JPS5993069A

JPS5993069A - エポキシコハク酸モノエステルの製造法

Info

Publication number: JPS5993069A
Application number: JP20243882A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1982-11-18
Filing date: 1982-11-18
Publication date: 1984-05-29
Also published as: JPH0318630B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの新規な製
造法に関する。

本発明方法で得られる（Ｉ）式で表わされるエポキシコ
ハク酸モノエステルは、例えば心筋梗塞の予防及び治療
剤である３−〔３−メチル−１−（４−（２，３，４−
トリメトキシフェニルメチル）ピペラジン−１−イルカ
ルボニル）フチルヵルバモイル〕オキシラン−２−カル
ボン酸エステルの合成中間体として有用な化合物である
。

従来、エポキシコハク酸モノエステルを製造する方法と
しては、エポキシコハク酸ジアルキルエステルを半ケン
化する方法が知られている（特開紹５２−３１０２４号
）。しかしながら、この方法によると、半ケン化された
エポキシコハク酸モノエステルはアルカリ金属塩の形で
沈殿するが、この光学活性体の沈殿はｆ過が極めて困難
でちるため、その単離操作が厄介であり、また斯くして
得たアルカリ金属塩は更に遊離酸の形にしなければなら
ないという欠点があった。

そこで、本発明者は斯かる欠点を克服せんと鋭意研究を
行った結果、反応液中から極めて簡単な後処理操作で目
的のエポキシコハク酸モノエステルを高収率で収得でき
る方法を見出した。

本発明方法は次の反応式によって示される。

１：１１）　　　　　　　　（Ｉ）　　　　　　　　（
１）（式中、Ｒ２は接触還元により除去できるエステル
残基な示し、Ｒ１は前記の意味を有する）すなわち、本
発明は、酒石酸混合エステル（■）なエポキシ化シてエ
ポキシコハク酸混合エステル（■）となし、次いでこれ
を接触還元してエポキシコ・・り酸モノエステル（Ｉ）
を製造する方法である。

本発明方法の原料である酒石酸混合エステルは、例えば
、酒石酸モノアルキルエステル〔（■）式中Ｒ２が水素
原子で表わされる化合物〕にＦＬ２０Ｈ（Ｒ２は前記の
意味を有する）又はその反応性誘導体を反応させること
により容易に製造せられる。

本発明の目的化合物には、２つの不斉炭素によって４種
ヰ桑笹≠牛杯の光学活性体が存在するが本発明はこれら
の光学活性体並びにこ几らの混合物の何れをも包含する
ものである。そして、本発明によれば、これらの光学活
性体は、エポキシコハク酸混合エステルＣＩ）として対
応する光学活性体を使用することによって製造される。

本発明において、Ｒ１としてはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、第三ブチル等のアルキル基が、１（、、！
：Ｌ、てはベンジル、フェナシル、ジフェニルメチル、
ベンジルオキシメチル基等の接触還元により除去できる
ものが挙げられる。

本発明方法において、酒石酸混合エステル（Ｉｔ）のエ
ポキシ化は自体公知の方法によって行われる。

例えば、まず酒石酸混合エステル（Ｉｆ）にトリフェニ
ルホスフィン、四ハロ化炭素（ハロゲンとしては塩素、
臭素）を反応させて測成で表わされる化合物とする。

（式中、Ｘ、及びＸ２は一方が水酸基で、他方が塩素原
子又は臭素原子を示し、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有
する）この反応は、ヘキサン、べ／ゼン等の炭化水素類、ジク
ロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ炭化水
素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、酢酸工チル、酢酸ブチル等のエステ
ル類などの不活性溶媒中、冷却下ないしは刀口熱還流下
、１〜数１０時間行うのが好ましい。

次いで、斯くして得た（Ｉｖ）式の化合物を三級アミン
と処理すれば、高収率でエポキシコハクｆｄ　混合ニス
デル（ＩＩＩ）が得られる。

エポキシコハク酸混合エステル（１）の接触還元は、金
属触媒、例えば一般に使用さｔＬるパラジウム黒、パラ
ジウムカーボン、酸化白金等の存在丁行われる。すなわ
ち、化合物（■に対し１１５００〜１／１０量の金属触
媒を用いて、不活性溶媒中、冷却下ないし加熱還流下、
数分〜数１０時間反応させる。水素圧は常圧ないし数１
０気圧が好ましい。

ここで用いられる不活性溶媒は、半ケン化を行う従来法
で使用されるものより広範囲のものを使用することがで
き、例えばヘギサン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジク
ロルメタン、１．２−ジクロルエタンなどのハロ炭化水
素類、メタノール、エタノール、イングロビルアルコー
ル、三級ブチルアルコール、メチルセルソルブなどのア
ルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのニ
スデル類、酢酸、プロピオン酸などの酸類、水などが単
一あるいは混合して用いられる。

このようにして得られた反応液は、触媒なｆ過等によっ
て除去したのち、減圧下溶媒を留去するだけでほぼ足端
的収率で目的のエボキンコハク酸モ／エステル（Ｉ）を
収得することができるので、目的物の単離操作が極めて
容易である。

伏に参考例、実施例及び比較例を挙げて説明する。

参考例（２Ｒ、３ｉ（）−酒石酸モノエチルカリウム塩１６７
（７４ミリモル）、臭化ベンジル１２．６Ｐ（７４ミリ
モル）および１８−クラウン−６７８０■（３ミリモル
）をアセトニトリル１００ｄに加え、４時間加熱還流し
た。反応終了後アセトニトリルを減圧留去し、残渣に酢
酸エチル１７０膨を加え、飽和食塩水１７０ゴで２回洗
浄した。

有機層を乾燥（Ｎａ２５ｏ４）後溶媒を減圧留去し、（
２Ｒ、３Ｒ）−酒石酸モノエチルモノベンジルエステル
１９．ｏｙ（収率９６％）を淡黄色油状物として得た。

実施例１（２Ｒ、３Ｒ）−酒石酸モノエチルモノベンジルエステ
ルｓ、３６？（２０ミリモル）トリフェニルホスフィン
１０．５５１−　（４０ミＩＪモル）、四臭化炭素１０
、（１）−（３０ミリモル）をクロロホルム４０ゴに溶
解し、５０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン：酢酸
エチル−２５：１）で精製し、（２Ｓ　、３Ｒ）−２−
ブロム−３−ヒドロキシコノ１り酸モノエチルモノベン
ジルエステルおよヒ（２Ｒ，３Ｓ　）−３−ブロム−２
−ヒドロキシコノｈり酸モノエチルモノベンジルエステ
ルの混合物５．１５！ｉ’（収率７８係）を得た。さら
にこのものをジクロルメタン４０ｍに溶解し、トリエチ
ルアミン２．０７　（２０ミリモル）を加え、室温で一
夜攪拌した。析出したトリエチルアミン臭化水素酸塩を
Ｐ別した後、Ｐ液を減圧留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ベンゼン：酢酸エチル＝２５
：１．）で精製してＴＬＣで単一な（２Ｒ，３Ｒ）−エ
ポキシゴＩ＼り酸モノエチルモノベンジルエステル３．
２８Ｐ（収率８４チ）を無色油状物として得た。

ＩＲνｎｅａｔ　（Ｃｒｎ−’）　　１７５０　（エス
テル）９００（エポキシ）ＮＭＲ（ＣＤＣも）： δ＝　１．２８　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　、−Ｃ
Ｈｌ）４．２２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、−０９九
−）５．２０　　（２Ｈ，ｓ、−０軌ｐｈ）７．３４　
　（５Ｈ，ａ、−吐）（２Ｓ　、３Ｓ　）−ｘボキシコノ＼り酸モノエチルモ
ノベンジルエステル、（２１’ｔ、３Ｒ）−エホキシコ
ハク酸モノエチルモノフェナシルエステル、２よび（２
ｋ　、　３　］（）−エボキシコノヘク酸モノエチルモ
ノジフェニルメチルエステルを上記実施例にしたがって
ほとんど同様の収率で合成した。

実施例２（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルモノベン
ジルエステル２．５５’（１０ミ！Ｊモル）パラジウム
黒５０Ｉｎｇをエタノール１０ゴに加え、水素雰囲気下
、室温で２０時間攪拌した。触媒をセライ）濾過した後
、エタノールを減圧留去し、（２１（，３Ｒ）−エポキ
シコハク酸モノエチルエステル１．５６ｐ（収率９８チ
）を無色油状物として得た。このもののＴＬＣ，ＮＭＲ
，ＩＲは後述の比較例で得た化合物と一致した。

（ａ）’ｊ　　−９３，８（Ｃ−１，０，ｎ＝１０．Ｃ
Ｈ（Ｊ、）実施例３（２８，３Ｓ）−エポキシコハク酸モノエチルモノベン
ジルエステル２．５ｉｉ’（１０ミリモル）パラジウム
黒５０ｍｇをエタノール１０ｍ１に加え、水素雰囲気下
、室温で２０時間攪拌した。触媒をセライ）濾過した後
エタノールを減圧留去し、（２Ｓ、３Ｓ）−エボキシコ
リク酸モノエチルエステル１、５３　ｐ　（収４９６ｆ
））を無色油状物として得た。

〔α梵＋９４．５　　（Ｃ＝１．０　、沼−１０，ＣＨ
Ｃ犯〕実施例４（２１（、３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルモノフ
ェナシルエステル１．Ｏｆ−（３，６ミ！Ｊモル）パラ
ジウム黒２０　ｍｑをエタノール４ｍｌに加え、水素雰
囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をセライト沢過し
た後、エタノールを減圧留去し、残渣にヘキサン２０ｍ
１を加え、激しく攪拌後ヘキサンを除去し、さらに減圧
乾燥して、（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチ
ルエステル４９０ｍ？（収率８５俸）を無色油状物とし
て得た。このもののＮ＋Ｓ４Ｒ，ＩＲは比較例で得た化
合物と一致した。

〔α：］２４−９２．６　　（Ｃ−１，０、石＝１０　
、　ＣＨ（Ｊ、　）実施例５（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルモノジフ
ェニルメチルエステル８９０ｍ９（２，７３ミリモル）
パラジウム黒２（ＪＩｎｇをエタノール５Ｎに加え、水
素雰囲気下室温で２０時間攪拌した。

触媒をセライ）濾過した後、エタノールを減圧留去し、
残渣にヘキサン３０麻を加え激しく攪拌後、ヘキサンを
除去し、さらに減圧乾燥して（２Ｋ　。

３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルエステル４１５ｍ
ｇ（収率９５チ）を無色油状物として得た。

このもののＴＬＣ，ＩＲ，ＮＭＲは比較例で得た化合物
と一致した。

〔α赴　−９３，５（Ｃ＝１．０．／３＝１０．Ｃ１（
Ｃ沼、）比較例（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコハク酸ジエチルエステルの
半ケン化：（２Ｋ　、　３　Ｒ）−エポキシコハク酸ジエチルエス
テル５．０？（２６，８ミリモル）をエタノール２５ｄ
Ｋ溶Ｍｌ、、水酸化力ＩＪ　ラム１．５　Ｐ　Ｃ２６，
８ミリモル）を含むエタノール溶液４０ｍを水冷下に加
え、２時間攪拌した。この際クリーム状の細かな結晶が
析出し、通常の方法では１過が困難であるため、約５気
圧をかけた加圧ｆ過を行なった。

さらに少量のエタノール及びエーテルで加圧洗浄Ｌ、（
２Ｒ，３Ｒ）−エポキシコノ・り酸モノエチルエステル
カリウム塩３．８ｔを得た。このものを少量の水に溶解
し、硫酸を加え酸性にした後酢酸エチル３０Ｍで２回抽
出し、抽出液を合わせて少量の飽和食塩水で洗浄後、芒
硝乾燥した。芒硝をｆ別後、溶媒を減圧留去しく　２　
Ｒ、３Ｒ）−エポキシコハク酸モノエチルエステル２．
ｃＢ−（収率６７％）を無色油状物として得た。

以上

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（式中、Ｒ２はアルキル基、鴇は接触還元により除去で
きるエステル残基を示す）で表わされるエポキシコハク酸混合エステルを接触還元
することを特徴とする一般式（式中、Ｒ，は前記の意味を有する）で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの製造法。２、一般式％式％（式中、Ｒ１はアルキル基、馬は接触還元により除去で
きるエステル残基を示す）で表わされる酒石酸混合エステルをエポキシ化して一般
式（式中、”ｌ及び鳥は前記の意味を有する）で表わされ
るエポキシコハク酸混合エステルと。なし、次いでこれを接触還元することを特徴とする特許（式中、Ｒ１は前記の意味を有する）で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの製造法。