JPH0320380B2 - - Google Patents
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- JPH0320380B2 JPH0320380B2 JP886884A JP886884A JPH0320380B2 JP H0320380 B2 JPH0320380 B2 JP H0320380B2 JP 886884 A JP886884 A JP 886884A JP 886884 A JP886884 A JP 886884A JP H0320380 B2 JPH0320380 B2 JP H0320380B2
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- Japan
- Prior art keywords
- ether
- acid
- nitratopropionic
- nitratopropanol
- ester
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は２−ニトラトプロパノールの製造法に
関する。循環器疾患治療剤として有用な２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
（２−ニトラトプロピル）エステル−５−（３−ニ
トラトプロピル）エステル（特開昭58−185562号
公報記載）の製造原料の一つであるアセト酢酸２
−ニトラトプロピルエステルは、２−ニトラトプ
ロパノールから導くことができる。 ２−ニトラトプロパノールは、従来はプロペン
オキサイドをNH4NO3−濃HNO3で開環する
（Ｊ、Ａ、Ｃ、Ｓ、75 4255−８，1953）か、プ
ロペンオキサイドをN2O4で開環し、その生成物
にメタノールを作用する（Compt.rend237，1422
−４，1953；Med.poudres37，35〜48，1955）か
して生成していたが、これらの方法ではニトラト
基の置換が２位または１位において起るため、生
成物は２−ニトラトプロパノールと１−ニトラト
−２−プロパノールの混合体として得られる。 ２−ニトラトプロパノールと１−ニトラト−２
−プロパノールとか位置異性体で物性が近似して
いるため、前者を単離精製することは極めて困難
であつた。 本発明者らは、従来法の欠点を解消すべく鋭意
研究の結果、２−ニトラトプロピオン酸低級アル
キルエステルを還元剤を用いて還元することによ
り２−ニトラトプロパノールを得ることに成功し
本発明を完成した。 本発明の方法は、不活性溶媒中、２−ニトラト
プロピオン酸低級アルキルエステルを水素化ホウ
素系または水素化アルミニウム系還元剤を用いて
還元することを特徴とする２−ニトラトプロパノ
ールの製造法である。 ここにおいて、２−ニトラトプロピオン酸低級
アルキルエステルの低級アルキルは炭素数１〜３
個の低級アルキルを意味する。 水素化ホウ素系還元剤とは、NaBH4，LiBH4，
Ca（BH4）2，NaBH4−LiCl，NaBH4−CaCl2，
NaBH4−MgCl2，NaBH4−LiBr，NaBH4−
CaBr2，NaBH4−MgBr2などをいい、水素化ア
ルミニウム系還元剤とはLiAlH4，NaAlH2
（OCH2CH2OCH3）2，LiAl（OCH3）3，
関する。循環器疾患治療剤として有用な２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
（２−ニトラトプロピル）エステル−５−（３−ニ
トラトプロピル）エステル（特開昭58−185562号
公報記載）の製造原料の一つであるアセト酢酸２
−ニトラトプロピルエステルは、２−ニトラトプ
ロパノールから導くことができる。 ２−ニトラトプロパノールは、従来はプロペン
オキサイドをNH4NO3−濃HNO3で開環する
（Ｊ、Ａ、Ｃ、Ｓ、75 4255−８，1953）か、プ
ロペンオキサイドをN2O4で開環し、その生成物
にメタノールを作用する（Compt.rend237，1422
−４，1953；Med.poudres37，35〜48，1955）か
して生成していたが、これらの方法ではニトラト
基の置換が２位または１位において起るため、生
成物は２−ニトラトプロパノールと１−ニトラト
−２−プロパノールの混合体として得られる。 ２−ニトラトプロパノールと１−ニトラト−２
−プロパノールとか位置異性体で物性が近似して
いるため、前者を単離精製することは極めて困難
であつた。 本発明者らは、従来法の欠点を解消すべく鋭意
研究の結果、２−ニトラトプロピオン酸低級アル
キルエステルを還元剤を用いて還元することによ
り２−ニトラトプロパノールを得ることに成功し
本発明を完成した。 本発明の方法は、不活性溶媒中、２−ニトラト
プロピオン酸低級アルキルエステルを水素化ホウ
素系または水素化アルミニウム系還元剤を用いて
還元することを特徴とする２−ニトラトプロパノ
ールの製造法である。 ここにおいて、２−ニトラトプロピオン酸低級
アルキルエステルの低級アルキルは炭素数１〜３
個の低級アルキルを意味する。 水素化ホウ素系還元剤とは、NaBH4，LiBH4，
Ca（BH4）2，NaBH4−LiCl，NaBH4−CaCl2，
NaBH4−MgCl2，NaBH4−LiBr，NaBH4−
CaBr2，NaBH4−MgBr2などをいい、水素化ア
ルミニウム系還元剤とはLiAlH4，NaAlH2
（OCH2CH2OCH3）2，LiAl（OCH3）3，
【式】などをいう。
不活性溶媒とは、本反応に関与しない溶媒であ
ればよいが、水素化ホウ素系還元剤を使用する場
合は水またはメタノール，エタノール，イソプロ
パノールなどのアルコール類，ジメトキシエタ
ン，ジオキサン，ジグライム，テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類の使用が好ましく、水素化ア
ルミニウム還元剤を使用する場合はエーテル，テ
トラヒドロフラン，ベンゼン，トルエンなどの使
用が好ましい。 還元反応は、水素化ホウ素系還元剤を使用する
場合は40〜70℃で行い、水素化アルミニウム系還
元剤を使用する場合は−50〜０℃で行う。 本発明の方法において最も好適な還元剤は
NaBH4−CaCl2であり、この場合は反応時には
不純物の生成が少なく精製が容易であるので高純
度のものが好収率で得られる。最も望ましい２−
ニトラトプロピオン酸低級アルキルエステルは２
−ニトラトプロピオン酸メチルエステルであり、
この場合は反応時間が短かく高純度のものが好収
率で得られる。 以上の如く本発明の方法は、分離することが困
難な位置異性体１−ニトラト−２−プロパノール
を副性することなく、医薬の中間体として有用な
本発明の目的物を高純度且つ容易に得ることを可
能にする。 以下、参考例と実施例を挙げて本発明を具体的
に説明する。 参考例 １ 濃硫酸660ｇを−10〜０℃に冷却し、これに
1.52発煙硝酸660ｇを滴下し、次いで乳酸メチル
545ｇを滴下した。−10〜０℃で１時間撹拌後、分
液漏斗にあけ、下層を除き、上層を１Kgの氷に注
ぎ、エーテル1.5で注出した。エーテル層を氷
水１で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水200ml
で２回、飽和食塩水200mlで１回順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウム200ｇで乾燥し、エーテルを留
去後蒸留して２−ニトラトプロピオン酸メチルエ
ステル694ｇ（収率89％）を得た。 b.p.38〜39℃／1.2mmHg 参考例 ２ 公知の方法（Bull.Soc.Chim.France：1957，
338〜41）によつて得られた２−ニトラトプロピ
オニトリル116ｇとメタノール32ｇをエーテル150
mlに溶かし、−10〜０℃に冷却下塩化水素ガスを
通じて飽和させ、−10〜０℃で一夜放置した。 エーテルと過剰の塩化水素を減圧下留去後これ
にエーテル１を加え、撹拌下０〜10℃で水200
mlを滴下し、更に室温で３時間撹拌した。水層を
除き、エーテル層を飽和食塩水100mlで２回、飽
和炭酸水素ナトリウム水100mlで１回、飽和食塩
水100ml１回で順次洗い、無水硫酸ナトリウム80
ｇで乾燥し、エーテルを留去後、蒸留し、２−ニ
トラトプロピオン酸メチルエステル120ｇ（収率
81％）を得た。 b.p.38〜39℃／1.2mmHg 参考例 ３ 濃硫酸250ｇを−10〜０℃に冷却し、これに
1.52発煙硝酸１Kgを滴下し、次いで乳酸エチル
500ｇを滴下した。以下参考例１と同様に処理し
２−ニトラトプロピオン酸エチルエステル650ｇ
（収率94％）を得た。 b.p.41〜43℃／0.2mmHg 実施例 １ ジメトキシエタン1.5に無水塩化カルシウム
166.4ｇ、水素化ホウ素ナトリウム113.4ｇを加え
室温で30分間撹拌後、40℃に加温し、２−ニトラ
トプロピオン酸メチル596ｇの滴下を始め、氷水
冷却下反応液の温度を40〜45℃に保つように滴下
した。更に反応液温を40〜45℃に保つように徐々
に冷却を弱め、室温となるまで撹拌した。これに
エーテル１を加え、20〜30℃で水1.2を滴下
し、１時間撹拌後、デカントし固形物を除いた。
固形物をエーテル２で洗い、その洗液を前記の
有機溶媒抽出液と合せ、エーテルとジメトキシエ
タンを留去後、残渣をエーテル１に溶かし、水
100mlで３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、エーテルを留去後蒸留して２−ニトラトプロ
パノール439ｇ（収率91％）を得た。 b.p.52〜54℃／0.2mmHg 実施例 ２ ２−ニトラトプロピオン酸メチルエステル149
ｇをメタノール450mlに溶かし、氷水冷却下反応
液温を55〜70℃に保つように水素化ホウ素ナトリ
ウム33ｇを少量ずつ加えた。更に60〜65℃に加温
して１時間反応させた後、氷水にて冷却し、これ
に５％塩酸94mlを滴下し、減圧下メタノールを留
去した。残渣をエーテル１に溶かし、水50mlで
５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、エ
ーテルを留去した後、蒸留して２−ニトラトプロ
パノール98ｇ（収率81％）を得た。 b.p.52〜54℃／0.2mmHg 実施例 ３ 乾燥テトラヒドロフラン420mlに水素化ホウ素
リチウム12ｇを加え、氷水冷却下45〜50℃になる
ように２−ニトラトプロピオン酸エチルエステル
163ｇを加えた。以下実施例１と同様の処理を行
ない２−ニトラトプロパノール99ｇ（収率82％）
を得た。 実施例 ４ ２−ニトラトプロピオン酸エチルエステル489
ｇをトルエン1.4に溶かし、−10〜０℃で70％ジ
ヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン
酸ナトリウム／トルエン952ｇを滴下し、更に−
10〜０℃で３時間撹拌後6N−塩酸700mlを加え
過した。母液を水100mlで２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、蒸留
し、２−ニトラトプロパノール213ｇ（収率59％）
を得た。 b.p.52〜54℃／0.2mmHg
ればよいが、水素化ホウ素系還元剤を使用する場
合は水またはメタノール，エタノール，イソプロ
パノールなどのアルコール類，ジメトキシエタ
ン，ジオキサン，ジグライム，テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類の使用が好ましく、水素化ア
ルミニウム還元剤を使用する場合はエーテル，テ
トラヒドロフラン，ベンゼン，トルエンなどの使
用が好ましい。 還元反応は、水素化ホウ素系還元剤を使用する
場合は40〜70℃で行い、水素化アルミニウム系還
元剤を使用する場合は−50〜０℃で行う。 本発明の方法において最も好適な還元剤は
NaBH4−CaCl2であり、この場合は反応時には
不純物の生成が少なく精製が容易であるので高純
度のものが好収率で得られる。最も望ましい２−
ニトラトプロピオン酸低級アルキルエステルは２
−ニトラトプロピオン酸メチルエステルであり、
この場合は反応時間が短かく高純度のものが好収
率で得られる。 以上の如く本発明の方法は、分離することが困
難な位置異性体１−ニトラト−２−プロパノール
を副性することなく、医薬の中間体として有用な
本発明の目的物を高純度且つ容易に得ることを可
能にする。 以下、参考例と実施例を挙げて本発明を具体的
に説明する。 参考例 １ 濃硫酸660ｇを−10〜０℃に冷却し、これに
1.52発煙硝酸660ｇを滴下し、次いで乳酸メチル
545ｇを滴下した。−10〜０℃で１時間撹拌後、分
液漏斗にあけ、下層を除き、上層を１Kgの氷に注
ぎ、エーテル1.5で注出した。エーテル層を氷
水１で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水200ml
で２回、飽和食塩水200mlで１回順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウム200ｇで乾燥し、エーテルを留
去後蒸留して２−ニトラトプロピオン酸メチルエ
ステル694ｇ（収率89％）を得た。 b.p.38〜39℃／1.2mmHg 参考例 ２ 公知の方法（Bull.Soc.Chim.France：1957，
338〜41）によつて得られた２−ニトラトプロピ
オニトリル116ｇとメタノール32ｇをエーテル150
mlに溶かし、−10〜０℃に冷却下塩化水素ガスを
通じて飽和させ、−10〜０℃で一夜放置した。 エーテルと過剰の塩化水素を減圧下留去後これ
にエーテル１を加え、撹拌下０〜10℃で水200
mlを滴下し、更に室温で３時間撹拌した。水層を
除き、エーテル層を飽和食塩水100mlで２回、飽
和炭酸水素ナトリウム水100mlで１回、飽和食塩
水100ml１回で順次洗い、無水硫酸ナトリウム80
ｇで乾燥し、エーテルを留去後、蒸留し、２−ニ
トラトプロピオン酸メチルエステル120ｇ（収率
81％）を得た。 b.p.38〜39℃／1.2mmHg 参考例 ３ 濃硫酸250ｇを−10〜０℃に冷却し、これに
1.52発煙硝酸１Kgを滴下し、次いで乳酸エチル
500ｇを滴下した。以下参考例１と同様に処理し
２−ニトラトプロピオン酸エチルエステル650ｇ
（収率94％）を得た。 b.p.41〜43℃／0.2mmHg 実施例 １ ジメトキシエタン1.5に無水塩化カルシウム
166.4ｇ、水素化ホウ素ナトリウム113.4ｇを加え
室温で30分間撹拌後、40℃に加温し、２−ニトラ
トプロピオン酸メチル596ｇの滴下を始め、氷水
冷却下反応液の温度を40〜45℃に保つように滴下
した。更に反応液温を40〜45℃に保つように徐々
に冷却を弱め、室温となるまで撹拌した。これに
エーテル１を加え、20〜30℃で水1.2を滴下
し、１時間撹拌後、デカントし固形物を除いた。
固形物をエーテル２で洗い、その洗液を前記の
有機溶媒抽出液と合せ、エーテルとジメトキシエ
タンを留去後、残渣をエーテル１に溶かし、水
100mlで３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、エーテルを留去後蒸留して２−ニトラトプロ
パノール439ｇ（収率91％）を得た。 b.p.52〜54℃／0.2mmHg 実施例 ２ ２−ニトラトプロピオン酸メチルエステル149
ｇをメタノール450mlに溶かし、氷水冷却下反応
液温を55〜70℃に保つように水素化ホウ素ナトリ
ウム33ｇを少量ずつ加えた。更に60〜65℃に加温
して１時間反応させた後、氷水にて冷却し、これ
に５％塩酸94mlを滴下し、減圧下メタノールを留
去した。残渣をエーテル１に溶かし、水50mlで
５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、エ
ーテルを留去した後、蒸留して２−ニトラトプロ
パノール98ｇ（収率81％）を得た。 b.p.52〜54℃／0.2mmHg 実施例 ３ 乾燥テトラヒドロフラン420mlに水素化ホウ素
リチウム12ｇを加え、氷水冷却下45〜50℃になる
ように２−ニトラトプロピオン酸エチルエステル
163ｇを加えた。以下実施例１と同様の処理を行
ない２−ニトラトプロパノール99ｇ（収率82％）
を得た。 実施例 ４ ２−ニトラトプロピオン酸エチルエステル489
ｇをトルエン1.4に溶かし、−10〜０℃で70％ジ
ヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン
酸ナトリウム／トルエン952ｇを滴下し、更に−
10〜０℃で３時間撹拌後6N−塩酸700mlを加え
過した。母液を水100mlで２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、蒸留
し、２−ニトラトプロパノール213ｇ（収率59％）
を得た。 b.p.52〜54℃／0.2mmHg
Claims (1)
- １ 不活性溶媒中、２−ニトラトプロピオン酸低
級アルキルエステルを水素化ホウ素系または水素
化アルミニウム系還元剤を用いて還元することを
特徴とする２−ニトラトプロパノールの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59008868A JPS60152445A (ja) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | ２−ニトラトプロパノ−ルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59008868A JPS60152445A (ja) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | ２−ニトラトプロパノ−ルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60152445A JPS60152445A (ja) | 1985-08-10 |
| JPH0320380B2 true JPH0320380B2 (ja) | 1991-03-19 |
Family
ID=11704664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59008868A Granted JPS60152445A (ja) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | ２−ニトラトプロパノ−ルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60152445A (ja) |
-
1984
- 1984-01-20 JP JP59008868A patent/JPS60152445A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60152445A (ja) | 1985-08-10 |
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