JPH03200724A - 二重作用錠剤 - Google Patents

二重作用錠剤

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JPH03200724A
JPH03200724A JP2039556A JP3955690A JPH03200724A JP H03200724 A JPH03200724 A JP H03200724A JP 2039556 A JP2039556 A JP 2039556A JP 3955690 A JP3955690 A JP 3955690A JP H03200724 A JPH03200724 A JP H03200724A
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リチャード、ジョン、ダンスロー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、錠剤内鍵剤（ｔａｂｌｅｔ−ｗｉｔｈＩｎ−
ａ−ｔａｂｌｅｔ）医薬組成物〔以下、二重作用錠剤（
ｄｕａｌ−ａｃｔｌｏｎ　ｔａｂｌｅｔ）と称される）
に関する。二重作用錠剤は活性成分の徐放投薬性しかる
後活性成分の卵数投薬性を示す。
活性物質の望ましい投与経路に応じて、医薬錠剤は活性
物質の放出を遅延化又は持続化させる様々な投薬形で製
造される。活性成分の薬理効果は、典型的には生物の血
漿中におけるその濃度と相関している。投薬形は、どれ
ほど速く活性成分が放出されるかを決定する。更に、活
性成分の放出速度はその血漿濃度に影響を与える。最適
の治療にとりては、ある最小有効濃度が維持されて、そ
の濃度で活性成分が生物にその望ましい薬理効果を発揮
することが多くの場合に必要である。通常のカプセル及
び錠剤は活性成分を急速に放出し、初期において血漿中
で非常に高い濃度に達する。しかしながら、活性成分が
生物系から急速に排出されるほど、活性成分は最小有効
濃度を維持するため更に何度も投与されねばならない。
多くの医薬組成物について、最小有効濃度を維持するた
め活性成分の放出を持続化又は遅延化させる試みが考え
られた。徐放性錠剤（ｓｕｓｔａｌ　ｎｅｄｒｅｌｅａ
ｓｅ　ｔａｂｌｅｔ）とは、投与時から薬物を継続的に
放出する錠剤である。遅放性錠剤（ｄｅｌａｙｅｄｒｅ
ｌｅａｓｅ　ｔａｂｌｅｔ）は、活性成分の投与からそ
の放出までの時間を遅延化させる。
典型的遅放性錠剤投薬形では、錠剤又はカプセルをコー
ティングするために腸溶性コーティングポリマー系を用
いる。しかしながら、腸溶性コーティングにおけるかか
るｐＨ依存性ポリマーの使用によると、胃内容排出時間
及び胃ＪＩｇ液のｐＨ双方におけるバリエーションのた
めにヒトで一貫性がなく作用する傾向のある投薬形が得
られる。これにもかかわらす遅放性組成物は、投与量の
減少、副作用の減少及び活性成分が放出される消化管部
分へのターゲット化を含めた利点を有する。
遅放性錠剤とは逆に、徐放性錠剤は体内における薬物レ
ベル持続時間を延長させる。経時的放出性及び持続的放
出性のように多くの異なる名称が徐放性製品に関係する
。典型的な徐放性処方剤は、ポリマーマトリックス中に
活性剤を含有したコーティング錠剤又は活性剤がカプセ
ル中に含有されたコーティング顆粒である。これら投薬
形のうち一部は、胃腸管内の異なる箇所で活性剤を少し
ずつ放出するように考えられている。他の徐放性組成物
はゆっくりと溶解又は浸食されて、徐々に活性剤を放出
する。徐放性組成物は、副作用の減少、長期投薬による
薬物蓄積の減少及び薬物レベル変動の減少といった治療
上の利点を有する。
多数の遅放性及び徐放性処方剤が薬学文献に記載されて
いる。例えば、１９７１年１月２６日付で発行された米
国特許第３．５５８．７６８号明細書では徐放性錠剤に
ついて記載し、一方１９５９年５月１９日付で発行され
た米国特許第２．８８７，４３８号明細書では遅放性及
び徐放性双方の混合的性質を有すると主張された錠剤に
ついて記載している。
一部の遅放性及び／又は徐放性処方剤の欠点は、水溶性
でかつ約２時間以内の半減期を有する活性成分の場合で
あって、投与倹約８時間以上にわたり血漿中で活性成分
の最小有効濃度を維持することは困難である。（本明細
書で用いられる“半減期”という用語は、生物の血漿中
における薬物濃度を約半分に減少させるまでに要する時
間を意味する。）これは活性物質にとって更に好都合な
１日２回投薬法を排除している。特に徐放性又は遅放性
について腸溶コーティングに依存した組成物に関する他
の欠点は、胃腸環境のｐＨに依存していることである。
これにより、活性成分の一貫性のない予測不能な放出性
を示すであろう。
発明の要旨 本発明は： （ａ）ｐＨ非依存性親水性ポリマーマトリックス中に分
散された第一投薬分の活性成分を含んだ外部錠剤；及び （ｂ）速崩壊性賦形剤基質中に第二段薬分の活性成分を
含んだ内部錠剤； を含む二重作用錠剤組成物を提供する。
この二重作用錠剤は、２時間以内の半減期を有しかつ下
部胃腸管における吸収効率が低い活性成分の場合に特に
効果的である。好ましい二重作用錠剤組成物は、内部及
び外部双方の錠剤中における活性成分がグアイフェネシ
ンである組成物である。
この二重作用錠剤は、即成投薬性しかる後徐放投薬性を
示す反復作用錠剤と対比をなす。本二重作用錠剤は、投
与時から薬物を継続的に放出する徐放性と同時に投与後
ある時間まで薬物の第二段薬分の放出を遅延化させる遅
放性も有する。
これは、本発明の組成物について活性成分の投与後１２
時間にわたり活性成分の最小有効濃度を維持させる。更
に、活性成分の放出は二重作用錠剤が存在する胃腸環境
のｐＨに依存しなくなる。
このｐＨ非依存性放出は、胃腸管内での二重作用錠剤の
位置にかかわらずある時間における放出を確丈化させる
。
発明の説明 本発明の組成物は、外部錠剤にｐＨ非依存性親水性ポリ
マーマトリックス及び内部錠剤に速崩壊性コアを含む二
重作用錠剤中に１種以上の活性成分を含有している。
加えて本発明の組成物は、それらの物性及び／又は治療
効果を修正しうる任意の薬学上許容される成分を含有し
ていてもよい。本組成物の全成分は薬学上許容されねば
ならない。本明細書で用いられる“薬学上許容される°
成分とは、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の副作
用（例えば、毒性、刺激及びアレルギ一応答）、なくヒ
ト及び／又は他の動物での使用に適したものをいう。
特に、本発明は： （ａ）ｐＨ非依存性親水性ポリマーマトリックス中に分
散された第一投薬分の活性成分を含んだ外部錠剤；及び （ｂ）速崩壊性賦形剤基質中に第二段薬分の活性成分を
含んだ内部錠剤； を含む二重作用錠剤組成物を提供する。
好ましくは、内部対外部錠剤の重量比は約１＝２〜約１
：１０である。更に好ましくは、特に内部錠剤中の活性
成分が外部錠剤中のと同一である場合に内部対外部錠剤
の比は約１：２〜約１：５である。更に一層好ましくは
、特に内部及び外部双方の錠剤中における活性成分がグ
アイフェネシンである場合に内部対外部錠剤の比は１：
３〜１：４である。
本発明の組成物は内部錠剤組成物及び外部錠剤組成物を
含むが、その場合に内部錠剤は外部錠剤の内表面でその
外表面が包囲されている。外部錠剤は、ｐＨ非依存性親
水性マトリックス中に第一投薬分の活性成分を含有して
いる。外部錠剤の外表面は、マトリックスを水和し、膨
潤し、ゲル網状構造を形成させる胃腸液と即時に接触す
る。外部錠剤中における第一投薬分の活性成分の放出は
、約４〜約８時間にわたり持続されることが好ましい。
外部錠剤が部分的に溶解してルーズなゲル網状構造をと
ると、胃腸液は内部錠剤を湿潤させる。
これにより内部錠剤を膨潤させ、崩壊して、外層の残留
ゲル網状構造を破壊する。その結果、投与後のある所定
時間において内部錠剤から第二投薬針の活性成分を放出
するようになる。
必須成分 活性成分： 本発明の錠剤組成物は、単位投薬形として内部錠剤（“
第二投薬分゛）及び外部錠剤（“第一投薬分”）の双方
中に活性成分を含有している。本明細書で用いられる“
単位投薬形”とは、優れた医療規範に従いヒト又はより
下等の動物に１回分投与する上で適した活性成分量を含
有した本発明の錠剤組成物である。本明細書で用いられ
る″活性成分量とは、化合物が投与されるヒト又はより
下等の動物に対して生理学的効果を有するものであれぽ
いかなる化合物であってもよい。外層中の第一投薬活性
成分は、内層中の第二投薬活性成分と同一でも又は異な
っていてもよい。
本発明では速放出性第二段薬分で活性成分の濃度を増加
させることから、本発明は２時間以内の半減期を有しか
つ濃度がある濃度勾配以下で減少するとき吸収が腸内で
ほとんど又は全く生じない活性成分の場合に特に有益で
ある。好ましくは、このような濃度依存性活性成分は第
−投薬活性剤及び第二投薬活性剤の双方をなす。本発明
の処方剤において特に有用な濃度依存性活性成分として
は、例えばグアイフェネシン、ニトロフラントイン、ビ
タミンＣ１塩化カリウム、硫酸キニジン、グルコン酸キ
ニジン、ニコチン酸、プロ力インアミド、アルプレノロ
ール、プロパノロール、インドメタシン、イソソルビド
ジニトレート、ニトログリセリン、プソイドエフェドリ
ン、プラゾシン、メペリジン、アスピリン及びフエンジ
メトラジンがある。好ましい活性成分はグアイフェネシ
ンである。
本組成物は、内部又は外部いずれかの錠剤中で２種以上
の活性成分を場合により含有していてもよい。グアイフ
ェネシンが活性成分である場合には、フェニルプロパノ
ールアミンが任意の追加活性成分として好ましい。特に
好ましい組成物は、内部及び外部双方の錠剤がグアイフ
ェネシン及びフェニルプロパノールアミンの双方を含有
した組成物である。
ｐＨ非非依存性親水性ボッマーマトリックス二本発明外
部錠剤は、　ｐ）Ｉ非依存性親水性ポリマーマトリック
ス”、即ち錠剤が投与される主体の胃腸管中における組
成物の具体的箇所でのｐＨにかかわらず摂取後約４〜約
８時間以内で機械的攪拌及び化学的分解により溶解及び
浸食されるようなゲルを形成する組成物を含有している
。
ｐＨ非依存性親水性ポリマーマトリックスは＝（ａ）（
外部錠剤中重量で）約１０〜約５０％のレベルの親水性
ポリマー物質；及び （ｂ）（外部錠剤中重量で）約０．１〜約５％のレベル
の滑沢剤； を含むことが好ましい。好ましくは、親水性ポリマー物
質は約２０〜約５０％のレベルで存在する。
同様に好ましくは、滑沢剤は約０．１〜約２％のレベル
で存在する。
本マトリックスにおいて有用なものの中でポリマー物質
、滑沢剤及び任意物質については、参考のため本明細書
に組込まれる医薬賦形剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｇａａｃｅｕｔｌｃａｌ　Ｅｘｃｌ
ｐｌｅｎｔｓ）　。
１９８６年で記載されている。好ましくは、ポリマー物
質はセルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、天然
親水性ガム（例えば、グアーガム、カラヤガム、トラガ
カントガム及びキサンガム）の混合物及びそれらの混合
物からなる群より選択される。ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースと、メチルセルロース、カルボキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム及びそれらの混合物か
らなる群より選択される２種以上のセルロースエーテル
の混合物とが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースＥ４ＭＣＲ［ダウ・ケミカル社（Ｄａｙ　Ｃｈｅ
ｏ＋１ｃａｌ　Ｃｏａ＋ｐａｎｙ）製〕及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに４Ｍのようなポリマーのヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースシリーズが特に好ま
しい。
本マトリックスで有用な滑沢剤としては、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸、水素添加植物油、ステアリ
ルフマル酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリ
ル、ベヘン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、
タルク及びそれらの混合物がある。
第一投薬分の活性成分、ポリマー物質及び滑沢剤に加え
て、ｐＨ非依存性親水性ポリマーマトリックスは任意の
フィラー、顔料及び色素を含有していてもよい。このよ
うなフィラーとしては、例えばラクトース、スクロース
、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、乳清
、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム及びそれらの混合物がある。かかる
色素及び顔料としては、医薬産業で常用されるものがあ
る。
速崩壊性賦形剤基質： 本発明の内部錠剤は“速崩壊性マトリックス。
即ち胃腸管の内部環境にさらされた場合に約５〜約１０
分間以内で崩壊する組成物中に第二段薬分の活性成分を
含有している。
速崩壊性賦形剤基質は： （ａ）（上記内部錠剤中重量で）約１〜約１５％のレベ
ルの崩壊剤；及び （ｂ）（上記内部錠剤中重量で）約０．１〜約２％のレ
ベルの滑沢剤； を含むことが好ましい。
本基質において有用なものの中で崩壊剤、滑沢剤及び任
意物質については、参考のため本明細書に組込まれる医
薬賦形剤ハンドブック、１９８６年で記載されている。
本基質で有用な崩壊剤としては格別限定されないが、好
ましくは約２〜約６％のレベルのデンプングリコール酸
ナトリウム；好ましくは約２〜約１０％のレベルのクロ
スカルメロースナトリウム；好ましくは約２〜約１５％
のレベルのクロスポビドン；好ましくは約３〜約３０％
のレベルのデンプン；好ましくは約５〜約２０％のレベ
ルの前ゼラチン化デンプン；好ましくは約５〜約３０％
のレベルの微結晶セルロース；好ましくは約２．５〜約
２０％のレベルのアルギン酸；好ましくは約１〜約６％
のレベルのアンバーライトイオン交換樹脂；好ましくは
約１〜約１０％のレベルのポリビニルピロリドン；好ま
しくは約１０〜約３０％のレベルの大豆多糖類；好まし
くは約１〜約１０％のレベルのカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム；及びそれらの混合物がある。
本基質で有用な滑沢剤としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸、水素添加植物油、ステアリルフマル
酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘ
ン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、タルク及
びそれらの混合物がある。
第二段薬分の活性成分、崩壊剤及び滑沢剤に加えて、速
崩壊性賦形剤基質はフィラー及び結合剤を含有していて
もよい。このようなフィラーとしてはラクトース、スク
ロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール
、乳清、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カ
ルシウム及び硫酸カルシウムがある。
このような任意の結合剤としては、好ましくは約１〜約
３％のレベルのメチルセルロース；好ましくは約１〜約
６％のレベルのカルボキメチルセルロースナトリウム；
好ましくは約２〜約５％のレベルのヒドロキシプロピル
メチルセルロース；好ましくは約１〜約３％のレベルの
アルギン酸；好ましくは約１〜約３％のレベルのエチル
セルロース；及び好ましくは約３０％のレベルのゼイン
がある。更に好ましい結合剤としては、好ましくは約５
％のレベルのアラビアゴム；好ましくは約１〜約３％の
レベルのゼラチン；好ましくは約５〜約１０％のレベル
の前ゼラチン化デンプン；好ましくは約３〜約５％のレ
ベルのスクロースシロップ；好ましくは約１〜約３％の
レベルのポリビニルピロリドン；及び好ましくは約１〜
約１０％のレベルのグアーガムがある。
速崩壊性賦形剤基質において有用な任意結合物質の一部
は、このような物質が用いられるレベル並びに第二投薬
活性成分の物理的及び化学的性質に応じて崩壊剤として
も有用である。したがって、このような物質及びそれら
のレベルは、第二投薬活性成分の物理的及び化学的性質
、特にその溶解性に応じて崩壊剤又は結合剤のいずれか
で用いるため平均的当業者によって選択される。一般に
、第二投薬活性成分が水溶性であって約５０％以上のレ
ベルで存在する場合、崩壊性を有する結合剤は崩壊剤と
して働かないであろう。
方　　　　法 二重作用錠剤は製薬業界で公知の打錠方法により製造さ
れる。典型的には、これらの錠剤はワン−マシーン又は
ツー−マシーン法で製造される。
ツー−マシーン法の場合、外部錠剤を構成する諸成分の
混合物は他の打錠機で事前に形成された内部錠剤の周囲
に圧縮される。コルトンモデル２３２　（Ｃｏｌｏｎ　
Ｍｏｄｅｌ　２１２）　（ベクター社（ｖｅｃｔｏｒＣ
ｏｒｐｏｒａｔ　Ｉｏｎ）製〕は、他の機械で製造され
た内部錠剤の周囲に外部錠剤を圧縮させる圧縮コーティ
ング錠剤プレスの一例である。ワン−マシーン法の場合
、マネスティ◆ドライコータ・モデル９００　（Ｍａｎ
ｅｓｔｙ　ＤｒｙＣｏｔａ　Ｍｏｄｅｌ　９００）　　
［７ネステイ（ＭａｎｅｓＬｙ）製〕のような圧縮コー
ティング錠剤プレスは、速崩壊性賦形剤基質物質をコア
錠剤中に圧縮し、しかる後新たに形成されたコアの周囲
で外部錠剤を構成する諸成分を直ちに圧縮させる。
以下は、本組成物の非限定例及び二重作用錠剤の製造方
法である。
例１ 本発明の錠剤組成物は下記成分から製造される：グアイ
フェネシン 微結晶セルロース クロスポビドン ポリビニルピロリドン タルク ステアリン酸亜鉛 グアイフェネシン ヒドロキシプロピルメチル セルロースに４Ｍ ステアリン酸 ステアリン酸亜鉛 １７５．０■ ３５．１■ ８５．０■ ７．３■ ２．３■ ２．３■ ２５７．０■ ６Ｂ、１ １３．８ １３．６ ２．９ ０．９ ０．９ ４２５．０■ ７０．８ １３９．９■ ２３．３ ３０．０■ ５．４■ ５．０ ０．９ ６００．３■ 内部錠剤は、グアイフェネシン及び半分のポリビニルピ
ロリドンを３０メツシユ篩上で振動させて製造する。次
いでブレンドを製剤用ブレンツーに移し、それが均一な
稠度になるまで混合する。
次いでポリビニルピロリドン約８〜約１２％の溶液を得
るよう十分量の精製水に予め溶解されたポリビニルピロ
リドンでそれを造粒する。この混合物を強制通風オーブ
ンに入れ、含水率が１％以下になるまで４０℃で乾燥す
る。次いで乾燥顆粒を１２メツシユ篩上で振動させ、ブ
レンツーに戻す。
残りのポリビニルピロリドン、微結晶セルロース及びタ
ルクをこの乾燥顆粒に加え、それが均一な稠度になるま
で混合する。最後に、ステアリン酸亜鉛を加え、混合物
をそれが均一な稠度になるまで混合する。次いでこの混
合物を標準打錠プレスで内部錠剤に圧縮する。
外部錠剤は、最初にグアイフェネシンを３０メツシュ篩
装備振動機に通して製造する。このステップ後、グアイ
フェネシンをブレンツーに戻し、ヒドロキシプロビルメ
チルセルロースに４Ｍ及びステアリン酸をそれに加える
。それを均一になるまで混合する。ステアリン酸亜鉛を
加え、混合物を均一になるまでブレンドする。外部錠剤
を構成する諸成分の混合物を既に形成された内部錠剤の
周囲に標準圧縮コーティング錠剤プレスで圧縮する。
この組成物はせき又はかぜにかかったヒトに投与され、
去痰剤として作用する。
例２ 本発明の組成物は下記成分から製造される：グアイフェ
ネシン 塩酸フェニルプロパノールアミン デンプングリコール酸ナトリウム クロスポビドン ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム ２００、Ｏｍｇ　　　　　　　７７．９３５．０■　　
　１３．７ ８．０■　　　３．１ ８．０■　　　　３．１ ３．０■　　　　１．１ ３．０■　　　　１．１ ２５７．０■ 外部錠剤 グアイフェネシン　　　　　　　　４００．０■塩酸フ
エニルプロパツールアミン　　４０．０■ヒドロキシプ
ロピルメチル セルロースＥ４ＭＣＲ １５０，０■ ６６．７ ６．７ ２５．０ タルク ５．０■ ステアリン酸マグネシウム ５．０■ ｅｏｏ、ｏ■ 本組成物は、例１の場合と本質的に同様の方法で製造さ
れる。本組成物は副鼻腔炎及び／又は気管支炎にかかっ
たヒトに投与され、症状緩和を示す。
例３ 本発明の組成物は下記成分から製造される：内部錠剤 塩化カリウム アルギン酸 ゼラチン ラウリル硫酸ナトリウム ステアリン酸カルシウム 塩化カリウム ２００．０■ １５．０■ １Ｏ００■ ４．０■ ４、ｈｇ ２３３．０■ ４００．０■ ５８．０ カルボキシメチルセルロース ナトリウム １２５．０■ １８．１ メチルセルロース ステアリン酸 ベヘン酸グリセリル １２５．０■ ３０．０■ １０．０■ ６９０．０■ １８．１ ４．４ １．４ 本組成物は、例１の場合と本質的に同様の方法で製造さ
れる。本組成物はカリウム補助剤としてヒトに投与され
る。
例４ 本発明の組成物は下記成分から製造される：塩酸プロ力
インアミド 圧縮糖 前ゼラチン化デンプン 微結晶セルロース ステアリルフマル酸ナトリウム ステアリン酸マグネシウム １００．０■ ５０．０■ １０．０■ ２０．０■ ３．５■ ３．５■ １８７．０■ ５３．５ ２６．７ ５．３ １Ｏ０７ １，９ １，９ 塩酸プロ力インアミド トラガカントガム キサンガム スクロース タルク ステアリン酸マグネシウム ４００．０■ １８０．０■ １８０．０＋ａｇ ２０．０■ １０．０■ １０．０■ ８００．０■ ５０．０ ２２．５ ２２．５ ２．５ １．２５ １．２５ 本組成物は、 例１の場合と本質的に同様の方法 で製造される。
本組成物は心臓抗不整脈剤として ヒトに投与される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）ｐＨ非依存性親水性ポリマーマトリックス中
    に分散された第一投薬分の活性成分、好ましくは第二投
    薬分と同物質、更に好ましくはグアイフェネシンを含ん
    だ外部錠剤；及び （ｂ）速崩壊性賦形剤基質中に第二投薬分の活性成分、
    好ましくは第一投薬分と同物質、更に好ましくはグアイ
    フェネシンを含んだ内部錠剤；を含む二重作用錠剤組成
    物。 ２、内部錠剤対外部錠剤の比が約１：２〜約１：１０で
    ある、請求項１に記載の錠剤組成物。 ３、ｐＨ非依存性親水性ポリマーマトリックスが好まし
    くは； （ａ）（外部錠剤中重量で）約１０〜約５０％のレベル
    の親水性ポリマー物質；及び （ｂ）（上記マトリックス中重量で）約０．１〜約５％
    のレベルの滑沢剤； を含む、請求項１に記載の錠剤組成物。 ４、ｐＨ非依存性親水性マトリックスが天然親水性ガム
    、好ましくはグアーガム、カラヤガム、トラガカントガ
    ム及びキサンガムからなる群より選択される天然親水性
    ガムの混合物である、請求項３に記載の錠剤組成物。 ５、ｐＨ非依存性親水性マトリックスがセルロースエー
    テル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース
    である、請求項３に記載の錠剤組成物。 ６、速崩壊性賦形剤基質が； （ａ）（内部錠剤中重量で）約１〜約１５％のレベルの
    崩壊剤；及び （ｂ）（内部錠剤中重量で）約０．１〜約２％のレベル
    の滑沢剤； を含む、請求項１に記載の錠剤組成物。 ７、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、クロス
    カルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、
    部分的前ゼラチン化デンプン、微結晶セルロース、アル
    ギン酸、イオン交換樹脂、ポリビニルピロリドン、大豆
    多糖類、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びそ
    れらの混合物からなる群より選択される、請求項６に記
    載の錠剤組成物。 ８、内部錠剤中に２種以上の活性成分及び外部錠剤中に
    ２種以上の活性成分が存在する、請求項１に記載の錠剤
    組成物。 ９、内部錠剤及び外部錠剤がフェニルプロパノールアミ
    ンを更に含有している、請求項１に記載の錠剤組成物。 １０、（ａ）ｐＨ非依存性親水性ポリマーマトリックス
    、好ましくは外部錠剤中約２０〜約５０重量％のレベル
    でヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有したｐＨ
    非依存性親水性ポリマーマトリックス中に分散された第
    一投薬分のグアイフェネシン及び塩酸フェニルプロパノ
    ールアミンを含んだ外部錠剤； （ｂ）速崩壊性賦形剤基質、好ましくは内部錠剤中約１
    〜約５重量％のレベルでポリビニルピロリドンを含有し
    た内部錠剤中に第二投薬分のグアイフェネシン及び塩酸
    フェニルプロパノールアミンを含んだ内部錠剤； を含む二重作用錠剤組成物。
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