JPH0651718B2 - アザステロイドに１，２二重結合を導入する方法 - Google Patents
アザステロイドに１，２二重結合を導入する方法Info
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- JPH0651718B2 JPH0651718B2 JP2304208A JP30420890A JPH0651718B2 JP H0651718 B2 JPH0651718 B2 JP H0651718B2 JP 2304208 A JP2304208 A JP 2304208A JP 30420890 A JP30420890 A JP 30420890A JP H0651718 B2 JPH0651718 B2 JP H0651718B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明はアザステロイド、特に１７β置換３−オキソ
−４−アザステロイドを脱水素してその１，２位に二重
結合を持つ相当する化合物を製造する方法に関する。
−４−アザステロイドを脱水素してその１，２位に二重
結合を持つ相当する化合物を製造する方法に関する。
従来、アザステロイドは飽和化合物を還流クロロベンゼ
ン下でベンゼンセレニン酸無水物と共に加熱するベンゼ
ンセレニン酸無水物酸化法により脱水素して１，２位二
重結合を導入した。バック・ティー・ジー（Back,T.
G.）「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）」（１９８１年）４６巻、１４４２ペ
ージ；ラスムッセン（Rasmussen）等、「ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）」
（１９８６年）２９巻、２２９８ページ。ベンゼンセレ
ニン酸又はベンゼンセレニン酸無水物を利用してアザス
テロイドを脱水素して相当するΔ１化合物を生成させる
方法もバック・ティー・ジー「ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーション
（J.C.S.Chem.Comm.）」（１９７８年）、２７８〜２７
９ページにより論じられている。更に、スルホキシド除
去法が脱水素を達成するため用いられた。米国特許第4,
377,584号、第4,220,775号及び欧州特許願第85301122.9
号が参照される。しかしながら、これらの反応は収率が
低く、不純物が高度に生成することが認められており、
又この方法は極めて高価且つ極めて有毒なセレニウム触
媒の作用を必要とする。
ン下でベンゼンセレニン酸無水物と共に加熱するベンゼ
ンセレニン酸無水物酸化法により脱水素して１，２位二
重結合を導入した。バック・ティー・ジー（Back,T.
G.）「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）」（１９８１年）４６巻、１４４２ペ
ージ；ラスムッセン（Rasmussen）等、「ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）」
（１９８６年）２９巻、２２９８ページ。ベンゼンセレ
ニン酸又はベンゼンセレニン酸無水物を利用してアザス
テロイドを脱水素して相当するΔ１化合物を生成させる
方法もバック・ティー・ジー「ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーション
（J.C.S.Chem.Comm.）」（１９７８年）、２７８〜２７
９ページにより論じられている。更に、スルホキシド除
去法が脱水素を達成するため用いられた。米国特許第4,
377,584号、第4,220,775号及び欧州特許願第85301122.9
号が参照される。しかしながら、これらの反応は収率が
低く、不純物が高度に生成することが認められており、
又この方法は極めて高価且つ極めて有毒なセレニウム触
媒の作用を必要とする。
又スルフェネート中間体を含む複雑な５工程の方法によ
り３−オキソ−４−アザラクタムを脱水素する方法が知
られている。マグナス（Magnus）等「ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.So
c.）」（１９８６年）１０８巻、２２１〜２２７ページ
が参照される。より最近になって、４−アザ−３−ケト
ステロイドのシリル化を介するＤＤＱ酸化を含む脱水素
法により相当するΔ１−ラクタムを得る方法が開発され
た。バッタチャリア（Bhattacharya）等「ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」（１９８
８年）１１０巻、３３１８ページが参照される。
り３−オキソ−４−アザラクタムを脱水素する方法が知
られている。マグナス（Magnus）等「ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.So
c.）」（１９８６年）１０８巻、２２１〜２２７ページ
が参照される。より最近になって、４−アザ−３−ケト
ステロイドのシリル化を介するＤＤＱ酸化を含む脱水素
法により相当するΔ１−ラクタムを得る方法が開発され
た。バッタチャリア（Bhattacharya）等「ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」（１９８
８年）１１０巻、３３１８ページが参照される。
本発明の方法はオキサリルクロリドを利用する４工程か
らなる方法により、１７β−置換３−オキソ−アザステ
ロイドに１，２二重結合を導入する方法を提供する。本
発明は従来の方法の欠点を避けながら広範な種類の化合
物を脱水素する方法を提供する。これらの欠点は低収
率、高価な試薬、望ましくない副生成物及び有毒なセレ
ニウム触媒の使用を含む。
らなる方法により、１７β−置換３−オキソ−アザステ
ロイドに１，２二重結合を導入する方法を提供する。本
発明は従来の方法の欠点を避けながら広範な種類の化合
物を脱水素する方法を提供する。これらの欠点は低収
率、高価な試薬、望ましくない副生成物及び有毒なセレ
ニウム触媒の使用を含む。
本発明は(a)式Ｉ （式中、Ｒは (i)炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基； (ii)水素はヒドロキシ基、カルボン酸又は炭素数１〜４
のアルキルエステルで置換されている炭素数１〜１２の
直鎖又は分岐鎖のアルキル基； (iii)炭素数３〜６のシクロアルキル基； (iv)フェニル基； (v)ＯＲ１（Ｒ１は水素又はアルカリ金属、Ｃ１〜18直
鎖又は分岐鎖のアルキル基又はベンジル基）； (vi)ＮＨＲ２Ｒ３（Ｒ２とＲ３は各々独立に水素；Ｃ１
〜12直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ヒドロキシ基；カル
ボン酸又はＣ１〜４アルキルエステルで置換された水素
を持つＣ１〜12直鎖又は分岐鎖のアルキル基；Ｃ３〜10
シクロアルキル基；フェニル基から選ばれるか、又はＲ
２とＲ３はそれらが付着している窒素と共に酸素と窒素
から選ばれる一つまでの他のヘテロ原子を含む５〜６員
の飽和環を表す）であり、 Ｒ１は水素、メチル基、又はエチル基である）の化合物
をオキサリルクロリドと反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (b)式IIの化合物を臭素と反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (c)式IIIの化合物をエチレンジアミンと反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (d)式IVの化合物をＤＢＮ（１．５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エン）又はＤＢＵ（１．８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）と
反応させて式Ｉの化合物の１，２位に二重結合を導入す
る工程とからなる式Ｉの化合物の１，２位に二重結合を
導入する方法を提供する。
のアルキルエステルで置換されている炭素数１〜１２の
直鎖又は分岐鎖のアルキル基； (iii)炭素数３〜６のシクロアルキル基； (iv)フェニル基； (v)ＯＲ１（Ｒ１は水素又はアルカリ金属、Ｃ１〜18直
鎖又は分岐鎖のアルキル基又はベンジル基）； (vi)ＮＨＲ２Ｒ３（Ｒ２とＲ３は各々独立に水素；Ｃ１
〜12直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ヒドロキシ基；カル
ボン酸又はＣ１〜４アルキルエステルで置換された水素
を持つＣ１〜12直鎖又は分岐鎖のアルキル基；Ｃ３〜10
シクロアルキル基；フェニル基から選ばれるか、又はＲ
２とＲ３はそれらが付着している窒素と共に酸素と窒素
から選ばれる一つまでの他のヘテロ原子を含む５〜６員
の飽和環を表す）であり、 Ｒ１は水素、メチル基、又はエチル基である）の化合物
をオキサリルクロリドと反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (b)式IIの化合物を臭素と反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (c)式IIIの化合物をエチレンジアミンと反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (d)式IVの化合物をＤＢＮ（１．５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エン）又はＤＢＵ（１．８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）と
反応させて式Ｉの化合物の１，２位に二重結合を導入す
る工程とからなる式Ｉの化合物の１，２位に二重結合を
導入する方法を提供する。
本発明の方法により製造する４−アザステロイド化合物
は尋常性座瘡、脂漏、女性粗毛症、メールパターン脱毛
症（male pat-tern alopecia）を含むアンドロゲン性脱
毛症、前立腺腫瘍及び良性前立腺肥大の高アンドロゲン
状態を局所又は全身系投与により治療するために有用な
テストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤である。
は尋常性座瘡、脂漏、女性粗毛症、メールパターン脱毛
症（male pat-tern alopecia）を含むアンドロゲン性脱
毛症、前立腺腫瘍及び良性前立腺肥大の高アンドロゲン
状態を局所又は全身系投与により治療するために有用な
テストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤である。
次の工程図は本発明の方法を示す。
一般に、本発明の方法においては５α−アザミドと５α
−アザメチルエステルの両方がこの３工程１ポット法に
適している。２−ブロモ−５α−アザステロイドのよう
な生成物につながるすべての中間体は水感受性であるか
ら、水は反応系から厳しく排除しなければならない。ジ
イソプロピルエチルアミン又はピリジンのようなアミン
塩基の存在下で塩化メチレン中でオキサリルクロリドを
５α−アザステロイドと反応させるとビニリデニルオキ
サゾリジンジオンが生成する。クロロホルムと四塩化炭
素のような他の溶媒を利用することもできる。臭素化に
よりビニリデニルオキサゾリジンジオンはジブロモオキ
サゾリジンジオンに交換され、このものは不安定であ
り、溶液中で加温により自然にデヒドロブロム化されて
ブロモビニリデニルオキサゾリジンジオンを生成する。
エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ１−ジアルキルエチレンジア
ミン又は２−（メチルアミノ）メタノールをブロモビニ
リデニルオキサゾリジンジオンと反応させると化学的に
安定で容易に単離可能な生成物の２−ブロモ−５α−ア
ザステロイドを生成する。
−アザメチルエステルの両方がこの３工程１ポット法に
適している。２−ブロモ−５α−アザステロイドのよう
な生成物につながるすべての中間体は水感受性であるか
ら、水は反応系から厳しく排除しなければならない。ジ
イソプロピルエチルアミン又はピリジンのようなアミン
塩基の存在下で塩化メチレン中でオキサリルクロリドを
５α−アザステロイドと反応させるとビニリデニルオキ
サゾリジンジオンが生成する。クロロホルムと四塩化炭
素のような他の溶媒を利用することもできる。臭素化に
よりビニリデニルオキサゾリジンジオンはジブロモオキ
サゾリジンジオンに交換され、このものは不安定であ
り、溶液中で加温により自然にデヒドロブロム化されて
ブロモビニリデニルオキサゾリジンジオンを生成する。
エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ１−ジアルキルエチレンジア
ミン又は２−（メチルアミノ）メタノールをブロモビニ
リデニルオキサゾリジンジオンと反応させると化学的に
安定で容易に単離可能な生成物の２−ブロモ−５α−ア
ザステロイドを生成する。
２−ブロモ−５α−アザステロイドのデヒドロブロム化
はＴＨＦ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ中でカリウム・ｔ−ブト
キシド、ＤＢＮ、ＤＢＵ、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、及びＮ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルエチ
レンジアミンを使用して実行することができるが、１Δ
−５α−アザステロイドの収率は使用する出発物質の２
−ブロモ−５α−アザステロイド、デヒドロブロム化剤
及び溶媒によりかなり変動する。最良の結果はＤＭＦ中
で２−ブロモ−５α−アザアミドをカリウム・ｔ−ブト
キシドと共に使用して得られた。この後者のステロイド
のための実験方法は以下に記述する。全収率６０％であ
った。
はＴＨＦ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ中でカリウム・ｔ−ブト
キシド、ＤＢＮ、ＤＢＵ、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、及びＮ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルエチ
レンジアミンを使用して実行することができるが、１Δ
−５α−アザステロイドの収率は使用する出発物質の２
−ブロモ−５α−アザステロイド、デヒドロブロム化剤
及び溶媒によりかなり変動する。最良の結果はＤＭＦ中
で２−ブロモ−５α−アザアミドをカリウム・ｔ−ブト
キシドと共に使用して得られた。この後者のステロイド
のための実験方法は以下に記述する。全収率６０％であ
った。
次の実施例は本発明を制限するものでなく、本発明を達
成する方法を例証する役割をすると考えるべきである。
すべての温度は℃である。
成する方法を例証する役割をすると考えるべきである。
すべての温度は℃である。
実施例１ オキサリル化／ブロム化／脱オキサリル化 攪拌機、温度計、窒素導入孔及び蒸溜用コンデンサーを
備えた５００ｍ三首丸底フラスコに５α−アザアミド
（１０ｇ、２６．７mmol）、ピリジン（２６．７ｍ）
及び塩化メチレン（３００ｍ）を添加した。塩化メチ
レン溶液を大気圧下で１００ｍの塩化メチレンが捕集
されるまで蒸溜した。反応混合物を−７０℃に冷却し、
オキサリルクロリド（２．５６ｍ、２９．４mmol）を
１０分間にわたって滴下添加した。
備えた５００ｍ三首丸底フラスコに５α−アザアミド
（１０ｇ、２６．７mmol）、ピリジン（２６．７ｍ）
及び塩化メチレン（３００ｍ）を添加した。塩化メチ
レン溶液を大気圧下で１００ｍの塩化メチレンが捕集
されるまで蒸溜した。反応混合物を−７０℃に冷却し、
オキサリルクロリド（２．５６ｍ、２９．４mmol）を
１０分間にわたって滴下添加した。
混合物を０℃に加温し、この温度で反応が完了し５α−
アザアミドが認められなくなるまで （１1/2〜３時間）経過させた。
アザアミドが認められなくなるまで （１1/2〜３時間）経過させた。
ＨＰＬＣ カラム：Dupont ZobaxＣ−８，２５cm×４．６mm 溶媒：６０％ＣＨ３ＣＮ−４０％Ｈ２０（０．１％Ｈ３
ＰＯ４） 流速：１．５ｍ／分 波長：２１０ｎｍ 検出器：Kratos Spectroflow７５７，ＡＶＦＳ＝０．０
２ リテンションタイム（ＲＴ）： ５α−アザアミド ４．６分 ビニリデニルオキサゾリジンジオンアミド ９．１分 ３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンアミド ４．９分 エプシロン−カプロラクタム（０．２２６ｇ、２mmol）
を添加し、反応を更に０℃で1/2時間経過させた。
ＰＯ４） 流速：１．５ｍ／分 波長：２１０ｎｍ 検出器：Kratos Spectroflow７５７，ＡＶＦＳ＝０．０
２ リテンションタイム（ＲＴ）： ５α−アザアミド ４．６分 ビニリデニルオキサゾリジンジオンアミド ９．１分 ３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンアミド ４．９分 エプシロン−カプロラクタム（０．２２６ｇ、２mmol）
を添加し、反応を更に０℃で1/2時間経過させた。
対で混合物を−７０℃に冷却し、生の臭素（４．４８
ｇ、２８．０mmol）を添加した。反応を１５分間経過さ
せ、次いで試料を採取し、ＨＰＬＣでチェックしてすべ
てのビニリジンオキサゾリジンジオンアミドが消費され
たのを確認した。臭素化反応を完了させるため必要によ
り更に臭素を少量づつ添加した。
ｇ、２８．０mmol）を添加した。反応を１５分間経過さ
せ、次いで試料を採取し、ＨＰＬＣでチェックしてすべ
てのビニリジンオキサゾリジンジオンアミドが消費され
たのを確認した。臭素化反応を完了させるため必要によ
り更に臭素を少量づつ添加した。
ＨＰＬＣ 上記と同一条件 リテンションタイム： ２−ブロモ−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンアミ
ド６．４分、６．７分 ２−ブロモビニリデニルオキサゾリジンジオンアミド
１３．３分 反応混合物を０℃に加温し、すべての２，３−ジブロモ
−オキサゾリジンジオンアミドがブロモビニルオキサゾ
リジンジオンアミドに変化されるまで（１８〜２０時
間）経過させた。混合物を一６５℃で冷却した後、２−
（メチルアミノ）エタノール（９．０２ｇ、１２０．２
mmol）を反応温度を−６０℃以下に維持しながら添加し
た。
ド６．４分、６．７分 ２−ブロモビニリデニルオキサゾリジンジオンアミド
１３．３分 反応混合物を０℃に加温し、すべての２，３−ジブロモ
−オキサゾリジンジオンアミドがブロモビニルオキサゾ
リジンジオンアミドに変化されるまで（１８〜２０時
間）経過させた。混合物を一６５℃で冷却した後、２−
（メチルアミノ）エタノール（９．０２ｇ、１２０．２
mmol）を反応温度を−６０℃以下に維持しながら添加し
た。
出発物質の完全な消失につきＨＰＬＣにより反応をチェ
ックした。
ックした。
ＨＰＬＣ 上記と同一条件 リテンションタイム： ２−ブロモビニリデニルオキサゾリジンジオンアミド
１３．３分 ２−ブロモ−５α−アザアミド ４．７分、
５．０分 ブロモビニリデニルオキサゾリジンジオンアミドの消失
が完全でない場合、更に２−（メチルアミノ）エタノー
ルを少量（０．２ｇ）ずつ添加した。
１３．３分 ２−ブロモ−５α−アザアミド ４．７分、
５．０分 ブロモビニリデニルオキサゾリジンジオンアミドの消失
が完全でない場合、更に２−（メチルアミノ）エタノー
ルを少量（０．２ｇ）ずつ添加した。
混合物を室温まで加温し、アミンエタノール中間体付加
物が２−ブロモ−５α−アザアミドに変換するまで（２
〜３時間）経過させた。
物が２−ブロモ−５α−アザアミドに変換するまで（２
〜３時間）経過させた。
溶液を０℃に冷却し、温度≦５℃に存在しながら２００
ｍの冷２N HＣをゆっくり添加した。添加後、二層
を十分に混合した分離した。有機層を再び２N HＣ
（２００ｍ）、次いで、１０％ブライン（２×２００
ｍ）で洗浄した。塩化メチレン溶液にアセトニトリル
（１００ｍ）を添加し、塩化メチレンを液量をアセト
ニトリルの添加により約３５ｍに維持しながら≦４０
℃で真空下で除いた。
ｍの冷２N HＣをゆっくり添加した。添加後、二層
を十分に混合した分離した。有機層を再び２N HＣ
（２００ｍ）、次いで、１０％ブライン（２×２００
ｍ）で洗浄した。塩化メチレン溶液にアセトニトリル
（１００ｍ）を添加し、塩化メチレンを液量をアセト
ニトリルの添加により約３５ｍに維持しながら≦４０
℃で真空下で除いた。
蒸溜液中にもはや塩化メチレンが検出されなくなった
時、液量をさらに３５ｍのアセトニトリルに減少さ
せ、混合物を０℃に冷却した。水（１０５ｍ）を１５
分間にわたってゆっくり添加した。０℃で１1/2時間経
過させた後、固形物を濾過して集め、フィルターケーキ
を水（５０ｍ）で洗浄した。
時、液量をさらに３５ｍのアセトニトリルに減少さ
せ、混合物を０℃に冷却した。水（１０５ｍ）を１５
分間にわたってゆっくり添加した。０℃で１1/2時間経
過させた後、固形物を濾過して集め、フィルターケーキ
を水（５０ｍ）で洗浄した。
フィルターケーキを吸引乾燥して自由流動性の固形物に
し、次いで更に真空下６０℃で一晩（１４〜１８時間）
乾燥した。収得量は９５．４重量％のＨＰＬＣ純度で補
正して１０．８０ｇ、８５．１％であった。
し、次いで更に真空下６０℃で一晩（１４〜１８時間）
乾燥した。収得量は９５．４重量％のＨＰＬＣ純度で補
正して１０．８０ｇ、８５．１％であった。
デヒドロブロム化 攪拌機、内部温度計、及び窒素導入孔を備えた２５０ｍ
三首フラスコにカリウム・ｔ−ブトキシド（６．１５
ｇ、５４．８mmol）と２５ｍの乾燥ＤＭＦを添加し
た。カリウム・ｔ−ブトキシドを完全に溶解した後、混
合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１２ｍ）中２−ブロモ
−５α−アザアミド（４．００ｇ，８．８mmol）の溶液
を温度０℃に維持しながら滴下添加した。
三首フラスコにカリウム・ｔ−ブトキシド（６．１５
ｇ、５４．８mmol）と２５ｍの乾燥ＤＭＦを添加し
た。カリウム・ｔ−ブトキシドを完全に溶解した後、混
合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１２ｍ）中２−ブロモ
−５α−アザアミド（４．００ｇ，８．８mmol）の溶液
を温度０℃に維持しながら滴下添加した。
添加が完了した後、反応を更に１０分間経過させ、次い
で温度を５℃以下に保ちながら酢酸（５．２ｍ、９０
mmol）を滴下添加して反応を停止した。攪拌している溶
液に２００ｍの飽和塩化ナトリウムをゆっくり添加し
た。懸濁液を０℃で４時間攪拌し、固形物を濾過して除
き、２００ｍの蒸留水で洗浄した。粗生成物を真空下
７０℃で穏やかに窒素パージしながら一晩乾燥した。収
得量は７８．８％純度で補正して３．２９ｇ、８０．２
％であった。
で温度を５℃以下に保ちながら酢酸（５．２ｍ、９０
mmol）を滴下添加して反応を停止した。攪拌している溶
液に２００ｍの飽和塩化ナトリウムをゆっくり添加し
た。懸濁液を０℃で４時間攪拌し、固形物を濾過して除
き、２００ｍの蒸留水で洗浄した。粗生成物を真空下
７０℃で穏やかに窒素パージしながら一晩乾燥した。収
得量は７８．８％純度で補正して３．２９ｇ、８０．２
％であった。
粗ＭＫ９０６を酢酸イソプロピル（１００ｍ）に加熱
しながら溶解し、液量を減圧下蒸溜により１５ｍに減
少させた。懸濁液を０℃で一晩乾燥した。固形物を濾過
して分離し、真空オーブン中で７０℃で乾燥した。収得
量は９５．４％純度で補正して２．１６ｇ、６４．６％
であった。
しながら溶解し、液量を減圧下蒸溜により１５ｍに減
少させた。懸濁液を０℃で一晩乾燥した。固形物を濾過
して分離し、真空オーブン中で７０℃で乾燥した。収得
量は９５．４％純度で補正して２．１６ｇ、６４．６％
であった。
上記固形物を再び１０ｍの酢酸に溶解し、１００ｍ
の水をゆっくり添加した。生成物が溶液から徐々に結晶
化した。混合物を室温で１０時間攪拌しながら経過させ
た。濾過し、真空下７０℃で乾燥して１．９７ｇの白色
結晶ＭＫ９０６を得た。２工程の全収率は９８．０重量
％純度で補正して６０．２％であった。
の水をゆっくり添加した。生成物が溶液から徐々に結晶
化した。混合物を室温で１０時間攪拌しながら経過させ
た。濾過し、真空下７０℃で乾燥して１．９７ｇの白色
結晶ＭＫ９０６を得た。２工程の全収率は９８．０重量
％純度で補正して６０．２％であった。
ＨＰＬＣ 上記と同一条件 リテンションタイム： ＭＫ９０６ ４．２５分
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード エフ．シユーマン アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，ウイロウ グロ ーヴ ロード 915 (72)発明者 レオナルド エム．ウエインストツク アメリカ合衆国，08502 ニユージヤーシ イ，ベル ミード，ニツカーボツカー ド ライヴ 54
Claims (3)
- 【請求項１】(a)式Ｉ （式中、Ｒは (i)炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基； (ii)水素はヒドロキシ基、カルボン酸又は炭素数１〜４
のアルキルエステルで置換されている炭素数１〜１２の
直鎖又は分岐鎖のアルキル基； (iii)炭素数３〜６のシクロアルキル基； (iv)フェニル基； (v)ＯＲ１（Ｒ１は水素又はアルカリ金属、Ｃ１〜18直
鎖又は分岐鎖のアルキル基又はベンジル基）； (vi)ＮＨＲ２Ｒ３（Ｒ２とＲ３は各々独立に水素；Ｃ１
〜12直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ヒドロキシ基；カル
ボン酸又はＣ１〜４アルキルエステルで置換された水素
を持つＣ１〜12直鎖又は分岐鎖のアルキル基；Ｃ３〜10
シクロアルキル基；フェニル基から選ばれるか、又はＲ
２とＲ３はそれらが付着している窒素と共に酸素と窒素
から選ばれる一つまでの他のヘテロ原子を含む５〜６員
の飽和環を表す）であり、 Ｒ１は水素、メチル基、又はエチル基である）の化合物
をオキサリルクロリドと反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (b)式IIの化合物を臭素と反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (c)式IIIの化合物をエチレンジアミンと反応させて式 の化合物を生成させる工程と、 (d)式IVの化合物をＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エン）又はＤＢＵ（１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）と
反応させて式Ｉの化合物の１，２位に二重結合を導入す
る工程とからなる式Ｉの化合物の１，２位に二重結合を
導入する方法。 - 【請求項２】式Ｉの化合物の Ｒが ＮＨ−tert−ブチル、 iso−ブチル、 sec−ブチル、又は フェニルであり、及び Ｒ１がＨ である請求項１記載の方法。
- 【請求項３】ＲはＮＨ−tert−ブチル基、及びＲ１はＨ
である請求項２記載の方法。
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