１ｇ中下記成分を含有する。 活性成分 200mg ラクトース 450mg トウモロコシデンプン 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール・モノ
塩酸塩 ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール21.8ｇ
（56.2ミリモル）を1N塩酸112mlに加え、室温で
２時間激しく撹拌し白色固体をろ取、水洗した。
この白色固体を水80mlに懸濁させ、75〜80℃で40
分間加熱撹拌した。熱時懸濁している白色粉末を
ろ取し、水洗後、乾燥することにより２−（４−
ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒド
ロキシフエニル）エタノール・モノ塩酸塩22.0ｇ
を得た。 mp213〜214℃（分解） 実施例 ４ dl−エリスロ−２−（４−ジフエニルメチルピ
ペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロパノール．1/2酒石酸塩 dl．エリスロ−２−（４−ジフエニルメチルピ
ペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロパノール9.8ｇ（24ミリモル）をアセトン30ml
に熱時溶解させた溶液を酒石酸1.9ｇ（13ミリモ
ル）をアセトン30mlに熱時溶解させた溶液に加
え、徐々に室温に戻した。析出した白色結晶をろ
取乾燥することにより、dl−エリスロ−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロパノール・1/2酒石酸塩
8.8ｇを得た。 mp200〜201℃（分解） 実施例 ５ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。 活性成分 50mg ラクトース 100mg でんぷん 50mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg 実施例 ６ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１錠中に下記成分（350mg）
を含有する。 活性成分 40mg ラクトース 200mg でんぷん 70mg ポリビニルピロリドン ５mg 結晶セルロース 35mg 実施例 ７ 製剤例（顆粒） 顆粒１ｇ中下記成分を含有する。 活性成分 200mg ラクトース 450mg トウモロコシデンプン 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示
す） で表わされるピペラジン誘導体及びその塩。 ２ 一般式（） （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示
す） で表わされる化合物を還元することを特徴とする
一般式（） （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する） で表わされるピペラジン誘導体の製造法。 ３ 次の一般式（）、 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示
す） で表わされるピペラジン誘導体又はその塩を有効
成分として含有することを特徴とする脳循環改善
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57008028A JPS58124776A (ja) | 1982-01-21 | 1982-01-21 | 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57008028A JPS58124776A (ja) | 1982-01-21 | 1982-01-21 | 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58124776A JPS58124776A (ja) | 1983-07-25 |
| JPH0318624B2 true JPH0318624B2 (ja) | 1991-03-13 |
Family
ID=11681879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57008028A Granted JPS58124776A (ja) | 1982-01-21 | 1982-01-21 | 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58124776A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990013539A1 (fr) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de piperazine a substitution n et medicament de traitement des troubles fonctionnels du cerveau |
-
1982
- 1982-01-21 JP JP57008028A patent/JPS58124776A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58124776A (ja) | 1983-07-25 |
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