JPH0778063B2 - Ｎ―アルケニルベンゾ［ｂチエノ［３，２―ｂオキサジン―２，４―ジオン - Google Patents
Ｎ―アルケニルベンゾ［ｂチエノ［３，２―ｂオキサジン―２，４―ジオンInfo
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- JPH0778063B2 JPH0778063B2 JP2091972A JP9197290A JPH0778063B2 JP H0778063 B2 JPH0778063 B2 JP H0778063B2 JP 2091972 A JP2091972 A JP 2091972A JP 9197290 A JP9197290 A JP 9197290A JP H0778063 B2 JPH0778063 B2 JP H0778063B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、２−エナミド側鎖をもつ、特定の３−ヒドロ
キシベンゾチオフェンのプロドラッグに関するものであ
る。更に詳しくは、シクロオキシゲナーゼと５−リポキ
シゲナーゼの阻害作用を示す、Ｎ−アルケニル−３−ヒ
ドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
の環状プロドラッグ、その医薬組成物及び各種哺乳類の
疾患の治療へのその使用に関するものである。
キシベンゾチオフェンのプロドラッグに関するものであ
る。更に詳しくは、シクロオキシゲナーゼと５−リポキ
シゲナーゼの阻害作用を示す、Ｎ−アルケニル−３−ヒ
ドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
の環状プロドラッグ、その医薬組成物及び各種哺乳類の
疾患の治療へのその使用に関するものである。
1988年７月26日発行の米国特許第4,760,086号には、多
数の式 ［式中、X1−X4、R,及びR1からR4までは、該明細書で定
義されているとおりである］で示されるＮ−アルケニル
−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボ
キサミドが記載されている。この化合物は、シクロオキ
シゲナーゼと５−リポキシゲナーゼの有効な阻害剤であ
るため、炎症、痛み、熱、その他のプロスタグランジン
及びロイコトリエンに関連する疾患の治療に重要である
ことが開示されている。
数の式 ［式中、X1−X4、R,及びR1からR4までは、該明細書で定
義されているとおりである］で示されるＮ−アルケニル
−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボ
キサミドが記載されている。この化合物は、シクロオキ
シゲナーゼと５−リポキシゲナーゼの有効な阻害剤であ
るため、炎症、痛み、熱、その他のプロスタグランジン
及びロイコトリエンに関連する疾患の治療に重要である
ことが開示されている。
1987年４月７日発行の米国特許第4,656,265号には、非
ステロイド系抗炎症剤オキシカムの環状プロドラッグが
記載されている。このプロドラッグにおいては、親オキ
シカムは、生体内で開裂して親化合物に戻る縮合1,3−
オキサジン環系を形成するように化学式に修飾される。
ステロイド系抗炎症剤オキシカムの環状プロドラッグが
記載されている。このプロドラッグにおいては、親オキ
シカムは、生体内で開裂して親化合物に戻る縮合1,3−
オキサジン環系を形成するように化学式に修飾される。
本発明は以下の式（II） ［式中、Ｘは水素、トリフルオロメチル、フッ素、塩
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、フェニル又は2,4−ジフルオロフェニルであり;R1と
R2は、各々、水素、フェニル、置換フェニル（ここで、
置換基は、塩素、フッ素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ又はヒドロキシである）；フリ
ル、チエニル、置換チエチル（ここで、置換基は低級ア
ルキル、塩素又はフッ素である）；低級アルキル、塩
素、低級アルコキシカルボニル；フリル又はピリルであ
る］で示される化合物を提供する。
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、フェニル又は2,4−ジフルオロフェニルであり;R1と
R2は、各々、水素、フェニル、置換フェニル（ここで、
置換基は、塩素、フッ素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ又はヒドロキシである）；フリ
ル、チエニル、置換チエチル（ここで、置換基は低級ア
ルキル、塩素又はフッ素である）；低級アルキル、塩
素、低級アルコキシカルボニル；フリル又はピリルであ
る］で示される化合物を提供する。
式（II）の化合物は、以下の式（Ｉ） ［式中、Ｘ、R1、R2は式（II）と同義である］ で示される化合物の環状プロドラッグである。
式Ｉの化合物は、米国特許第4,760,086号で開示されて
おり、その中に、この化合物はシクロオキシゲナーゼと
５−リポキシゲナーゼの有効な阻害剤であり、炎症、苦
痛、熱、その他のプロスタグランジン及びロイコトリエ
ン関連の疾患治療に有用である旨記載されている。
おり、その中に、この化合物はシクロオキシゲナーゼと
５−リポキシゲナーゼの有効な阻害剤であり、炎症、苦
痛、熱、その他のプロスタグランジン及びロイコトリエ
ン関連の疾患治療に有用である旨記載されている。
式（II）の二重結合上のR1とR2の置換基は、シン、アン
チ、あるいはその両方の混合物でありうる。従って、式
（II）では、置換基R1とR2は、波線によって二重結合に
結合する形で記載されている。この表現は、式（II）の
化合物のあらゆる形の異性体を表わすよう、意図されて
いる。式（II）の化合物の個々の異性体は、必要な式
（Ｉ）の反応体の適切な異性体から出発することにより
調整しうる。あるいは、この異性体は、クロマトグラフ
ィー等の公知の方法によりその混合物から分離されう
る。
チ、あるいはその両方の混合物でありうる。従って、式
（II）では、置換基R1とR2は、波線によって二重結合に
結合する形で記載されている。この表現は、式（II）の
化合物のあらゆる形の異性体を表わすよう、意図されて
いる。式（II）の化合物の個々の異性体は、必要な式
（Ｉ）の反応体の適切な異性体から出発することにより
調整しうる。あるいは、この異性体は、クロマトグラフ
ィー等の公知の方法によりその混合物から分離されう
る。
式（II）の化合物は、式（Ｉ）の親化合物とは異なり、
エノール酸ではないため、その親化合物ほどは、胃への
刺激が少ない。ヒトを含む、哺乳類に式（II）の化合物
を投与すると、いくつかの代謝プロセスによって、親化
合物が放出される。
エノール酸ではないため、その親化合物ほどは、胃への
刺激が少ない。ヒトを含む、哺乳類に式（II）の化合物
を投与すると、いくつかの代謝プロセスによって、親化
合物が放出される。
また本発明には、ヒトを含む哺乳類への投与に適した医
薬組成物が包含される。この組成物は、薬学上許容され
るキャリヤーと、シクロオキシゲナーゼ又は５−リポキ
シゲナーゼ阻害量の式（II）の化合物を含有する。更
に、本発明は、哺乳類の体中でシクロオキシゲナーゼ又
は５−リポキシゲナーゼで触媒される反応により形成さ
れる生物学的メディエーターから生じる疾患を治療する
方法を包含し、この方法はこのような治療を必要とする
哺乳類へ、シクロオキシゲナーゼ又は５−リポキシゲナ
ーゼを阻害する量の式（II）化合物を投与することを含
む。式（II）の化合物は、式（Ｉ）の適切な化合物と、
環化剤とを反応に不活性な溶媒中で、−70℃から＋50℃
の温度で、酸結合剤の存在下に反応させて調整される。
薬組成物が包含される。この組成物は、薬学上許容され
るキャリヤーと、シクロオキシゲナーゼ又は５−リポキ
シゲナーゼ阻害量の式（II）の化合物を含有する。更
に、本発明は、哺乳類の体中でシクロオキシゲナーゼ又
は５−リポキシゲナーゼで触媒される反応により形成さ
れる生物学的メディエーターから生じる疾患を治療する
方法を包含し、この方法はこのような治療を必要とする
哺乳類へ、シクロオキシゲナーゼ又は５−リポキシゲナ
ーゼを阻害する量の式（II）化合物を投与することを含
む。式（II）の化合物は、式（Ｉ）の適切な化合物と、
環化剤とを反応に不活性な溶媒中で、−70℃から＋50℃
の温度で、酸結合剤の存在下に反応させて調整される。
好適な反応に不活性な溶媒、すなわち目的生成物の収率
を減少させるような形で、反応体又は生成物と反応しな
い溶媒とは、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素、エチルエー
テルやイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン
等の非環式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、シクロペンタンやシクロヘキサン等
の環式炭化水素、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、及びジメチルスルホキシドである。こ
の中で好ましい溶媒は、塩化メチレン、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルである。
を減少させるような形で、反応体又は生成物と反応しな
い溶媒とは、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素、エチルエー
テルやイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン
等の非環式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、シクロペンタンやシクロヘキサン等
の環式炭化水素、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、及びジメチルスルホキシドである。こ
の中で好ましい溶媒は、塩化メチレン、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルである。
好適な環化剤には、ホスゲン及び、式Ｙ−COClの化合物
があり、ここで、Ｙは（C1−C4）アルコキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、トリクロロメトキシである。ただ
し、ホスゲンが好ましい環化剤である。
があり、ここで、Ｙは（C1−C4）アルコキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、トリクロロメトキシである。ただ
し、ホスゲンが好ましい環化剤である。
好適な酸結合剤には、反応中に生成する塩化水素と結合
するが、この反応条件下では、試薬Ｙ−COCl又は式
（Ｉ）の化合物と望ましくない副生物を形成しない塩基
性化合物が含まれる。好適な酸結合剤としては、３から
30個の炭素原子をもつトリアルキルアミン、８から30個
の炭素原子をもつジアルキルアリルアミンとアルキルジ
アリルアミン、９から30個の炭素原子をもつアラルキル
ジアルキルアミン、６から25個の炭素原子をもつＮ−ア
ルキルヘテロ環状アミン、あるいはアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩、及びア
ルカリ土類金属の酸化物もしくは水酸化物が例示され
る。このうち、特に好ましい酸結合剤は、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、N,N−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メチルピ
ペリジンである。トリエチルアミンが最も好ましい酸結
合剤である。
するが、この反応条件下では、試薬Ｙ−COCl又は式
（Ｉ）の化合物と望ましくない副生物を形成しない塩基
性化合物が含まれる。好適な酸結合剤としては、３から
30個の炭素原子をもつトリアルキルアミン、８から30個
の炭素原子をもつジアルキルアリルアミンとアルキルジ
アリルアミン、９から30個の炭素原子をもつアラルキル
ジアルキルアミン、６から25個の炭素原子をもつＮ−ア
ルキルヘテロ環状アミン、あるいはアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩、及びア
ルカリ土類金属の酸化物もしくは水酸化物が例示され
る。このうち、特に好ましい酸結合剤は、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、N,N−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メチルピ
ペリジンである。トリエチルアミンが最も好ましい酸結
合剤である。
理論的には、式（II）の望ましい各々の生成物を生成す
るために、環化剤YCOClと式（Ｉ）で示される出発化合
物が等モル量必要とされる。しかしながら、実際には、
反応を完結させ又望ましくない副生物の生成を最小にす
るために、通常、環化剤を過剰に使用する。典型的に
は、約１から10倍モル過剰量を使用すると、良い結果が
でる。反応は、約−70℃から＋50℃の温度で行われる。
好ましくは−10℃から＋25℃で、特に好ましいのは、０
℃から25℃の範囲である。この反応は、一般に四時間以
内で完了する。生成物は当業者に公知の標準的な方法で
単離され精製される。
るために、環化剤YCOClと式（Ｉ）で示される出発化合
物が等モル量必要とされる。しかしながら、実際には、
反応を完結させ又望ましくない副生物の生成を最小にす
るために、通常、環化剤を過剰に使用する。典型的に
は、約１から10倍モル過剰量を使用すると、良い結果が
でる。反応は、約−70℃から＋50℃の温度で行われる。
好ましくは−10℃から＋25℃で、特に好ましいのは、０
℃から25℃の範囲である。この反応は、一般に四時間以
内で完了する。生成物は当業者に公知の標準的な方法で
単離され精製される。
式（Ｉ）の出発物質は、米国特許第4,706,086号に記載
されていると同様に得られる。環化剤と酸結合剤は、市
販されており入手できる。
されていると同様に得られる。環化剤と酸結合剤は、市
販されており入手できる。
本発明の環状プロドラッグは、米国特許第4,706,086号
やその他の文献中に記載されているように、ラットの足
の浮腫試験、ラットのアジュバント誘発関節炎試験、マ
ウスのフェニルベンゾキノン誘発苦痛試験等のモデル試
験における多重（multiple）経口投与による、既知の方
法に従ってその抗炎症作用を評価しうる。（E.Jucker
編,Birkhauser Verlag,Basel,“Progress in Drug Rese
arch"Vol.10,pp.139−192（1966）のC.A.Winterを参
照） 式（Ｉ）の親化合物と比較すると、式（II）の新規なプ
ロドラッグはProstaglandins,19,51−59（1980）のT.J.
Cartyらの方法を修正して実施された試験においては、
アラキドン酸からのプロスタグランジン合成を阻害する
能力を顕著に低下させた。この修正した手順において、
Prostaglandins,16,733（1978）のJakschikらの方法に
より調整されたラット好塩基性白血病細胞（RBL−１）
の培養物がマウスの線維芽細胞（MC5−５）やウサギ滑
膜細胞培養物に代って使用される。ここで、本発明の化
合物それ自体は、抗炎症剤としては、相対的に不活性で
あるが、生体内での加水分解により、活性な抗炎症性化
合物が生じる。
やその他の文献中に記載されているように、ラットの足
の浮腫試験、ラットのアジュバント誘発関節炎試験、マ
ウスのフェニルベンゾキノン誘発苦痛試験等のモデル試
験における多重（multiple）経口投与による、既知の方
法に従ってその抗炎症作用を評価しうる。（E.Jucker
編,Birkhauser Verlag,Basel,“Progress in Drug Rese
arch"Vol.10,pp.139−192（1966）のC.A.Winterを参
照） 式（Ｉ）の親化合物と比較すると、式（II）の新規なプ
ロドラッグはProstaglandins,19,51−59（1980）のT.J.
Cartyらの方法を修正して実施された試験においては、
アラキドン酸からのプロスタグランジン合成を阻害する
能力を顕著に低下させた。この修正した手順において、
Prostaglandins,16,733（1978）のJakschikらの方法に
より調整されたラット好塩基性白血病細胞（RBL−１）
の培養物がマウスの線維芽細胞（MC5−５）やウサギ滑
膜細胞培養物に代って使用される。ここで、本発明の化
合物それ自体は、抗炎症剤としては、相対的に不活性で
あるが、生体内での加水分解により、活性な抗炎症性化
合物が生じる。
式（II）の化合物は、エノール酸ではなく、又、プロド
ラッグが胃を離れた後、加水分解がおこることが知られ
ているため、親であるエノール型のオキシカムの経口投
与によって生じる胃の刺激を有意に減少させる。
ラッグが胃を離れた後、加水分解がおこることが知られ
ているため、親であるエノール型のオキシカムの経口投
与によって生じる胃の刺激を有意に減少させる。
モルベースでは、このプロドラッグは一般に、そのもと
である親化合物と、同量かつ同じ頻度で投与される。し
かしながら、その非エノール性により一般には炎症抑制
に必要とされる高用量での投与も可能である。
である親化合物と、同量かつ同じ頻度で投与される。し
かしながら、その非エノール性により一般には炎症抑制
に必要とされる高用量での投与も可能である。
一般に、本発明の化合物は、治療対象の体重と状況及び
選択した投与経路に依り、その投与量が必然的に変化す
るが、体重1kgあたり約0.01mg〜150mgの範囲の投与量
で、経口、非経口、局所経路にて投与される。ただし、
一日、一人の患者につき約0.5mgから約7.5gの範囲の投
与量が望ましい。しかしながら、このような投与が行わ
れる期間、間隔、そして医薬としての剤型の種類と共
に、治療対象となる動物の種類とその各々の医薬に対す
る反応により、投与量は変化する。ある場合には、上記
の範囲の下限以下の投与量がより適当であるが、別の場
合では、もし、いくつかの少量づつの投与量に分けて、
一日中かかって行われるならば、高用量の投与であって
も有害な副作用を生じずにすむかもしれない。
選択した投与経路に依り、その投与量が必然的に変化す
るが、体重1kgあたり約0.01mg〜150mgの範囲の投与量
で、経口、非経口、局所経路にて投与される。ただし、
一日、一人の患者につき約0.5mgから約7.5gの範囲の投
与量が望ましい。しかしながら、このような投与が行わ
れる期間、間隔、そして医薬としての剤型の種類と共
に、治療対象となる動物の種類とその各々の医薬に対す
る反応により、投与量は変化する。ある場合には、上記
の範囲の下限以下の投与量がより適当であるが、別の場
合では、もし、いくつかの少量づつの投与量に分けて、
一日中かかって行われるならば、高用量の投与であって
も有害な副作用を生じずにすむかもしれない。
本発明のプロドラッグは、米国特許第4,760,086号に記
載されている親化合物と同じ方法によって処方され、同
じ経路によって投与される。好ましい投与経路は経口で
ありこれにより、この化合物の非エノールの性質をとり
わけ充分に活用できる。
載されている親化合物と同じ方法によって処方され、同
じ経路によって投与される。好ましい投与経路は経口で
ありこれにより、この化合物の非エノールの性質をとり
わけ充分に活用できる。
経口投与の目的では、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、リン酸二カルシウム等の様々な賦形剤を含有する
錠剤を、好ましくはじゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉の
ような澱粉、アルギン酸、そして特定の複合ケイ酸塩等
の種々の成分と、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラ
チン、アラビアゴム等の結合剤と共に使用しうる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、滑石等の滑剤はしばしば錠剤化の目的に大変有用で
ある。類似したタイプの固形組成物は、柔軟なまた堅い
ゼラチンカプセルのフィラーとしても使用しうる。これ
に関して、好ましい物質には、高分子量ポリエチレング
リコール及び乳糖も含まれる。水性懸濁液及び／又は、
エリキシール剤が経口投与に望まれるならば、基本的な
活性成分は、種々の甘味剤もしくはフレーバー、着色物
質もしくは染料と共に用いられ、所望ならば、乳化剤及
び／又は分散剤を、水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンやこれらの混合物等の希釈剤と共に用
いることもできる。
ウム、リン酸二カルシウム等の様々な賦形剤を含有する
錠剤を、好ましくはじゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉の
ような澱粉、アルギン酸、そして特定の複合ケイ酸塩等
の種々の成分と、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラ
チン、アラビアゴム等の結合剤と共に使用しうる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、滑石等の滑剤はしばしば錠剤化の目的に大変有用で
ある。類似したタイプの固形組成物は、柔軟なまた堅い
ゼラチンカプセルのフィラーとしても使用しうる。これ
に関して、好ましい物質には、高分子量ポリエチレング
リコール及び乳糖も含まれる。水性懸濁液及び／又は、
エリキシール剤が経口投与に望まれるならば、基本的な
活性成分は、種々の甘味剤もしくはフレーバー、着色物
質もしくは染料と共に用いられ、所望ならば、乳化剤及
び／又は分散剤を、水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンやこれらの混合物等の希釈剤と共に用
いることもできる。
非経口投与の目的では、ごま油もしくはピーナッツ油又
は水性プロピレングリコール溶液が、上記の対応する水
溶性のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の減菌水溶
液と同様に、使用しうる。このような水溶液は適切に緩
衝されるべきであり、もし必要なら、液体希釈剤をま
ず、充分な食塩水又はグルコースによって等浸透圧（is
otonic）にする。これらの特別の溶液は、とりわけ静
注、筋注、皮下注射の目的に適当である。さらに、上述
の化合物を局所的に投与することも可能であり、これ
は、好ましくは、標準製薬処方に従ってクリーム、軟
膏、ゼリー、ペースト、膏薬等によって達成しうる。
は水性プロピレングリコール溶液が、上記の対応する水
溶性のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の減菌水溶
液と同様に、使用しうる。このような水溶液は適切に緩
衝されるべきであり、もし必要なら、液体希釈剤をま
ず、充分な食塩水又はグルコースによって等浸透圧（is
otonic）にする。これらの特別の溶液は、とりわけ静
注、筋注、皮下注射の目的に適当である。さらに、上述
の化合物を局所的に投与することも可能であり、これ
は、好ましくは、標準製薬処方に従ってクリーム、軟
膏、ゼリー、ペースト、膏薬等によって達成しうる。
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、こ
れら実施例は、本発明の範囲を制限するものでない。そ
れどころか実施例の様々な、他の形での具体化、修正、
等価等への変更等は、本発明の精神及び／又は特許請求
の範囲から逸脱することなく容易になしうるものであ
り、これらも本発明の範囲に包含されるものである。
れら実施例は、本発明の範囲を制限するものでない。そ
れどころか実施例の様々な、他の形での具体化、修正、
等価等への変更等は、本発明の精神及び／又は特許請求
の範囲から逸脱することなく容易になしうるものであ
り、これらも本発明の範囲に包含されるものである。
実施例１ Ｎ−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］
−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾ
［ｂ］チエノ［3,2−ｂ］オキサジン−2,4−ジオン ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−［２−
（２−チエニル）−２−フェニル−エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カーボキサミド（0.2g、0.448
ミリモル）を30mlの乾燥塩化メチレンに溶かし、窒素下
０℃まで冷却した。トリエチルアミン（0.156ml、1.12
ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で数分間撹拌し
た。次いで、多量のホスゲンガスを吹き込んだ。その
後、反応混合物を０℃で約１時間撹拌し、TLC分析［CH2
Cl2/ヘキサン（2:1）］で出発物質がほとんど完全に消
費され、単一の、より極性の生成物の生成が明らかとな
った時点で室温に戻した。反応混合物をさらに２時間室
温で撹拌したのち、過剰のホスゲンを除去するために少
し暖めた。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈
し、2N HCl（２×100ml）、水（１×100ml）、塩水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で酢酸エチル抽出物
を濃縮すると、総計210mgの暗黄褐色油状体が得られ、
これをシリカゲルカラムで精製したところ、0.14gの明
褐色の泡状の固体物が得られた。トルエン−ヘキサンか
ら再結晶すると、異性体の混合物からなる、オレンジ−
褐色の結晶性固体（m.p.208−210℃）を与えた。高分解
能マススペクトルにおいて、M+＝471.0225である。C23H
12O3NS2F3としての計算値:471.0212。IR GSBr1700と178
0cm-1。
−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾ
［ｂ］チエノ［3,2−ｂ］オキサジン−2,4−ジオン ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−［２−
（２−チエニル）−２−フェニル−エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カーボキサミド（0.2g、0.448
ミリモル）を30mlの乾燥塩化メチレンに溶かし、窒素下
０℃まで冷却した。トリエチルアミン（0.156ml、1.12
ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で数分間撹拌し
た。次いで、多量のホスゲンガスを吹き込んだ。その
後、反応混合物を０℃で約１時間撹拌し、TLC分析［CH2
Cl2/ヘキサン（2:1）］で出発物質がほとんど完全に消
費され、単一の、より極性の生成物の生成が明らかとな
った時点で室温に戻した。反応混合物をさらに２時間室
温で撹拌したのち、過剰のホスゲンを除去するために少
し暖めた。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈
し、2N HCl（２×100ml）、水（１×100ml）、塩水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で酢酸エチル抽出物
を濃縮すると、総計210mgの暗黄褐色油状体が得られ、
これをシリカゲルカラムで精製したところ、0.14gの明
褐色の泡状の固体物が得られた。トルエン−ヘキサンか
ら再結晶すると、異性体の混合物からなる、オレンジ−
褐色の結晶性固体（m.p.208−210℃）を与えた。高分解
能マススペクトルにおいて、M+＝471.0225である。C23H
12O3NS2F3としての計算値:471.0212。IR GSBr1700と178
0cm-1。
実施例２ 実施例１の掲題化合物の異性体 実施例１の出発物質の異性体Ａ及びＢとして同定された
各々の異性体を、反応体として使用して、実施例１の手
順を繰り返した。異性体Ａからの生成物は180−182℃で
溶解し、異性体Ｂの生成物は219−221℃で溶解した。
各々の異性体を、反応体として使用して、実施例１の手
順を繰り返した。異性体Ａからの生成物は180−182℃で
溶解し、異性体Ｂの生成物は219−221℃で溶解した。
実施例３ 実施例１の手順に従い、必要な変更を加えて同様の方法
で以下に挙げる化合物を調整した。
で以下に挙げる化合物を調整した。
Claims (8)
- 【請求項１】式（II） ［式中、Ｘは水素、トリフルオロメチル、フッ素、塩
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、フェニル又は2,4−ジフルオロフェニルであり、R1
とR2の各々は、水素、フェニル、置換フェニル（ここ
で、置換基は塩素、フッ素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオもしくはヒドロキシである）、
フリル、チエニル、置換チエチル（ここで、置換基は低
級アルキル、塩素もしくはフッ素である）、低級アルキ
ル、塩素、低級アルコキシカルボニル、フリル又はピリ
ルである］で示される化合物。 - 【請求項２】式 ［式中、Ｘ、R1及びR2の各々は請求項１と同義である］ で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】Ｘが水素、低級アルキル又はトリフルオロ
メチルであり、R1及びR2の各々が、低級アルキル、フェ
ニル、置換フェニル（ここで、置換基は塩素、フッ素、
ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシであ
る）、チエニル、メチルチエニル、フリル、又はピリル
であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｘが水素であることを特徴とする請求項１
から３のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘが水素であり、R1及びR2の各々がフェニ
ルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれ一項に
記載の化合物。 - 【請求項６】Ｘが水素であり、R1がフェニルであり、R2
が２−チエニルであることを特徴とする請求項１〜３の
いずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｘがトリフルオロメチルであることを特徴
とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項８】R1がフェニルであり、R2がフェニル又は２
−チエニルであることを特徴とする請求項７に記載の化
合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| WO89/01424 | 1989-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03204882A JPH03204882A (ja) | 1991-09-06 |
| JPH0778063B2 true JPH0778063B2 (ja) | 1995-08-23 |
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|---|---|---|---|
| JP2091972A Expired - Fee Related JPH0778063B2 (ja) | 1989-04-06 | 1990-04-06 | Ｎ―アルケニルベンゾ［ｂチエノ［３，２―ｂオキサジン―２，４―ジオン |
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| JP (1) | JPH0778063B2 (ja) |
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| US4800211A (en) * | 1986-08-18 | 1989-01-24 | Merck & Co., Inc. | 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors |
-
1989
- 1989-04-06 US US07/761,735 patent/US5217968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 WO PCT/US1989/001424 patent/WO1990011763A1/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-04-04 CA CA002013799A patent/CA2013799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 PT PT93660A patent/PT93660B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-06 EP EP90303717A patent/EP0391732A1/en not_active Ceased
- 1990-04-06 IE IE901240A patent/IE901240L/xx unknown
- 1990-04-06 JP JP2091972A patent/JPH0778063B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03204882A (ja) | 1991-09-06 |
| WO1990011763A1 (en) | 1990-10-18 |
| US5217968A (en) | 1993-06-08 |
| EP0391732A1 (en) | 1990-10-10 |
| CA2013799A1 (en) | 1990-10-06 |
| PT93660B (pt) | 1997-01-31 |
| CA2013799C (en) | 1993-12-07 |
| PT93660A (pt) | 1990-11-20 |
| IE901240L (en) | 1990-10-06 |
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|---|---|---|---|
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