JPH0320396B2 - - Google Patents
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- JPH0320396B2 JPH0320396B2 JP55173365A JP17336580A JPH0320396B2 JP H0320396 B2 JPH0320396 B2 JP H0320396B2 JP 55173365 A JP55173365 A JP 55173365A JP 17336580 A JP17336580 A JP 17336580A JP H0320396 B2 JPH0320396 B2 JP H0320396B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
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Description
本発明は価値ある薬理学的性質をもつ新規アザ
四環式カルボニトリルおよびその酸付加塩、それ
らの製法ならびにこの新規物質を活性成分として
含有する精神抑制剤組成物に関する。 本発明によるアザ四環式カルボニトリルは式 （式中のＲは、水素原子、低級アルキル基又は炭
素原子４〜８個をもつシクロアルキル低級アルキ
ル基である） に相当する。 同様に式（）の化合物の酸付加塩、特に薬学
的に容認される酸付加塩も本発明の対象である。 Ｒは低級アルキル基として１〜４個の炭素原子
を含むことが好ましい。直鎖または分枝鎖である
ことができるこの低級アルキル基は例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であ
る。 残基Ｒはシクロアルキル低級アルキル基として
は炭素原子４〜８個を含むことが好ましい。シク
ロアルキル低級アルキル基はまた例えばシクロプ
ロピルメチル基、シクロブチルメチル基および特
にシクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチ
ル基、さらには例えばシクロプロピルエチル基、
シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル
基、シクロヘキシルエチル基である。 式（）の化合物の塩は先ず第１に酸付加塩特
に薬学的に容認される酸付加塩であり、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸またはりん酸のような無機
酸との付加塩、またはメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
酢酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、乳酸、しゆ
う酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、安息香
酸、サリチル酸、フエニル酢酸、マンデル酸また
はエンボシ酸のような有機カルボン酸およびスル
ホン酸などの有機酸との酸付加塩である。 一般式（）の新規なアザ四環式カルボニトリ
ルは例えば中枢神経系に作用する価値ある薬理学
的性質をもつている。それは先ず第１に神経中枢
を和らげ、興奮を抑止する（アンフエタミン−拮
抗性）作用が卓越しており、それは薬理学的試験
によって証明することができる。そこでそれはラ
ツトを使つたアンフエタミン−拮抗作用試験 〔Niemegeers und Janssen，Arzneimi−
ttelforsch.，第24巻、第45頁（1974）参照〕にお
いて、腹腔内投与か径口投与で0.01〜１mg／Kgの
投与範囲で興奮抑止作用を示す。アンフエタミン
−拮抗性作用に比べて強梗症的作用は比較的僅か
である。それ故に一般式の新規なアザ四環式カ
ルボニトリルおよび薬学的に容認されるその酸付
加塩は、種種の起源による興奮状態の処理のため
の精神を安定化し、精神病に抗しそして興奮を抑
止する化合物として使うことができる。 一般式（）の新規なアザ四環式カルボニトリ
ルおよび薬学的に容認されるその酸付加塩は、き
わめて低い毒性を示すものであり、それは下に示
す試験結果から明らかである。
四環式カルボニトリルおよびその酸付加塩、それ
らの製法ならびにこの新規物質を活性成分として
含有する精神抑制剤組成物に関する。 本発明によるアザ四環式カルボニトリルは式 （式中のＲは、水素原子、低級アルキル基又は炭
素原子４〜８個をもつシクロアルキル低級アルキ
ル基である） に相当する。 同様に式（）の化合物の酸付加塩、特に薬学
的に容認される酸付加塩も本発明の対象である。 Ｒは低級アルキル基として１〜４個の炭素原子
を含むことが好ましい。直鎖または分枝鎖である
ことができるこの低級アルキル基は例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であ
る。 残基Ｒはシクロアルキル低級アルキル基として
は炭素原子４〜８個を含むことが好ましい。シク
ロアルキル低級アルキル基はまた例えばシクロプ
ロピルメチル基、シクロブチルメチル基および特
にシクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチ
ル基、さらには例えばシクロプロピルエチル基、
シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル
基、シクロヘキシルエチル基である。 式（）の化合物の塩は先ず第１に酸付加塩特
に薬学的に容認される酸付加塩であり、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸またはりん酸のような無機
酸との付加塩、またはメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
酢酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、乳酸、しゆ
う酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、安息香
酸、サリチル酸、フエニル酢酸、マンデル酸また
はエンボシ酸のような有機カルボン酸およびスル
ホン酸などの有機酸との酸付加塩である。 一般式（）の新規なアザ四環式カルボニトリ
ルは例えば中枢神経系に作用する価値ある薬理学
的性質をもつている。それは先ず第１に神経中枢
を和らげ、興奮を抑止する（アンフエタミン−拮
抗性）作用が卓越しており、それは薬理学的試験
によって証明することができる。そこでそれはラ
ツトを使つたアンフエタミン−拮抗作用試験 〔Niemegeers und Janssen，Arzneimi−
ttelforsch.，第24巻、第45頁（1974）参照〕にお
いて、腹腔内投与か径口投与で0.01〜１mg／Kgの
投与範囲で興奮抑止作用を示す。アンフエタミン
−拮抗性作用に比べて強梗症的作用は比較的僅か
である。それ故に一般式の新規なアザ四環式カ
ルボニトリルおよび薬学的に容認されるその酸付
加塩は、種種の起源による興奮状態の処理のため
の精神を安定化し、精神病に抗しそして興奮を抑
止する化合物として使うことができる。 一般式（）の新規なアザ四環式カルボニトリ
ルおよび薬学的に容認されるその酸付加塩は、き
わめて低い毒性を示すものであり、それは下に示
す試験結果から明らかである。
【表】
化合物、及びは、各々
．３−（シクロペンチルメチル）−７−シアノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベン
ズ−［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｄ］
アゼピン及び ．７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−ジベンズ［２，３：６，
７］オキセピノ［４，５−ｄ］アゼピンを表す。 本発明は特に式（）においてＲが水素原子で
あるか、例えばメチル基またはエチル基のような
低級アルキル基、例えばシクロペンチルメチル基
およびシクロヘキシルメチル基のような炭素原子
４〜８個をもつシクロアルキル低級アルキル基で
ある化合物およびその塩、特に酸付加塩そして何
よりも薬学的に容認されるその酸付加塩に関す
る。 本発明は中んづく式（）においてＲが例えば
メチル基またはエチル基のような低級アルキル基
またはシクロペンチルメチル基である化合物、例
えば７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３，：６，
７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピンまたは３
−（シクロペンチルメチル）−７−シアノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，
３：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン
およびその塩、特に酸付加塩そして何よりも薬学
的に容認されるその酸付加塩に関する。 式（）の化合物はそれ自体公知の方法で作ら
れる。すなわちそれは例えば式 で表わされるジエタノールの反応性ジエステルを
式 で表わされる化合物と反応させることによって得
られる。 式（）のジエタノールの反応性ジエステルと
しては強無機酸のエステル例えばビス−塩化水素
酸エステル、ビス−よう化水素酸エステルまたは
特にビス−臭化水素酸エステルまたは臭化水素−
塩化水素酸エステルを使うことができる。さらに
また強有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−クロル−またはｐ−ブロムベン
ゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の
ようなスルホン酸の相当するジエステルも使うこ
とができる。式の化合物のこれらのジエステル
は適当な不活性溶媒中で20〜130℃の反応温度で
反応させることが好ましい。不活性溶媒としては
例えばベンゼンまたはトルエンのような炭化水
素、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、
エタノールおよび特にメタノールのような低級ア
ルコール、エーテルまたはジオキサンのようなエ
ーテル性液体ならびに例えばアセトン、メチルエ
チルケトンまたはジエチルケトンのような低級ア
ルカノンまたは例えばベンゼン−メタノールのよ
うなこのような溶媒の混合物が適する。 式（）のジエタノールのジエステル１モル当
量と式（）の遊離塩基１モル当量とを本発明に
よって反応させる際には２モル当量の酸が分裂す
るが、これは酸結合剤に捕捉させることが好まし
い。酸結合剤としては例えば炭酸カリウムのよう
な炭酸アルカリ金属、または例えば水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムのような水酸化アルカ
リ金属、または過剰の式（）の塩基、さらには
第３有機塩基例えばピリジンおよび特にトリエチ
ルアミンまたはＮ−エチル−ジ−イソプロピルア
ミンが適する。 そこで直接の出発原料である式（）の反応性
ジエステルは相当するジエステルからジエステル
化によるかあるいは普通の方法に従ってハロゲン
原子によるヒドロキシル基の取替によって作られ
る。他方ジエタノールは相当するジ酢酸メチルエ
ステルから水素化アルミニウムリチウムで還元す
ることによって作られる。ジ酢酸メチルエステル
は相当するジアセトニトリルから、塩素化水素を
導入しながらメタノールと水２モル当量で作られ
る。他方ジアセトニトリルは相当するピス−（ブ
ロムメチル）−化合物からシアン化ナトリウムを
使つて得られる。 他の方法に従つて式 （式中のHaはハロゲン原子である） で表わされる化合物を、シアン化物と反応させる
ことによつても式（）の化合物が得られる。 式（）の化合物中の残基Haとしては塩素
原子またはよう素原子が選ばれるが、しかし臭素
原子が好ましい。シアン化合物は第１にアルカリ
金属シアン化物または重金属シアン化物である、
アルカリシアン化物としてはシアン化ナトリウム
が好ましい。しかし重金属シアン化物の代表とし
てシアン化銅は特に全く適したものである。こ
の反応は溶媒の存在または不在下に行うことがで
きそしてその温度範囲は80〜250℃である。溶媒
としてはピリジン、キノリン、ジメチルホルムア
ミド、１−メチル−２−ピロリジノンおよびヘキ
サメチルりん酸トリアミドが特に適する。最後に
挙げた２つのものはシアン化剤としてのシアン化
銅に対して特に適する。 式（）の原料物質は公知であるかまたはそれ自
体公知の方法例えば初めに述べた方法に類似した
方法によって作ることができる。この関連ではそ
の外にドイツ特許公開明細書第2723105号に示さ
れている。 本発明の反応に引続いて式（）の化合物を式
（）の他の化合物に変える１連の変換を場合に
よつては行うことができる。 Ｒが水素原子ではない式（）の化合物を、Ｒ
が水素原子である反応生成物に変えることもでき
る。このことは次のようにすることによって容易
に達成される。すなわちメチル基またはアリル基
のような容易に分裂できる基であることが好まし
い基Ｒを、水素添加分解も含めた還元によって分
裂されうる基で、特にハロゲンぎ酸−２−アリー
ルアルキルエステルまたは−２−ハロゲンアルキ
ルエステルとの反応によって、２−アリールアル
コキシカルボニル基例えばベンジルオキシカルボ
ニル基で、または２−ハロゲン−アルコキシカル
ボニル基例えば２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニル基で取替え、そして水素添加分解また
は通常の方法の還元によつてこの基を水素原子に
替える方法で達成される。２−アリ−ルアルコキ
シカルボニル基は、例えば白金、パラジウムまた
はラニーニツケルのような水素添加触媒の存在下
そして場合によつては塩化水素の存在下で、室温
と常圧または適度に高めた温度と圧で、適当な有
機溶媒例えばメタノール、エタノールまたはジオ
キサンの中で水素添加によつて除去することがで
きる。２−ハロゲン−アルコキシカルボニル基は
２，２，２−トリクロルエトキシ−カルボニル基
の外例えば２−ヨードオキシ−または２，２，２
−トリブロムエトキシ−カルボニル基も特に金属
的還元（いわゆる発生機の水素）によつて除去す
ることができる。その際発生機の水素は金属また
はアマルガムのような合金をカルボン酸、アルコ
ールまたは水のような水素供給剤に作用させるこ
とによつて得られるが、その場合特に亜鉛または
亜鉛合金を酢酸といつしよに使うことが適当であ
る。２−ハロゲン−アルコキシ−カルボニル基の
還元的分裂はさらにまた塩化クロムまたは酢酸
クロムのようなクロム−化合物によつても行
われる。 本発明方法の条件と出発原料のいかんに従つ
て、最終生成物は場合によつては遊離の形でまた
はその塩の形で得られ、それは常法で相互にまた
は他の塩に変換される。そこで得られた酸付加塩
から例えば塩基または塩基性イオン交換剤で処理
することによつて、式（）の遊離化合物を生成
し、一方例えば有機または無機の酸特に前記した
ような薬学的に使用できる塩の生成に適した酸と
反応させることによつて、式（）の遊離塩基を
酸付加塩に変えるのである。 この新規化合物の塩は、例えばその遊離化合物
を塩に変え、これを単離しそして場合によつては
精製し、そして再び遊離化合物に変えることによ
つて精製の目的に使うこともできる。遊離形と塩
の形にあるこの新規化合物の間には密接な関係が
あるために、前記した部分および後記する部分に
おいて遊離化合物という場合は、意味と目的に関
して適当ならば場合によつては相当するその塩を
も意味するように理解されたい。 得られたラセミ体はそれ自体公知の方法で対掌
体に分割される。それには例えば光学的に活性な
溶媒からの再結晶によるか、適当な微生物で処理
することによるか、あるいはラセミ化合物の塩を
作る光学的活性な物質と反応させ、そしてこの方
法で得られた塩混合物を溶解度の差に基づいてジ
アステレオマ塩に分割し、それから適当な試剤の
作用によつて遊離の対掌体を分離することができ
る。特に使用できる光学的活性な酸は例えば酒石
酸のＤ−およびＬ−型、０，0′−ｐ−トルオイル
−酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンフアース
ルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸または
きな酸である。２つの対掌体中のより活性の強い
方を単離するのが有利である。 本発明はまた工程のいずれかの段階で中間体と
して得られる化合物から出発し、そして残りの工
程を行うか、または工程をいずれかの段階で中断
するか、または反応条件下で出発原料を生成する
か、または反応成分が場合によつてはその塩の形
で存在するそのような製法の実施形式にも係るも
のである。 本発明方法の実施に対しては、初めに特に述べ
た最終生成物の群およびことに特記または強調し
た最終生成物に導かれるそのような原料物質を使
うのが好都合である。 本発明の新規化合物は例えば薬学的製剤の形で
使うことができ、その製剤は活性物質の活性量を
場合によつては無機または有機の固体また液体の
薬学的に容認される経腸的例えば経口投与に適す
る賦形剤といつしよに含む。活性物質を希釈剤例
えば乳糖、デキストロース、サツクロース、マン
ニトール、ソルビトール、セルロース、および
（または）グリシンおよび潤滑剤例えばシリカ、
タルク、ステアリン酸、またはその塩例えばステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシ
ウム、および（または）ポリエチレングリコール
といつしよに含む錠剤またはゼラチンカプセルが
このようにして使われる。錠剤は同様に結合剤例
えばけい酸マグネシウムアルミニウム、でん紛例
えばとうもろこし、小麦、米またはくず紛でん
紛、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよ
び（または）ポリビニルピロリドンそして所望に
より崩壊剤例えばでん紛、寒天、アルギン酸また
はその塩例えばアルギン酸ナトリウム、および
（または）沸騰性混合物、または吸着剤、着色剤、
風味剤および甘味剤を含有する。さらにまたこの
新規な薬理学的に活性な化合物を、注射のできる
例えば静脈注射のできる製剤または注射液の形で
使うこともできる。このような溶液は等張な水溶
液または懸濁液であることが好しく、これらを使
用の前に、例えば活性物質を単独またはマンニト
ールのような賦形剤といつしよに含む凍結乾燥さ
れた製剤の形で作ることができる。この薬学的製
剤は滅菌することができ、そして例えば保存剤、
安定剤、湿潤剤および（または）乳化剤、溶解
剤、浸透圧調整用の塩類および（または）緩衝剤
のような助剤を含むことができる。所望によりさ
らに薬理学的に価値ある物質を含むことができる
本発明の薬学的製剤は、それ自体公知の方法で例
えば在来の混合、顆粒化、コーチング、溶解また
は凍結乾燥法によつて製造され、そして活性物質
を約0.1〜100％、特に約１〜約50％そして凍結乾
燥物の場合は100％まで含むことができる。投与
量は適用の様式、動物の種別、年令および個個の
状態によつて左右される。この製剤の遊離塩基ま
たは薬学的に容認されるその塩の日間投与量は温
血動物一般に対しては約0.01mg／Kgと0.5mg／Kg
の間であり、そして体重約70Kgの温血動物に対し
ては約0.001ｇ〜0.01ｇである。 次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説
明する。文中の温度は℃で示す。 例 １ ジメチルホルムアミド20ml中に７−ブロム−３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，
５−ｄ〕アゼピン18.5ｇ（0.05モル）とシアン化
銅5.35ｇ（0.06モル）を含む混合物を窒素ふん
囲気中で180℃に加熱する。その間24時間かきま
ぜながら加熱する。次いで混合物を30℃に冷却し
そして塩化メチレン100mlで希釈し、そしてエチ
レンジアミンの50％水溶液50mlをそれに加える。
次にこの有機相を分離し、水で洗いそして硫酸ナ
トリウム上で乾燥後蒸発によつて濃縮する。アセ
トンから再結晶した後に結晶性の残分として７−
シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−ジベンズ〔２，３，：６，７〕オキセ
ピノ〔４，５−ｄ〕アゼピンが得られ、その融点
は181〜183゜である。 これをメタンスルホン酸塩に変換するために
は、その12.1ｇ（0.04モル）をアセトン250ml中
に溶解しそしてかきまぜながらメタンスルホン酸
3.84ｇをこの溶液に添加する。そのとき融点265
〜268゜をもつ７−シアノ−３−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，
３，：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕−アゼピ
ン−メタンスルホン酸塩が結晶として析出する。 この原料物質は次のような方法で作ることがで
きる。 無水ベンゼン1940ml、無水エタノール218mlお
よび濃硫酸32.6mlの中に２−（４−ブロムフエノ
キシ）安臭香酸560.0ｇを含む混合物を還流下に
32時間煮沸し、生成する水を水分離器中で除去す
る。この混合物を10゜に冷却し、そして氷を加え
水1000mlと炭酸ナトリウムの2Nの水溶液500mlで
洗い、それからもう１度水1000mlで洗う。有機相
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして11
mmHgの圧と40゜で濃縮する。残分を高真空で蒸留
すると２−（４−ブロムフエノキシ）安臭香酸エ
チルエステルを生成する。その沸点は140〜
150゜／0.05mmHgである。 無水ジエチルエーテル900ml中に２−（４−ブロ
ムフエノキシ）安息香酸エチルエステル477.0ｇ
を含む溶液を、ジエチルエーテル500ml中の水素
化アルミニウムリチウム42.3ｇ中へ１時間にわた
つて滴加導入する。その問この混合物中へ窒素流
を圧入しながら行う。反応混合物を還流下に６時
間煮沸しそして０〜5゜に冷やし、そして窒素を圧
入しながら酢酸エチルエステル450mlそれから水
350mlを注意しながら添加する。その沈でんをろ
過しそして次にジエチルエーテルで洗浄する。ろ
液の水相を分離し、ジエチルエーテル100mlで洗
浄する。有機相を併合して硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして11mmHgの圧で濃縮乾燥する。後に
残る２−（４−ブロムフエノキシ）ベンジルアル
コールは無色の油の形をなしている。 ２−（４−ブロムフエノキシ）−ベンジルアルコ
ール413.0ｇと48％臭化水素酸1290mlとの混合物
を還流下に４時間沸騰する。次いでこれを冷やし
そして氷と水2000ml上に注き込む。分離する緑味
のある油をジエチルエーテル2000ml中に溶解す
る。この有機相を水400mlおよび1N炭酸水素ナト
リウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして11mmHgの圧と40゜で蒸発によつて
濃縮する。油状の残分の形で得られる２−（４−
ブロムフエノキシ）ベンジルブロミドは精製しな
いで使用する。 還流下に沸騰している水160ｍ中のシアン化ナ
トリウム171.0ｇとエタノール44mlの混合物に、
１時間にわたつて粗製２−（４−ブロムフエノキ
シ）ベンジルブロミド457.8ｇを添加する。これ
と同時にエタノール362mlを滴加する。この混合
物を次にさらに３時間還流下に沸騰させ、それか
ら水1500mlで希釈する。水性エタノール相をジエ
チルエーテル1000mlで洗いそしてエーテル相を分
離し、水200mlで２回洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして11mmHgで濃縮乾燥する。ジエチ
ルエーテルと石油エーテルとの混合物から残分は
結晶化そして２−（４−ブロムフエノキシ）フエ
ニルアセトニトリルを生成し、その融点は56〜
58゜である。 無水エタノール400ml中にナトリウム25.3ｇを
かきまぜながら溶解し、それから無水エタノール
約200mlをこの反応混合物から再び留去する。次
に無水トルエン1500mlを加え、そして沸点が108゜
になるまでビグロウカラム（Vigreuxcolumn）
の下で蒸留を続けるとそのときナトリウムエチラ
ートが晶出する。次に100〜110゜で、２−（４−ブ
ロムフエノキシ）フエニルアセトニトリル288ｇ
（１モル）と炭酸ジエチル354ｇ（３モル）との混
合物を、生成するエタノールを同時に留去しなが
ら１時間にわたつて滴加する。この滴加が完了し
た後、沸点が再び108〜110゜に達するまで反応混
合物の蒸留を続ける。次に反応混合物を室温に冷
却し、無水トルエン300mlで希釈しそしてよう化
メチル170ｇ（1.2モル）を１時間にわたつて滴加
する。反応を完了するために、混合物をさらに１
時間室温でそして80゜で５時間かきまぜる。室温
に冷却後水１を加えそして有機相を分離し、水
洗してそして硫酸ナトリウム上で乾燥後真空で蒸
発によつて完全に濃縮する。粗製の２−（４−ブ
ロムフエノキシ）−フエニル−α−メチルシアン
酢酸エチルエステルが残分として残る。 粗製２−（４−ブロムフエノキシ）フエニル−
α−メチルシアン酢酸エチルエステル374ｇ（１
モル）、96％エタノール830mlおよび水酸化カリウ
ムの50％水溶液460mlを還流下でよくかきまぜな
がら24時間沸騰する。次にこの混合物を11mmHg、
50゜で、蒸発によつて濃縮しそして残分を水3500
ml中に溶解する。ろ過後澄明になつたこのアルカ
リ性の溶液を濃塩酸で酸性にすると２−（４−ブ
ロムフエノキシ）フエニル−α−メチル酢酸が晶
出する。ろ過後生成する酸を50゜で真空乾燥し、
次いでアセトニトリルから再結晶する。融点99〜
101゜を示す。２−（４−ブロムフエノキシ）フエ
ニル−α−メチル酢酸321ｇ（１モル）とポリり
ん酸3210ｇとを100〜105゜で１時間よくかきまぜ
ながら加熱する。次にこの反応混合物をかきまぜ
ながら水３中に注ぎ入れ、温度は氷を加えて
10゜以下に保つ。分離する油をジエチルエーテル
で抽出しそして有機相を水洗し、炭酸カリウム上
で乾燥して濃縮する。冷却後融点85〜87゜をもつ
８−ブロム−11−メチルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキ
セピン−10（11H）−オンが晶出する。 無水トルエン1500ml中に８−ブロム−11−メチ
ル−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10（11H）−
オン303ｇ（１モル）を含む溶液を、マグネシウ
ム49ｇ（２モル）、無水エーテル450mlおよびよう
化メチル284ｇとから作つたグリニヤール溶液に
よくかきまぜながら５時間にわたつて滴加し、そ
の場合反応温度は−５〜0゜に保つ。次に反応混合
物を55゜に加熱しそしてこの温度でかきまぜを15
時間続行する。それからこの反応混合物を0゜に冷
やし、そして氷水2000ml中に塩化アンモニウム
680ｇを含む溶液にかきまぜながら注ぎ込む。有
機相を分離しそして水性相をトルエンで抽出す
る。併合した有機溶液を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして真空で蒸発濃縮する。８−ブロ
ム−10，11−ジメチルジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕−オキセピン−10−オールが油の形で残分と
して残る。 ８−ブロム−10，11−ジメチルジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10−オール（粗製品）
319ｇ（１モル）とｐ−トルエンスルホン酸1.5ｇ
とを蒸留装置内で11mmHg、180゜で１時間そして
外温200゜で５時間加熱する。その間に水が分裂す
る。蒸留の受器を取替えそして生成する２−ブロ
ム−10，11−ジメチルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピンを高真空で蒸留するが、その沸点は142〜
148゜／0.01mmHgである。淡黄色の留出液はアセト
ニトリル300mlに溶解し、0゜に冷却すると生成物
は結晶として析出する。その融点は117〜119゜で
ある。 ２−ブロム−10，11−ジメチル−ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンを四塩化炭素525ml中に溶解
しそしてこの溶液にＮ−ブロムスクシンイミド
35.6ｇ（0.2モル）を添加する。窒素ふん囲気中
でかきまぜながらこの混合物を紫外線ランプの照
射下に沸騰まで加熱する。容器の底にあるＮ−ブ
ロムスクシンイミドが全部溶液上に浮いたスクシ
ンイミドに変るまで、この混合物の沸騰を維持す
るがそれには約10分を要する。次いで反応混合物
を20゜に冷やしそしてスクシンイミドをろ過して
除去する。ろ液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして真空で濃縮する、冷却すると２−ブロ
ム−10，11−ビス（ブロムメチル）ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンが晶出し、その融点は124〜
126゜である。 窒素ふん囲気中でかきまぜながら２−ブロム−
10，11−ビス（ブロムメチル）ジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン45.9ｇ（0.1モル）をアセトニト
リル500ml中に懸濁する。蒸留水36ml中にシアン
化ナトリウム11.8ｇ（0.24モル）を含む溶液を10
分間にわたつてこの懸濁液に滴加する。次いでこ
の混合物をさらに1.5時間かきまぜ、僅かに冷や
すことによつてその内温を20゜に保つ。この時点
から後は出発原料はすべて反応してしまい、そし
てかつ色の溶液が生成される。この反応溶液を水
洗しそして真空で濃縮し、そして２−ブロムジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10，11−ジアセトニ
トリルが融点241〜243゜をもつて晶出する。 ２−ブロムジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−
10，11−ジアセトニトリル35.1ｇ（0.1モル）を
メタノール400mlと水3.6ml中にかきまぜながら懸
濁しそして氷浴中で０〜5゜に冷やす。次に乾燥し
た塩化水素を飽和に達するまで導入する。反応混
合物を20゜でさらに12時間かきまぜ、それから還
流下に24時間沸騰する。次に反応溶液を真空中で
蒸発濃縮しそして残分をエーテルで抽出する。有
機相を分離し、水洗しそして2N水酸化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして
蒸発濃縮する。後に残る粗製の２−ブロムジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10，11−ジ酢酸メチル
エステルは黄色の油の形をなす。 窒素ふん囲気下無水の状態で、無水ジエチルエ
ーテル750ml中に水素化アルミニウムリチウム
11.4ｇ（0.3モル）を含む懸濁液を、無水ジエチ
ルエーテル１中に無水塩化アルミニウム40ｇ
（0.3モル）を含み氷冷された溶液にゆつくりとか
きまぜながら加えるのが、その場合反応温度は5゜
を越さないようにして行う。次に無水ジエチルエ
ーテル300ml中に粗製２−ブロムジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン−10，11−ジ酢酸メチルエステル
41.7ｇ（0.1モル）を含む溶液を−２〜3゜で30分に
わたつて滴加する。この滴加が完了した後反応混
合物を室温でさらに17時間かきまぜ、それから０
〜5゜に冷やしそして水100mlを滴加することによ
つて過剰の水素化アルミニウムを注意して破壊す
る。次に有機相を分離し、水300mlずつを使つて
２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸
発濃縮する。粗製の２−ブロムジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン−10，11−ジエタノールが黄色の
油の形で残分として残る。 粗製２−ブロムジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10，11−ジエタノー
ル36.1ｇ（0.1モル）を室温でピリジン120ml中に
溶解する。これにメタンスルホクロリド25.2ｇ
（0.22モル）を氷／塩化ナトリウムの浴中でかき
まぜながら反応温度−5゜で滴加する。次いで反応
混合物を0゜で30分間そして15〜25゜で２時間かき
まぜる。その後反応混合物を塩化メチレンといつ
しよにして毎回2N塩酸800mlと水800mlで分液ろ
うと中で続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして真空で蒸発濃縮する。粗製の２−ブロム
−10，11−ビス−〔２−（メチルスルホニルオキ
シ）エチル〕−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンが
淡かつ色の油の形で残分として残る。 粗製２−ブロム−10，11−ビス−〔２−（メチル
スルホニルオキシ）エチル〕−ジベンズ−〔ｂ，
ｆ〕オキセピン51.7ｇ（0.1モル）を、メチルア
ミン60ｇ（1.36モル）をエタノール350ml中に含
む溶液といつしよに内温60゜で３時間かきまぜる
と30分後に結晶が徐徐に分離して出てくる。次に
反応混合物を氷浴中で冷却し、生成する結晶を吸
引ろ過しそしてエタノールで洗う。真空室内で
80゜で乾燥後吸引ろ過した物質は融点189〜192゜を
もつ７−ブロム−３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピンである。 例 ２ ジメチルホルムアミド20ml中の７−ブロム−３
−（シクロペンチルメチル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン20.6ｇ（0.05
モル）とシアン化銅から、例１と同様の方法で
７−シアノ−３−（シクロペンチルメチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，
３：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン
が得られ、その融点（アセトニトリルから）は99
〜102゜である。そのメタンスルホン酸塩（エタノ
ールから）は266〜269゜で融解する。 この出発原料の７−ブロム−３−（シクロペン
チルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ
〔４，５−ｄ〕アゼピンは、エタノール100ml中の
粗製２−ブロム−10，11−ビス−〔２−（メチルス
ルホニルオキシ）エチル〕−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕
オキセピン51.7ｇ（0.01モル）と（アミノメチ
ル）−シクロペンタン29.7ｇ（0.3モル）とから、
例１の最終節に記載の方法と同様にして作られ
る。融点125〜128゜（アセトニトリルから）を示
す。 例 ３ 無水ベンゼン100ml中に７−シアノ−３−メチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベ
ンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，５−
ｄ〕−アゼピン6.0ｇ（0.02モル）を含む溶液をか
きまぜ、それに無水炭酸カリウム0.2ｇを加え、
そして次に無水ベンゼン20ml中にクロルぎ酸トリ
クロルエチルエステル5.1ｇ（0.024モル）を含む
溶液を20〜25゜の温度でそれに滴加する。反応混
合物を次に室温で16時間かきまぜ、それから５％
アンモニア20mlをそれに加える。有機相を分離
し、５％水性メタンスルホン酸で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥した後小体積に濃縮すると、この
とき７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ
〔４，５−ｄ〕アゼピン−３−カルボン酸トリク
ロルエチルエステルが晶出し、その融点は178〜
180゜である。７−シアノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オ
キセピノ−〔４，５−ｄ〕アゼピン−３−カルボ
ン酸トリクロルエチルエステル4.6ｇ（0.01モル）
を90％酢酸700ml中に溶解しそして35゜で亜鉛末
6.8ｇを全量一時に加える。この混合物を室温で
６時間かきまぜ、次いで回転蒸発器中で完全に蒸
発濃縮する。氷で冷やしながらその残分に濃アン
モニア100mlを加え、そして生成する塩基を塩化
メチレンで抽出する。有機相を分離、水洗し、硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発濃縮する。油
状の残分をエタノール10mlに溶解しそしてこの溶
液をメタンスルホン酸で中和すると、このとき７
−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，
５−ｄ〕アゼピン−メタンスルホン酸塩が晶出
し、それはメタノールから再結晶した後219〜
222゜で融解する。 例 ４ ２−ブロモージベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
10，11−ジエタノール3.6ｇ（0.01モル）とシア
ン化銅1.07ｇ（0.012モル）をジメチルホルム
ミド10ml中、窒素雰囲気で20時間攪拌下に180゜ま
で加温した。続いて、この混合物を30℃に冷却
し、塩化メチレン50mlで希釈し、次いで50％エチ
レンジアミン水溶液10mlと混合した。有機層を分
離し、水洗し次いで硫酸ナトリウム上で乾燥後蒸
発させた。残渣として、粗２−シアノ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−10，11−ジエタノール3.0
ｇが残り、これを、精製のために、シリカゲル60
（230−400メツシユ）200ｇ上で、混合溶媒トルオ
ール／５％エタノールを用いたフラツシユクロマ
トグラフイーにかけた（分画（フラクシヨン）60
ml）。この分画の15〜20から２−シアノ−ジベン
ゾ［ｂ，f］オキセピン−10，11−ジエタノールが
淡黄色油状物として溶離された。Rf0.38（トリオ
ール：エタノール４：１）。これと比較して、“ブ
ロモ−ジオール”はRf0.46。 ｂ ジメシラート ２−シアノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
10，11−ジエタノール3.0ｇ（0.01モル）をピリ
ジン15mlに溶解し、次いで攪拌下氷−食塩浴中で
−５℃の反応温度で塩化メタンスルホニル2.52ｇ
（0.022モル）を滴加混合した。続いて、更に30分
０℃に保ち、次いで２時間室温で攪拌した。その
後塩化メチレン100mlで希釈し、次いで分液ろう
と中で2N−塩酸及び水それぞれ80mlを用いて順
に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引真空
下に蒸発させた。残渣として粗２−シアノ−10，
11−ビス−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチ
ル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンが淡褐色油
状物として残り、これを未精製の状態で、エタノ
ール180ml中のメチルアミン30ｇ（0.68モル）と
共に３時間60〜65℃の温度で攪拌したところ、30
分後に結晶が徐々に析出した。反応混合物を氷浴
中で冷却し、析出した結晶をヌツチエを用いて
過し、次いでアセトンから再結晶した。融点181
〜183℃の７−シアノ−３−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ［６，７］オ
キセピノ［４，５−ｄ］アゼピンが得られた。 例 ５ ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩0.002ｇを含有する錠剤を次のようにし
て作る： 組成（10000錠当り） ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オ
キセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピンメタンスル ホン酸塩 20.00ｇ 乳糖 380.80ｇ じやがいもでん紛 354.70ｇ ステアリン酸 10.00ｇ タルク 200.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.50ｇ コロイド状シリカ 32.00ｇ エタノール 十分量 ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸、乳糖およびじやがいもでん紛194.70ｇの
混合物をステアリン酸のエタノール性溶液で湿ら
せてそしてふるいを通して顆粒化する。乾燥後じ
やがいもでん紛の残り、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムおよびコロイド状シリカを混合し、そ
してこの混合物をプレスして各重量0.1ｇをもつ
錠剤とする。所望によつてはこの錠剤にはその服
用量にさらに精確に適合さすために分割用切り目
をつけることもできる。 例 ６ ７−シアノ−３−（シクロペンチルメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ
〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕ア
ゼピン−メタンスルホン酸塩0.005ｇを含有する
糖衣錠を次のようにして作る： 組成（糖衣錠10000個当り） ７−シアノ−３−（シクロペンチルメチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ジベンズ
〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕 アゼピン−メタンスルホン酸塩 50.00ｇ 乳糖 175.90ｇ ステアリン酸 10.00ｇ コロイド状シリカ 56.60ｇ タルク 165.00ｇ じやがいもでん紛 20.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.50ｇ 蔗糖（結晶性） 502.28ｇ シエラツク 6.00ｇ アラビアゴム 10.00ｇ 着色料 0.22ｇ 二酸化チタン 1.50ｇ エタノール 十分量 ７−シアノ−３−（シクロペンチルメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ
〔２，３：６，７〕−オキセピノ〔４，５−ｄ〕ア
ゼピン−メタンスルホン酸塩、乳糖およびステア
リン酸のエタノール性溶液から顆粒を作り、そし
て乾燥後コロイド状シリカ、タルク、じやがいも
でん紛およびステアリン酸マグネシウムと混合し
そしてプレスして糖衣状の核とする。次いでこれ
を蔗糖、シエラツク、アラビアゴム、着色料およ
び二酸化チタンの濃厚シロツプでコーチングしそ
して乾燥する。こうしてここに各１個が重量0.1
ｇで、活性物質を0.005ｇ含む糖衣錠が得られる。 例 ７ ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩0.002ｇを含有するカプセルを次のよう
にして作る： 組成（カプセル1000個当り） ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オ
キセピノ〔４，５−ｄ〕−アゼピン−メタン スルホン酸塩 2.00ｇ 乳糖 271.00ｇ ゼラチン 2.00ｇ とうもろこしでん紛 10.00ｇ タルク 15.00ｇ 水 十分量 ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩を乳糖と混合し、その混合物をゼラチン
の水溶液で一様に湿らせそして適当なふるい（例
えば内側メツシユ幅1.2〜1.5mmをもつふるい）を
通して顆粒化する。この顆粒化された物を乾燥と
うもろこしでん紛およびタルクと混合し、そして
硬質ゼラチンカプセル（サイズ１）中へ均一に導
入する。 例 ８ ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩0.001ｇ／mlを含有する水性注射溶液を
次のようにして作る： 組成（アンプール1000個当り） ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オ
キセピノ〔４，５−ｄ〕−アゼピン−メタン スルホン酸塩 1.00ｇ 水 十分量 ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩を水1000ml中に含む溶液をアンプール中
に導入しそして滅菌する。１個のアンプールは活
性物質の0.1％溶液を含有する。 試験例 ６化合物について、ラツトのアンフエタミン−
拮抗作用をArzneimittelforsch24巻、45頁
（1974）に記載されたJansenの方法で試験したの
で、その結果を以下に述べる。この方法の概要は
次のとおりである。 各３匹のラツトのグループにｄ−アンフエタミ
ン7.5mg／Kgを皮下投与して常同行動を起こさせ
た。特に示さない限り、試験試料はｄ−アンフエ
タミンを投与後、30分後に腹腔内投与又は60分後
に経口投与した。各ラツトのかじる反応及びかみ
砕く反応をアンフエタミンを投与してから30分、
40分、50分及び60分後に調べた。 処理動物の正の反応の平均値を対照動物のそれ
と比較し、そして結果を４つの時点での観察にも
とづいて減少％として表わした。ED50値、すな
わちかじる反応及びかみ砕く反応の平均値が50％
減少する薬量をグラフ内挿法（graphical inter
polation）によつて測定した。 各化合物の各薬量での試験は全体で12匹のラツ
トで行った。 結果を次表に示す。
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベン
ズ−［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｄ］
アゼピン及び ．７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−ジベンズ［２，３：６，
７］オキセピノ［４，５−ｄ］アゼピンを表す。 本発明は特に式（）においてＲが水素原子で
あるか、例えばメチル基またはエチル基のような
低級アルキル基、例えばシクロペンチルメチル基
およびシクロヘキシルメチル基のような炭素原子
４〜８個をもつシクロアルキル低級アルキル基で
ある化合物およびその塩、特に酸付加塩そして何
よりも薬学的に容認されるその酸付加塩に関す
る。 本発明は中んづく式（）においてＲが例えば
メチル基またはエチル基のような低級アルキル基
またはシクロペンチルメチル基である化合物、例
えば７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３，：６，
７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピンまたは３
−（シクロペンチルメチル）−７−シアノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，
３：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン
およびその塩、特に酸付加塩そして何よりも薬学
的に容認されるその酸付加塩に関する。 式（）の化合物はそれ自体公知の方法で作ら
れる。すなわちそれは例えば式 で表わされるジエタノールの反応性ジエステルを
式 で表わされる化合物と反応させることによって得
られる。 式（）のジエタノールの反応性ジエステルと
しては強無機酸のエステル例えばビス−塩化水素
酸エステル、ビス−よう化水素酸エステルまたは
特にビス−臭化水素酸エステルまたは臭化水素−
塩化水素酸エステルを使うことができる。さらに
また強有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−クロル−またはｐ−ブロムベン
ゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の
ようなスルホン酸の相当するジエステルも使うこ
とができる。式の化合物のこれらのジエステル
は適当な不活性溶媒中で20〜130℃の反応温度で
反応させることが好ましい。不活性溶媒としては
例えばベンゼンまたはトルエンのような炭化水
素、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、
エタノールおよび特にメタノールのような低級ア
ルコール、エーテルまたはジオキサンのようなエ
ーテル性液体ならびに例えばアセトン、メチルエ
チルケトンまたはジエチルケトンのような低級ア
ルカノンまたは例えばベンゼン−メタノールのよ
うなこのような溶媒の混合物が適する。 式（）のジエタノールのジエステル１モル当
量と式（）の遊離塩基１モル当量とを本発明に
よって反応させる際には２モル当量の酸が分裂す
るが、これは酸結合剤に捕捉させることが好まし
い。酸結合剤としては例えば炭酸カリウムのよう
な炭酸アルカリ金属、または例えば水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムのような水酸化アルカ
リ金属、または過剰の式（）の塩基、さらには
第３有機塩基例えばピリジンおよび特にトリエチ
ルアミンまたはＮ−エチル−ジ−イソプロピルア
ミンが適する。 そこで直接の出発原料である式（）の反応性
ジエステルは相当するジエステルからジエステル
化によるかあるいは普通の方法に従ってハロゲン
原子によるヒドロキシル基の取替によって作られ
る。他方ジエタノールは相当するジ酢酸メチルエ
ステルから水素化アルミニウムリチウムで還元す
ることによって作られる。ジ酢酸メチルエステル
は相当するジアセトニトリルから、塩素化水素を
導入しながらメタノールと水２モル当量で作られ
る。他方ジアセトニトリルは相当するピス−（ブ
ロムメチル）−化合物からシアン化ナトリウムを
使つて得られる。 他の方法に従つて式 （式中のHaはハロゲン原子である） で表わされる化合物を、シアン化物と反応させる
ことによつても式（）の化合物が得られる。 式（）の化合物中の残基Haとしては塩素
原子またはよう素原子が選ばれるが、しかし臭素
原子が好ましい。シアン化合物は第１にアルカリ
金属シアン化物または重金属シアン化物である、
アルカリシアン化物としてはシアン化ナトリウム
が好ましい。しかし重金属シアン化物の代表とし
てシアン化銅は特に全く適したものである。こ
の反応は溶媒の存在または不在下に行うことがで
きそしてその温度範囲は80〜250℃である。溶媒
としてはピリジン、キノリン、ジメチルホルムア
ミド、１−メチル−２−ピロリジノンおよびヘキ
サメチルりん酸トリアミドが特に適する。最後に
挙げた２つのものはシアン化剤としてのシアン化
銅に対して特に適する。 式（）の原料物質は公知であるかまたはそれ自
体公知の方法例えば初めに述べた方法に類似した
方法によって作ることができる。この関連ではそ
の外にドイツ特許公開明細書第2723105号に示さ
れている。 本発明の反応に引続いて式（）の化合物を式
（）の他の化合物に変える１連の変換を場合に
よつては行うことができる。 Ｒが水素原子ではない式（）の化合物を、Ｒ
が水素原子である反応生成物に変えることもでき
る。このことは次のようにすることによって容易
に達成される。すなわちメチル基またはアリル基
のような容易に分裂できる基であることが好まし
い基Ｒを、水素添加分解も含めた還元によって分
裂されうる基で、特にハロゲンぎ酸−２−アリー
ルアルキルエステルまたは−２−ハロゲンアルキ
ルエステルとの反応によって、２−アリールアル
コキシカルボニル基例えばベンジルオキシカルボ
ニル基で、または２−ハロゲン−アルコキシカル
ボニル基例えば２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニル基で取替え、そして水素添加分解また
は通常の方法の還元によつてこの基を水素原子に
替える方法で達成される。２−アリ−ルアルコキ
シカルボニル基は、例えば白金、パラジウムまた
はラニーニツケルのような水素添加触媒の存在下
そして場合によつては塩化水素の存在下で、室温
と常圧または適度に高めた温度と圧で、適当な有
機溶媒例えばメタノール、エタノールまたはジオ
キサンの中で水素添加によつて除去することがで
きる。２−ハロゲン−アルコキシカルボニル基は
２，２，２−トリクロルエトキシ−カルボニル基
の外例えば２−ヨードオキシ−または２，２，２
−トリブロムエトキシ−カルボニル基も特に金属
的還元（いわゆる発生機の水素）によつて除去す
ることができる。その際発生機の水素は金属また
はアマルガムのような合金をカルボン酸、アルコ
ールまたは水のような水素供給剤に作用させるこ
とによつて得られるが、その場合特に亜鉛または
亜鉛合金を酢酸といつしよに使うことが適当であ
る。２−ハロゲン−アルコキシ−カルボニル基の
還元的分裂はさらにまた塩化クロムまたは酢酸
クロムのようなクロム−化合物によつても行
われる。 本発明方法の条件と出発原料のいかんに従つ
て、最終生成物は場合によつては遊離の形でまた
はその塩の形で得られ、それは常法で相互にまた
は他の塩に変換される。そこで得られた酸付加塩
から例えば塩基または塩基性イオン交換剤で処理
することによつて、式（）の遊離化合物を生成
し、一方例えば有機または無機の酸特に前記した
ような薬学的に使用できる塩の生成に適した酸と
反応させることによつて、式（）の遊離塩基を
酸付加塩に変えるのである。 この新規化合物の塩は、例えばその遊離化合物
を塩に変え、これを単離しそして場合によつては
精製し、そして再び遊離化合物に変えることによ
つて精製の目的に使うこともできる。遊離形と塩
の形にあるこの新規化合物の間には密接な関係が
あるために、前記した部分および後記する部分に
おいて遊離化合物という場合は、意味と目的に関
して適当ならば場合によつては相当するその塩を
も意味するように理解されたい。 得られたラセミ体はそれ自体公知の方法で対掌
体に分割される。それには例えば光学的に活性な
溶媒からの再結晶によるか、適当な微生物で処理
することによるか、あるいはラセミ化合物の塩を
作る光学的活性な物質と反応させ、そしてこの方
法で得られた塩混合物を溶解度の差に基づいてジ
アステレオマ塩に分割し、それから適当な試剤の
作用によつて遊離の対掌体を分離することができ
る。特に使用できる光学的活性な酸は例えば酒石
酸のＤ−およびＬ−型、０，0′−ｐ−トルオイル
−酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンフアース
ルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸または
きな酸である。２つの対掌体中のより活性の強い
方を単離するのが有利である。 本発明はまた工程のいずれかの段階で中間体と
して得られる化合物から出発し、そして残りの工
程を行うか、または工程をいずれかの段階で中断
するか、または反応条件下で出発原料を生成する
か、または反応成分が場合によつてはその塩の形
で存在するそのような製法の実施形式にも係るも
のである。 本発明方法の実施に対しては、初めに特に述べ
た最終生成物の群およびことに特記または強調し
た最終生成物に導かれるそのような原料物質を使
うのが好都合である。 本発明の新規化合物は例えば薬学的製剤の形で
使うことができ、その製剤は活性物質の活性量を
場合によつては無機または有機の固体また液体の
薬学的に容認される経腸的例えば経口投与に適す
る賦形剤といつしよに含む。活性物質を希釈剤例
えば乳糖、デキストロース、サツクロース、マン
ニトール、ソルビトール、セルロース、および
（または）グリシンおよび潤滑剤例えばシリカ、
タルク、ステアリン酸、またはその塩例えばステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシ
ウム、および（または）ポリエチレングリコール
といつしよに含む錠剤またはゼラチンカプセルが
このようにして使われる。錠剤は同様に結合剤例
えばけい酸マグネシウムアルミニウム、でん紛例
えばとうもろこし、小麦、米またはくず紛でん
紛、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよ
び（または）ポリビニルピロリドンそして所望に
より崩壊剤例えばでん紛、寒天、アルギン酸また
はその塩例えばアルギン酸ナトリウム、および
（または）沸騰性混合物、または吸着剤、着色剤、
風味剤および甘味剤を含有する。さらにまたこの
新規な薬理学的に活性な化合物を、注射のできる
例えば静脈注射のできる製剤または注射液の形で
使うこともできる。このような溶液は等張な水溶
液または懸濁液であることが好しく、これらを使
用の前に、例えば活性物質を単独またはマンニト
ールのような賦形剤といつしよに含む凍結乾燥さ
れた製剤の形で作ることができる。この薬学的製
剤は滅菌することができ、そして例えば保存剤、
安定剤、湿潤剤および（または）乳化剤、溶解
剤、浸透圧調整用の塩類および（または）緩衝剤
のような助剤を含むことができる。所望によりさ
らに薬理学的に価値ある物質を含むことができる
本発明の薬学的製剤は、それ自体公知の方法で例
えば在来の混合、顆粒化、コーチング、溶解また
は凍結乾燥法によつて製造され、そして活性物質
を約0.1〜100％、特に約１〜約50％そして凍結乾
燥物の場合は100％まで含むことができる。投与
量は適用の様式、動物の種別、年令および個個の
状態によつて左右される。この製剤の遊離塩基ま
たは薬学的に容認されるその塩の日間投与量は温
血動物一般に対しては約0.01mg／Kgと0.5mg／Kg
の間であり、そして体重約70Kgの温血動物に対し
ては約0.001ｇ〜0.01ｇである。 次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説
明する。文中の温度は℃で示す。 例 １ ジメチルホルムアミド20ml中に７−ブロム−３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，
５−ｄ〕アゼピン18.5ｇ（0.05モル）とシアン化
銅5.35ｇ（0.06モル）を含む混合物を窒素ふん
囲気中で180℃に加熱する。その間24時間かきま
ぜながら加熱する。次いで混合物を30℃に冷却し
そして塩化メチレン100mlで希釈し、そしてエチ
レンジアミンの50％水溶液50mlをそれに加える。
次にこの有機相を分離し、水で洗いそして硫酸ナ
トリウム上で乾燥後蒸発によつて濃縮する。アセ
トンから再結晶した後に結晶性の残分として７−
シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−ジベンズ〔２，３，：６，７〕オキセ
ピノ〔４，５−ｄ〕アゼピンが得られ、その融点
は181〜183゜である。 これをメタンスルホン酸塩に変換するために
は、その12.1ｇ（0.04モル）をアセトン250ml中
に溶解しそしてかきまぜながらメタンスルホン酸
3.84ｇをこの溶液に添加する。そのとき融点265
〜268゜をもつ７−シアノ−３−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，
３，：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕−アゼピ
ン−メタンスルホン酸塩が結晶として析出する。 この原料物質は次のような方法で作ることがで
きる。 無水ベンゼン1940ml、無水エタノール218mlお
よび濃硫酸32.6mlの中に２−（４−ブロムフエノ
キシ）安臭香酸560.0ｇを含む混合物を還流下に
32時間煮沸し、生成する水を水分離器中で除去す
る。この混合物を10゜に冷却し、そして氷を加え
水1000mlと炭酸ナトリウムの2Nの水溶液500mlで
洗い、それからもう１度水1000mlで洗う。有機相
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして11
mmHgの圧と40゜で濃縮する。残分を高真空で蒸留
すると２−（４−ブロムフエノキシ）安臭香酸エ
チルエステルを生成する。その沸点は140〜
150゜／0.05mmHgである。 無水ジエチルエーテル900ml中に２−（４−ブロ
ムフエノキシ）安息香酸エチルエステル477.0ｇ
を含む溶液を、ジエチルエーテル500ml中の水素
化アルミニウムリチウム42.3ｇ中へ１時間にわた
つて滴加導入する。その問この混合物中へ窒素流
を圧入しながら行う。反応混合物を還流下に６時
間煮沸しそして０〜5゜に冷やし、そして窒素を圧
入しながら酢酸エチルエステル450mlそれから水
350mlを注意しながら添加する。その沈でんをろ
過しそして次にジエチルエーテルで洗浄する。ろ
液の水相を分離し、ジエチルエーテル100mlで洗
浄する。有機相を併合して硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして11mmHgの圧で濃縮乾燥する。後に
残る２−（４−ブロムフエノキシ）ベンジルアル
コールは無色の油の形をなしている。 ２−（４−ブロムフエノキシ）−ベンジルアルコ
ール413.0ｇと48％臭化水素酸1290mlとの混合物
を還流下に４時間沸騰する。次いでこれを冷やし
そして氷と水2000ml上に注き込む。分離する緑味
のある油をジエチルエーテル2000ml中に溶解す
る。この有機相を水400mlおよび1N炭酸水素ナト
リウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして11mmHgの圧と40゜で蒸発によつて
濃縮する。油状の残分の形で得られる２−（４−
ブロムフエノキシ）ベンジルブロミドは精製しな
いで使用する。 還流下に沸騰している水160ｍ中のシアン化ナ
トリウム171.0ｇとエタノール44mlの混合物に、
１時間にわたつて粗製２−（４−ブロムフエノキ
シ）ベンジルブロミド457.8ｇを添加する。これ
と同時にエタノール362mlを滴加する。この混合
物を次にさらに３時間還流下に沸騰させ、それか
ら水1500mlで希釈する。水性エタノール相をジエ
チルエーテル1000mlで洗いそしてエーテル相を分
離し、水200mlで２回洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして11mmHgで濃縮乾燥する。ジエチ
ルエーテルと石油エーテルとの混合物から残分は
結晶化そして２−（４−ブロムフエノキシ）フエ
ニルアセトニトリルを生成し、その融点は56〜
58゜である。 無水エタノール400ml中にナトリウム25.3ｇを
かきまぜながら溶解し、それから無水エタノール
約200mlをこの反応混合物から再び留去する。次
に無水トルエン1500mlを加え、そして沸点が108゜
になるまでビグロウカラム（Vigreuxcolumn）
の下で蒸留を続けるとそのときナトリウムエチラ
ートが晶出する。次に100〜110゜で、２−（４−ブ
ロムフエノキシ）フエニルアセトニトリル288ｇ
（１モル）と炭酸ジエチル354ｇ（３モル）との混
合物を、生成するエタノールを同時に留去しなが
ら１時間にわたつて滴加する。この滴加が完了し
た後、沸点が再び108〜110゜に達するまで反応混
合物の蒸留を続ける。次に反応混合物を室温に冷
却し、無水トルエン300mlで希釈しそしてよう化
メチル170ｇ（1.2モル）を１時間にわたつて滴加
する。反応を完了するために、混合物をさらに１
時間室温でそして80゜で５時間かきまぜる。室温
に冷却後水１を加えそして有機相を分離し、水
洗してそして硫酸ナトリウム上で乾燥後真空で蒸
発によつて完全に濃縮する。粗製の２−（４−ブ
ロムフエノキシ）−フエニル−α−メチルシアン
酢酸エチルエステルが残分として残る。 粗製２−（４−ブロムフエノキシ）フエニル−
α−メチルシアン酢酸エチルエステル374ｇ（１
モル）、96％エタノール830mlおよび水酸化カリウ
ムの50％水溶液460mlを還流下でよくかきまぜな
がら24時間沸騰する。次にこの混合物を11mmHg、
50゜で、蒸発によつて濃縮しそして残分を水3500
ml中に溶解する。ろ過後澄明になつたこのアルカ
リ性の溶液を濃塩酸で酸性にすると２−（４−ブ
ロムフエノキシ）フエニル−α−メチル酢酸が晶
出する。ろ過後生成する酸を50゜で真空乾燥し、
次いでアセトニトリルから再結晶する。融点99〜
101゜を示す。２−（４−ブロムフエノキシ）フエ
ニル−α−メチル酢酸321ｇ（１モル）とポリり
ん酸3210ｇとを100〜105゜で１時間よくかきまぜ
ながら加熱する。次にこの反応混合物をかきまぜ
ながら水３中に注ぎ入れ、温度は氷を加えて
10゜以下に保つ。分離する油をジエチルエーテル
で抽出しそして有機相を水洗し、炭酸カリウム上
で乾燥して濃縮する。冷却後融点85〜87゜をもつ
８−ブロム−11−メチルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキ
セピン−10（11H）−オンが晶出する。 無水トルエン1500ml中に８−ブロム−11−メチ
ル−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10（11H）−
オン303ｇ（１モル）を含む溶液を、マグネシウ
ム49ｇ（２モル）、無水エーテル450mlおよびよう
化メチル284ｇとから作つたグリニヤール溶液に
よくかきまぜながら５時間にわたつて滴加し、そ
の場合反応温度は−５〜0゜に保つ。次に反応混合
物を55゜に加熱しそしてこの温度でかきまぜを15
時間続行する。それからこの反応混合物を0゜に冷
やし、そして氷水2000ml中に塩化アンモニウム
680ｇを含む溶液にかきまぜながら注ぎ込む。有
機相を分離しそして水性相をトルエンで抽出す
る。併合した有機溶液を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして真空で蒸発濃縮する。８−ブロ
ム−10，11−ジメチルジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕−オキセピン−10−オールが油の形で残分と
して残る。 ８−ブロム−10，11−ジメチルジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10−オール（粗製品）
319ｇ（１モル）とｐ−トルエンスルホン酸1.5ｇ
とを蒸留装置内で11mmHg、180゜で１時間そして
外温200゜で５時間加熱する。その間に水が分裂す
る。蒸留の受器を取替えそして生成する２−ブロ
ム−10，11−ジメチルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピンを高真空で蒸留するが、その沸点は142〜
148゜／0.01mmHgである。淡黄色の留出液はアセト
ニトリル300mlに溶解し、0゜に冷却すると生成物
は結晶として析出する。その融点は117〜119゜で
ある。 ２−ブロム−10，11−ジメチル−ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンを四塩化炭素525ml中に溶解
しそしてこの溶液にＮ−ブロムスクシンイミド
35.6ｇ（0.2モル）を添加する。窒素ふん囲気中
でかきまぜながらこの混合物を紫外線ランプの照
射下に沸騰まで加熱する。容器の底にあるＮ−ブ
ロムスクシンイミドが全部溶液上に浮いたスクシ
ンイミドに変るまで、この混合物の沸騰を維持す
るがそれには約10分を要する。次いで反応混合物
を20゜に冷やしそしてスクシンイミドをろ過して
除去する。ろ液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして真空で濃縮する、冷却すると２−ブロ
ム−10，11−ビス（ブロムメチル）ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンが晶出し、その融点は124〜
126゜である。 窒素ふん囲気中でかきまぜながら２−ブロム−
10，11−ビス（ブロムメチル）ジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン45.9ｇ（0.1モル）をアセトニト
リル500ml中に懸濁する。蒸留水36ml中にシアン
化ナトリウム11.8ｇ（0.24モル）を含む溶液を10
分間にわたつてこの懸濁液に滴加する。次いでこ
の混合物をさらに1.5時間かきまぜ、僅かに冷や
すことによつてその内温を20゜に保つ。この時点
から後は出発原料はすべて反応してしまい、そし
てかつ色の溶液が生成される。この反応溶液を水
洗しそして真空で濃縮し、そして２−ブロムジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10，11−ジアセトニ
トリルが融点241〜243゜をもつて晶出する。 ２−ブロムジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−
10，11−ジアセトニトリル35.1ｇ（0.1モル）を
メタノール400mlと水3.6ml中にかきまぜながら懸
濁しそして氷浴中で０〜5゜に冷やす。次に乾燥し
た塩化水素を飽和に達するまで導入する。反応混
合物を20゜でさらに12時間かきまぜ、それから還
流下に24時間沸騰する。次に反応溶液を真空中で
蒸発濃縮しそして残分をエーテルで抽出する。有
機相を分離し、水洗しそして2N水酸化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして
蒸発濃縮する。後に残る粗製の２−ブロムジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10，11−ジ酢酸メチル
エステルは黄色の油の形をなす。 窒素ふん囲気下無水の状態で、無水ジエチルエ
ーテル750ml中に水素化アルミニウムリチウム
11.4ｇ（0.3モル）を含む懸濁液を、無水ジエチ
ルエーテル１中に無水塩化アルミニウム40ｇ
（0.3モル）を含み氷冷された溶液にゆつくりとか
きまぜながら加えるのが、その場合反応温度は5゜
を越さないようにして行う。次に無水ジエチルエ
ーテル300ml中に粗製２−ブロムジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン−10，11−ジ酢酸メチルエステル
41.7ｇ（0.1モル）を含む溶液を−２〜3゜で30分に
わたつて滴加する。この滴加が完了した後反応混
合物を室温でさらに17時間かきまぜ、それから０
〜5゜に冷やしそして水100mlを滴加することによ
つて過剰の水素化アルミニウムを注意して破壊す
る。次に有機相を分離し、水300mlずつを使つて
２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸
発濃縮する。粗製の２−ブロムジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン−10，11−ジエタノールが黄色の
油の形で残分として残る。 粗製２−ブロムジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−10，11−ジエタノー
ル36.1ｇ（0.1モル）を室温でピリジン120ml中に
溶解する。これにメタンスルホクロリド25.2ｇ
（0.22モル）を氷／塩化ナトリウムの浴中でかき
まぜながら反応温度−5゜で滴加する。次いで反応
混合物を0゜で30分間そして15〜25゜で２時間かき
まぜる。その後反応混合物を塩化メチレンといつ
しよにして毎回2N塩酸800mlと水800mlで分液ろ
うと中で続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして真空で蒸発濃縮する。粗製の２−ブロム
−10，11−ビス−〔２−（メチルスルホニルオキ
シ）エチル〕−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンが
淡かつ色の油の形で残分として残る。 粗製２−ブロム−10，11−ビス−〔２−（メチル
スルホニルオキシ）エチル〕−ジベンズ−〔ｂ，
ｆ〕オキセピン51.7ｇ（0.1モル）を、メチルア
ミン60ｇ（1.36モル）をエタノール350ml中に含
む溶液といつしよに内温60゜で３時間かきまぜる
と30分後に結晶が徐徐に分離して出てくる。次に
反応混合物を氷浴中で冷却し、生成する結晶を吸
引ろ過しそしてエタノールで洗う。真空室内で
80゜で乾燥後吸引ろ過した物質は融点189〜192゜を
もつ７−ブロム−３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピンである。 例 ２ ジメチルホルムアミド20ml中の７−ブロム−３
−（シクロペンチルメチル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン20.6ｇ（0.05
モル）とシアン化銅から、例１と同様の方法で
７−シアノ−３−（シクロペンチルメチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，
３：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン
が得られ、その融点（アセトニトリルから）は99
〜102゜である。そのメタンスルホン酸塩（エタノ
ールから）は266〜269゜で融解する。 この出発原料の７−ブロム−３−（シクロペン
チルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ
〔４，５−ｄ〕アゼピンは、エタノール100ml中の
粗製２−ブロム−10，11−ビス−〔２−（メチルス
ルホニルオキシ）エチル〕−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕
オキセピン51.7ｇ（0.01モル）と（アミノメチ
ル）−シクロペンタン29.7ｇ（0.3モル）とから、
例１の最終節に記載の方法と同様にして作られ
る。融点125〜128゜（アセトニトリルから）を示
す。 例 ３ 無水ベンゼン100ml中に７−シアノ−３−メチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベ
ンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，５−
ｄ〕−アゼピン6.0ｇ（0.02モル）を含む溶液をか
きまぜ、それに無水炭酸カリウム0.2ｇを加え、
そして次に無水ベンゼン20ml中にクロルぎ酸トリ
クロルエチルエステル5.1ｇ（0.024モル）を含む
溶液を20〜25゜の温度でそれに滴加する。反応混
合物を次に室温で16時間かきまぜ、それから５％
アンモニア20mlをそれに加える。有機相を分離
し、５％水性メタンスルホン酸で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥した後小体積に濃縮すると、この
とき７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ
〔４，５−ｄ〕アゼピン−３−カルボン酸トリク
ロルエチルエステルが晶出し、その融点は178〜
180゜である。７−シアノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オ
キセピノ−〔４，５−ｄ〕アゼピン−３−カルボ
ン酸トリクロルエチルエステル4.6ｇ（0.01モル）
を90％酢酸700ml中に溶解しそして35゜で亜鉛末
6.8ｇを全量一時に加える。この混合物を室温で
６時間かきまぜ、次いで回転蒸発器中で完全に蒸
発濃縮する。氷で冷やしながらその残分に濃アン
モニア100mlを加え、そして生成する塩基を塩化
メチレンで抽出する。有機相を分離、水洗し、硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発濃縮する。油
状の残分をエタノール10mlに溶解しそしてこの溶
液をメタンスルホン酸で中和すると、このとき７
−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，
５−ｄ〕アゼピン−メタンスルホン酸塩が晶出
し、それはメタノールから再結晶した後219〜
222゜で融解する。 例 ４ ２−ブロモージベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
10，11−ジエタノール3.6ｇ（0.01モル）とシア
ン化銅1.07ｇ（0.012モル）をジメチルホルム
ミド10ml中、窒素雰囲気で20時間攪拌下に180゜ま
で加温した。続いて、この混合物を30℃に冷却
し、塩化メチレン50mlで希釈し、次いで50％エチ
レンジアミン水溶液10mlと混合した。有機層を分
離し、水洗し次いで硫酸ナトリウム上で乾燥後蒸
発させた。残渣として、粗２−シアノ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−10，11−ジエタノール3.0
ｇが残り、これを、精製のために、シリカゲル60
（230−400メツシユ）200ｇ上で、混合溶媒トルオ
ール／５％エタノールを用いたフラツシユクロマ
トグラフイーにかけた（分画（フラクシヨン）60
ml）。この分画の15〜20から２−シアノ−ジベン
ゾ［ｂ，f］オキセピン−10，11−ジエタノールが
淡黄色油状物として溶離された。Rf0.38（トリオ
ール：エタノール４：１）。これと比較して、“ブ
ロモ−ジオール”はRf0.46。 ｂ ジメシラート ２−シアノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
10，11−ジエタノール3.0ｇ（0.01モル）をピリ
ジン15mlに溶解し、次いで攪拌下氷−食塩浴中で
−５℃の反応温度で塩化メタンスルホニル2.52ｇ
（0.022モル）を滴加混合した。続いて、更に30分
０℃に保ち、次いで２時間室温で攪拌した。その
後塩化メチレン100mlで希釈し、次いで分液ろう
と中で2N−塩酸及び水それぞれ80mlを用いて順
に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引真空
下に蒸発させた。残渣として粗２−シアノ−10，
11−ビス−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチ
ル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンが淡褐色油
状物として残り、これを未精製の状態で、エタノ
ール180ml中のメチルアミン30ｇ（0.68モル）と
共に３時間60〜65℃の温度で攪拌したところ、30
分後に結晶が徐々に析出した。反応混合物を氷浴
中で冷却し、析出した結晶をヌツチエを用いて
過し、次いでアセトンから再結晶した。融点181
〜183℃の７−シアノ−３−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ［６，７］オ
キセピノ［４，５−ｄ］アゼピンが得られた。 例 ５ ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩0.002ｇを含有する錠剤を次のようにし
て作る： 組成（10000錠当り） ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オ
キセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピンメタンスル ホン酸塩 20.00ｇ 乳糖 380.80ｇ じやがいもでん紛 354.70ｇ ステアリン酸 10.00ｇ タルク 200.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.50ｇ コロイド状シリカ 32.00ｇ エタノール 十分量 ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸、乳糖およびじやがいもでん紛194.70ｇの
混合物をステアリン酸のエタノール性溶液で湿ら
せてそしてふるいを通して顆粒化する。乾燥後じ
やがいもでん紛の残り、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムおよびコロイド状シリカを混合し、そ
してこの混合物をプレスして各重量0.1ｇをもつ
錠剤とする。所望によつてはこの錠剤にはその服
用量にさらに精確に適合さすために分割用切り目
をつけることもできる。 例 ６ ７−シアノ−３−（シクロペンチルメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ
〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕ア
ゼピン−メタンスルホン酸塩0.005ｇを含有する
糖衣錠を次のようにして作る： 組成（糖衣錠10000個当り） ７−シアノ−３−（シクロペンチルメチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ジベンズ
〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，５−ｄ〕 アゼピン−メタンスルホン酸塩 50.00ｇ 乳糖 175.90ｇ ステアリン酸 10.00ｇ コロイド状シリカ 56.60ｇ タルク 165.00ｇ じやがいもでん紛 20.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.50ｇ 蔗糖（結晶性） 502.28ｇ シエラツク 6.00ｇ アラビアゴム 10.00ｇ 着色料 0.22ｇ 二酸化チタン 1.50ｇ エタノール 十分量 ７−シアノ−３−（シクロペンチルメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ
〔２，３：６，７〕−オキセピノ〔４，５−ｄ〕ア
ゼピン−メタンスルホン酸塩、乳糖およびステア
リン酸のエタノール性溶液から顆粒を作り、そし
て乾燥後コロイド状シリカ、タルク、じやがいも
でん紛およびステアリン酸マグネシウムと混合し
そしてプレスして糖衣状の核とする。次いでこれ
を蔗糖、シエラツク、アラビアゴム、着色料およ
び二酸化チタンの濃厚シロツプでコーチングしそ
して乾燥する。こうしてここに各１個が重量0.1
ｇで、活性物質を0.005ｇ含む糖衣錠が得られる。 例 ７ ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩0.002ｇを含有するカプセルを次のよう
にして作る： 組成（カプセル1000個当り） ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オ
キセピノ〔４，５−ｄ〕−アゼピン−メタン スルホン酸塩 2.00ｇ 乳糖 271.00ｇ ゼラチン 2.00ｇ とうもろこしでん紛 10.00ｇ タルク 15.00ｇ 水 十分量 ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩を乳糖と混合し、その混合物をゼラチン
の水溶液で一様に湿らせそして適当なふるい（例
えば内側メツシユ幅1.2〜1.5mmをもつふるい）を
通して顆粒化する。この顆粒化された物を乾燥と
うもろこしでん紛およびタルクと混合し、そして
硬質ゼラチンカプセル（サイズ１）中へ均一に導
入する。 例 ８ ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩0.001ｇ／mlを含有する水性注射溶液を
次のようにして作る： 組成（アンプール1000個当り） ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕オ
キセピノ〔４，５−ｄ〕−アゼピン−メタン スルホン酸塩 1.00ｇ 水 十分量 ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２，３：６，７〕
オキセピノ〔４，５−ｄ〕アゼピン−メタンスル
ホン酸塩を水1000ml中に含む溶液をアンプール中
に導入しそして滅菌する。１個のアンプールは活
性物質の0.1％溶液を含有する。 試験例 ６化合物について、ラツトのアンフエタミン−
拮抗作用をArzneimittelforsch24巻、45頁
（1974）に記載されたJansenの方法で試験したの
で、その結果を以下に述べる。この方法の概要は
次のとおりである。 各３匹のラツトのグループにｄ−アンフエタミ
ン7.5mg／Kgを皮下投与して常同行動を起こさせ
た。特に示さない限り、試験試料はｄ−アンフエ
タミンを投与後、30分後に腹腔内投与又は60分後
に経口投与した。各ラツトのかじる反応及びかみ
砕く反応をアンフエタミンを投与してから30分、
40分、50分及び60分後に調べた。 処理動物の正の反応の平均値を対照動物のそれ
と比較し、そして結果を４つの時点での観察にも
とづいて減少％として表わした。ED50値、すな
わちかじる反応及びかみ砕く反応の平均値が50％
減少する薬量をグラフ内挿法（graphical inter
polation）によつて測定した。 各化合物の各薬量での試験は全体で12匹のラツ
トで行った。 結果を次表に示す。
【表】
＊２時間前アンフエタミン投与
【式】
【式】
【式】
表の結果から、本発明の化合物１）及び２）
は、オキセピノ−アゼピン構造と７位にシアノ基
を有するために、特開昭52−144687号公報に開示
された化合物３）〜６）に比べて改善効果がある
ことは明らかである。 両方の構造上の特徴を有する化合物１）及び
２）は、オキセピノ−アゼピン構造であるが、置
換基を有しないか異なっている化合物３）及び
４）よりも明らかに有効である。化合物１）及び
２）はまた、７位に同じ置換基を有するが、オキ
セピノ−アゼピン構造の代りにチエピノ−アゼピ
ン構造を持った化合物５）及び６）よりも明らか
に有効である。
は、オキセピノ−アゼピン構造と７位にシアノ基
を有するために、特開昭52−144687号公報に開示
された化合物３）〜６）に比べて改善効果がある
ことは明らかである。 両方の構造上の特徴を有する化合物１）及び
２）は、オキセピノ−アゼピン構造であるが、置
換基を有しないか異なっている化合物３）及び
４）よりも明らかに有効である。化合物１）及び
２）はまた、７位に同じ置換基を有するが、オキ
セピノ−アゼピン構造の代りにチエピノ−アゼピ
ン構造を持った化合物５）及び６）よりも明らか
に有効である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中のＲは、水素原子、低級アルキル基又は炭
素原子４〜８個をもつシクロアルキル低級アルキ
ル基である） で表わされるアザ四環式カルボニトリルならびに
その酸付加塩。 ２ ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ［２，３：６，７］
オキセピノ［４，５−ｄ］アゼピンである請求項
１に記載の化合物ならびにその酸付加塩。 ３ ３−（シクロペンチルメチル）−７−シアノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ
［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｄ］ア
ゼピンである請求項１に記載の化合物ならびにそ
の酸付加塩。 ４ 薬学的に容認される請求項１〜３のいずれか
１項に記載の化合物の酸付加塩。 ５ 式 で表わされるジエタノールの反応性ジエステルを
式 で表わされる化合物と反応させることを特徴とす
る式 （式中のＲは、水素原子、低級アルキル基、炭素
原子４〜８個をもつシクロアルキル低級アルキル
基である） で表わされるアザ四環式カルボニトリルならびに
その酸付加塩の製法。 ６ 式 （式中のHaはハロゲン原子である） で表わされる化合物をシアニド化合物と反応させ
ることを特徴とする式 （式中のＲは、水素原子、低級アルキル基又は炭
素原子４〜８個をもつシクロアルキル低級アルキ
ル基である） で表わされるアザ四環式カルボニトリルならびに
その酸付加塩の製法。 ７ 式 （式中のＲは、水素原子、低級アルキル基又は炭
素原子４〜８個をもつシクロアルキル低級アルキ
ル基である） で表わされるアザ四環式カルボニトリルまたは薬
学的に容認されるその酸付加塩を含有することを
特徴とする精神抑制剤組成物。 ８ ７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ［２，３：６，７］
オキセピノ［４，５−ｄ］アゼピンまたは薬学的
に容認されるその酸付加塩を含有することを特徴
とする請求項７に記載の精神抑制剤組成物。 ９ ３−（シクロペンチルメチル）−７−シアノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ジベンズ
［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｄ］ア
ゼピンまたは薬学的に容認されるその酸付加塩を
含有することを特徴とする請求項７に記載の精神
抑制剤組成物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JPS5692890A JPS5692890A (en) | 1981-07-27 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| US3777032A (en) * | 1969-12-23 | 1973-12-04 | Ciba Geigy Corp | 2,3-dihydro-1h-thienobenozothiepino(4,5-c)pyrroles as cns-depressants |
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| US3859439A (en) * | 1970-05-26 | 1975-01-07 | Ciba Geigy Corp | 2,3-dihydro-5 -trifluoromethyl-1h-dibenzo(2,3:6,7) thiepino (4,5-c) pyrroles as cns-depressants |
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| CH592095A5 (ja) * | 1974-02-22 | 1977-10-14 | Ciba Geigy Ag | |
| US4112110A (en) * | 1974-02-22 | 1978-09-05 | Ciba-Geigy Corporation | Oxygenated azatetracyclic compounds |
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| SE7501669L (sv) * | 1974-04-05 | 1975-10-06 | Ciba Geigy Ag | Pyrrol-derivat och sett att framstella desamma. |
| CH624105A5 (en) * | 1976-05-26 | 1981-07-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds |
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
-
1980
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1987
- 1987-02-12 HK HK128/87A patent/HK12887A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY558/87A patent/MY8700558A/xx unknown
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