JPH03204882A - Ｎ―アルケニルベンゾ［ｂ］チエノ［３，２―ｂ］オキサジン―２，４―ジオン - Google Patents
Ｎ―アルケニルベンゾ［ｂ］チエノ［３，２―ｂ］オキサジン―２，４―ジオンInfo
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- JPH03204882A JPH03204882A JP2091972A JP9197290A JPH03204882A JP H03204882 A JPH03204882 A JP H03204882A JP 2091972 A JP2091972 A JP 2091972A JP 9197290 A JP9197290 A JP 9197290A JP H03204882 A JPH03204882 A JP H03204882A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−エナミド側鎖をもつ、特定の３−ヒドロ
キシベンゾチオフェンのプロドラッグに関するものであ
る。更に詳しくは、シクロオキシゲナーゼと ５−リポ
キシゲナーゼの阻害作用を示す、Ｎ−アルケニル−３−
ヒドロキシベンゾ［ｂｌ チオフェン−３−カルボキサ
ミドの環状プロドラッグ、その医薬組成物及び各種哺乳
類の疾患の治療へのその使用に関するものである。
キシベンゾチオフェンのプロドラッグに関するものであ
る。更に詳しくは、シクロオキシゲナーゼと ５−リポ
キシゲナーゼの阻害作用を示す、Ｎ−アルケニル−３−
ヒドロキシベンゾ［ｂｌ チオフェン−３−カルボキサ
ミドの環状プロドラッグ、その医薬組成物及び各種哺乳
類の疾患の治療へのその使用に関するものである。
１９８８年７月２６日発行の米国特許第４．７６０．０
８６号には、多数の式 要であることが開示されている。
８６号には、多数の式 要であることが開示されている。
１９１１７年４月 ７日発行の米国特許第４．８５６．
２６５号には、非ステロイド系抗炎症剤オキシカムの環
状プロドラッグが記載されている。このプロドラッグに
おいては、親オキシカムは、生体内で開裂して親化合物
に戻る縮合１．３−オキサジン環系を形成するよう化学
的に修飾される。
２６５号には、非ステロイド系抗炎症剤オキシカムの環
状プロドラッグが記載されている。このプロドラッグに
おいては、親オキシカムは、生体内で開裂して親化合物
に戻る縮合１．３−オキサジン環系を形成するよう化学
的に修飾される。
本発明は以下の式（Ｉｔ）
［式中、Ｘ、−Ｘ４、Ｒ，及びＲ１からＲ４まで誹
は、オ明細書中で定義されているとおりであるコで示さ
れる Ｎ−アルケニル−３−ヒドロキシベンゾ［ｂｌ
チオフェン−３−カルボキサミドが記載されている。こ
の化合物は、シクロオキシゲナーゼと ５−リポキシゲ
ナーゼの有効な阻害剤であるため、炎症、痛み、熱、そ
の他のプロスタグランジン及びロイコトリエンに関連す
る疾患の治療に重［式中、Ｘは水素、トリフルオロメチ
ル、フッ素、塩素、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、フェニル又は２．４−ジフルオロフェ
ニルであり：Ｒ１とＲ２は、各々、水素、フェニル、置
換フェニル（ここで、置換基は、塩素、フッ素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はヒドロ
キシである）；フリル、チエニル、置換チエチル（ここ
で、置換基は低級アルキル、塩素又はフッ素である）；
低級アルキル、塩素、低級アルコキシカルボニル；フリ
ル又はピリルである］で示される化合物を提供する。
れる Ｎ−アルケニル−３−ヒドロキシベンゾ［ｂｌ
チオフェン−３−カルボキサミドが記載されている。こ
の化合物は、シクロオキシゲナーゼと ５−リポキシゲ
ナーゼの有効な阻害剤であるため、炎症、痛み、熱、そ
の他のプロスタグランジン及びロイコトリエンに関連す
る疾患の治療に重［式中、Ｘは水素、トリフルオロメチ
ル、フッ素、塩素、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、フェニル又は２．４−ジフルオロフェ
ニルであり：Ｒ１とＲ２は、各々、水素、フェニル、置
換フェニル（ここで、置換基は、塩素、フッ素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はヒドロ
キシである）；フリル、チエニル、置換チエチル（ここ
で、置換基は低級アルキル、塩素又はフッ素である）；
低級アルキル、塩素、低級アルコキシカルボニル；フリ
ル又はピリルである］で示される化合物を提供する。
式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｒ
’ 、Ｒ’は式（ＩＩ）と同義であるコで示される化合
物の環状プロドラッグである。
’ 、Ｒ’は式（ＩＩ）と同義であるコで示される化合
物の環状プロドラッグである。
式Ｉの化合物は、米国特許束４．７６０．０８６号で開
示されており、その中に、この化合物はシクロオキシゲ
ナーゼと ５−リポキシゲナーゼの有効な阻害剤であり
、炎症、苦痛、熱、その他のプロスタグランジン及びロ
イコトリエン関連の疾患治療に有用である旨記載されて
いる。
示されており、その中に、この化合物はシクロオキシゲ
ナーゼと ５−リポキシゲナーゼの有効な阻害剤であり
、炎症、苦痛、熱、その他のプロスタグランジン及びロ
イコトリエン関連の疾患治療に有用である旨記載されて
いる。
式（Ｉｆ）の二重結合上のＲ１とＲ２の置換基は、シン
、アンチ、あるいはその両方の混合物でありうる。従っ
て、式（ｎ）では、置換基Ｒ１とＲ２は、波線によって
二重結合に結合する形で記載されている。この表現は、
式（ＩＩ）の化合物のあらゆる形の異性体を表わすよう
、意図されている。
、アンチ、あるいはその両方の混合物でありうる。従っ
て、式（ｎ）では、置換基Ｒ１とＲ２は、波線によって
二重結合に結合する形で記載されている。この表現は、
式（ＩＩ）の化合物のあらゆる形の異性体を表わすよう
、意図されている。
式（ｎ）の化合物の個々の異性体は、必要な式（Ｉ）の
反応体の適切な異性体から出発することにより調製しつ
る。あるいは、この異性体は、クロマトグラフィー等の
公知の方法によりその混合物から分離されつる。
反応体の適切な異性体から出発することにより調製しつ
る。あるいは、この異性体は、クロマトグラフィー等の
公知の方法によりその混合物から分離されつる。
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の親化合物とは異なり
、エノール酸ではないため、その親化合物はどは、胃へ
の刺激が少ない。ヒトを含む、哺乳類に式（Ｉｔ）の化
合物を投与すると、いくつかの代謝プロセスによって、
親化合物が放出される。
、エノール酸ではないため、その親化合物はどは、胃へ
の刺激が少ない。ヒトを含む、哺乳類に式（Ｉｔ）の化
合物を投与すると、いくつかの代謝プロセスによって、
親化合物が放出される。
また本発明には、ヒトを含む哺乳類への投与に適した医
薬組成物が包含される。この組成物は、薬学上許容され
るキャリヤーと、シクロオキシゲナーゼ又は５−リポキ
シゲナーゼ阻害量の式（ｎ）の化合物を含有する。更に
、本発明は、哺乳類の体中でシクロオキシゲナーゼ又は
５−リポキシゲナーゼで触媒される反応により形成され
る生物学的メディエータ−から生じる疾患を治療する方
法を包含し、この方法はこのような治療を必要とする哺
乳類へ、シクロオキシゲナーゼ又は５−リポキシゲナー
ゼを阻害する量の式（ｎ）化合物を投与することを含む
。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の適切な化合物と、
環化剤とを反応に不活性な溶媒中で、−７０℃から＋５
０℃の温度で、酸結合剤の存在下に反応させて調製され
る。
薬組成物が包含される。この組成物は、薬学上許容され
るキャリヤーと、シクロオキシゲナーゼ又は５−リポキ
シゲナーゼ阻害量の式（ｎ）の化合物を含有する。更に
、本発明は、哺乳類の体中でシクロオキシゲナーゼ又は
５−リポキシゲナーゼで触媒される反応により形成され
る生物学的メディエータ−から生じる疾患を治療する方
法を包含し、この方法はこのような治療を必要とする哺
乳類へ、シクロオキシゲナーゼ又は５−リポキシゲナー
ゼを阻害する量の式（ｎ）化合物を投与することを含む
。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の適切な化合物と、
環化剤とを反応に不活性な溶媒中で、−７０℃から＋５
０℃の温度で、酸結合剤の存在下に反応させて調製され
る。
好適な反応に不活性な溶媒、すなわち目的生成物の収率
を減少させるような形で、反応体又は生成物と反応しな
い溶媒とは、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素、エチルエーテ
ルやイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等
の非環式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素、シクロペンタンやシクロヘキサン等の
環式炭化水素、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、及びジメチルスルホキシドである。この
中で好ましい溶媒は、塩化メチレン、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルである。
を減少させるような形で、反応体又は生成物と反応しな
い溶媒とは、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素、エチルエーテ
ルやイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等
の非環式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素、シクロペンタンやシクロヘキサン等の
環式炭化水素、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、及びジメチルスルホキシドである。この
中で好ましい溶媒は、塩化メチレン、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルである。
好適な環化剤には、ホスゲン及び、式Ｙ −ＣＯａ！の
化合物があり、ここで、Ｙは（Ｃ＋ Ｃ４）アルコキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリクロロメトキシ
である。ただし、ホスゲンが好ましい環化剤である。
化合物があり、ここで、Ｙは（Ｃ＋ Ｃ４）アルコキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリクロロメトキシ
である。ただし、ホスゲンが好ましい環化剤である。
好適な酸結合剤には、反応中に生成する塩化水素と結合
するが、この反応条件下では、試薬ＹＣＯＣ１又は式（
１）の化合物と望ましくない副生物を形成しない塩基性
化合物が含まれる。好適な酸結合剤としては、３から３
０個の炭素原子をもつトリアルキルアミン、８から３０
個の炭素原子をもつジアルキルアリルアミンとアルキル
ジアリルアミン、９から３０個の炭素原子をもつアラル
キルジアルキルアミン、６から２５個の炭素原子をもつ
Ｎ−アルキルへテロ環状アミン、あるいはアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩、
及びアルカリ土類金属の酸化物もしくは水酸化物が例示
される。このうち、特に好ましい酸結合剤は、重炭酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メ
チルピペリジンである。トリエチルアミンが最も好まし
い酸結合剤である。
するが、この反応条件下では、試薬ＹＣＯＣ１又は式（
１）の化合物と望ましくない副生物を形成しない塩基性
化合物が含まれる。好適な酸結合剤としては、３から３
０個の炭素原子をもつトリアルキルアミン、８から３０
個の炭素原子をもつジアルキルアリルアミンとアルキル
ジアリルアミン、９から３０個の炭素原子をもつアラル
キルジアルキルアミン、６から２５個の炭素原子をもつ
Ｎ−アルキルへテロ環状アミン、あるいはアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩、
及びアルカリ土類金属の酸化物もしくは水酸化物が例示
される。このうち、特に好ましい酸結合剤は、重炭酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メ
チルピペリジンである。トリエチルアミンが最も好まし
い酸結合剤である。
理論的には、式（ｎ）の望ましい各々の生成物を生成す
るために、環化剤ｙｃｏｃｉと式（Ｉ）で示される出発
化合物が等モル量必要とされる。
るために、環化剤ｙｃｏｃｉと式（Ｉ）で示される出発
化合物が等モル量必要とされる。
しかしながら、実際には、反応を完結させ又望ましくな
い副生物の生成を最少にするために、通常、環化剤を過
剰に使用する。典型的には、約１から１０倍モル過剰量
を使用すると、良い結果がでる。
い副生物の生成を最少にするために、通常、環化剤を過
剰に使用する。典型的には、約１から１０倍モル過剰量
を使用すると、良い結果がでる。
反応は、約−７０℃から＋５０℃の温度で行われる。
好ましくは一１０℃から＋２５℃で、特に好ましいのは
、０℃から２５℃の範囲である。この反応は、般に日時
間以内で完了する。生成物は当業者に公知の標準的な方
法で単離され精製される。
、０℃から２５℃の範囲である。この反応は、般に日時
間以内で完了する。生成物は当業者に公知の標準的な方
法で単離され精製される。
式（１）の出発物質は、米国特許第４．７０５． ［１
８５号に記載されていると同様に得られる。環化剤と酸
結合剤は、市販されており入手できる。
８５号に記載されていると同様に得られる。環化剤と酸
結合剤は、市販されており入手できる。
本発明の環状プロドラッグは、米国特許第４、７０６．
０８６号やその他の文献中に記載されているように、ラ
ットの足の浮腫試験、ラットのアジュバント誘発関節炎
試験、マウスのフェニルベンゾキノン誘発苦痛試験等の
モデル試験における多重（＋ｕｌｌｉｐｌｅ）経口投与
による、既知の方法に従ってその抗炎症作用を評価しつ
る。（Ｅ、 Ｉｗｃｋｅｒ編。
０８６号やその他の文献中に記載されているように、ラ
ットの足の浮腫試験、ラットのアジュバント誘発関節炎
試験、マウスのフェニルベンゾキノン誘発苦痛試験等の
モデル試験における多重（＋ｕｌｌｉｐｌｅ）経口投与
による、既知の方法に従ってその抗炎症作用を評価しつ
る。（Ｅ、 Ｉｗｃｋｅｒ編。
Ｂｉｒｋｈ＊ｏｓｅｒ ＶｅｒｌＢ、 Ｂ＊ｓｅｌ、
’ＰｒｏＨｅｓｔ ｉｎ ＤｒｕｇＲｅ＠ｅｓｒｃｈ
″ Ｙｅｔ、 １０． Ｈ＋、 １３９−１９２ （１
９６６）のＣ１ＡＷｉｎｔｅｒを参照） 式（Ｉ）の親化合物と比較すると、式（ｎ）の新規なプ
ロドラッグはＰｒｏｓｌｓｇｌｉｎｄｉｎｓ、 １９
． ５ト５９ （１９８０）のＴ、 Ｊ、 Ｃｇｒｔ７
らの方法を修正して実施された試験においては、アラキ
ドン酸からのプロスタグランジン合成を阻害する能力を
顕著に低下させた。この修正した手順において、Ｐｒｏ
ｓｆＢｌ＊ａｄｉａｓ、 ＩＳ、 ７３３ （１
９７ｇ）のＪｊｋｓｃｂｉｋらの方法により調製された
ラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ−１）の培養物がマ
ウスの線維芽細胞（ＭＣ５−５）やウサギ溝膜細胞培養
物に代って使用される。ここで、本発明の化合物それ自
体は、抗炎症剤としては、相対的に不活性であるが、生
体内での加水分解により、活性な抗炎症性化合物が生じ
る。
’ＰｒｏＨｅｓｔ ｉｎ ＤｒｕｇＲｅ＠ｅｓｒｃｈ
″ Ｙｅｔ、 １０． Ｈ＋、 １３９−１９２ （１
９６６）のＣ１ＡＷｉｎｔｅｒを参照） 式（Ｉ）の親化合物と比較すると、式（ｎ）の新規なプ
ロドラッグはＰｒｏｓｌｓｇｌｉｎｄｉｎｓ、 １９
． ５ト５９ （１９８０）のＴ、 Ｊ、 Ｃｇｒｔ７
らの方法を修正して実施された試験においては、アラキ
ドン酸からのプロスタグランジン合成を阻害する能力を
顕著に低下させた。この修正した手順において、Ｐｒｏ
ｓｆＢｌ＊ａｄｉａｓ、 ＩＳ、 ７３３ （１
９７ｇ）のＪｊｋｓｃｂｉｋらの方法により調製された
ラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ−１）の培養物がマ
ウスの線維芽細胞（ＭＣ５−５）やウサギ溝膜細胞培養
物に代って使用される。ここで、本発明の化合物それ自
体は、抗炎症剤としては、相対的に不活性であるが、生
体内での加水分解により、活性な抗炎症性化合物が生じ
る。
式（ｎ）の化合物は、エノール酸ではなく、又、プロド
ラッグが胃を離れた後、加水分解がおこることが知られ
ているため、親であるエノール型のオキシカムの経口投
与によって生じる胃の刺激を有意に減少させる。
ラッグが胃を離れた後、加水分解がおこることが知られ
ているため、親であるエノール型のオキシカムの経口投
与によって生じる胃の刺激を有意に減少させる。
モルベースでは、このプロドラッグは一般に、そのもと
である親化合物と同量かつ同じ頻度で投与される。しか
しながら、その非エノール性により一般には炎症抑制に
必要とされる高用量での投与も可能である。
である親化合物と同量かつ同じ頻度で投与される。しか
しながら、その非エノール性により一般には炎症抑制に
必要とされる高用量での投与も可能である。
一般に、本発明の化合物は、治療対象の体重と状況及び
選択した投与経路に依り、その投与量が必然的に変化す
るが、体重１ｋｇあたり約０．０１■〜１５０■の範囲
の投与量で、経口、非経口、局所経路にて投与される。
選択した投与経路に依り、その投与量が必然的に変化す
るが、体重１ｋｇあたり約０．０１■〜１５０■の範囲
の投与量で、経口、非経口、局所経路にて投与される。
ただし、−日、−人の患者につき約０．５■から約７．
５ｇの範囲の投与量が望ましい。しかじなｐ（ら、この
ような投与が行われる期間、間隔、そして医薬としての
剤型の種類と共に、治療対象となる動物の種類とその各
々の医薬に対する反応により、投与量は変化する。ある
場合には、上記の範囲の下限以下の投与量がより適当で
あるが、別の場合では、もし、いくつかの少量づつの投
与量に分けて、−日中かかって行われるならば、高用量
の投与であっても有害な副作用を生じずにすむかもしれ
ない。
５ｇの範囲の投与量が望ましい。しかじなｐ（ら、この
ような投与が行われる期間、間隔、そして医薬としての
剤型の種類と共に、治療対象となる動物の種類とその各
々の医薬に対する反応により、投与量は変化する。ある
場合には、上記の範囲の下限以下の投与量がより適当で
あるが、別の場合では、もし、いくつかの少量づつの投
与量に分けて、−日中かかって行われるならば、高用量
の投与であっても有害な副作用を生じずにすむかもしれ
ない。
本発明のプロドラッグは、米国特許第４．７６０．０８
６号に記載されている親化合物と同じ方法によって処方
され、同じ経路によって投与される。好ましい投与経路
は経口でありこれにより、この化合物の非エノールの性
質をとりわけ充分に活用できる。
６号に記載されている親化合物と同じ方法によって処方
され、同じ経路によって投与される。好ましい投与経路
は経口でありこれにより、この化合物の非エノールの性
質をとりわけ充分に活用できる。
経口投与の目的では、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、リン酸二カルシウム等の様々な賦形剤を含有する
錠剤を、好ましくはじゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉の
ような澱粉、アルギン酸、そして特定の複合ケイ酸塩等
の種々の成分と、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラ
チン、アラビアゴム等の結合剤と共に使用しつる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、滑石等の滑剤はしばしば錠剤化の目的に大変有用で
ある。類似したタイプの固形組成物は、柔軟なまた堅い
ゼラチンカプセルのフィラーとしても使用しつる。これ
に関して、好ましい物質には、高分子量ポリエチレング
リコール及び乳糖も含まれる。水性懸濁液及び／又は、
エリキシール剤が経口投与に望まれるならば、基本的な
活性成分は、種々の甘味剤もしくはフレーバー、着色物
質もしくは染料と共に用いられ、所望ならば、乳化剤及
び／又は分散剤を、水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンやこれらの混合物等の希釈剤と共に用
いることもできる。
ウム、リン酸二カルシウム等の様々な賦形剤を含有する
錠剤を、好ましくはじゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉の
ような澱粉、アルギン酸、そして特定の複合ケイ酸塩等
の種々の成分と、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラ
チン、アラビアゴム等の結合剤と共に使用しつる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、滑石等の滑剤はしばしば錠剤化の目的に大変有用で
ある。類似したタイプの固形組成物は、柔軟なまた堅い
ゼラチンカプセルのフィラーとしても使用しつる。これ
に関して、好ましい物質には、高分子量ポリエチレング
リコール及び乳糖も含まれる。水性懸濁液及び／又は、
エリキシール剤が経口投与に望まれるならば、基本的な
活性成分は、種々の甘味剤もしくはフレーバー、着色物
質もしくは染料と共に用いられ、所望ならば、乳化剤及
び／又は分散剤を、水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンやこれらの混合物等の希釈剤と共に用
いることもできる。
非経口投与の目的では、ごま油もしくはビーナツツ油又
は水性プロピレングリコール溶液が、上記の対応する水
溶性のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の滅菌水溶
液と同様に、使用しうる。
は水性プロピレングリコール溶液が、上記の対応する水
溶性のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の滅菌水溶
液と同様に、使用しうる。
このような水溶液は適切に緩衝されるべきであり、もし
必要なら、液体希釈剤をまず、充分な食塩水又はグルコ
ースによって等浸透圧（ｉｇｏｌｏｎｉｃ）にする。こ
れらの特別の溶液は、とりわけ静注、筋注、皮下注射の
目的に適当である。さらに、上述の化合物を局所的に投
与することも可能であり、これは、好ましくは、標準製
薬処方に従ってクリーム、軟膏、ゼリー、ペースト、膏
薬等によって達成しうる。
必要なら、液体希釈剤をまず、充分な食塩水又はグルコ
ースによって等浸透圧（ｉｇｏｌｏｎｉｃ）にする。こ
れらの特別の溶液は、とりわけ静注、筋注、皮下注射の
目的に適当である。さらに、上述の化合物を局所的に投
与することも可能であり、これは、好ましくは、標準製
薬処方に従ってクリーム、軟膏、ゼリー、ペースト、膏
薬等によって達成しうる。
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、こ
れら実施例は、本発明の範囲を制限するものではない。
れら実施例は、本発明の範囲を制限するものではない。
それどころか実施例の様々な、他の形での具体化、修正
、等価物への変更等は、本発明の精神及び／又は特許請
求の範囲から逸脱することなく容易になしうるものであ
り、これらも本発明の範囲に包含されるものである。
、等価物への変更等は、本発明の精神及び／又は特許請
求の範囲から逸脱することなく容易になしうるものであ
り、これらも本発明の範囲に包含されるものである。
実施例１
３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−Ｎ［２−（
２−チエニル）−２−フェニルーエテニルコベンゾ［ｂ
ｌチオフェン カーボキサミド （０，２ｇ ＳＯ，４４８ミリモル）を３０ ｍｌの乾
燥塩化メチレンに溶かし、窒素下０℃まで冷却した。ト
リエチルアミン（０，１５６ｍｌ、 １．１２ミリモル
）を加え、反応混合物を０℃で数分間攪拌した。次いで
、多量のホスゲンガスを吹き込んだ。その後、反応混合
物を０℃で約１時間攪拌し、ＴＬＣ分析［ＣＨ，Ｃ１２
／ヘキサン（２： １） ］で出発物質がほとんど完全
に消費され、単一の、より極性の生成物の生成が明らか
となった時点で室温に戻した。反応混合物をさらに２時
間室温で攪拌したのち、過剰のホスゲンを除去するため
に少し暖めた。反応混合物を酢酸エチル（２１１１１ｍ
ｌ）で希釈し、２ Ｎ ＨＣ１（２Ｘ Ｉ（１（ｌ
ｍｌ） 、水（Ｉ Ｘ ｌ［ｌｌｌ ｍｌ）、塩水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で酢酸エチル抽
出物を濃縮すると、総計２１０■の暗黄褐色油状体が得
られ、これをシリカゲルカラムで精製したところ、０．
１７ｇの明褐色の泡状の固形物が得られた。トルエン−
ヘキサンから再結晶すると、異性体の混合物からなる、
オレンジ−褐色の結晶性固体（ｍ、 ｐ、 ２０８−
２１０℃）を与えた。高分解能マススペクトルにおいて
、Ｍ” ＝４７１．０２２５である。Ｃ２３Ｈ１□０３
ＮＳ２Ｆ、としての計算値：４７１．０２１２． Ｉ
ＲＧＫＢ＋ １７００と１７８００１−’実施例２ 実施例１の掲題化合物の異性体 実施例１の出発物質の異性体Ａ及びＢとして同定された
各々の異性体を、反応体として使用して、実施例１の手
順を繰り返した。異性体Ａからの生成物は１８０−１８
２℃で溶解し、異性体Ｂの生成物は２１９−２２１℃で
溶解した。
２−チエニル）−２−フェニルーエテニルコベンゾ［ｂ
ｌチオフェン カーボキサミド （０，２ｇ ＳＯ，４４８ミリモル）を３０ ｍｌの乾
燥塩化メチレンに溶かし、窒素下０℃まで冷却した。ト
リエチルアミン（０，１５６ｍｌ、 １．１２ミリモル
）を加え、反応混合物を０℃で数分間攪拌した。次いで
、多量のホスゲンガスを吹き込んだ。その後、反応混合
物を０℃で約１時間攪拌し、ＴＬＣ分析［ＣＨ，Ｃ１２
／ヘキサン（２： １） ］で出発物質がほとんど完全
に消費され、単一の、より極性の生成物の生成が明らか
となった時点で室温に戻した。反応混合物をさらに２時
間室温で攪拌したのち、過剰のホスゲンを除去するため
に少し暖めた。反応混合物を酢酸エチル（２１１１１ｍ
ｌ）で希釈し、２ Ｎ ＨＣ１（２Ｘ Ｉ（１（ｌ
ｍｌ） 、水（Ｉ Ｘ ｌ［ｌｌｌ ｍｌ）、塩水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で酢酸エチル抽
出物を濃縮すると、総計２１０■の暗黄褐色油状体が得
られ、これをシリカゲルカラムで精製したところ、０．
１７ｇの明褐色の泡状の固形物が得られた。トルエン−
ヘキサンから再結晶すると、異性体の混合物からなる、
オレンジ−褐色の結晶性固体（ｍ、 ｐ、 ２０８−
２１０℃）を与えた。高分解能マススペクトルにおいて
、Ｍ” ＝４７１．０２２５である。Ｃ２３Ｈ１□０３
ＮＳ２Ｆ、としての計算値：４７１．０２１２． Ｉ
ＲＧＫＢ＋ １７００と１７８００１−’実施例２ 実施例１の掲題化合物の異性体 実施例１の出発物質の異性体Ａ及びＢとして同定された
各々の異性体を、反応体として使用して、実施例１の手
順を繰り返した。異性体Ａからの生成物は１８０−１８
２℃で溶解し、異性体Ｂの生成物は２１９−２２１℃で
溶解した。
実施例３
実施例１の手順に従い、必要な変更を加えて同様の方法
で以下に挙げる化合物を調製した。
で以下に挙げる化合物を調製した。
Claims (10)
- （１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘは水素、トリフルオロメチル、フッ素、塩素
、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
フェニル又は２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ＾
１とＲ＾２の各々は、水素、フェニル、置換フェニル（
ここで、置換基は塩素、フッ素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオもしくはヒドロキシである
）、フリル、チエニル、置換チエニル（ここで、置換基
は低級アルキル、塩素もしくはフッ素である）、低級ア
ルキル、塩素、低級アルコキシカルボニル、フリル又は
ピリルである］で示される化合物。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｒ＾１及びＲ＾２の各々は請求項１と同義
である］ で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - （３）Ｘが水素、低級アルキル又はトリフルオロメチル
であり、Ｒ＾１及びＲ＾２の各々が、低級アルキル、フ
ェニル、置換フェニル（ここで、置換基は塩素、フッ素
、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
ある）、チエニル、メチルチエニル、フリル、又はピリ
ルであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合
物。 - （４）Ｘが水素であることを特徴とする請求項１から３
のいずれか一項に記載の化合物。 - （５）Ｘが水素であり、Ｒ＾１及びＲ＾２の各々がフェ
ニルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一
項に記載の化合物。 - （６）Ｘが水素であり、Ｒ＾１がフェニルであり、Ｒ＾
２が２−チエニルであることを特徴とする請求項１〜３
のいずれか一項に記載の化合物。 - （７）Ｘがトリフルオロメチルであることを特徴とする
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 - （８）Ｒ＾１がフェニルであり、Ｒ＾２がフェニル又は
２−チエニルであることを特徴とする請求項７に記載の
化合物。 - （９）哺乳類の体内でシクロオキシゲナーゼ又は５−リ
ポキシゲナーゼ触媒反応により形成された生物学的メデ
ィエーターから発生した哺乳類における疾患の治療方法
において、この治療を必要とする哺乳類に、シクロオキ
シゲナーゼ又は５−リポキシゲナーゼを阻害する量の請
求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を投与するこ
とを特徴とする方法。 - （１０）薬学的に許容されるキャリヤーと、シクロオキ
シゲナーゼ又は５−リポキシゲナーゼを阻害する量の請
求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含有する薬
学的に許容される組成物。
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|---|---|
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| JPH0778063B2 JPH0778063B2 (ja) | 1995-08-23 |
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| US4800211A (en) * | 1986-08-18 | 1989-01-24 | Merck & Co., Inc. | 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors |
-
1989
- 1989-04-06 WO PCT/US1989/001424 patent/WO1990011763A1/en not_active Ceased
- 1989-04-06 US US07/761,735 patent/US5217968A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-04 CA CA002013799A patent/CA2013799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 PT PT93660A patent/PT93660B/pt not_active IP Right Cessation
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- 1990-04-06 JP JP2091972A patent/JPH0778063B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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| IE901240L (en) | 1990-10-06 |
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| PT93660B (pt) | 1997-01-31 |
| US5217968A (en) | 1993-06-08 |
| CA2013799A1 (en) | 1990-10-06 |
| PT93660A (pt) | 1990-11-20 |
| CA2013799C (en) | 1993-12-07 |
| JPH0778063B2 (ja) | 1995-08-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |