JPH03206096A - アザステロイドに１，２二重結合を導入する方法 - Google Patents
アザステロイドに１，２二重結合を導入する方法Info
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- JPH03206096A JPH03206096A JP2304208A JP30420890A JPH03206096A JP H03206096 A JPH03206096 A JP H03206096A JP 2304208 A JP2304208 A JP 2304208A JP 30420890 A JP30420890 A JP 30420890A JP H03206096 A JPH03206096 A JP H03206096A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はアザステロイド、特にｌ７β置換３ーオキソ
ー４−アザステロイドを脱水素してその１．２位に二重
結合を持つ相当する化合物を製造する方法に関する。
ー４−アザステロイドを脱水素してその１．２位に二重
結合を持つ相当する化合物を製造する方法に関する。
従来、アザステロイドは飽和化合物を還流クロロベンゼ
ン下でベンゼンセレニン酸無水物と共に加熱するベンゼ
ンセレニン酸無水物酸化法により脱水素してｌ， ２
位二重結合を導入した。バック・ティー・ジー（Ｂａｃ
ｋ，Ｔ．Ｇ．） ’ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケξストリー（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．） Ｊ（１９８
１年）４６巻、１４４２ベージ；ラスムンセン（Ｒａｓ
ｍｕｓｓｅｎ）等、「ジャーナＪレ２オブ１メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ． Ｍｅｄ， Ｃｈｅｗ．） Ｊ
（１９８６年）２９巻、２２９８ページ。ヘンゼンセレ
ニン酸又はベンゼンセレニン酸無水物を利用してアザス
テロイドを脱水素して相当するΔ１化合物を生戒させる
方法もバック・ティー・ジー「ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーション（
Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）Ｊ （ １
９ ７ ８年）、２７８〜２７９ページにより論じら
れている。更に、スルホキシド除去法が脱水素を達或す
るため用いられた。米国特許第４．３ｎ．５８４号、第
４，２２０，７７５号及び欧州特許願第８５３０１１２
２．９号が参照される。しかしながら、これらの反応は
収率が低く、不純物が高度に生戊ずることが認められて
おり、又この方法は極めて高価且つ極めて有毒なセレニ
ウム触媒の使用を必要とする。
ン下でベンゼンセレニン酸無水物と共に加熱するベンゼ
ンセレニン酸無水物酸化法により脱水素してｌ， ２
位二重結合を導入した。バック・ティー・ジー（Ｂａｃ
ｋ，Ｔ．Ｇ．） ’ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケξストリー（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．） Ｊ（１９８
１年）４６巻、１４４２ベージ；ラスムンセン（Ｒａｓ
ｍｕｓｓｅｎ）等、「ジャーナＪレ２オブ１メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ． Ｍｅｄ， Ｃｈｅｗ．） Ｊ
（１９８６年）２９巻、２２９８ページ。ヘンゼンセレ
ニン酸又はベンゼンセレニン酸無水物を利用してアザス
テロイドを脱水素して相当するΔ１化合物を生戒させる
方法もバック・ティー・ジー「ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーション（
Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）Ｊ （ １
９ ７ ８年）、２７８〜２７９ページにより論じら
れている。更に、スルホキシド除去法が脱水素を達或す
るため用いられた。米国特許第４．３ｎ．５８４号、第
４，２２０，７７５号及び欧州特許願第８５３０１１２
２．９号が参照される。しかしながら、これらの反応は
収率が低く、不純物が高度に生戊ずることが認められて
おり、又この方法は極めて高価且つ極めて有毒なセレニ
ウム触媒の使用を必要とする。
又スルフェネート中間体を含む複雑な５工程の方法によ
り３−オキソー４−アザラクタムを脱水素する方法が知
られている。マグナス（Ｍａｇｎｕｓ）等「ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ４ （Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．） Ｊ （ １ ９ ８
６年）１０８巻、２２１〜２２７ページが参照される。
り３−オキソー４−アザラクタムを脱水素する方法が知
られている。マグナス（Ｍａｇｎｕｓ）等「ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ４ （Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．） Ｊ （ １ ９ ８
６年）１０８巻、２２１〜２２７ページが参照される。
より最近になって、４−アザー３−ケトステロイドのシ
リル化を介するＤＤＱ酸化を含む脱水素法により相当す
るΔ１−ラクタムを得る方法が開発された。バックチャ
リア（ Ｂｈａ ｔ ｔａｃｈａｒｙａ）等「ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティーＪ
（１９８８年）１１０巻、３３１８ページが参照される
。
リル化を介するＤＤＱ酸化を含む脱水素法により相当す
るΔ１−ラクタムを得る方法が開発された。バックチャ
リア（ Ｂｈａ ｔ ｔａｃｈａｒｙａ）等「ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティーＪ
（１９８８年）１１０巻、３３１８ページが参照される
。
本発明の方法はオキサリルクロリドを利用する４工程か
らなる方法により、１７β一置換３−オキソー４−アザ
ステロイドに１，２二重結合を導入する方法を提供する
。本発明は従来の方法の欠点を避けながら広範な種類の
化合物を脱水素する方法を提供する。これらの欠点は低
収率、高価な試薬、望ましくない副生戊物及び有毒なセ
レニウム触媒の使用を含む。
らなる方法により、１７β一置換３−オキソー４−アザ
ステロイドに１，２二重結合を導入する方法を提供する
。本発明は従来の方法の欠点を避けながら広範な種類の
化合物を脱水素する方法を提供する。これらの欠点は低
収率、高価な試薬、望ましくない副生戊物及び有毒なセ
レニウム触媒の使用を含む。
本発明は（ａ）式Ｉ
Ｒ
（式中、Ｒは
（ｉ）炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；
？ｉｉ）水素はヒドロキシ基、カルボン酸又は炭素数１
〜４のアルキルエステルで置換されている炭素数１〜１
２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基； （山）炭素数３〜８のシクロアルキル基；（ｉｖ）フェ
ニル基； （ｖ）ＯＲ’ （Ｒ’ は水素又はアルカリ金属、Ｃ
１〜＋８直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はベンジル基）
； （ｖｉ）ＮＨＲ” Ｒ” （Ｒ”とＲ３は各々独立に
水素；ＣＩ〜，２直鎖又は分岐鎖のアルキル基：ヒドロ
キシ基、カルポン酸又はＣ＋〜，アルキルエステルで置
換された水素を持つＣＩ〜１■直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基；Ｃ３〜，。シクロアルキル基；フェニル基から選
ばれるか、又はＲｚとＲ３はそれらが付着している窒素
と共に酸素と窒素から選ばれる一つまでの他のへテロ原
子を含む５〜６員の飽和環を表す）であり、 Ｒ’ は水素、メチル基、又はエチル基である） の化合物をオキサリルクロリ ドと反 応させて弐 の化合物を生戒させる工程と、 （ｂ） 式Ｈの化合物を臭素と反応させて式 の化合物を生戒させる工程と、 （Ｃ） 弐■の化合物をエチレンジアミンと反応させて式 Ｒ の化合物を生戒させる工程と、 （ｄ） 弐■の化合物をＤＢＮ又はＤＢＵと反応させ
て式Ｉの化合物の１．２位に二重結合を導入する工程と
からなる式Ｉの化合物の１，２位に二重結合を導入する
方法を提供する。
〜４のアルキルエステルで置換されている炭素数１〜１
２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基； （山）炭素数３〜８のシクロアルキル基；（ｉｖ）フェ
ニル基； （ｖ）ＯＲ’ （Ｒ’ は水素又はアルカリ金属、Ｃ
１〜＋８直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はベンジル基）
； （ｖｉ）ＮＨＲ” Ｒ” （Ｒ”とＲ３は各々独立に
水素；ＣＩ〜，２直鎖又は分岐鎖のアルキル基：ヒドロ
キシ基、カルポン酸又はＣ＋〜，アルキルエステルで置
換された水素を持つＣＩ〜１■直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基；Ｃ３〜，。シクロアルキル基；フェニル基から選
ばれるか、又はＲｚとＲ３はそれらが付着している窒素
と共に酸素と窒素から選ばれる一つまでの他のへテロ原
子を含む５〜６員の飽和環を表す）であり、 Ｒ’ は水素、メチル基、又はエチル基である） の化合物をオキサリルクロリ ドと反 応させて弐 の化合物を生戒させる工程と、 （ｂ） 式Ｈの化合物を臭素と反応させて式 の化合物を生戒させる工程と、 （Ｃ） 弐■の化合物をエチレンジアミンと反応させて式 Ｒ の化合物を生戒させる工程と、 （ｄ） 弐■の化合物をＤＢＮ又はＤＢＵと反応させ
て式Ｉの化合物の１．２位に二重結合を導入する工程と
からなる式Ｉの化合物の１，２位に二重結合を導入する
方法を提供する。
本発明の方法により製造する４−アザステロイド化合物
は尋常性座疹、脂漏、女性粗毛症、メールパターン脱毛
症（ｍａｌｅ ｐａｔ−ｔｅｒｎ ａｌｏｐｅｃｉａ）
を含むアンドロゲン性脱毛症、前立腺腫瘍及び良性前立
腺肥大の高アンドロゲン状態を局所又は全身系投与によ
り治療するために有用なテストステロン５α−レダクタ
ーゼ阻害剤である。
は尋常性座疹、脂漏、女性粗毛症、メールパターン脱毛
症（ｍａｌｅ ｐａｔ−ｔｅｒｎ ａｌｏｐｅｃｉａ）
を含むアンドロゲン性脱毛症、前立腺腫瘍及び良性前立
腺肥大の高アンドロゲン状態を局所又は全身系投与によ
り治療するために有用なテストステロン５α−レダクタ
ーゼ阻害剤である。
次の工程図は本発明の方法を示す。
一般に、
本発明の方法においては５α−アザミ
ドと５α−アザメチルエステルの両方がこの３工程１ボ
ット法に適している。２−フロモー５αアザステロイド
のような生或物につながるすべての中間体は水感受性で
あるから、水は反応系から厳しく排除しなければならな
い。ジイソプ口ビルエチルアミン又はビリジンのような
アミン塩基の存在下で塩化メチレン中でオキサリルクロ
リドを５α−アザステロイドと反応させるとビニリデニ
ルオキサゾリジンジオンが生或する。クロロホルムと四
塩化炭素のような他の溶媒を利用することもできる。臭
素化によりビニリデニルオキサゾリジンジオンはジブロ
ｔＡＮサゾリジンジオンに変換され、このものは不安定
であり、溶液中で加温により自然にデヒドロブロム化さ
れてプロモビニリジニルオキサゾリジンジオンを生或す
る。エチレンジア稟ン、Ｎ，Ｎ’ −ジアルキルエチレ
ンジアξン又は２−（メチルアミノ）メタノールをブロ
モビニリジンオキサゾリジンジオンと反応させると化学
的に安定で容易に単離可能な生威物の２＝ブロモー５α
−アザステロイドを生威する。
ット法に適している。２−フロモー５αアザステロイド
のような生或物につながるすべての中間体は水感受性で
あるから、水は反応系から厳しく排除しなければならな
い。ジイソプ口ビルエチルアミン又はビリジンのような
アミン塩基の存在下で塩化メチレン中でオキサリルクロ
リドを５α−アザステロイドと反応させるとビニリデニ
ルオキサゾリジンジオンが生或する。クロロホルムと四
塩化炭素のような他の溶媒を利用することもできる。臭
素化によりビニリデニルオキサゾリジンジオンはジブロ
ｔＡＮサゾリジンジオンに変換され、このものは不安定
であり、溶液中で加温により自然にデヒドロブロム化さ
れてプロモビニリジニルオキサゾリジンジオンを生或す
る。エチレンジア稟ン、Ｎ，Ｎ’ −ジアルキルエチレ
ンジアξン又は２−（メチルアミノ）メタノールをブロ
モビニリジンオキサゾリジンジオンと反応させると化学
的に安定で容易に単離可能な生威物の２＝ブロモー５α
−アザステロイドを生威する。
２−ブロモー５α−アザステロイドのデヒドロブロム化
はＴＨＦ，ＤＭＦ及びＤＭＳＯ中でカリウム・Ｌ−ブト
キシド、ＤＢＮ，ＤＢＵ、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、及びＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ１−テトラメチルエチレ
ンジアミンを使用して実行することができるが、 真Δ
−５α−アザステロイドの収率は使用する出発物質の２
−ブロモ５α−アザステロイド、デヒドロブロム化剤及
び溶媒によりかなり変動する。最良の結果はＤＭＦ中で
２−ブロモー５α−アザアミドをカリウム・Ｌ−ブトキ
シドと共に使用して得られた。この後者のステロイドの
ための実験方法は以下に記述する。全収率は６０％であ
った。
はＴＨＦ，ＤＭＦ及びＤＭＳＯ中でカリウム・Ｌ−ブト
キシド、ＤＢＮ，ＤＢＵ、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、及びＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ１−テトラメチルエチレ
ンジアミンを使用して実行することができるが、 真Δ
−５α−アザステロイドの収率は使用する出発物質の２
−ブロモ５α−アザステロイド、デヒドロブロム化剤及
び溶媒によりかなり変動する。最良の結果はＤＭＦ中で
２−ブロモー５α−アザアミドをカリウム・Ｌ−ブトキ
シドと共に使用して得られた。この後者のステロイドの
ための実験方法は以下に記述する。全収率は６０％であ
った。
次の実施例は本発明を制限するものでなく、本発明を達
戒する方法を例証する役割をすると考えるべきである。
戒する方法を例証する役割をすると考えるべきである。
すべての温度は゜Ｃである。
攪拌機、温度計、窒素導入孔及び蒸溜用コンデンサーを
備えた５００１ｉｄ三首丸底フラスコに５α−アザアミ
ド（１０ｇ、２ ６． ７ ｍｍｏｌ） 、ピリジン（
２６．７ｄ）及び塩化メチレン（３００ｄ）を添加した
。塩化メチレン溶液を大気圧下で１ ０ ０ ｍｆｌの
塩化メチレンが捕集されるまで蒸溜した。反応混合物を
−７０゜Ｃに冷却し、オキサリルクロリド（２． ５
６ ｄ， ２ ９． ４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたっ
て滴下添加した。
備えた５００１ｉｄ三首丸底フラスコに５α−アザアミ
ド（１０ｇ、２ ６． ７ ｍｍｏｌ） 、ピリジン（
２６．７ｄ）及び塩化メチレン（３００ｄ）を添加した
。塩化メチレン溶液を大気圧下で１ ０ ０ ｍｆｌの
塩化メチレンが捕集されるまで蒸溜した。反応混合物を
−７０゜Ｃに冷却し、オキサリルクロリド（２． ５
６ ｄ， ２ ９． ４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたっ
て滴下添加した。
混合物をＯ′Ｃに加温し、この温度で反応が完了し５α
−アザアミドが認められなくなるまで（１％〜３時間）
経過させた。
−アザアミドが認められなくなるまで（１％〜３時間）
経過させた。
ＨＰＬＣ
カラム：Ｄｕｐｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８． ２
５ｃｍＸ４．６ｍｍ 溶媒：６０％ＣＨ，ＣＮ−４０％Ｈ２０（０．１％Ｈ３
ＰＯ．） 流速：１．５ｄ／分 波長：２１０ｎｍ 検出器： Ｋｒａｔｏｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｏｗ
７ ５ ７ ， Ａ Ｖ ＦＳ＝０．０２ リテンションタイム（ＲＴ）： ５α−アザアミド ４．６分ビニリデニルオ
キサゾリジンジオンア ミド ９、１分 ３−ヒドロキシオキサゾリジンジオン アミド ４．９分 エブシロンーカブ口ラクタム（０．２２６ｇ、２ｍｍｏ
ｌ．）を添加し、反応を更に０゜ＣでＡ時間経過させた
。
５ｃｍＸ４．６ｍｍ 溶媒：６０％ＣＨ，ＣＮ−４０％Ｈ２０（０．１％Ｈ３
ＰＯ．） 流速：１．５ｄ／分 波長：２１０ｎｍ 検出器： Ｋｒａｔｏｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｏｗ
７ ５ ７ ， Ａ Ｖ ＦＳ＝０．０２ リテンションタイム（ＲＴ）： ５α−アザアミド ４．６分ビニリデニルオ
キサゾリジンジオンア ミド ９、１分 ３−ヒドロキシオキサゾリジンジオン アミド ４．９分 エブシロンーカブ口ラクタム（０．２２６ｇ、２ｍｍｏ
ｌ．）を添加し、反応を更に０゜ＣでＡ時間経過させた
。
次いで混合物を−７０゜Ｃに冷却し、生の臭素（４．４
８ｇ、２ ８． ０ ｍｍｏｌ ）を添加した。反応を
１５分間経過させ、次いで試料を採取し、ＨＰＬＣでチ
ェックしてすべてのビニリジンオキサゾリジンジオンア
稟ドが消費されたのを確認した。臭素化反応を完了させ
るため必要により更に臭素を少量づつ添加した。
８ｇ、２ ８． ０ ｍｍｏｌ ）を添加した。反応を
１５分間経過させ、次いで試料を採取し、ＨＰＬＣでチ
ェックしてすべてのビニリジンオキサゾリジンジオンア
稟ドが消費されたのを確認した。臭素化反応を完了させ
るため必要により更に臭素を少量づつ添加した。
Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ
上記と同一条件
リテンションタイム：
２−ブロモー３−ヒドロキシオキサゾ
リジンジオンアミド ６．４分、６．７分２−プロモビ
ニリデニルオキサゾリジ ンジオンアξド １３．３分反応混合物をＯ
″Ｃに加温し、すべての２，３ジブロモーオキサブリジ
ンジオンアミドがブロモビニルオキサゾリジンジオンア
ミドに変化されるまで（１８〜２０時間）経過させた。
ニリデニルオキサゾリジ ンジオンアξド １３．３分反応混合物をＯ
″Ｃに加温し、すべての２，３ジブロモーオキサブリジ
ンジオンアミドがブロモビニルオキサゾリジンジオンア
ミドに変化されるまで（１８〜２０時間）経過させた。
混合物を一６５゜Ｃに冷却した後、２−（メチルアミノ
）エタノール（９． ０ ２ ｇ， １ ２ ０．
２ｍｍｏｌ）を反応温度を６０゜Ｃ以下に維持しながら
添加した。
）エタノール（９． ０ ２ ｇ， １ ２ ０．
２ｍｍｏｌ）を反応温度を６０゜Ｃ以下に維持しながら
添加した。
出発物質の完全な消失につきＨＰＬＣにより反応をチェ
ックした。
ックした。
ＨＰＬＣ
上記と同一条件
リテンションタイム：
２−プロモビニリデニルオキサゾリジ
ンジオンアミド １３，３分２−ブロモー
５α−アザアミド ４．７分、５．０分 ブロモビニリジンオキサゾリジンジオンアミドの消失が
完全でない場合、更に２−（メチルアミノ）エタノール
を少ｉＥ（０．２ｇ）ずつ添加した。
５α−アザアミド ４．７分、５．０分 ブロモビニリジンオキサゾリジンジオンアミドの消失が
完全でない場合、更に２−（メチルアミノ）エタノール
を少ｉＥ（０．２ｇ）ずつ添加した。
混合物を室温まで加温し、アミノエタノール中間体付加
物が２−ブロモー５α−アザアξドに変換するまで（２
〜３時間）経過させた。
物が２−ブロモー５α−アザアξドに変換するまで（２
〜３時間）経過させた。
溶液をＯ゜Ｃに冷却し、温度≦５゜Ｃに保存しながら２
０ ０ ｍｌの冷２ＮＨＣｆをゆっくり添加した。添
加後、二層を十分に混合し分離した。有機層を再び２Ｎ
ＨＣｊ２ （２ ０ ０ｍｌ） 、次いで、１０％ブラ
イン（２Ｘ２００ｒＩｄｌ）で洗浄した。塩化メチレン
溶液にアセトニトリル（１００ｉｆ）を添加し、塩化メ
チレンを液量をアセトニトリルの添加により約３５ｄに
維持しながら≦４ ０ ’Ｃで真空下で除いた。
０ ０ ｍｌの冷２ＮＨＣｆをゆっくり添加した。添
加後、二層を十分に混合し分離した。有機層を再び２Ｎ
ＨＣｊ２ （２ ０ ０ｍｌ） 、次いで、１０％ブラ
イン（２Ｘ２００ｒＩｄｌ）で洗浄した。塩化メチレン
溶液にアセトニトリル（１００ｉｆ）を添加し、塩化メ
チレンを液量をアセトニトリルの添加により約３５ｄに
維持しながら≦４ ０ ’Ｃで真空下で除いた。
蒸留液中にもはや塩化メチレンが検出されなくなった時
、液量を更に３５ｄのアセトニトリルに減少させ、混合
物を０゜Ｃに冷却した。水（１０５ｍｌ）を１５分間に
わたってゆっくり添加した。Ｏ゜ＣでＩＩＡ時間経過さ
せた後、固形物を濾過して集め、フィルターケーキを水
（５０ｍ）で洗浄した。
、液量を更に３５ｄのアセトニトリルに減少させ、混合
物を０゜Ｃに冷却した。水（１０５ｍｌ）を１５分間に
わたってゆっくり添加した。Ｏ゜ＣでＩＩＡ時間経過さ
せた後、固形物を濾過して集め、フィルターケーキを水
（５０ｍ）で洗浄した。
フィルターケーキを吸引乾燥して自由流動性の固形物に
し、次いで更に真空下６０゜Ｃで一晩（１４〜１８時間
）乾燥した。収得量は９５．４重量％のＨＰＬＣ純度で
補正して１ ０． ８ ０ ｇ、８５．１％であった。
し、次いで更に真空下６０゜Ｃで一晩（１４〜１８時間
）乾燥した。収得量は９５．４重量％のＨＰＬＣ純度で
補正して１ ０． ８ ０ ｇ、８５．１％であった。
デヒドロブロム化
攪拌機、内部温度計、及び窒素導入孔を備えた２５０ｄ
三首フラスコにカリウム・ｔ−ブトキシド（６．１５ｇ
、５ ４． ８ ｍｍｏｌ ）と２５ｄの乾燥ＤＭＦを
添加した。カリウム・ｔ−ブトキシドを完全に溶解した
後、混合物をＯ″Ｃに冷却し、ＤＭＦ（１２ｍ）中２−
ブロモー５α−アザアミド（４．ＯＯｇ、８． ８ ｍ
ｍｏｌ ）の溶液を温度Ｏ′Ｃに維持しながら滴下添加
した。
三首フラスコにカリウム・ｔ−ブトキシド（６．１５ｇ
、５ ４． ８ ｍｍｏｌ ）と２５ｄの乾燥ＤＭＦを
添加した。カリウム・ｔ−ブトキシドを完全に溶解した
後、混合物をＯ″Ｃに冷却し、ＤＭＦ（１２ｍ）中２−
ブロモー５α−アザアミド（４．ＯＯｇ、８． ８ ｍ
ｍｏｌ ）の溶液を温度Ｏ′Ｃに維持しながら滴下添加
した。
添加が完了した後、反応を更に１０分間経過させ、次い
で温度を５゜Ｃ以下に保ちながら酢酸（５．２雌、９０
ｍｍｏｌ）を滴下添加して反応を停止した。
で温度を５゜Ｃ以下に保ちながら酢酸（５．２雌、９０
ｍｍｏｌ）を滴下添加して反応を停止した。
攪拌している溶液に２００ｄの飽和塩化ナトリウムをゆ
っくり添加した。懸濁液をＯ″Ｃで４時間攪拌し、固形
物を濾過して除き、２ ０ ０ ｍｌの蒸留水で洗浄し
た。粗生戒物を真空下７０゜Ｃで穏やかに窒素パージし
ながら一晩乾燥した。収得量は７８．８％純度で補正し
て３． ２ ９ ｇ、８０．２％であった。
っくり添加した。懸濁液をＯ″Ｃで４時間攪拌し、固形
物を濾過して除き、２ ０ ０ ｍｌの蒸留水で洗浄し
た。粗生戒物を真空下７０゜Ｃで穏やかに窒素パージし
ながら一晩乾燥した。収得量は７８．８％純度で補正し
て３． ２ ９ ｇ、８０．２％であった。
粗ＭＫ９０６を酢酸イソブロビル（１００ｄ）に加熱し
ながら溶解し、液量を減圧下蒸溜により１５ｄに減少さ
せた。懸濁液を０℃で一晩乾燥した。固形物を濾過して
分離し、真空オーブン中で７０″Ｃで乾燥した。収得量
は９５．４％純度で補正して２． １ ６ ｇ、６４．
６％であった。
ながら溶解し、液量を減圧下蒸溜により１５ｄに減少さ
せた。懸濁液を０℃で一晩乾燥した。固形物を濾過して
分離し、真空オーブン中で７０″Ｃで乾燥した。収得量
は９５．４％純度で補正して２． １ ６ ｇ、６４．
６％であった。
上記固形物を再び１０−の酢酸に溶解し、１００ｍｌの
水をゆっくり添加した。生成物が溶液から徐々に結晶化
した。混合物を室温で１０一時間攪拌しながら経過させ
た。濾過し、真空下７０゜Ｃで乾燥して１． ９ ７
ｇの白色結晶ＭＫ９０６を得た。２工程の全収率は９８
．０重量％純度で補正して６０．２％であった。
水をゆっくり添加した。生成物が溶液から徐々に結晶化
した。混合物を室温で１０一時間攪拌しながら経過させ
た。濾過し、真空下７０゜Ｃで乾燥して１． ９ ７
ｇの白色結晶ＭＫ９０６を得た。２工程の全収率は９８
．０重量％純度で補正して６０．２％であった。
ＨＰＬＣ
」二記と同一条件
リテンションタイム：
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（ａ）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは （ｉ）炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基： （ｉｉ）水素はヒドロキシ基、カルボン酸又は炭素数１
〜４のアルキルエステルで置換 されている炭素数１〜１２の直鎖又は分 岐鎖のアルキル基： （ｉｉｉ）炭素数３〜８のシクロアルキル基：（ｉｖ）
フェニル基； （ｖ）ＯＲ＾１（Ｒ＾１は水素又はアルカリ金属、Ｃ＿
１〜＿１＿８直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はベンジル
基）； （ｖｉ）ＮＨＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２とＲ＾３は各々独立
に水素：Ｃ＿１〜＿１＿２直鎖又は分岐鎖のアルキル基
；ヒドロキシ基、カルボン酸又は Ｃ＿１〜＿４アルキルエステルで置換された水素を持つ
Ｃ＿１〜＿１＿２直鎖又は分岐鎖のアルキル基；Ｃ＿３
〜＿１＿０シクロアルキル基；フェニル基から選ばれる
か、又はＲ＾２と Ｒ＾３はそれらが付着している窒素と共に 酸素と窒素から選ばれる一つまでの他の ヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を表 す）であり、 Ｒ＾１は水素、メチル基、又はエチル基で ある）の化合物をオキザリルクロリドと反 応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を生成させる工程と、 （ｂ）式IIの化合物を臭素と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を生成させる工程と、 （ｃ）式IIIの化合物をエチレンジアミンと反応させて
式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を生成させる工程と、 （ｄ）式IVの化合物をＤＢＮ又はＤＢＵと反応させて式
I の化合物の１、２位に二重結合 を導入する工程とからなる式 I の化合物の １、２位に二重結合を導入する方法。 ２、式 I の化合物の Ｒが ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル、 ｉｓｏ−ブチル、 ｓｅｃ−ブチル、又は フェニルであり、Ｒ＾１がＨ である請求項１記載の方法。 ３、ＲはＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基、及びＲ＾１はＨで
ある請求項２記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| US07/434,663 US5021575A (en) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
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| JPH0651718B2 JPH0651718B2 (ja) | 1994-07-06 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0651718B2 (ja) |
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| JPH05255383A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Merck & Co Inc | ５α−レダクターゼ阻害剤である、１７β−Ｎ−置換アダマンチル／ノルボルナニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン及びアンドロスタン−３−オン |
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| KR20030029947A (ko) | 2000-09-07 | 2003-04-16 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 17-β-(엔-티-부틸카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 신규의다형태 및 그 제조방법 |
| SK2732003A3 (en) * | 2000-09-07 | 2004-01-08 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic form of 17-beta-(N-ter.butyl carbamoyl)-4-aza- 5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
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