JPH0318630B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式（） （式中、R₁はアルキル基を示す） で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの新
規な製造法に関する。 本発明方法で得られる（）式で表わされるエ
ポキシコハク酸モノエステルは、例えば心筋梗塞
の予防及び治療剤である３−〔３−メチル−１−
｛４−（２，３，４−トリメトキシフエニルメチ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エステ
ルの合成中間体として有用な化合物である。 従来、エポキシコハク酸モノエステルを製造す
る方法としては、エポキシコハク酸ジアルキルエ
ステルを半ケン化する方法が知られている（特開
昭52−31024号）。しかしながら、この方法による
と、半ケン化されたエポキシコハク酸モノエステ
ルはアルカリ金属塩の形で沈殿するが、この学活
性体の沈殿は過が極めて困難であるため、その
単離操作が厄介であり、また斯くして得たアルカ
リ金属塩は更に遊離酸の形にしなければならない
という欠点があつた。 そこで、本発明者は斯かる欠点を克服せんと鋭
意研究を行つた結果、反応液中から極めて簡単な
後処理操作で目的のエポキシコハク酸モノエステ
ルを高収率で収得できる方法を見出した。 本発明方法は次の反応式によつて示される。 （式中、R₂は接触還元により除去できるエス
テル残基を示し、R₁は前記の意味を有する） すなわち、本発明は、酒石酸混合エステル
（）をエポキシ化してエポキシコハク酸混合エ
ステル（）となし、次いでこれを接触還元して
エポキシコハク酸モノエステル（）を製造する
方法である。 本発明方法の原料である酒石酸混合エステル
は、例えば、酒石酸モノアルキルエステル〔（）
式中R₂が水素原子で表わされる化合物〕にR₂OH
（R₂は前記の意味を有する）又はその反応性誘導
体を反応させることにより容易に製造せられる。 本発明の目的化合物には、２つの不斉炭素によ
つて４種の光学活性体が存在するが、本発明はこ
れらの光学活性体並びにこれらの混合物の何れを
も包含するものである。そして、本発明によれ
ば、これらの光学活性体は、エポキシコハク酸混
合エステル（）として対応する光学活性体を使
用することによつて製造される。 本発明において、R₁としてはメチル、エチル、
プロピル、ブチル、第三ブチル等のアルキル基
が、R₂としてはベンジル、フエナシル、ジフエ
ニルメチル、ベンジルオキシメチル基等の接触還
元により除去できるものが挙げられる。 本発明方法において、酒石酸混合エステル
（）のエポキシ化は自体公知の方法によつて行
われる。例えば、まず酒石酸混合エステル（）
にトリフエニルホスフイン、四ハロ化炭素（ハロ
ゲンとしては塩素、臭素）を反応させて（）式
で表わされる化合物とする。 （式中、X₁及びX₂は一方が水酸基で、他方が
塩素原子又は臭素原子を示し、R₁及びR₂は前記
の意味を有する） この反応は、ヘキサン、ベンゼン等の炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロ炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等のエステル類どの不活性溶媒
中、冷却下ないしは加熱還流下、１〜数10時間行
うのが好ましい。 次いで、斯くして得た（）式の化合物を三級
ミンと処理すれば、高収率でエポキシコハク酸混
合エステル（）が得られる。 エポキシコハク酸混合エステル（）の接触還
元は、金属触媒、例えば一般に使用されるパラジ
ウム黒、パラジウムカーボン、酸化白金等の存在
下行われる。すなわち、化合物（）に対し１／
500〜１／10量の金属触媒を用いて、不活性溶媒
中、冷却下ないし加熱還流下、数分〜数10時間反
応させる。水素圧は常圧ないし数10気圧が好まし
い。 ここで用いられる不活性溶媒は、半ケン化を行
う従来法で使用されるものより広範囲のものを使
用することができ、例えばヘキサン、ベンゼンな
どの炭化水素類、ジクロルメタン、１，２−ジク
ロルエタンなどのハロ炭化水素類、メタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、三級ブチ
ルアルコール、メチルセルソルブなどのアルコー
ル類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブ
チルなどのエステル類、酢酸、プロピオン酸など
の酸類、水などが単一あるいは混合して用いられ
る。 このようにして得られた反応液は、触媒を過
等によつて除去したのち、減圧下溶媒を留去する
だけでほぼ定量的収率で目的のエポキシコハク酸
モノエステル（）を収得することができるの
で、目的物の単離操作が極めて容易である。 次に参考例、実施例及び比較例を挙げて説明す
る。 参考例 （2R，3R）−酒石酸モノエチルカリウム塩16
ｇ（74ミリモル）、臭化ベンジル12.6ｇ（74ミリ
モル）および18−クラウン−678.0mg（３ミリモ
ル）をアセトニトリル100mlに加え、４時間加熱
還流した。反応終了後アセトニトリルを減圧留去
し、残渣に酢酸エチル170mlを加え、飽和食塩水
170mlで２回洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）
後溶媒を減圧留去し、（2R，3R）−酒石酸モノエ
チルモノベンジルエステル19.0ｇ（収率96％）を
淡黄色油状物として得た。 実施例 １ （2R，3R）−酒石酸モノエチルモノベンジル
エステル5.36ｇ（20ミリモル）トリフエニルホス
フイン10.5ｇ（40ミリモル）、四臭化炭素10.0ｇ
（30ミリモル）をクロロホルム40mlに溶解し、50
℃で４時間撹拌した。溶媒を圧留去後、カラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル、ベンゼン：酢酸
エチル＝25：１）で精製し、（2S，3R）−２−ブ
ロム−３−ヒドロキシコハク酸モノエチルモノベ
ンジルエステルおよび（2R，3S）−３−ブロム−
２−ヒドロキシコハク酸モノエチルモノベンジル
エステルの混合物5.15ｇ（収率78％）を得た。さ
らにこのものをジクロルメタン40mlに溶解し、ト
リエチルアミン2.0ｇ（20ミリモル）を加え、室
温で一夜撹拌した。析出したトリエチルアミン臭
化水素酸塩を別した後、液を減圧留去し、残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝25：１）で精製してTLC
で単一な（2R，3R）−エポキシコハク酸モノエ
チルモノベンジルエステル3.28ｇ（収率84％）を
無色油状物として得た。 IR〓neat（cm^-1）1750（エステル） 900（エポキ
シ） NMR（CDCl₃）： δ＝1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣH₃ ） 3.65−3.70（2H，ｍ，

【式】） 4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−ＯCH₂ −） 5.20（2H，ｓ，−ＯCH₂ ph） 7.34（5H，ｓ，−ph） （2S，3S）−エポキシコハク酸モノエチルモノ
ベンジルエステル、（2R，3R）−エポキシコハク
酸モノエチルモノフエナシルエステル、および
（2R，3R）−エポキシコハク酸モノエチルモノジ
フエニルメチルエステルを上記実施例にしたがつ
てほとんど同様の収率で合成した。 実施例 ２ （2R，3R）−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノベンジルエステル2.5ｇ（10ミリモル）パラジ
ウム黒50mgをエタノール10mlに加え、水素雰囲気
下、室温で20時間撹拌した。触媒をセライト過
した後、エタノールを減圧留去し、（2R，3R）−
エポキシコハク酸モノエチルエステル1.56ｇ（収
率98％）を無色油状物として得た。このものの
TLC，NMR，IRは後述の比較例で得た化合物と
一致した。 〔α〕²⁴ _D−93.8（Ｃ＝1.0，ｌ＝10，CHCl₃） 実施例 ３ （2S，3S）−エポキシコハク酸モノエチルモノ
ベンジルエステル2.5ｇ（10ミリモル）パラジウ
ム黒50mgをエタール10mlに加え、水素雰囲気下、
室温で20時間撹拌した。触媒をセライト過した
後エタノールを減圧留去し、（2S，3S）−エポキ
シコハク酸モノエチルエステル1.53ｇ（収率96
％）を無色油状物として得た。 〔α〕²⁴ _D＋94.5（Ｃ＝1.0，ｌ＝10，CHCl₃） 実施例 ４ （2R，3R）−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノフエナシルエステル1.0ｇ（3.6ミリモル）パラ
ジウム黒20mgをエタノール４mlに加え、水素雰囲
気下、室温で２時間撹拌した。触媒をセライト
過した後、エタノールを減圧留去し、残渣にヘキ
サン20mlを加え、激しく撹拌後ヘキサンを除去
し、さらに減圧乾燥して、（2R，3R）−エポキシ
コハク酸モノエチルエステル490mg（収率85％）
を無色油状物として得た。このもののNMR，IR
は比較例で得た化合物と一致した。 〔α〕²⁴ _D−92.6（Ｃ＝1.0，ｌ＝10，CHCl₃） 実施例 ５ （2R，3R）−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノジフエニルメチルエステル890mg（2.73ミリモ
ル）パラジウム黒20mgをエタノール５mlに加え、
水素雰囲気下室温で20時間撹拌した。触媒をセラ
イト過した後、エタノールを減圧留去し、残渣
にヘキサン30mlを加え激しく撹拌後、ヘキサンを
除去し、さらに減圧乾燥して（2R，3R）−エポ
キシコハク酸モノエチルエステル415mg（収率95
％）を無色油状物として得た。このもののTLC，
IR，NMRは比較例で得た化合物と一致した。 〔α〕²⁴ _D−93.5（Ｃ＝1.0，ｌ＝10，CHCl₃） 比較例 （2R，3R）−エポキシコハク酸ジエチルエス
テルの半ケン化： （2R，3R）−エポキシコハク酸ジエチルエス
テル5.0ｇ（26.8ミリモル）をエタノール25mlに
溶解し、水酸化カリウム1.5ｇ（26.8ミリモル）
を含むエタノール溶液40mlを氷冷下に加え、２時
間権拌した。この際クリーム状の細かな結晶が析
出し、通常の方法では過が困難であるため、約
５気圧をかけた加圧過を行なつた。さらに少量
のエタノール及びエーテルで加圧洗浄し、（2R，
3R）−エポキシコハク酸モノエチルエステルカリ
ウム塩、3.8ｇを得た。このものを少量の水に溶
解し、硫酸を加え酸性にした後酢酸エチル30mlで
２回抽出し、抽出液を合わせて少量の飽和食塩水
で洗浄後、芒硝乾燥した。芒硝を別後、溶媒を
減圧留去し（2R，3R）−エポキシコハク酸モノ
エチルエステル2.9ｇ（収率67％）を無色油状物
として得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁はアルキル基、R₂は接触還元によ
   り除去できるエステル残基を示す） で表わされるエポキシコハク酸混合エステルを接
   触還元することを特徴とする一般式 （式中、R₁は前記の意味を有する） で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの製
   造法。 ２ 一般式 （式中、R₁はアルキル基、R₂は接触還元によ
   り除去できるエステル残基を示す） で表わされる酒石酸混合エステルをエポキシ化し
   て一般式 （式中、R₁及びR₂は前記の意味を有する） で表わされるエポキシコハク酸混合エステルとな
   し、次いでこれを接触還元することを特徴とする
   一般式 （式中、R₁は前記の意味を有する） で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの製
   造法。