JPH03209364A

JPH03209364A - １―（４―アミノフェニル）―２―ピペリジノプロパノン誘導体、製造方法、および治療学における用途

Info

Publication number: JPH03209364A
Application number: JP2290950A
Authority: JP
Inventors: Louis Lafon; ルイ　ラフォン
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-30
Publication date: 1991-09-12
Also published as: DE69007422T2; EP0426562B1; ES2062457T3; FR2653767A1; FR2653767B1; ATE102924T1; DE69007422D1; DK0426562T3; CA2028764A1; US5128349A; EP0426562A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔序　論〕本発明は、１−（４−アミノフェニル）−２ービベリジ
ノプロパノン誘導体に関する。それはまた、これらの生
底物の製造方法、および心臓血管分野における治療学の
それらの用途に関する。

〔従来技術〕

ＥＰ−Ａ−０　１３８　７１４において、下記式Ｃ弐中
、特に、一緒に考えられるＲ，およびＲ２は、それらが
結合される窒素原子とともに、（ｉ）特にＮ．０、およ
びＳから選ばれる第２の複素一原子を含む、および（ｉ
ｉ）Ｉ換される、ことができる５〜７員のＮ一複素環式
基を形成してもよく、前記複素環式基ＮＲＩＲｇは、特
に、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ビベリ
ジノ、ヘキサメチレンイ短ノ、ビペラジノ、４−メチル
ピベラジノ、４−（β−ヒドロキシエチル）一ビベラジ
ノ、４−フエニルピペラジノ、および４−（ｐクロルフ
ェニル）一ビペラジノ基からなる群から選ばれ；ＸはＣ
Ｂ３ＣＯＮＨであり、同一でももしくは異なってもよい
ＹおよびＺは各々水素もしくはハロゲン原子を表す。）のｌ一（アセチルアミノフェニル）−２−アミノプロパ
ノン誘導体が記述された。

これらの化合物は、中枢（ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏ
ｕｓｓｙｓ　ｔｅｍ）の非一抑制剤として記述された。

ＥＰ−Ａ−０　１７４　２４２において、下記式Ｔｏ２（式中、特に、ＸはＮＨｚであり、同一でももしくは異
なってもよいＹおよびＺは、水素もしくはノ＼ロゲン原
子を表し、一緒に考えられるＲ１およびＲ２は、それら
が結合される窒素原子とともに、Ｎ，ＯおよびＳから選
ばれる第２の複素一原子を含み得、および置換され得る
、５〜７員のＮ一復素環式基を形威してもよく、前記複
素環式基ＮＲ＋ｌ’ｈは、ビロリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ビ
ベラジノ、４−メチルビベラジノ、４−フエニルビベラ
ジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）一ビペラジノ、お
よび４−（ｐ−クロルフエニル）一ピペラジノ基を含む
群から選ばれる。）の１−（４−ア短ノフェニル）−２
−アミノプロバノン誘導体が記述された。

これらの化合物はまた、中枢の非抑制剤として記述され
た。

（発明の要約〕本発明に従って、１−（アミノフェニル）−２アミノブ
ロパノン誘導体の族に属する新規な化合物、およびそれ
らの製造方法が供給され、これらの新規な生成物は治療
学において特に有用である。

これらの新規な化合物は心臓血管系の病気における有益
な血管拡張効果により特徴ずけられ、こレラハ、ＥＰ−
Ａ−０　１７４　２４２オヨびＥＰ−Ａ−０　１３８　
７１４ニ記述された最も近く関係する化合物が欠いてい
る効果である。

本発明の化合物は、それらが下記（ａ）ならびに（ｂ）（ａ）一般式（式中、ＲはＨもしくはＣＨ３ＣＯであり、ＡはＨもし
くはＣｌであり、ＢはＡを別にしてＨもしくはＣＥであ
り、ＺはＣ，−Ｃ．アルキル基である。）に相当する化
合物；ならびに（ｂ）それらの付加塩；から選ばれることを特徴とする。

〔発明の詳細な説明〕

Ｚの定義に存在するＣ　ｒ　　　Ｃ−アルキル基の中で
、述べられてよいものは、ＣＨ１ＣＨｚＣＨ＋，ＣＨｚ
ＣＨｚＣＨｘ，　ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＨ：＋．　ＣＨ
（ＣＨｓ）ｚ　、およびＣ（ＣＨ３）３の如き多くて４
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素ラジ
カルである。

ここで、付加塩は、一方で式Ｉの遊離塩基の無機もしく
は有機酸との反応により得られる酸付加塩、および他方
ではアンモニウム塩であることが理解される。弐Ｉの遊
離塩基を塩に転化させるのに用いられ得る酸の中で、特
に述べられてよいものは、塩、臭化水素、酢、蟻、プロ
ビオン、オキザル、フマル、マレイン、スクシン、安息
香、桂皮、マンデル、くえん、リンゴ、酒石、アスパラ
ギン、グルタミン、メタンスルホン、およびｐトルエン
スルホン酸である。アンモニウム塩カ得られることを可
能にする化合物のなかで、特に述べられてよいものは、
ＩＣＨ３およびＣ　Ｉ！．ＣＨ．である。

一般に、特に塩化物の如き酸付加塩が、アンモニウム塩
より好ましい。

本発明は特に、１−（４−アミノフェニル）一２−（３
−メチルビベリジノ）プロバノン、１一（４−アセチル
ア湾ノフェニル）−２−　（３−メチルビペリジノ）プ
ロパノン、ｌ−（４−アミノー３，５−ジクロルフェニ
ル）−２−（３−メチルビベリジノ）ブロパノン、ｌ−
（４−アセチルアミノー３．５−ジクロルフェニル）　
−２−　（３ーメチルピペリジノ）ブロパノン、および
それらの付加塩に関する。

本発明のいくつかの化合物が、意味されるどんな限界も
なく、下記の表■に、比較のために、ＣＮＳ非抑制剤お
よび興奮剤であるが、心臓血管効果を有さない、上記文
書に記述された２種の同族列ＣＰ１およびＣＰ−２とともにリストされた。

表 ■ 式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法により、通常の反
応メカニズムを適用することにより製辺され得る．特に、それらは、上記特許文書ＢＰ−Ａ−０　１７４　
２４：およびＥＰ−Ａ−０　１３８　７１４に記述され
た操作方法に彷って合成され得る。

ここで明細に述べられる方法は、下記弐２（式中、Ｚは上記に定義のようなＣ，−Ｃ４アルキル基
である。）の３−アルキルビベリジンを、下記式（式中、Ｒ，ＡおよびＢは上記に示されるように定義さ
れ、Ｈａｌはハロゲン原子（特にＦ，ＣｆおよびＢｒ、
好ましいハロゲン原子はここでは塩素である。）を表す
。）の１−（４−アミノフェニル）−２−ハロゲノブロバノ
ンと反応させることからなる。

反応■＋■は、上記式Ｉのすべての化合物の合成に適用
する．有利には、０．　２〜０．３モルの化合物■が、
１モルの式■の化合物当り、少なくとも０．５時間、周
囲温度（１５−２５”Ｃ）〜反応媒体の還流温度の温度
で用いられる。この反応において、化合物■は、溶剤と
してまたはさらに好ましくは補助溶剤としてのいずれか
として含まれる。

変形として、Ｒ＝ＣＨ．ＣＯである式．■の各々の化合
物は、Ｒ＝Ｈである式Ｉの相当する化合物のアセチル化
により、それ自体公知のアセチル化方法に従って製造さ
れ得る。

この観点から、Ｒ＝Ｈである０．　２〜０．４モルの式
■の化合物が、１モルのアセチルハリド、好ましくはア
セチルクロリド（塩素原子が上記に示されたように好ま
しいハロゲン原子である。）と反応させられる。この変
形において、酢酸が一般に溶剤として含まれる。

本発明の化合物は、有益な治療学特性を有する。

それらは、比較製品ＣＰ−１およびＣＰ−２が心臓血管
効果を欠き、本質的にＣＮＳ非抑制剤として働くので、
特に心臓血管レベルで働き、上記欧州特許ＥＰ−＾−０
　１３８　７１４およびＥＰ−＾−０　１７４　２４２
の教示を顧慮して予期されない血管拡張効果を有する，
血管拡張剤として本発明の最も価値ある化合物は、１−
（４−アミノー３．５−ジクロルフェニル）−２−　（
３−メチルビベリジノ）プロバノン、１−（４−アセチ
ルアミノー３．５−ジクロルフェニル）−２−　（３−
メチルビベリジノ）ブロパノン、およびそれらの非一毒
性付加塩である。

本発明に従って、治療学組威物が、生理学的に許容し得
る賦形剤（ｅｘｃｔｐｉｅｎｔ）と一緒に、弐Ｔの化合
物およびそれらの非一毒性付加塩から選ばれる少なくと
も１種の誘導体を含むことを特徴とする治療学組或物が
、明細に述べられる。

もちろん、上記組成物中に、有効戒分、すなわち式■の
化合物またはその非一毒性付加塩の１種が薬剤として有
効な量で存在する。

本発明に従って、（ｉ）１−（４−アミノー３．５−ジ
クロルフェニル）−２−　（３−メチルビペリジノ）ブ
ロバノン、（ｉｉ）１−（４−アセチルアミノー３．５
−ジクロルフェニル）　−２−　（３−メチルビベリジ
ノ）ブロバノン、および（ｉｉｉ）それらの非一毒性付
加塩を含む群から選ばれる物質の用途が一方で心臓血管
系の病気、特に冠状動脈血管拡張剤の投与を含む梗塞の
如き病気、他方で末梢血管拡張剤の投与を含む脳および
手足の循環病気に対して、人の治療における用途を意図
された血管拡張薬剤を得るために明細に述べられる。

本発明の他の利益および特徴は、以下の製造実施例およ
び薬理学研究の結果を読んでより良く理解され、すべて
のこれらの特徴は決して限定されないが、説明により与
えられる。

盟遣土（例２；コード番号：　ＣＲＬ　４１　４１Ｂ）量少食
監抜：α一（３−メチルビペリジノ）−４一アミノー３
．５−ジクロルプ口ビオフエノンモノ塩酸塩ａ）１−４−アセチルアミノフエニル　ー２ークロルブ
ロバノン１１８ｇ　（０．９３モル）の量の２−クロルブロビオ
ニルクロリドを、１．５時間、５２５−の二硫化炭素中
の６９．２ｇ　（０．５０モル）のアセトアニリドおよ
び２０５ｇ　（１．５０モル）の塩化アルミニウムの混
合物中で実施し、混合物を１時間還流させる。上層液を
デカントし、残留物を１９００ｄの氷水および３８５一
の４Ｎ塩酸で加水分解する。形威された沈殿物を濾過に
より単離しベンゼン中に吸収し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
装置により共沸蒸留する。熱い溶液をカーボンブラック
（ＣＸ＾〉で処理し冷却後、１０２．４ｇ（収率：　　
９０．８２％）の予期生威物をわずかにベージュのパウ
ダーの形で単離する。

即時融点（ｍ．ｐ．ｔ．ｓｔ）（Ｋｏｆｌｅｒ）　＝　
１２０℃。

ｂ）１−４−アミノフェニル　−２−クロルブロバノン４００ｄの６ＮＨＣｆ酸中の１０２ｇ　（０．４５モル
）の１−（４−アセチルアミノフェニル）−２−クロル
ブロバノンの混合物を、１．　５時間還流させる。

生Ｉｉ溶液を、まだ熱い間にカーボンブラックで処理し
、アンモニアで中和する．形成された沈殿物を濾過によ
り単離し、ベンゼン中に吸収し、共沸蒸留する。残留溶
液をまだ熱い間にカーボンブラックを用いて処理後、生
威物を結晶させ、ベージュ色パウダーの形にある６５ｇ
（収率：　７８．７％）の予期生戒物を濾過により回収
する。

即時融点（Ｋｏｆｌｅｒ）　＝１００　　　１０２゜Ｃ
．７２ｇ　（０．５４モル）の量のＮ−クロルスクシン
イミドを、小部分で１時間、１８０−の四塩化炭素中の
３３ｇ　（０．１８モル）の１−（４−アミノフェニル
）−２−クロルブロバノンの溶液中に投入し、７０゛Ｃ
で保つ。反応混合物を２００ｄのクロロホルムで稀釈し
、形成された不溶性物質を濾過により除去し、濾液を次
に減圧下で乾燥させる。かようにして得られた蒸発残留
物をジエチルエーテル中に吸収させ、生成する不溶性物
質を濾過により除去し、溶剤を蒸留により除去する。残
留茶色のマスを、イソブロバノールからの再結晶により
精製する。白色パウダーの形にある３０．８ｇ　（収率
：　６７．８％）の予期生戒物を、得る．即時融点（Ｋｏｆｌｅｒ）　＝１１０　−　１１２℃。

ｄ　）　ＣＲＬ　４１　４１８６Ｍの水中の２５．２５ｇ　（０．１０モル）のｌ−（
４一アミノー３，５−ジクロルフエニル）−２−クロル
ブロバノンおよび５０ｇ　（０．５０モル）の３−メチ
ルピベリジンを、周囲温度（１５−２０℃）で０．　５
時間、次に７０゜Ｃで０．　５時間かく拌する。反応混
合物を１００ｄの水で稀釈し、生威混合物を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル相を次に稀釈ＨＣｌ水溶液を用い
て抽出する。かようにして得られた水性相をアンモニア
を用いて中和後、それをジェチルエーテルで抽出し、エ
ーテル溶液を次にＨｃｌ酸を含むエタノールで処理する
。油不溶性物質が形威し、アセトンを用いた洗浄操作、
および次にアセトニトリル／イソブロバノール（４／１
）ｖ／ｖ混合物からの再結晶による精製に付す。５０ｇ
／１２の濃度の水中に溶解性であるベージュ色のパウダ
ーの形にある、１９．６ｇ　（収率：　５５．８％；工
程ａ−ｄからの全収率＝２７％）の予期生戒物を、かよ
うにして得る。

融点＝２００　−　２２０℃（分解を伴う）。

Ｃ例；コード番号：　ＣＲＬ　４１　４１９）亜生食査
広：α−（３−メチルピベリジノ）−４−アセトアえド
ー３．５−ジクロルブロビオフェノンモノ塩酸塩５０ｄの酢酸中の１３．５　ｇ　（０．０３５モル）の
ｌ−（４アミノー３．５−ジクロルフェニル）−２−（
３−メチルピベリジノ）プロバノンモノ塩酸塩および８
．　２　ｄ　（　０．１１４モル）の塩化アセチルを含
む溶液を、周囲温度で一夜間かく拌する。反応混合物を
減圧下で蒸発させて乾燥させ、かようにして得られた蒸
発残留物をアセトン中で洗浄することにより精製する．わずかにベージュ色のパウダーの形にある、１５ｇ（収
率：約ｌＯＯ％）の予期生成物を、得る。

融点＝２２０℃（分解を伴う）。

（例１；コード番号：　ＣＲＬ　４１　４１９）ＣＲＬ
　４１　４１９を、１−（４−アミノー３．５−ジクロ
ルフェニル）−２−クロルプロパノンを１−（４−アセ
チルアミノー３．５−ジクロルフェニル）−２−クロル
ブロパノンにより置換える以外は、製造Ｉｄに示された
ような手順を実施することにより得る。

融点＝２２０゜Ｃ（分解を伴う）。

遺（例４；コード番号：　ＣＲＬ　４１　４１６）６０ｇ
（０．２６６モル）の１−（４−アセチルアミノフェニ
ル）−２−クロルブロバノン〔製造１ａの手順により得
られた生威物〕、１００ｇ（１．０モル）の３−メチル
ビベリジン、および１００ｄの水を含む混合物を、周囲
温度で２４時間かく拌する。反応混合物を２５０ＩＩｌ
ｉの水で稀釈し、不溶性物質を酢酸エチルを用いて抽出
する。酢酸エチル相を３Ｘ５００社の水で洗う。酢酸エ
チル相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、塩酸含有エタ
ノールを次にかく拌しながら添加する。形威された沈殿
物を濾過により回収し、イソブロバノール／エタノール
（５／４）ｖ／ｖ混合物からの再結晶により精製して、
水中に溶解性の白色パウダーの形にある、６６．３ｇ（
収率：　７６．８％）の予期生威物を得る，融点＝２３
０゜Ｃ（分解を伴う）。

本発明の化合物で企てた毒物学、神経生理学薬理学（ｎ
ｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
）　、および心臓血管研究の結果を、下記に要約する。

Ａ，　ＣＲＬ　４１　４ｉ９　　　１　　”の　　　　
に　する究 −皇ｈヱ旦究次の毒物学および神経生理学薬理学研究において、蒸留
水の溶液中のＣＲＬ　４１　４１９を、雄のマウスに２
０ｄ／ｋｇの、および雄のラットに５　ａｆ！／ｋｇの
容量で、腹腔内に投与した。溶液のｐＨはＣＲＬ　４１
　４１９濃度の関数として変化し；それは、５０　ｇ　
／　１の濃度に対して４．５〜１２．５　ｇ　／　１の
濃度に対して５〜６．４ｇ／ｌ以下の濃度に対して５．
５の範囲である。

毒性雄のマウスにおいて、Ｌ［）−０（最大非一致死量）は
腹腔内で２５６■／ｋｇより高＜　、ＬＤ−１００（す
べての処理動物に対する最大致死ｊ１）はおよそ５１２
■／ｋｇである（この量で、マウスの死はＣＪ？Ｌ　４
１　４１９の投与から０．　５　−　４時間以内に起る
。），一　　よ　　　　　′・　　　　　カ全部の挙動および反応性３種の動物のグループを、ＣＲＬ　４１　４１９の投与
前、次に０．２５．０．５０，　１　．　２　，　３、
および２４時間後に観察する。調査結果は次のようであ
る：旦工：〜コントロールグループのものに実質的に匹敵する挙動
および反応性：藍曵Ｚ肱坐且与１藍丼旦工： −２時間低体温（−１℃）；１２８　　　　　の　　　に・して：一〇．５時間鎮静一３時間低体温（最大値：−３．７℃、投与後３０分）
：一指触反応において、筋肉正常弾カ性において、および
積極的反応において、減少ならびに２）一ットにおいて一直腸温度での、およびコントロールグループのものに
実質的に匹敵するひとみ径での、挙動、反応性、および
変化：Ｈぢ　　の　　　に・して： −脈拍（ｈｅａｒｔ　ｒａｔｅ）の減少に伴う０６２５
時間の鎮静。

心且査萱旦λ 心臓血管研究において、ＣＲＬ　４１　４１９を、等張
塩化ナトリウム溶液（ＮａＣｆ濃度：水中の９ｇ／１で
、ｐＨ３．３テ投与し、用いられた前記ＣＲＬ　４１　
４１９の最大濃度は６６　ｇ　／　ｆであった。

■．十二指腸内投与ネンプタル（ｎｅｍｂｕｔａｌ）で麻酔をかけた平均体
重１３．６ｋｇを有する３匹の雄の犬が、各々０■／｝
ｃｇ（各々の動物はそれ自身に関してコントロールとし
て役立つ）　　；　０．５５ｍｇ／ｋｇ　；　１．　Ｉ
　Ｋ／ｋｇ　ｉ　２．７５ｍｇ／ｋｇ；５．５■／ｋｇ
　；　１１■／ｋｇ；および２２■／ｋｇ［１−（４−
アセチルアミノー３，５−ジクロルフェニル）　−２−
　（３−メチルビベリジノ）プロバノン、ＣＲＬ　４１
　４１９の遊離塩基の各々０；０．５■／ｋｇ；１■／
ｋｇ；２．５■／ｋｇ；５■／ｋｇ　８　１０■／心；
および２０■／ｋｇに相当する投与］のＣＲＬ　４１　
４１９十二指腸内連続投与を受ける。

動脈血圧、脈搏および呼吸速度、太股動脈流、脊椎動脈
流、ならびに直腸および皮膚温度を測定する。皮膚の着
色を観察する。血ガス（ｂｌｏｏｄ　ｇａｓｅｓ）をま
た３匹の犬のうちの１匹で測定する。

０．５５〜２２■／ｋｇ−二指腸内投与の連続投与で投
与されたＣＲＬ　４１　４１９は、増加させる：＝５．５■／ｋｇの投与量で３匹の犬のうち２匹で、お
よび１１■／ｋｇの投与量で３匹の犬のうち３匹で、太
股流速、１１■／｝ｃｇの投与量で３匹の犬のうち２匹で、脊椎
流速、＝２２■／ｋｇの投与量で脈搏直腸（＋１．２”Ｃ）および皮膚（＋１．５℃）温度、 −２２ａ＋ｇ／ｋｇの投与量で溶解ｏ２供給、ならびに
−２２＋ａｇ／ｋｇの投与量テｃｏ．　ノ製造；下げる
：一脊椎および太股血管耐性、呼吸速度、ならびにー動脈および静脈ｐＨ、特に２２■／ｋｇの投与量で；
変化させない：一動脈血圧；ならびに −起す： −２２■／ｋｇの投与量で皮膚を赤くする；ことがわか
る。

■．静脈内投与十二指腸内投与により実施した上記ボインｌ−Ｉのもと
での研究の終りで、上記で用いた３匹の犬が、静脈内投
与の４．　４　［／ｋｇ（７）ＣＲＬ　４１　４１９（
７）単一投与を受ける。静脈内投与で、ＣＲＬ　４１　
４１９は、一増加させる：＝３匹の犬で太股流速（平均変化＋１８９％）、脈搏、 −脊椎流速（３匹の犬のうち２匹で平均変化＋９４％）
、ならびに一直腸および皮膚温度；下げる：一太股および脊椎耐性、ならびに一呼吸速度；ならびに変化させない：動脈血圧、および皮膚の着色：ことがわかる。

■．ラットの後脚と腰部の潅中（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）
圧に関する働きラットの後脚と腰部の濯中圧に関するＣＲＬ　４１　４
１９の働きを、評価した。

各々１０匹の雄の戒人のラットのグループ（１個のコン
トロールグループ、および試験される生底物の投与当り
１個のグループ）を、次の作業プロトコル（ｐｒｏｔｏ
ｃｏｌ）に付す。ネンブタルで麻酔をかけたラットの直
腸温度を、腎臓の下の腹の大動脈を通して潅中された後
脚と腰部の潅中圧およびランプ（　Ｉａａ＋ｐ）により
、３６．５゜Ｃ〜３７．５゜Ｃに保ち、一定流速（５ｄ
／分）で通気され加熱された栄養物液体で測定する。各
々の動物を、次にＫＣｆの静脈内注射により犠牲にする
。ノルアドレナリン塩酸塩の液体の連続潅中（９マイク
ログラム／分）により増された潅中圧に関する蒸留水の
溶液中のＩ　．Ａ．投与されたＣＲＬ　４１　４１９　
（非一累積的）の４つの増加する投与の、またはｏ．　
ｉ　Ｍｉの９　ｇ／ＩＮａＣ　ｊ！等張溶液の一連の４
つの静脈内注射の働きを、評価する。処理（９　ｇ／１
２　ＭａｃｅまたはＣＲＬ４１　４１９）を、２グルー
プの処理動物に関してランダムに実施する．　　（０．
０１〜ｌＯ■）　ＣＲＬ　４１　４１９が用いられたす
べての投与で、潅中圧壱ノルアドレナリン塩酸塩が増加
させたのに対して、ラットの後脚と腰部の潅中圧を下げ
ることがわかる。潅中圧の低下は、（！）　９ｇ／ｉ．
　ＮａＣ／！の効果に関して、および（ｉｉ）コントロ
ールグループに関して、統計的に重要である。

ＣＲＬ　４１　４１９の働きの強さおよび期間が用いら
れる投与量に比例して増加することが、またわかる。

ＣＲＬ　４１　４１９の１０■のｒ　．Ａ．投与後、い
わゆるデミーリターン（ｄｅｍｉ−ｒｅｔｕｒｎ）時間
は４３５秒である．これらの結果のすべては、一方で特
に０．供給の増加により他覚的に（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
ｌｙ）に評価される、ＣＲＬ　４１　４１９の血管拡張
特性、ならびに他方で動脈血圧が上記研究■および■で
変化しないという事実を示す。

Ｂ，　ＣＲＬ　４１　４１８　　　２からの生　　　に
　　る究ＣＲＬ　４１　４１８に関する毒物学および神経生理学
薬理学研究を、上記ＣＲＬ　４１　４１９について記述
した作業法を用いて企て、研究するＣＲＬ　４１　４１
Ｂを、蒸留水の溶液中でｐＨ５．５で、雄のマウスに対
して２０ｄ／ｋｇおよび雄のラットに対して５　ｄ／ｋ
ｇの容量で、腹腔内投与した。

−亙笠ヱ旦究毒性ＣＲＬ　４１　４１８のＬＤ−０は１２８■／ｋｇより
高く、前記ＣＲＬ　４１　４１８のＬＤ−１（１０はお
よそ２２０■／ｋｇの腹腔内投与である。

−　　　　　　　　　　　・　　　　　　　六全部の挙
動および反応性以下を観察する： −実質的にコントロールグループのものに匹敵する挙動
および反応性；６４　　　　の１　　に・して： −鎮静、一〇．５時間呼吸速度を下げる、 −３時間低体温（ＣＲＬ　４１　４１８の投与後３０分
、−２．８℃の最大変化）、および一呼吸速度を下げる；ならびにー直腸温度での、およびコントロールグループのものに
実質的に匹敵するひとみ径での、挙動、反応性、および
変化；および３２　　ｋの７　　に・して： −１時間、中くらいのひとみ散大 −１時間低体温（ＣＲＬ　４１　４１８の投与後３０分
、最大変化：−１．２゜Ｃ）、および０．　５時間指量触反応性においておよび筋肉正常弾力
性において減少。

一磨且皇豊班λ 心臓血管研究において、ＣＲＬ　４１　４１８を、９ｇ
／ｊ！　ＮａＣｊ！溶液（用いられたＣＲＬ　４１　４
１８の最大濃度＝６２ｇ／ｌｐＨ３）で十二指腸内投与
した。

ネンブタルで麻酔をかけた３匹の雄の犬＄−（平均体重
：各々１２．１ｋｇ）が、０（各々の動物はそれ自身に
関してコントロールとして役立つ）ｉ０．５■／ｋｇ；
１■／ｋｇ　ｉ　２．　５　ａ／ｋｇ　；　１０■／ぺ
；および２０■／ｋｇのＣＲＬ　４１　４１８の−二指
腸内での連続投与量を受ける。作業プロトコルは、上記
でＣＲＬ４１　４１９について示されたものである．０
．　５〜２０■／ｋｇの投与量のＣＲＬ　４１　４１Ｂ
十二指腸内投与は、ー増加させる：一２．５■／ｋｇの投与量で脈搏、＝２．５■／ｋｇの投与量で３匹の犬の脊椎の流速、一
実質的に皮膚温度、および適度に直腸温度一差圧、一心臓収縮圧、一呼吸速度、一脊椎レベルでのＯｚ供給、ずっと少ない範囲で、一般
に評価される０２の消費（３匹の犬のうち２匹で）：一変化させない：一心房拡張および平均動脈血圧；ことがわかる。

イソプレナリン（ｌｘ／ｋｇの投与量で静脈内投与）に
関して、３９■／ｋｇの十二指腸内投与の累積投与量の
十二指腸内投与のＣＲＬ　４１　４１８は、一下げる：
　（すなわち、部分的にじゃまをする）二一イソブレナ
リンにより引き起される心房拡張低血圧〔心房拡張圧に
おける、＋４０ｍＨｇ　（すなわち、約４．３３Ｘ１０
３Ｐａ）　〜＋７６ｍＨｇ　（すなわち、約９．３３Ｘ
１０’　Ｐａ）の変化］、およびー下げない： −イソブレナリンにより引き起される全部の心搏急速〔
およそ−２３打ち／分〜−６８打ち／分の減少変化のみ
が観察される〕．ノルアドレナリン（２ｇ／｝ｃｇの投与量の静脈内投与
）に関して、３９■／ｋｇの十二指腸内投与の累積投与
のＣＲＬ　４１　４１８は、一減少させる：一ノルアドレナリンにより引き起される心臓収縮高血圧
、ことがわかる。

さらに、実験の終りの６分間の潅中されたプロバノール
（１■／ｋｇ静脈内投与）は、２匹の犬のうち２匹で動
脈血圧および脈搏を下げ、２匹の犬のうち１匹で脊椎流
速のみを下げる。

これらの研究の結果は、ＣＲＬ　４１　４１８が血管拡
張剤として働くことを示す。観察される心搏急速は、そ
れがプロバノールにより抑えられるので、ベーターアド
レナリン作用性レセブタの興奮による。

Ｃ，　ＣＲＬ　４１　２４０およびＣＲＬ　４１　２４
１に　　る究ＣＲＬ　４１　４１９について記述したものと類似の研
究を、麻酔をかけた犬でＣＲＬ　４１　２４０およびＣ
ＲＬ　４１　２４１を用いて実施した。

０．１〜２０■／ｋｇの投与量の十二指腸内投与で、Ｃ
ＲＬ　４１　２４０および４１　２４１は、脊椎および
太股流速に与える効果に欠けることがわかった。

臨床薬として、良好な結果を、戒人に対して、一方では
冠状動脈血管拡張剤として、他方では末梢血管拡張剤と
してＣＲＬ　４１　４１９を投与することにより得た。

特に、ＣＲＬ　４１　４１９は、２００〜３００■の毎
日の投与量で（錠剤もしくはカプセルの形で各々取られ
る１００■の２〜３回の量に分けて）、特に脳の領域の
および手足の領域の循環病気に苦しむ患者に対して、優
秀な血管拡張剤であることがわかった．手続補正書（方式）平威３年３月７２日

Claims

【特許請求の範囲】１、下記（ａ）ならびに（ｂ）：（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ＲはＨもしくはＣＨ＿３ＣＯであり、ＡはＨも
しくはＣｌであり、ＢはＡを別にしてＨもしくはＣｌで
あり、ＺはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である。）に相当
する化合物；ならびに（ｂ）それらの付加塩；から選ばれる化合物。２、Ａ＝Ｂ＝Ｃｌである、請求項１記載の化合物。３、Ｒ＝ＨもしくはＣＨ＿３ＣＯ、Ａ＝Ｂ＝Ｃｌ、およ
びＺ＝ＣＨ＿３である、請求項１記載の化合物。４、１−（４−アセチルアミノ−３，５−ジクロルフェ
ニル）−２−（３−メチルピペリジノ）プロパノン、お
よびその付加塩。５、１−（４−アミノ−３，５−ジクロルフェニル）−
２−（３−メチルピペリジノ）プロパノン、およびその
付加塩。６、請求項１記載の式 I の化合物から選ばれる有効量
の化合物を含む、血管拡張活性を有する治療学組成物、
およびそれらの非−毒性付加塩、および薬剤として許容
し得る賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）。７、人にとって必要である、（ｉ）１−（４−アセチル
アミノ−３，５−ジクロルフェニル）−２−（３−メチ
ルピペリジノ）プロパノン、（ｉｉ）１−（４−アミノ
−３，５−ジクロルフェニル）−２−（３−メチルピペ
リジノ）プロパノン、および（ｉｉｉ）それらの非−毒
性付加塩から選ばれるそれらの化合物を投与することを
含む、循環病気の処理方法。８、人にとって必要である、１−（４−アセチルアミノ
−３，５−ジクロルフェニル）−２−（３−メチルピペ
リジノ）プロパノンおよびその非−毒性付加塩から選ば
れるそれらの化合物を投与することを含む、脳および手
足の循環病気の処理方法。９、請求項１記載の式 I の化合物およびその付加塩の
製造方法であって、それが下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｚは上記定義のようなＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
基である。）の３−アルキルピペリジンを、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ、ＡおよびＢは上記に示されるように定義さ
れ、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）の１−（４−アミ
ノフェニル）−２−ハロゲノプロパノン化合物と反応さ
せることからなることを特徴とする前記方法。