JPH03209386A - 免疫抑制活性を有するアミノマクロライドおよび誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は１９８９年１１月１３日に出願された同時係属
中の出願番号第４３４，１５８号の一部継続出願である
。

本発明は哺乳類宿主に於ける自己免疫疾患（若年型糖尿
病、多発性硬化症、変形関節炎等）、感染症の治療及び
／又は、異種臓器移植例えば骨髄や心臓移植の拒否反応
の防止に有用でありまた炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患
及び免疫性疾患の皮膚発現の局所治療にも有用である化
合物に関する。

更に本発明の化合物のいくつかは拮抗作用を持ち、従っ
て他の免疫抑制剤の免疫抑制作用の逆反応に利用するこ
とができる。

更に詳細には、本発明は一般構造式 （式中Ｒ，Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ３，ｌ？’、　Ｘ及びｎ
は後に定義される） で表わされる化合物に関する。

本発明は、またこれらの化合物を含む医薬組成物及び自
己免疫疾患、感染症、異種臓器移植の拒否反応、炎症性
及び過剰増殖性皮膚疾患及び／又は免疫性疾患の皮膚発
現を治療するための本化合物及び他の薬剤の使用方法に
関する。

藤沢の米国、欧州及び日本特許（米国特許第４．８９４
．３６６号、登録日１９９０年１月１６日、欧州特許筒
０．１８４．１６２号及び特開昭６３−１７８８４）及
び刊行物（Ｊ、　Ａａ＋、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　
１９８７年、第１０９巻、５０３１頁及びＪ、アンチバ
イオチフス１９８フ年、第４０巻、１２４９頁）には１
７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−
（４″−ヒドロキシ−３＃−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，″
］−オクタコス−１８−エン−２，３，１０．１６−テ
トラオン（ＦＲ−９００５０６）　、１７−エチル−１
，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’　−（４″−ヒド
ロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニルコ２３．２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ−［２２，３，１，０４，９］オクタコス
−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＰＲ
−９００５２０）及び関連化合物が開示されており、こ
れらは記載した化合物を製造するための出発物質である
。前述の出発物質（ＦＲ−９００５０６）の合成方法は
最近報告されている（Ｊ、　Ａｎｄ、　ＣｈｅＩＩｌ。

Ｓｏｃ、　１９８９年、第１１１巻、１１５７頁）。フ
ィソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）の欧州特許第０．３２３，０
４２号にはＦＲ−９００５０６、ＰＲ−９００５２０及
び関連化合物の種々の誘導体が開示されている。藤沢の
米国特許第４．９２９，６１１号（登録日１９９０年５
月２９日）には移植に対する抵抗性を治療するためにＦ
Ｋ−５０６型化合物の使用が開示されている。サントス
（Ｓａｎｄｏｚ）の欧州特許第０．３１５，９７８号に
は炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患及び免疫性疾患の皮膚
発現を局所治療するためにＦＲ−９００５０６及び関連
化合物の使用が開示されている。

免疫調節異常は全身性紅斑性狼癒、慢性リウマチ様関節
炎、タイプ１糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、葡
萄膜炎、多発性硬化症及び他の疾病例えばクローン病、
潰瘍性大腸炎、水庖性天庖癒、類肉腫症、乾廚、魚ＩＩ
Ｉｇ及びグレーブス眼病を含む種々の“自己免疫”及び
慢性炎症疾患に存在することが知られている。これらの
症状の各々の基礎にある病因は全く異なっているが、共
通して種々の自己抗体及び自己反応性リンパ球を持って
いる。この自己反応性は一部には正常な免疫系が作用す
る恒常性維持制御の不全によるものである。

同様に骨髄又は臓器移植後、宿主のリンパ球は異種組織
抗原を認識し、移植片拒絶を生ずる抗体を生産し始める
。

自己免疫又は拒否反応過程の最終結果は炎症細胞及びこ
れらが放出する伝達因子による組織破壊である。Ｎ５Ａ
ＩＤやコルチコステロイド系のような抗炎症剤は主にこ
の伝達因子の作用又は分泌を阻止することによって作用
するが疾患の免疫根本を変更することは何もしない。他
方、シクロホスファミドのような細胞障害剤は、正常応
答及び自己免疫応答の両方を阻止するような非特異的な
方法で作用する。事実このような非特異的免疫抑制剤で
治療した患者は自己免疫疾患でと同様に感染症でおそら
く死亡する。

１９８３年に米国ＦＤＡで認可されたシクロスポリンＡ
は現在、移植された臓器の拒否反応を防止するために用
いられる主導的薬剤である。この薬剤は移植片の異種タ
ンパク質を拒絶する真人な量の自然防御物質を移動させ
ることによって体の免疫系を抑制して作用する。シクロ
スポリンＡは移植片拒絶反応を抑えるのには有効である
が、腎毒性があり、腎不全、肝機能異常及び胃腸の不快
感を含む望ましくないいくつかの副作用を生ずることが
知られている。

この分野に於て副作用のない新しく安全な薬剤が絶えず
探索されている。

日本の藤沢薬品工業社、山中、黒山と共同研究者によっ
て単離、確認された２３員のトリジクロマクロマイド免
疫抑制剤、ＰＲ−９００５０６及び関連化合物（Ｊ、　
Ａｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　１９８７年。

第１０９巻、５０３１頁及び米国特許第４，８９４゜３
６６号、登録日１９９０年１月１６日参照）は、例外的
な免疫抑制作用を有することが知られている。藤沢の米
国特許第４，９２９，６１１号（登録日１９９０年５月
２９日）には移植に対する抵抗性を治療するためにＦＫ
−５０６型化合物の使用が開示されている。特に化合物
ＰＲ−９００５０６は試験管内免疫系の抑制に於てシク
ロスポリンより１００倍以上有効であることが報告され
ている（Ｊ、アンチハイオチクス、１９８７年、第４０
巻、１２５６頁）。

更にこれらの化合物は、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患
及び免疫性疾患の皮膚発現を治療するだめの局所作用を
有すると考えられている（欧州特許第０．３１５．９７
８号）。

従って本発明の目的は（１）抗炎症剤より早い時点で作
用することによって免疫系の治療及び抑制機序のバラン
スを回復させ（２）体の感染に対する感受性を増加させ
ずにサプレッサー細胞回路による特異的長期移植耐性を
誘発させるこれらのトリシクロマクロライドの新しい類
縁体を提供することである。

本発明の目的は更に拮抗作用を有するこれらのトリシク
ロマクロライド免疫抑制剤の新規な類縁体を提供するこ
とである。これらの類縁体は他の免疫抑制剤の免疫抑制
作用の逆反応に有用性があり、従って免疫抑制剤の過剰
投与量に対して解毒剤となる。

本発明の別の目的は炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患及び
免疫性疾患の皮膚発現を治療するための局所作用を有す
るこれらのトリシクロマクロライドの類縁体を提供する
ことである。

本発明の目的は更に本発明の有効な免疫抑制剤の１種以
上を治療を必要としている患者に投与するための医薬組
成物を提供することである。

また更に本発明の目的は新規な免疫抑制剤の１種以上の
十分量を治療を必要としている哺乳類に投与することに
よって移植片拒絶、自己免疫及び慢性炎症疾患を制御す
る方法を提供することである。

最後には本発明の目的は本発明の有効な化合物の製造方
法を提供することである。

Ａ、光匪夏範皿 本発明の新規な化合物は構造式Ｉ ■ 又はその医薬的に使用し得る塩を有する。

式中 Ｒはｌ）メチル、 ２）エチル、 ３）プロピル又は ４）アリルである。

Ｒ１及びＲ２は独立して １）−Ｎ３． ２　）　−ＮＨＣＮ　。

３）　−ＮＲ５Ｒ”　（Ｒ５及びＲ６は独立してａ）水
素、 ｂ）置換されないか又はＲ７及びＲ１１で置換されたＣ
８〜Ｃ＋Ｚアルキル （Ｒ’及びＲ８は独立して ｉ）水素 １ｉ）−０）１゜ １ｉｉ）　Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、 ｉｖ　）　−０−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｖ）　−
ＮＲ９Ｒ”　　（Ｒｑ及びＲ１０は独立して水素又は置
換されないか又はフェニ ルで置換された０１〜Ｃ６アルキルである） ｖｉ）　−ＣＯＮＲ９Ｒ” ｖｉ）　−ＣＯｚＨ。

ｖ＋ｉ）　−Ｃｏ−０−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｉに）〜
Ｓ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、 ｘ　）　−３ｏ−Ｃ，〜ｃ６アルキル、ｘ　ｉ　）　−
５０２−Ｃ１〜Ｃ１ｌアルキル、ｘ　ｉｉ　）　ハロ、
例えばＣＩ、　Ｂｒ、　Ｆ又はｘ　ｉｉｉ　）　−Ｃｘ
−Ｃ１−シクロアルキル、ｘｉｖ）置換されないか又は
Ｍ、Ｗ及びＹで置換されたフェニル、 （Ｍ、Ｗ及びＹは独立して Ａ）水素、 Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 Ｃ）　−ＯＨ。

Ｄ）Ｃ，〜Ｃ６アルコキシ、 Ｅ）−０−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｆ）　−ＮＲ９
Ｒ”　　（Ｒ９及びＲＩＧは上で定義した通りである）
、 Ｇ）　−ＣＯＮＲ９Ｒ” Ｈ）−ＣＯ□Ｈ１ １）−ＣＯ−０−Ｃ，〜Ｃ６アルキル、Ｊ）ハロ、例え
ばＣ１，Ｂｒ、　Ｆ又はＫ）　−ＮＯ２、 Ｌ）−ＣＮ及び Ｎ）　−ＣＦ３からなる群から選択される）ｘｖ）ｉｔ
換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、、Ｗ及びＹは上で
定義した通 りである）で置換されたナフチル、 ｘｖｉ）−ＣＦ：＋からなる群から選択される）ｃ）置
換されないか又はＲ７及びＲ”　（Ｒ？及びＲ８は上で
定義した通りである）で置換されたＣ１〜ＣＩ２アルケ
ニル、 ｄ）置換されないか又はＲ７及びＲ”　（Ｒ’及びＲ８
は上で定義した通りである）で置換されたＣ１〜Ｃ７シ
クロアルキル、 ｅ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗ及びＹ
は上で定義した通りである）で置換されたナフチル、 ｆ）−５ｏ□−フェニル（フェニルは置換されないか又
はＭ、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗ及びＹは上で定義した通りで
ある）で置換される） ｇ）−ｓｏｔ−ｃ＋〜Ｃ６アルキルであるか又はｈ）Ｒ
’とＲ６とこれらが結合したＮは０、Ｓ又はＮＲ”　（
Ｒ’は上で定義した通りである）からなる群から独立し
て選択される１又は２個の別のへテロ原子を含むことが
できる置換されないか又は置換された３〜７員の複素環
例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペ
ラジンを形成することができ、複素環の炭素原子に結合
した置換基は独立して Ｉ）水素、 １ｉ）−ＯＨ。

１ｉｉ）Ｃ，〜Ｃ６アルコキシ、 ｉｖ　）　−０−ＣＯ−Ｃ＋　”Ｃａアルキル、ｖ）　
−ＮＲ’Ｒ”　　（Ｒ９及びＲＩＯは独立して水素又は
置換されないか又はフェニルで 置換された０１〜Ｃ６アルキルである）、ｖｉ　）　−
ＣＯＮＲ９ＲＩＯ ｖｉ）　−ＣＯ□Ｈ。

ｖｉｉ）−ＣＯ−０−Ｃ，〜Ｃ，Ｃａアルキルｘ）　−
５Ｈ％ ｘ）ハロ、例えばＣ１，Ｂｒ、　Ｆ又はＩ、ｘｉ）置換
されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは上で定義
した通りで ある）で置換されたフェニル、 ｘｉｉ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ、及
びＹは上で定義した通り である）で置換されたナフチル、 及び ｘ　ｉｉｉ　）　−ＣＦｚからなる群から選択される〕
４）−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−０−Ｒ目（Ｒ’は上で定義した
通りでありＲ１＋　は置換されないか又はＲ７及びＲ１
１（Ｒ７及びＲ１１は上で定義した通りである）で置換
されたＣ１〜ＣＩ２アルキルである）５　）　−Ｎ（Ｒ
’）Ｃｏ−Ｒ”　（Ｒ’は上で定義した通りであり、Ｒ
１２は ａ）水素、 ｂ）置換されないか又はＲ７及びＲ’　（Ｒ’及びＲ８
は上で定義した通りである）で置換されたＣ１〜Ｃ＋Ｚ
アルキル、 Ｃ）置換されないか又はＲ″及びｌｌａ　（Ｒ？及びＲ
１１は上で定義した通りである）で置換されたＣ３〜Ｃ
＋Ｚシクロアルキル、 ｄ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗ及びＹ
は上で定義した通りである）で置換されたフェニル、 ｅ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗ及びＹ
は上で定義した通りである）で置換されたナフチルであ
るか又は ｆ）Ｒ’とＲＩ２とこれらが結合した一ＮＣＯ−は０、
Ｓ又はＮＲ’　（１？’は上で定義した通りである）か
らなる群から独立して選択されるｌ又は２個の別のへテ
ロ原子を含むことができる置換されないか又は置換され
た５〜７員の複素環、例えばピロリドン又はピペリジノ
ンを形成することができる）、 ６　）−Ｎ（Ｒ”）ＣＯＣ）Ｉ（Ｒ”）ＮＲ’Ｒ’（Ｒ
３，Ｒｈ及びＲＩ２は上で定義した通りであり、Ｒ１３
はＲ″′の定義から選択される）、 ７　）　−Ｎ（ＲＩｊ）ＣＯ（ＣＨｚ）−ＮＲ５Ｒ”　
　（ｍは０又は２〜６であり、Ｒ５及びＲ＆は上で定義
した通りであり、Ｒ１１はＲ５の定義から選択されるか
又はＲ１３とＲ５とこれらが結合した一ＮＧＯ（ＣＨ２
）、Ｎ−は置換されないか又は置換された５〜７員の複
素環、例えば２−イミダゾリトンを形成することができ
る） ８）　−Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）−ＮＲ’Ｒ’　　（Ｒ’及びＲ
６は上で定義した通りであり　ＲＩ３はＲ５の定義から
選択され、Ｒ５あるいはＲ６が水素である場合、互変異
性体構造−Ｎ）ＩＣ（Ｒ”　）　＝ＮＲ’又は６も可能
である） ９　）　−Ｎ（Ｒ”）３”Ａ−（ＲＩ４は置換されない
か又はフェニル又はナフチルで置換されたＣ１〜Ｃ６ア
ルキルであり、Ａ−は対イオンである）。

１０） （Ｒ直５及びＲＩ６は独立して ａ）水素、 ｂ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗ及びＹ
は上で定義した通りである）で置換されたフェニル、 Ｃ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗ及びＹ
は上で定義した通りである）で置換されたナフチル、 ｄ）−ＣＮ。

ｅ）−ＣＦ：＋、 ｆ　）　−ＣＯ−Ｃ，〜Ｃ６アルキル又はｇ）　−Ｃｏ
−０−Ｃ，〜Ｃ６アルキルである）１１）ヒドロキシ又
は０１〜Ｃ６アルコキシ（但し、Ｒ１とＲ２は同時にヒ
ドロキシ、Ｃ９〜Ｃ６アルコキシ又はその組合わせでは
ない）であり、１２）　Ｒ’とＲ２が一緒に結合した場
合には、式〔ｐは０又はｌであり、Ｒ５は上で定義した
通りであり、Ｚは ａ）−ＣＯ−１ ｂ＞−ｃｓ−１ ｃ）−ＣＯ−Ｃ，−アルキル、 １−Ｃ３−ＣＩ−アルキル又は ｅ）ＣＩ−Ｃ，−アルキル（アルキルは置換されないか
又は次の ｉ　）　−ＯＨ。

ｉｉ　）　ＣＩ　Ａ−Ｃ６アルキル、 １ｉｉ）Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ、 ｉｖ　）　−０−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｖ）−Ｎ
Ｒ’ＲＩ０（Ｒ’と）７１０は上で定義した通りである
）、 ｖｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ’。

ｖｉ）−ＣＯ２Ｈ。

ｖｉｉ）　−ＣＯ−０−Ｃ，〜Ｃ，アルキル、１に）　
−５−Ｃ，〜Ｃ，アルキル、 ｘ　）　−５Ｏ−Ｃ，〜Ｃ，アルキル、ｘ　ｉ）　−５
Ｑ□−Ｃ，〜Ｃ，アルキル、Ｘ　ｉｉ　）　ハロ、例え
ばＣ１、Ｂｒ、　Ｆ又はＩｘｉｉｉ）置換されないか又
はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは上で定義した通りで ある）で置換されたフェニル、 ｘｉｖ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及び
Ｙは上で定義した通りで ある）で置換されたナフチル、 の１個以上で置換されることができる）である〕 で表わされる３〜７員の複素環を形成する。

Ｒ３は水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ，アルコキシであ
る。

Ｒ４は水素であるか又はＲ３とＲ４が一緒に結合して二
重結合を形成する。

ＸはＯ又は（Ｈ，ＯＨ）である。

ｎは１又は２である。

本発明の化合物は不斉中心を有し、本発明は光学異性体
の全て及びその混合物を含む。

更に炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ及びＥ−形
態で生じ、これらの化合物の全ての異性体は本発明に包
含される。

いかなる置換基（例えばアルキル、アリール、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ１、Ｒ８，Ｒ９、ＲＩＧ　、　Ｒ１１，１１７１
！　、　ＲＩ３等）も置換基又は式Ｉに於て１回以上出
てくるとき各々の定義はその定義ごとに独立している。

本明細書で用いられる“アルキル”は指定された炭素数
を有する分枝鎖及び直鎖再飽和脂肪族炭化水素基を包含
することを意味し、代表例としては、メチル、エチル、
イソプロピル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル及び５ｅｃ−ブチル
があり“アルコキシ”は、酸素橋により結合した指定さ
れた炭素数を有するアルキル基を表わし、“Ｃ１〜Ｃ１
−シクロアルキル”は飽和環基、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び
シクロペプチルを含むことを意味する。°“アルカノイ
ル”は指定された炭素数のアルキルカルボニル基を包含
することを意味し、ホルミル、アセチル、プロパノイル
及びブタノイルによって例示され、′アルケニル”は直
鎖あるいは分枝鎖配置の炭化水素鎖とその鎖に沿ったあ
らゆる点で存在することができる１個の不飽和、例えば
エチニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等を含む
ことを意味し、使用し得るＥ及びＺ形態を含み、“アリ
ールアルキル”は指定された炭素数を有する直鎖又は分
岐鎖アルキル基により結合した本明細書で定義したアリ
ール基、例えばベンジル、フェネチル、３゜３−ジフェ
ニルプロピル、３−インドリメチル等を表わす。本明細
書で用いられる“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及
びヨードを意味し、“対イオン”は、負電荷の小さいイ
オン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硝酸、酢酸、
クエン酸、安息香酸、過塩素酸、ベンゼンスルホン酸、
酒石酸、半酒石酸、マレイン酸イオン等を表わすために
用いられる。

脂肪族アシルは、１個以上の適当な置換基を有すること
ができる低級アルカノイル（１〜６個の炭素原子を有す
る）（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシ
プロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサ
ノイル等）低級アルキルのような１個以上の適当な置換
基を有することができるシクロ（低級）アルキルオキシ
（低級）アルカノイル（例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチリルオキシプロビオニル、シクロへ
ブチルオキシブチリル、メチルオキシアセチル、メチル
オキシプロピオニル、メチルオキシブチリル、メチルオ
キシヘプタノイル、メチルオキシヘキサノイル等）等を
包含することができる。

芳香族アシルは、アロイル及び置換アロイルを包含する
ことができる。芳香族アシルの具体例としてはベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等があ
る。

芳香族基で置換された脂肪族アシルは低級アルコキシや
トリハロ（低級）アルキルのような１個以上の適当な置
換基を有することができるアリール（低級）アルカノイ
ル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メト
キシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフ
ルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオ
ロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等）
等を包含することができる。

了り−ル又は芳香族基はアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
、ＣＯ□−〇、〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ２１１、Ｃ，〜
Ｃ７アルキル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チ
オ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択
される１〜３個によって任意に置換されたフェニル又は
ナフチルを包含することができる。

本発明に於て、弐■の化合物の Ｒが１）エチル ２）プロピル又は ３）アリルであり Ｒ１及びＲ２が独立して １）−Ｎｓ、 ２）−ＮＲ５Ｒ６（１？’及びＲ＆は独立してａ）水素
、 ｂ）置換されないか又はＲ７及びＲ８で置換されたＣ、
〜Ｃ＋Ｚアルキル、 （Ｒ’及びＲａは独立して ｉ）水素、 ｉｉ　）　−ＯＨ。

１ｉｉ）Ｃ，〜Ｃ，アルコキシ、 ｉｖ　）　−０−ＣＯ−Ｃ，”Ｃ，アルキル、ｖ）−Ｎ
Ｒ”Ｒ１０（Ｒ”及びＲＩＧは独立して水素又は置換さ
れないか又はフェニルで 置換されたＣ８〜Ｃ，アルキルである）ｖｉ　）　−Ｃ
ＯＮＲ９Ｒ’。

ｖｉ　）　−ＣＯ−０−Ｃ１〜Ｃｂアルキル、ｖｉｉｉ
）ハロ、例えばＣｊ！、Ｂｒ、Ｆ又はＩ、ｉｘ）置換さ
れないか又はＭ、Ｗ及びＹで置換されたフェニル（Ｍ、
Ｗ及びＹは 独立して Ａ）水素、 Ｂ）Ｃ＋〜Ｃ，アルキル、 Ｃ’）　−ＯＨ。

Ｄ）Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ、 Ｅ）　−０−Ｃｏ−自〜Ｃ，アルキル、Ｆ）　−ＮＲ”
Ｒ”　　（Ｒ’及びＲｌｏは上で定義した通りである） Ｇ）　−ＣＯＮＲ９Ｒ’。

Ｈ）−ＣＯ□Ｈ１ １）　−ＣＯ−０−Ｃ，〜Ｃ，アルキル、Ｊ）ハロ例え
ばＣｆ、Ｂｒ、Ｆ又は■、Ｋ）−Ｎｏ□、 Ｌ）−ＣＮ及び Ｎ）　−ＣＦ３からなる群から選択される）Ｘ）置換さ
れないか又はＭ、Ｗ及びＹ （Ｍ、Ｗ及びＹは上で定義した通りで ある）で置換されたナフチル及び ｘ　ｉ　）　−ＣＦ３からなる群から構成される装置換
されないか又はＲ７及びＲ’　（Ｒ７及びＲ１１は上で
定義した通りである）で置換された０３〜Ｃ１２アルケ
ニル、 ｄ）置換されないか又はＲ７及びＲ１（Ｒ？及びＲ１１
は上で定義した通りである）で置換されたＣ１〜Ｃ，シ
クロアルキル、 ｅ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義された通りである）で置換されたナフチル、 ｆ　）−ＳＯ，−フェニル（フェニルは置換されないか
又はＭ、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗ及びＹは上で定義した通り
である）で置換される） ｇ　）−ＳＯｘ−自〜Ｃ６アルキルである〕、４　）　
−Ｎ（Ｒ’）Ｃｏ−０−Ｒ”　（１？’は上で定義した
通りであり、Ｒ１は置換されないか又はＲ７及びＲ１（
Ｒ？及びｅは上で定義した通りである）で置換されたＣ
２〜Ｃ，ｔアルキルである）５　）　−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ
−Ｒ”　（Ｒ’は上で定義した通りであり、Ｒ１！は ａ）水素、 ｂ）置換されないか又はＲ７及びＲ’　（Ｒ’及びＲ１
１は上で定義した通りである）で置換された６１〜ＣＩ
□アルキル、 Ｃ）置換されないか又はＲ７及びＲ’　（Ｒ’及びＲ８
は上で定義した通りである）で置換された０３〜Ｃ１□
シクロアルキル、 ｄ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗ及びＹ
は上で定義した通りである）で置換されたフェニル、 ｅ）置換されないか又はＭ、、Ｗ及びＹ　（Ｍ、Ｗおよ
びＹは上で定義した通りである）で置換されたナフチル
である） ６）−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣＨ（Ｒ”）ＮＲ５Ｒ６（Ｒ’
、Ｒ６及びＲＩ２は上で定義した通りであり、Ｒ１３は
Ｒ５の定義から選択される）、 ７　）−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ（Ｃ）Ｉｚ）−ＮＲ５Ｒ６（ｍ
は０又は２〜６であり、Ｒ５及び１１７６は上で定義し
た通りであり、ＲＩ３はＲｓの定義から選択される）、
８）　−Ｎ＝Ｃ（ＲＩ３）−ＮＲ’Ｒ”　　（Ｒ’及び
Ｒ６は上で定義した通りであり、ＲＩ３はＲ５の定義か
ら選択され、Ｒ５あるいはＲ６が水素である場合、互変
異性体構造−ＮＨＣ（Ｒ”）・ＮＲ’又は６も可能であ
る）、 ９）　−Ｎ（Ｒ”）３°八−（Ｒ１４は置換されないが
又はフェニル又はナフチルで置換されたＣ１〜Ｃｂアル
キルであり、Ａ−は対イオンである）、 １０）　Ｒ”及びＲＩ６で置換されたｉ　（１，２゜３
−ト’Ｊ７ゾリル）（Ｒ”及ヒＲ′６ハａ）水素、 ｂ）フェニル又は ｃ　）　−ＣＯ−０−Ｃ＋　〜Ｃｂアルキルである）、
１１）ヒドロキシ又はＣＩ〜Ｃ６アルコキシ（但し、Ｒ
ＩとＲ２は同時にヒドロキシ、０１〜Ｃ，アルコキシ又
はその組合わせではない）であり、１２）　Ｒ’とＲ２
が一緒に結合した場合には式（ｐはｌであり、Ｒ５は上
で定義した通りであり、Ｚは ａ　）　−ＣＯ−２ ｂ）−ＣＯ−Ｃ，−アルキル又は Ｃ）自〜Ｃ２−アルキルである） で表わされる３〜７員の複素環を形成する〕であり、 Ｒ３が水素又はヒドロキシであり、 Ｒ４が水素であり、 Ｘが０又は（Ｈ，ＯＨ）であり、 ｎが１又は２であるか 又はその医薬的に使用し得る塩であることが好適である
。

本発明に於て式■の化合物の Ｒがエチル、プロピル又はアリルであり、Ｒ１及びＲ２
が独立して Ｎ：＋−；　　Ｈ２Ｎ−；　　ＣＨ：＋ＮＨ−；　　（
ＣＨ３）２Ｎ−；ＰｈＣＨ２ＮＨ−；　ＨＯＣＨ（ＣＨ
ｓ）ＣＨ２ＮＨ−；　ＣＨｚ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ−；”（
ＣＨｆｆ）３Ｎ−；ＣＨ，Ｃ０ＮＨ−；　　ＣＨｚＣＯ
ＯＣＨｚＣＯＮＨ−；ＰｈＮＨＣＯＮＩ（−；　　ＨＣ
ＯＮＨ−；　　ＣＦＩｚＣＦＩｚＯＣＯＮＨ−ｉ　　Ｃ
Ｈ３０ＣＯＮＨ−；　　ＰｈＣＨｚＯＣＯＮＨ−；　　
ＨＮ＝Ｃ（ＣＴｏ）ＮＨ−；　　ＨＮ＝Ｃ（ＣＩ（、Ｐ
ｈ）ＮＨ−；　　ＨＮ＝ＣＨＮ）Ｉ−；（Ｎ　’　−ｔ
−ブトキシカルボニル−〇−フェニルアラニン）アミド
、 （Ｎ　’　−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニン）アミド、 （Ｄ−フェニルアラニン）アミド、 （Ｌ−フヱニルアラニン）アミド、 シクロプロピルカルボキサミド、 アダマンチルカルボキサミド、 １−　（４，５−ジカルボエトキシー１．２．３−トリ
アゾール）又は ヒドロキシ又は０１〜Ｃｂアルコキシであり、但し、Ｒ
１とＲ２は同時にヒドロキシ、０１〜Ｃ，アルコキシ、
又はその組合わせではなく、 Ｒ３が水素又はヒドロキシであり、 Ｒ４が水素であり、 Ｘが０であり、 ｎがＯであるか 又はその医薬的に使用し得る塩であることが更に好適で
ある。

本発明の好ましい化合物は下記化合物である＝１７−エ
チル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４″
−アジド−３“−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコ
サ＝１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；１
フーニチルー１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−（
４”−アミノ−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１’
−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’−”　］］
オクタコサー１８−エン−２．３１０．１６−テトラオ
ン；１フーニチルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−［
２’−（４″−アセチルアミノ−３＃−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１２７−テトラメチル−１１，
２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，
０４，９］オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
［４″−Ｎ−（２−プロペニル）アミノ−３″−メトキ
シシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−２３，２
５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラメチ
ル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
３，１゜０４・９］オクタコサ−１８−エン−２，３，
１０１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４“−Ｎ−メチルアミノ−３“−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］２３．２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，０”・
９コオクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−Ｎ−メ
チルアミノー３′−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９
，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタ
コサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；
１フーニチルー１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４“−１″′−アダマンタンカルボキサミド）−３＃
−メトキシシクロヘキシル）−１′メチルビニル］−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
ラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［２２，３゜１．０４“９］オクタコサ−１８−エン−
２，３゜１０．１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
−（４″−シクロプロパンカルボキサミド−３′−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，
２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラメ
チル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
，３，１゜０４，”ｌオクタコサ−１８〜エン−２，３
，１０１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４″−ホルムアミド−３″−メトキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９
］オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テト
ラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
［４″−（４′″　、　　５″′−ジカルポエトキシ−
１′″　、　　２′″　、　　３′″　−トリアゾール
）−３″−メトキシシクロヘキシル］−１’−メチルビ
ニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９゜２１．
２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコサ−１
８−エン−２，３，１０，１６テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４“
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコ
サ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；１
フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２′−アセチル
アミノ−３″−メトキシ−シクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１，１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’゛９］オクタ
コサ１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；１
フーニチルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−
（４”−アミノ−３＃−ヒドロキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０”９］オ
クタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン；１フーニチルー１．１４−ジヒドロキシ−１２［２
’−（３’−アミノ−４′−ヒドロキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，
９］オクタコサ１８−エン−２，３，１０，１６−テト
ラオン；１フーアリルーエ、１４−ジヒドロキシ−１２
［２’−（４″−アジド−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’
−”コオクタコサー１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン；１フー了りルー１，１４−ジヒドロキシ−
１２−［２’−（４″−アミノ−３＃−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１
，０４，”　］］オクタコサー１８−エン−２．３１０
．１６−テトラオン；１フーアリル−１，１４−ジヒド
ロキシーエ２−　［２’−（４″−アセチルアミノ−３
＃−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］
−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−
テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［２２，３，１，０４，９］オクタコサ−１８−エ
ン−２，３，１０，１６−テトラオン； １７−アリル−１−ヒドロキシ−１ｉ［２’（４″−ア
ミノ−３“−メトキシシクロへキシル）−１′−メチル
ビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル１１．２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２，３，１，０′″　］］オクタコサー
１８−エン−２．３１０．１６−テトラオン；１フーア
リルー１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４″−アセチ
ルアミノ−３“−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０””　］］オクタ
コサー１８−エン−２．３１０．１６−テトラオン；１
フー了りルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−
（４″−アミノ−３“−ヒドロキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，Ｏ’゛９］オ
クタコサ１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
；１フー了りルー１．１４−ジヒドロキシ−１２［２’
−（４“−ヒドロキシ−３＃−アミノシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，’
　］］オクタコサー１８−エン〜２．３１０．１６−テ
トラオン；１フーニチルー１，１４−ジヒドロキシ−１
２［２’−（４″−β−アミノ−３ｓ−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１
，０４，９］オクタコサ１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオン；１７−ニチルー１，１４−ジヒドロキ
シ−１２−［２’−（４″−α−アミノ−３＃−メトキ
シシクロヘキシル）−１′−メチルビニル１−２３２５
−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
３，１，０４，’　］］オクタコサー１８−エン−２．
３１０．１６−テトラオン：１フーニチルー１−ヒドロ
キシ−１１−［２’−（４“−β−アミノ−３“−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３．
２５ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチ
ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
，３，１，０′″　］］オクタコサー１８−エン−２．
３１０．１６−テトラオン；１フーニチルー１−ヒドロ
キシ−１２−［２’（４′−α−アミノ−３＃−メトキ
シシクロヘキシル）−１７−メチルビニル］−２３，２
５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチ
ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２
２，３，１，０４，９］オクタコサ−１８−エン−２．
３，１０．１６−テトラオン；１フーニチルー１，１４
−ジヒドロキシ−１２［２’−（４″−アミノ−３″−
イソプロピルオキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］２３．２５−ジメトキシ−１３，１９，２１゜２
７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４アザトリ
シクロ［２２，３，１，Ｏ’＝９］オクタコサ−１８−
エン−２，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（４″−
アミノ−３＃−イソプロピルオキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０′″］オ
クタコサ＝１８−エン−２．３，１０．１６−テトラオ
ン；１フーニチルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−［
２’−（４″−アミノ−３＃　　、−プロピルオキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３，
１，０４，’　］］オクタコサー１８−エン−２．３１
０，１．６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’＝（４″
−アミノ−３＃−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル）
−１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９
］オクタコサ１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン；１フーニチルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−
［２’−（４″−アミノ−３＃−エトキシシクロヘキシ
ル）−１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４
，９］オクタコサ１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン；１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２
′−アミノ−３＃−エトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
，２１，２７−テトラメチル１１．２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコ
サ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン； １フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’（４″−
メチルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０””］
］オクタコサ１８−エン−２．３，１０１６−テトラオ
ン；１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’−（
４″−ベンジルカルバメート−３“−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］２３．２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３゜１．０４
・９］オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４″−アセトアミジン−３５−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］２３．２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，
’］オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン； エアーエチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（４′−
ベンズアミジン−３′−メトキシシクロへキシル）−１
′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オ
クタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン；１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’（４
″−ホルムアミジン−３＃−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’′’
　］］オクタコサ１８−エン−２．３，１０１６−テト
ラオン；１フーニチルー１．１４−ジヒドロキシ−■２
−　［２’−［４”−（Ｌ−フェニルアラニル）アミド
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′メチルビニル
］−２３，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７
−テトラメチル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［２２，３，１゜０４°９１オクタコサ−１８−エ
ン−２，３，１０゜１６−テトラオン； １７−エチル−ｌ−ヒドロキシ−１２−［２’−［４″
−（Ｌ−フェニルアラニル）アミド−３＃−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３
，１，０４，９］オクタコサーエ８−エン−２，３，１
０，１６テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−［４″−（Ｄ−フェニルアラニル）アミド−３″−メ
トキシシクロヘキシル］−１′メチルビニル］−２３，
２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラメ
チル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
，３，１゜０４”９］オクタコサ−１８−エン−２，３
，１０゜１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４″
−（Ｄ−フェニルアラニル）アミド−３“−メトキシシ
クロヘキシル］−１′−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３
，１，０４，９］オクタコサ−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
［４”−（アミノアセチルアミノ）３“−メトキシシク
ロへキシル］−１′−メチルビニル＞２３．２５−ジメ
トキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１
，０”＝”］］オクタコサー１８−エン−２．３１０．
１６−テトラオン； ｌ７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’１４“−
アミノアセチルアミノ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル］−１′−メチルビニル］２３．２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９Ｊ
オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−［４″−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３＃−
メトキシシクロヘキシル］−１′メチルビニル］−２３
，２５−ジメトキシ−１３．１９，２１．２７−テトラ
メチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［
２２，３゜１．０４・９１オクタコサ−１８−エン−２
，３゜１０．１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’［４″−
（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３＃−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３
，１，０４，９コオクタコサ−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（１−アザ−４−オキサビシクロ−［４，４，０］デ
カ−６−イル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３
，１，０４，″］オクタコサ−１８−エン−２，３，１
０，１６テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（１−ア
ザ−４−オキサビシクロ［４，４，０］デカ−６−イル
）−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシフｌ：Ｆ　［２２，３，１，
０４，９］オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオン；及び １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″〜トリメチルアミノ−３″−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニルコ２３．２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０
′″］オクタコサー１８−エン−２．　３．　１０．　
１６−テトラオンヨージド。

Ｂ、　　　　　の−　　　に　　　る　　Ａ　の　　゛
１本発明の化合物の製造に関する出発物質は下記式■で
示される： ＣＨ，０ ○ＣＭヨ 上記式中Ｒはメチル、エチル、プロピル又はアリルであ
る。Ｒ１及びＲ２は各々独立してヒドロキシ又はメトキ
シである；Ｐは水素、ヒドロキシ又はＣ８−〇、アルコ
キシである。Ｒ４は水素であるか又はＲ３及びＲ４は一
緒になって二重結合を形成する；Ｘは０である；ｎは１
又は２である。

式■の化合物の製造及び特徴は文献で周知である（１９
９０年１月１６日付発行米国特許第４．８９４，３６６
号１１９９０年５月２９日付発行米国特許第４．９２９
，６１１号；１９６６年４月１５日付発行米国特許第３
，２４４．５９２号；欧州特許出願第３２３゜０４２号
；ＰＢＪ公開第６３−１７８８４号；ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、　　１９８７年、第１０９巻
、第５０３１頁；ジャーナル・オブ・アンチバイオティ
クス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　、１９８７年
、第４０巻、第１２４９頁参照〕。生物発酵及び合成プ
ロセスの双方がわかっている。式■の化合物への合成経
路ではジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティ、１９８９年、第１１１巻、第１１５７頁で記載
された経路の修正を伴うことがある。

生物発酵しかる後合成修正が式■の化合物を製造するた
めの方法として現在当業界では好ましい。

水性栄養培地におかれたストレプトミセス・ツタバエン
シス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｔｓｕｋｕｂａｅｎ
ｓｉｓ）　Ｎａ９９９３及びストレプトミセス・ヒゲロ
スコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓ
ｃｏｐｉｃｕｓ）ｌｌ＆１７２３８のようなストレプト
ミセス属に属する生物は単離可能な量で望ましい化合物
を産生する。栄養培地は好ましくは好気的条件下で同化
性炭素及び窒素源を含有している。（Ａ）Ｒはアリル、
Ｒ１はメトキシ、Ｒ２及びＲ３はヒドロキシ、Ｒ４は水
素、Ｘは０及びｎは２である。（Ｂ）Ｒはエチル、Ｒ１
はメトキシ、Ｒ２及びＲ３はヒドロキシ、Ｒ４は水素、
Ｘは０及びｎは２である；　　（Ｃ）Ｒはメチル、Ｒ１
はメトキシ、Ｒ２及びＲ３はヒドロキシ、Ｒ４は水素、
Ｘは０及びｎは２である；並びに（Ｄ）Ｒはアリル、Ｒ
１はメトキシ、ＲＺ及びＲ３はヒドロキシ、Ｒ４は水素
、ＸはＯ及びｎは１である式■の４種の化合物が発酵で
産生される。

単離されたストレプトミセス・ツクバエンシスＮｌ１９
９９３の凍結乾燥サンプルは工業技術院微生物工業技術
研究所（茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１番３号）に寄
託階ＦＥＲＭ　　Ｐ−７８８６として寄託され（寄託臼
：１９８４年１０月５日）、しかる後１９８５年１０月
１９日付で同一寄託機関のブダペスト条約ルートに新寄
託ｍＦＥＲＭＢＰ−９２７として移し替えられた。

上記発酵で産生される化合物４種を用いれば、式■の残
りの化合物が容易に産生される。Ｒのアリルは例えば米
国特許第４，８９４，３６６号明細書で開示されるよう
な周知の方法で便宜上プロピルに還元してもよい。ａｔ
又はＲ３のヒドロキシは例えば欧州特許公開筒３２３．
０４２号明細書で開示されるような周知の方法で保護し
てもよい。Ｒ２のヒドロキシは欧州特許公開筒３２３，
０４２号明細書で開示された方法でメトキシに変換され
る。加えて、Ｒ３のヒドロキシは（米国特許第４，８９
４．３６６号又は欧州特許公開筒３２３，０４２号明細
書で開示された方法により）水素に還元しても又は脱離
させてＲ４で二重結合を形成させてもよい。ＲＥのヒド
ロキシはＲ３が保護ヒドロキシである場合ここで開示さ
れたような方法でケトンに酸化される。Ｘのカルボニル
は欧州特許出願第３２３．０４２号明細書で開示された
方法でヒドロキシに還元される。

産生されるようなＲ１のメトキシはヒドロキシで置換し
ても又は脱メチル化してもよく、しかる後必要であれば
所望のとおりに保護される　Ｒ１のこの脱メチル化は原
料として式■の化合物を用い発酵反応で行うことができ
る。例えば、前記式■で示された化合物Ａは微生物アク
チノミセタレス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）　
ＡＴＣＣＮｌ　５３７７１　（欧州特許公開筒３４９．
０４９号明細書で記載）を用いるか又は微生物ストレプ
トミセス・ツタバエンシスＮ１９９９３（欧州特許公開
筒３５３．６７８号明細書で記載）を用いて前記Ｒ１で
脱メチル化される。同様に、前記式■で示された化合物
Ｂは微生物アクチノプラナセテ種（Ａｃｔｉｎｏｐｌａ
ｎａｃｅｔｅ　ｓｐ、）　ＡＴＣＣ！１ｋＬ５３７７１
　（欧州特許公開筒３４９．０６１号明細書で記載）を
用いて前記Ｒ１で脱メチルされる。加えて、Ｒ１がヒド
ロキシ、Ｘが０．Ｒ’がヒドロキシ、Ｒ４が水素、Ｒが
エチル及びｎが２である式■の化合物は変異微生物スト
レプトミセス・ヒゲロスコピカス亜種アスコミセチカス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃ
ｕｓ　ｓｕｐ。

ａｓｃｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）！ｈ　５３８５５　　（
ストレプトミセス・ヒゲロスコピカス亜種アスコミセチ
カス嵐１４８９１のブロック変異体である）（１９８９
年３月１５日付で出願された米国特許出願第３２３　、
６５３号／１９９０年３月１３日付で出願された欧州特
許出願第９０．３０２．６６９．８号明細書で記載され
ている）を用いて発酵で直接産生される。同様に、Ｒ１
がヒドロキシ、ＸがＯ，Ｒ３がヒドロキシ、Ｒ４が水素
、Ｒがメチル及びｎが２である式■の化合物は変異微生
物ストレプトミセス・ヒゲロスコピカス亜種アスコミセ
チカス１ｌｈ５３８５５　　（ストレプトミセス・ヒゲ
ロスコピカス亜種アスコミセチカスＮ１１４８９１のブ
ロック変異体である）（１９８９年３月１５日付で出願
された米国特許出願第３２３．６５５号／１９９０年３
月１３日付で出願された欧州特許出願筒９０，３０２，
６７０．６号明細書で記載されている）を用いて発酵で
直接産生される。（、−３″のヒドロキシは例えば米国
特許第４．８９４，３６６号明細書で開示されるような
Ｒ３及び／又はＣ−４″のヒドロキシの保護に関する公
知の方法と同様の方法で保護してもよい。

ヒドロキシに関して適切な保護基としては当業界で周知
の下記基がある：“低級アルキル”が炭素原子１〜６の
直鎖、環状又は分岐鎖を示すｌ（低級アルキルチオ）（
低級）アルキル、例えば低級アルキルチオメチル（例え
ば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチ
オメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル
、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等）その
他、好ましい基はＣＩ　　Ｃ４アルキルチオメチルであ
り、最も好ましい基はメチルチオメチルである；三置換
シリル、例えばトリ　（低級）アルキルシリル（例えば
、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、トリーｔ−ブチルシリル等）、低級アルキルジア
リールシリル（例えば、メチルジフェニルシリル、エチ
ルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔ−
ブチルジフェニルシリル等）その他、好ましい基はトリ
（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルシリル及びＣＩ　　Ｃａアル
キルジフェニルシリルであり、最も好ましい基はｔｅｒ
ｔ　−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル
及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである；カルボ
ン酸から得られるアシル、例えば脂肪族アシル、芳香族
アシル及び芳香族基で置換された脂肪族アシル；その他
。

式■の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ、それらを産生ずる生物
、発酵条件、分離技術並びに生成物の化学的修正につい
ては欧州特許公開筒１８４．１６２号明細書で詳細に記
載されている。この文献は参考のため本明細書に組込ま
れる。

式Ｉで示される本発明の化合物は下記反応経路で示され
る方法により製造されるが、その場合においてＲ，Ｒ’
、　Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｘ及びｎは他に指摘のない
かぎり前記と同様である。式■に属する他の化合物が下
記合成において適切な反応剤及び試薬の代用により合成
されうろことは、下記合成経路を検討すれば当業者にと
って容易に明らかとなるであろう。

反応経路Ａで示されるように、Ｃ−１４−ＯＴＩＰＳ保
護マクロライドは４″、１４−ジヒドロキシマクロライ
ドから製造され、Ｃ−４′位にアジド置換基を導入する
ためトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエ
チルの存在下でジフェニルホスホリルアジドと反応させ
られる。Ｃ−１４の保護基は除去され、トリフェニルホ
スフィン／水によるアジドの還元でＣ−４″アミノ化物
を得る。

この経路はＣ−３＃アミノマクロライドを同様に製造す
るため修正してもよい。

Ｃ−４″又はＣ−３＃アミノ置換化合物に至るもう１つ
の経路は反応経路Ｂで示されている。マクロライドはモ
ノ又はジＣ−４′及び／又はＣ−３＃０−二トロベンゼ
ンスルホニルＦＡ　Ｉ　体ヲ’４　ルため必要であれば
保護されてアミン塩基存在下で０−二トロベンゼンスル
ホニルクロリドと反応すせられる。０−ニトロヘンゼン
スルホニル基はアジ化ナトリウムとの処理で置換され、
保護基は必要であればフン化水素との処理で除去され、
アジドはアミノ化合物を得るためトリアリールホスフィ
ン／水又はトリアルキルホスフィン／水で還元される。

アジドは硫化水素、プロパン−１，３−ジチオールもし
くはチオ酢酸のような当業界で公知の他の試薬で又は適
切な触媒上接触還元で還元してもよい。

反応経路Ｃで示されるように、得られるアミノ化合物の
反対の立体化学性は合成中間体としてエポキシドを介し
て進めることにより得られる。Ｃ−３′−β、Ｃ−４″
−α−ジヒドロキシマクロライド（Ｒ”は水素又は保護
ヒドロキシである）と０−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドとの反応、しかる後異性体の分離及びトリエチル
アミンのような三級アミン塩基との処理で２種の可能な
エポキシドを得る。β−エポキシドはＣ−３＃−β−ヒ
ドロキシ−〇−４′−α−アジドマクロライドを得るた
めアジドとの処理で開環してもよい。Ｃ３“−ヒドロキ
シ基は（反応経路Ｂの方法で）アジドからアミンへの還
元前にアルキル化又は保護してもよく、得られたアミン
は反応経路りで記載された方法により更に修正してもよ
い。

アミン置換基は反応経路りで示されるようにケト置換マ
クロライドの還元アミノ化でＣ−４“に導入してもよい
。Ｃ−４“のケトンは適切に保護されたヒドロキシマク
ロライドのスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化によって製造さ
れる。適切なアミンによるケトンの還元アミノ化でＣ−
４“におけるエピマーの混合物として対応アミノマクロ
ライドを得る。

Ｃ−３″及び／又はＣ−４″アミノ置換基を有する化合
物は、反応経路Ｅで例示されるような当業界で公知の方
法により更に修正してもよい。これらの方法としては格
別限定されないが、対応アミドを得るためアミン塩基存
在下における適切な酸ハライド又は酸無水物でのアシル
化、対応アミドを得るため適切なカルボン酸とのカップ
リング、尿素誘導体を得るためイソシアネートとの反応
、対応ウレタンを得るために相当するクロロギ酸エチル
との処理あるいは対応二級、三級又は四級アルキルアミ
ンを得るため適切なアルキルハライドでのアルキル化の
ような方法がある。

反応経路Ａ １１１３゜ ＣＨ，０ ０コち ＣＨ，０ αコち 反応経路Ｃ 反応経路り 叉ム膿旦ａａａ上 久ね饋咀 アミノに関して適切な保護基としては当業界で周知の下
記基がある：ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジ
ルオキシカルボニル（カルボヘンシルオキシ）、ベンジ
ルスルホニル、２−ブロモエチルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシ
カルボニル、２−クロロエチルオキシカルボニル、ジ−
ｔ−アミルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、４−メ
トキシヘンシルオキシカルボニル、４−ニトロヘンシル
オキシカルボニル、２−ニトロフェニルスルホニル、フ
タロイル、２．　２．　２−１−ＩＪクロロ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トリフェ
ニルメタン及びビニルオキシカルボニル基等、好ましい
基はｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル（カルボベンジルオキシ）、２−クロロベンジル
オキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である
；更に好ましい基はｔ−ブチルオキシカルボニル及びベ
ンジルオキシカルボニル（カルボヘンシルオキシ）基で
ある。

前記反応に従い得られる弐Ｉの目的化合物は、例えば抽
出、沈殿、分別結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー
等のような常法で単離及び精製することができる。

前記反応及びその反応混合物の後処理において、弐Ｉの
目的化合物の不斉炭素原子又は二重結合に基づく出発及
び目的化合物の立体異性体は場合により他の立体異性体
に変換してもよく、かかるケースも本発明の範囲内に含
まれることに留意すべきである。

本発明において、不斉中心のある化合物はラセミ体、ラ
セミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じるが
、本化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。これ
らはマクロライドＦＲ−９００５０６のフラグメントに
至る合成経路及びマクロライドＦＲ−９００５０６自体
の全合成について記載する文献中で開示されるような方
法で製造される〔テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）。

１９８８年、第２９巻、第２７７頁；テトラヘドロン・
レターズ、１９８８年、第２９巻、第２８１頁；テトラ
ヘドロン・レターズ、１９８８年、第２９巻、第４４８
１頁；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）１９８９年、第５４巻
、第９頁、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー　１９８９年、第５４巻、第１１頁；ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー、１９８９年、第５
４巻、第１５頁；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー　１９８９年、第５４巻、第１７頁；ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、１９
８９年、第１１１巻、第１１５７頁〕本発明の化合物は
様々な無機及び有機酸と塩を形成することができ、この
ような塩も本発明の範囲内に属する。かかる酸付加塩の
例としては酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、シ
ョウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メ
タンスルホン酸塩、乳酸塩、マレインａｍ、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、シュウ酸塩、バモ酸塩、過硫酸塩、
ピクリン酸塩、ビパル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩がある。

無毒性の生理学上許容される塩が好ましいが、但し他の
塩であっても生成物を単離又は精製する場合等には有用
である。

塩は塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中又は減圧もし
くは凍結乾燥で除去される水のような溶媒中において遊
離塩基形の生成物を１当量以上の適切な酸と反応させる
かあるいは適切なイオン交換樹脂で存在塩の陰イオンを
別の陰イオンと交換するような常法に従い形成される。

更に、塩基性窒素含有基は塩化、臭化及びヨウ化メチル
、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキルハ
ライド；ジメチル、ジエチル、ジプチル及びシアミル硫
酸のようなジアルキル硫酸；塩化、臭化及びヨウ化デシ
ル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖
ハライド；臭化ヘンシルのようなアラルキルハライド等
の如き物質で四級化してもよい。

Ｃ１の−　　　に　　　る　　ム　　の弐■の化合物は
式■の化合物に関する従来技術で公知の方法及び用量に
より免疫抑制剤又は抗菌化合物として用いられる。これ
らの化合物は免疫抑制活性、抗菌活性等のような薬理活
性を有し、したがって心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚等
のような器官又は組織の移植抵抗又は移植拒絶、骨髄移
植による移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えば慢性
関節リウマチ、全身性紅斑性狼癒、橋本甲状腺炎、多発
性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎等及
び病原微生物による感染症の治療及び予防に有用である
。式Ｉの化合物は炎症及び高増殖性皮膚疾患並びに免疫
学的媒介病の皮膚発現、例えば乾唐、アトピー性皮膚炎
、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔廚
、天庖癒、水庖性類天庖癒、表皮水庖症、じんま疹、血
管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症又は円形脱
毛症を治療する上でも有用である。

本発明の医薬組成物は、外用、内用又は非経口用に適し
た有機又は無機の担体又は賦形剤と混合して１種以上の
本発明の化合物を活性成分として含有する例えば固体、
半固体又は液体形の医薬製剤形で用いることができる。

活性成分は例えば使用に適した錠剤、ベレット、カプセ
ル、坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液及び他のいずれかの形
のために通常無毒性の薬学上許容される担体と配合され
る。使用可能な担体は固体、半固体又は液体形で製剤を
製造する場合に使用上適した水、グル］−ス、ラクトー
ス、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン
ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、］−ンスタ
ーチ、ケラチン、コロイド性シリカ、ポテトスターチ、
尿素及び他の担体であって、更に補助剤、安定剤、増粘
剤、着色剤及び芳香剤も用いてよい。活性な目的化合物
は、疾患のプロセス又は症状に望ましい効果を与える上
で十分な量で医薬組成物中に含有される。

免疫不規則性に起因するこれら症状及び疾患の治療のた
め、式■の化合物は慣用的な無毒性の薬学上許容される
担体、アジュバント及びビヒクルを含有した投薬単位処
方で経口、局所、非経口、吸収スプレー又は経直腸投与
される。ここで用いられる非経口という用語は皮下注射
、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。

本発明の化合物の投与レベルは約０゜０１〜約５０■／
ｋｇ体重／日程度であり、好ましくは約０．１〜約１０
■／ｋｇ体重／日が前記症状の治療に有用である（７０
ｋｇ患者と仮定した場合、約０．７■／約３．５ｇ／患
者／日）。加えて、本発明の化合物は断続的ベースで、
即ち半週、１週、半月又は１月間隔で投与される。

単一投薬形を得るため担体物質と混合される活性成分の
量は治療される宿主及び具体的投与方式に応じて様々で
ある。例えば、ヒトの経口投与用処方剤は全組成物中約
５〜約９５％の適切かつ好都合な量の担体物質と配合さ
れた活性剤０．５■〜５ｇを含有している。投薬単位形
は通常約０．５〜約５００■の活性成分を含有する。大
型哺乳動物における局所投与の場合には、濃度１〜３％
の活性剤を含有した製剤が用いられる。

しかしながら、特定患者に関する具体的用量レベルは用
いられる具体的化合物の活性、年令、体重、−船釣健康
度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物
組合せ及び治療をうける具体的疾患の程度を含めた様々
なファクターに依存していることが理解されるであろう
。

下記実施例は本発明を説明する目的で示されており、本
発明の範囲又は精神に関する制限として解釈されるべき
ではない。

下記の実施例は本発明を説明する目的のためであり、本
発明の範囲或は精神を限定するものと解釈されるべきで
はない。

叉隻勇土 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
　−（４″−アジド−３１−メトキシシクロヘキシル）
−１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９
］−オクタニス１８−エン−２，３，１０，１６−テト
ーオンエ程Ａ： １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′＝（４″
−トリイソプロピルシリルオキシ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］　−１４−）リイ
ソプロビルシリルオキシー２３．２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１２７−テトラメチル−ＩＬ２８−ジオキ
サ−４アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］−オ
クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ンの １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−１２’
−（４“−ヒドロキシ−３１−メトキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，
９］−オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン（１２０■）の乾燥塩化メチレン（１５ｍ）
冷溶液（０℃）に２．６−ルチジン（６４，３■）、続
いてトリイソプロピルシリル・トリフルオロメタンスル
フォネート（１８４Ｑｒ）を加えた。反応温度は室温に
上昇した、そして窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応を
１ＯＮＩｌの水を加えて停止し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を洗浄（水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣ１
）Ｌ、乾燥した（無水Ｍｇ５ｏ、、）。

溶媒除去後、シリカゲル・クロマトグラフィー（７０％
ヘキサン／酢酸エチル）にかけ１５０■の製品を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　１１１０　（Ｍ”　＋　Ｌ
ｉ）。

工程Ｂ： １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４“
−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロへキシル）−１′
−メチルビニル］　−１４−トリイソプロピルシリルオ
キシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２，３゜１．０４“９］−オクタコス−１
８−エン−２，３゜１０．１６−テトラオンの　６ 実施例ＩＡで得た化合物（６８０■）を塩化メチレン（
４５＋ｍりに溶かし、メタノール（４５Ｗ１）中ｐ−）
ルエンスルフオン酸の１０％溶液ヲＦＲ拌しながら加え
た。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ分析をした。４時間
後、反応を飽和重炭酸ナトリウムで停止し、酢酸エチル
で３回抽出した。通常に処理し、溶媒を除去し、ついで
シリカゲル・カラム（８０％酢酸エチル／ヘキサン）上
で精製し、５６０■の製品を白色固体として得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　９５４　（Ｍ”　＋　Ｌｉ
）　。

工程Ｃ： １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４″
−アジド−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−１４−トリイソプロピルシリルオキシ−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
トラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２，３゜１，０４，’］　−オクタコス−１８−
エン−２，３゜１０　１６−−トーオンの トリフェニルフォスフイン（７８，６■）及びジエチル
アゾジカルボキシレート（５２，２■）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ、２−）溶液を実施例ＩＢで得た化
合物（２８４■）のＴＨＦ（１０１Ｉ１１）溶液中に加
え、ついでジフェニルフォスフォリルアシト溶液（ＴＨ
Ｆ１ｍｆ中８２．６■）を加えた。反応混合物を４５℃
で攪拌し、ＴＬＣ分析でモニターした。反応を水で停止
し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空で除去し、残渣
をついでシリカゲルＴＬＣ（６６％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、製品（９６■）を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　９７９　（Ｍ”　＋　Ｌｉ
）。

ＩＲ：　２０８０−ｅ″（−Ｎ３）。

’ＨＮＭＲ：δ４．６　（ｂｓ、　ＩＨ，４”−Ｈ）。

工程Ｄ： １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−アジド−３′−メトキシシクロヘキシル）−
１１−メチルビニル］−２３゜２５、−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１．２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，’
ｌ　−オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオンの 実施例ＩＣで得た化合物（１０■）のアセトニトリル（
１−）溶液に攪拌しながら０．２−〇弗化水素く４８％
）を室温で加えた。反応混合物を６時間攪拌し、反応を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止し、酢酸エチルで抽
出した。溶媒を除去し、ついでシリカゲル・クロマトグ
ラフィー（５％ｉ　　ＰｒＯＨ／　ＣＨｚＣｌ　ｚ　）
にかけて精製し、６．５■の標記化合物を得た（ＭＡＳ
Ｓ、　ｌＲ１１Ｈ及びｌｌＣＮ門Ｒのデータは所期の構
造と一致）。

ＭＡＳＳ　　：　　（ＦＡＢ）　　８２３　　（Ｍ”　
　＋　　Ｌｉ）　　。

ＩＲ：　２０８０−”　（−Ｎ３）。

実施貫１ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３゜２５、−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９
］−オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン（゛） 工程Ａ： １７−エチル−１−ヒドロキシ−１１［２’−（４″−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３＃−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４＝アザトリシクロ［２２，３，１，０””］
−］オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６−テト
ーオンの １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４”−ヒドロキシ−３＃−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９
］−オクタニス１８−エン−２，３，１０，１６−テト
ラオン（３９５■）の乾燥塩化メチレン（１５ｄ）冷溶
液（０℃）に２．６−ルチジン（１６０■）、続いてｔ
−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルフォ
ネート（２５０■）を加えた。反応温度は室温に上昇し
た、そして窒素雰囲気下で一晩撹拌した。６時間後、反
応を１０ｄの水を加えて停止し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を洗浄（水、飽和ＮａＨＣＯ，、飽和Ｎａ（Ｊ
）Ｌ、乾燥した（無水Ｍｇ５Ｏ４）。溶媒を減圧で除去
して、５００■の粗製品を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　１０２３　（Ｍ”　＋　Ｌ
ｉ）。

工程Ｂ： １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４″
−ヒドロキシ−３“−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２゜３．１．０４，９］−オクタコス−１
８−エン−２゜３　１０　１６−−　　−オンの 実施例２Ａで得た粗製品（５００■）をアセトニトリル
（２０−）に溶かし、１００μｌの弗化水素（４８％）
を加えた。反応を室温で２０分間攪拌して行ない、飽和
重炭酸ナトリウムで停止し、酢酸エチルで抽出した。溶
媒を真空で除去し、ついでシリカゲル・クロマトグラフ
ィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３００
■の製品を得た（ＭＡＳＳ、　　’Ｈ及びＩ３ＣＮＭＲ
のデータは所期の構造と一致）。

工程Ｃ： １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４“
−（２″′−二トロベンゼンスルフオニル）−３９−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−１４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメ
トキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１
，０””］］−オクタコス−１８−エン−２．３１０，
１６−トーオンの 実施例２Ｂで得た化合物（７２１，８■）の乾燥塩化メ
チレン（２０ｍ）溶液中にジイソブ口ピルエチルアミン
（２４７，４■）を加え、ついで２−ニトロヘンゼンス
ルフオニル・クロライド（３５８，８■）を、更にＮ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２２，２■）を加えた
。黄色の溶液を室温で４時間窒素雰囲気下で攪拌し、反
応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止した。有機層を
洗浄（水、飽和ＮａＨＣＯ，、飽和Ｎａ（Ｊ）Ｌ、乾燥
（無水Ｍｇ５ｏ、、）し、溶媒を真空で除去した。シリ
カゲル・クロマトグラフィー（６５％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製し、７００■の標記化合物を得た（ＭＡＳ
Ｓ、Ｉｎ及び１３ＣＮＭＲのデータは所期の構造と一致
）。

工程Ｄ： １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”
−アジド−３“−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−
テトラメチル−１１２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２，３゜１．０４・９］−オクタコス−１８−エ
ン−２，３１０１６−テトーオンの　′” 実施例２Ｃで得た化合物（３９０■）の乾燥ジメチルフ
ォルムアミド（５−）溶液に攪拌しながらナトリウムア
ジド（１１５，７■）を−度に加えた。反応混合物を窒
素雰囲気下で８０℃、４時間加熱した。反応混合物を室
温間で冷却し、水（５０ｉ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。通常に処理し、シリカゲルＴＬＣ（２０００μ
ｍ、３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１７０■
の製品を得た（ＭＡＳＳ、　　’Ｈ及びＩ３ＣＮＭＲの
データは所期の構造と一致）。

工程Ｅ： １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２”（
４′−アジド−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，”　］　
−］オクタスス１８−エン−２，３，１０１６−テトラ
オンの 実施例２Ｄで得た化合物（１５０■）のアセトニトリル
溶液に室温で弗化水素酸（４８％、１．５ｄ）を撹拌し
ながら加えた。反応を１．５時間攪拌して行ない、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で停止し、酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルＴＬＣ（２０００
μｍ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１２８
■の標記化合物を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　８２３　（Ｐ″″＋Ｌｉ）
。

実施■ユ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４″−アミノ−３“−メトキシシクロヘキシル）−１
′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］−
オクタニス１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン１フーニチルー１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２
’−（４″−アジド−３＃−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，
９］−オクタニス１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン（２８■）とトリフェニルフォスフイン（９■
）を１−の含水トルエンに溶かし、−晩７０℃で攪拌し
た。溶媒を減圧で除去し、残渣をシリカゲルＴＬＣ（１
０００＃ｓ＋　、５％ｉ　　ＰｒＯＨ／　ＣＨｚＣ１ｚ
中１％ＮＨ４，０）１）で精製し、１９■の標記化合物
を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　７９１　（Ｍ”　＋　Ｈ）
。

実見■↓ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−アセチルアミノ−３＃−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，
０””　］　−］オクタスス−１８−エン−２，３１０
，１６−テトーオン １７−ニチルー１．１４−ジヒドロキシ−１２［２′−
（４”−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１
′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，Ｏ’・９］−
オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン（３０■）の乾燥塩化メチレン（０，２＋＋ｔ）溶
液にトリエチルアミン（１０μｌ）、ついで無水酢酸の
塩化メチレン溶液（ＩＩＩｔｌ中１０■）を室温で加え
た。３０分間撹拌し、溶媒を窒素気流中で除去した。粗
製品をシリカゲルＴＬＣ（１００μｍ、６％ｉ　　Ｐｒ
ＯＨ／　ＣＨｚＣ１ｚ　）で精製し、２５■の標記化合
物を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　８３３　（Ｍ”　＋　Ｈ）
。

’ＨＮＭＲ：δ５．６（ｄ、　ＩＨ，ＮＨ）、　４．２
Ｈｂ、ｓ、　ＬＨ，４″１３ＣＮＭＲ：　　δ　１７０
　　（ＣＨ，Ｃ０ＮＨ−）　　。

去】ｌ九１ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４″−Ｎ−（２−プロペニル）アミノ−３″−メトキ
シシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２
５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラメチ
ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２
２，３，１゜０４，”］　−］オクタスス−１８−エン
−２，３１０１６−テトラオン １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２”
（４″−アミノ−３′−メトキシシクロへキシル）−１
′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，”　］
　−］オクタスス１８−エン−２，３，１０１６−テト
ラオン（３０ｍｇ）を撹拌機、冷却器付きの乾燥フラス
コに入し、乾燥トルエン（１−）ついでジイソプロピル
エチルアミン（１３■）及び新たに蒸留したアリルブロ
マイド（４０，５■）を攪拌しなから０℃で加えた。反
応物を徐々に７０℃に上げ、２時間撹拌した。反応物を
冷却し、溶媒を窒素気流中で除去した。残渣をシリカゲ
ルＴＬＣ（１０００μｍ、１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨｚＣ
１ｚ　）で精製し、２０■の標記化合物を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　８３１　（Ｍ”　＋　Ｈ）
。

’ＨＮＭＲ：　　５．８９（ｄａｔ、　ＩＨ，ビニル−
Ｈ）。

１施奥旦 ■７−ニチルー１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−［４″−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニン）アミド−３＃−メトキシシクロヘキシル＞
１’−メチルビニル］−２３．２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０４，９
］−オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’′９］−
オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン（４４，７■）の乾燥塩化メチレン（２ａｔｅ）溶
液に１０２■の新たに調製した無水ＢＯＣ−Ｄ−フェニ
ルアラニン（Ｊ、　Ｍ、スチュワート及びＪ、　　Ｄ。

ヤング（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｓ＋ｐ
ａｎｙ）の”５ｏｌｉｄＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ”、３２頁、記載の方法により調製）を窒素雰囲
気下で加えた。反応物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣ分
析で監視した。２．５時間後、反応物を通常に処理し、
シリカゲルＴＬＣ（１０００μｇ＋、５％ｉ　　ＰｒＯ
Ｈ／ＣｆｂＣｆｚ　）精製にかけ、５０ｍｇの標記化合
物を得た。

阿ＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　１０４４　（Ｍ”　＋　Ｌ
ｉ）。

’ＨＮＭＲ：δ７．２３　（ｓ、　５Ｈ’　ｓ、芳香族
）、　　５．８９（ｄ、　ＩＨ，４″　−ＮＨ）、　４
．３（ｂｔ、　ＩＨ，ＣＨ（ＣＯ）Ｎ）、　１．４２（
ｓ＋　９Ｈ’　Ｓ、　ｔ−ブチル）。

実施例７ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
　−（４″　−（Ｎ’　−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンフェニルアラニン）アミド−３１−
メトキシシクロヘキシル］　−１’　−メチルビニル］
２３．２５−ジメトキシ−１３，１９，２１２７−テト
ラメチル−１１，２８−ジオキサ−４アザトリシクロ［
２２，３，１，０４，９］オクタコス−１８−エン−２
，３，１０，１６−テトラオン 標記化合物をＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン無水物を用
いて実施例６の方法で調製した。

ＭＡＳＳ　　：　　（ＦＡＢ）　　１０４４　　（Ｍ　
　”　　＋　　Ｌｉ）実施例８ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−アセトキシアセチルアミノル３″−メトキシ
シクロへキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９２１，２７−テトラメチル−
ＩＩ、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，
３，１，０”９コオクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン 乾燥塩化メチレン０．４Ｍ！中１７−ニチルー１゜１４
−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４“−アミノ−３＃
−メトキシシクロヘキシル）−１′メチルビニル］−２
３，２５−ジメトキシ−１３１９，２１，２７−テトラ
メチル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ−［
２２，３，−１゜０４，９］オクタコス−１８−エン−
２，３，１０゜１６−テトラオン４０■の溶液を０℃に
冷却した。

この溶液に塩化メチレン０．５　ｄ生塩化アセトキシア
セチル９■の溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０ｍ
１ｎ攪拌し、メタノールの滴下により反応停止させた。

シリカゲル上調製薄層クロマトグラフィ（１０００，ｃ
ｒｍ　、　　５％ｉ　　ＰｒＯＨ／　ＣＨｚＣｌ　ｚ　
）による精製で標記化合物３６■を得た。

ＭＡＳＳ　：　　（ＦＡＲ）　　８９１　　（Ｍ”　　
＋　）Ｉ）　。

’ＨＮＭＲ：６６．２５　（ｄ、　ＩＨ，４“−ＮＨ）
　　４．５２（ｓ　　２実施例９ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキジー１２−　［２
’−（４″−１′″−アダマンタン〜カルボキシアミド
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−２３，２５−ジメトキシ１３．１９，２１．２７
−テトラメチル−１１２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロＵ２２゜３．１．０’゛９　］］オクタスス−１８
−エン−２３，１０，１６−テトラオン 乾燥塩化メチレン０．４−中１７−ニチルー１゜１４−
ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−アミノ−３“−
メトキシシクロヘキシル）−１′メチルビニル］−２３
，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラ
メチル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ［２
２，３，１゜０４・９］オクタコス−１８−エン−２，
３，１０゜１６−テトラオン３５■の溶液を０℃に冷却
した。

この溶液にトリエチルアミン１０μｌを、続いて、塩化
メチレンＯ，ｌ　ｄ中１−アダマンタンカルボニルクロ
ライド９■の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２０ｍ
１ｎ攪拌した。反応物をシリカゲル上調製薄層クロマト
グラフィ　（１０００μｒａｓ５％ｉ　　ＰｒＯＨ／　
ＣＬＣ１ｚ　）にて精製し標記化合物２６■を得た。

（質量スペクトルは、ＩＨ，ｌ！：１３Ｃデータが、提
案された構造に一致した。

実施例１０ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４“−シクロプロパンカルボキシアミド−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′メチルビニル］−２３，
２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラメ
チル−１１，２８−ジオキサ−４〜アザトリシクロ［２
２，３，１゜Ｑ４，９］オクタコス−１８−エン−２，
３，１０゜１６−テトラオン 乾燥塩化メチレン０．４　ｍｌｌ中実何例３らの１７−
エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４
″−アミノ−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９コオクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン３
２■の溶液を０℃に冷却した。この溶液にトリメチルア
ミン１０μｌを、続いて、塩化メチレン０．１　＋Ｒ１
Ｒ１クシクロプロパンカルボニルクロライド５■溶液え
た。反応混合物を０℃で３０ｍ１ｎ攪拌した。反応混合
物をシリカゲル上調製薄層クロマトグラフィ　　（１０
００μ　ｍ　　　、　　５　　％　ｉ　　　　ＰｒＯＨ
／　ＣＨｚＣｌ　　ｚ　　　）　　　にて精製し標記化
合物２０■を得た。

（質量スペクトルは、′Ｈと１３０データが、提案され
た構造に一致した。

実施例１１ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−
（４″−フォルムアミド−３＃−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］２３２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］
オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン 化合物１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−
［２’−（４″−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニルコ２３．２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，Ｏ’＝９１
オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン３０■をメチルホルメート０．５−に混合し０℃で
１ｈ攪拌した。反応混合物を室温まで温まるに任しそれ
から一晩撹拌した。過剰のメチルホルメートを窒素流に
て除去し、粗混合物をシリカゲル上調製薄層クロマトグ
ラフィ　（１０００μｍ、５％ｉ　　ＰｒＯＨ／　ＣＨ
ｚＣ１ｚ　）にて精製し標記化合物２５■を得た。

（質量スペクトルは、′ＨとＩ３０データが、提案され
た構造に一致した。

実施例１２ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−｛２′
　−［４′″、５′″−ジカルボエトキシー１′″、２
′″、３′″　−）リアゾール）−３″−メトキシシク
ロヘキシル］−１′−メチルビニル）−２２，２３−ジ
メトキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１
，０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，
１６−テトラオン 純粋のジエチルアセチレンジカルボキシレート０、１−
中１７−ニチルー１．１４−ジヒドロキシ１２−　［２
’−（４“−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルホルメートリル２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’−”　
］］オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６−テト
ラオン２０■の混合物を室温で一晩撹拌した。シクロ付
加生成物をシリカゲル上調製薄層クロマトグラフィ（１
０００，ｃａｍ　、５％ｉ　−ＰｒＯＨ／ＣＨｚＣｊ！
、　）にて分離し標題化合物２０■を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＲ）　９９３　（Ｍ”　＋　Ｌｉ
）。

実施例１３ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４″
−アミノ−３“−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコ
ス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン ベンゼン７　ｍｌｌ中子７エチル−１，１４−ジヒドロ
キシ−１２−［２’−（４″−ヒドロキシ３−メトキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
３，１，０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，
１０，１６−テトラオン５００■の溶液をｐ−トルエン
スルホン酸１０■で処理し、溶液を６０℃で２ｈ加熱し
た。反応混合物を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で反
応停止し、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機
層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲル上フランシュクロマトグラフ（６６％酢酸エ
チル：３３％ヘキサン＝１％メタノール）に付し生成物
３５０■を得た。この物質をエチルアセテート１０１１
１に溶解し、５％Ｒｈ／Ｃ１５■で処理した。水素バル
ーンを反応混合物上に配置し、反応が完了するまで混合
物を攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して残渣
をフラッシュクロマトグラフィ　（７５％ＣＨ２Ｃｌ２
　：５％ＭｅＯＨ：　２０％ヘキサン）にかけて生成物
２９４■を得た。塩化メチレン２１１１１中この物質６
１■、ジイソプロピルエチルアミン３３μｌ及びＮ、Ｎ
−ジメチルアミノピリジン２３．２■のＲ？ａ　を窒素
下で０−二トロベンゼンスルフォニルクロライド３５．
４■で処理した。反応混合物を４．５ｈ攪拌しそれから
水性炭酸水素ナトリウム溶液で稀釈した。この混合物を
酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してシリカゲル上フラ
ッシュクロマトグラフィに付し生成物７２．５■を得た
。

この物質をＤＭＦｌ、１ｄに溶解しナトリウムアジド２
４．４　ｍｇで処理した。反応混合物を窒素下８０℃で
４ｈ撹拌し、水で稀釈した。混合物を酢酸エチルで抽出
し、合わせた留分を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣を調製薄層クロマトグ
ラフィ　（６６％酢酸エチル：３３％ヘキサン＝１％Ｍ
ｅＯＨ）で精製し、アジド２８呵を得た。トリフェニル
ホスフィン７．８■を含む湿潤トルエン０．５−中この
アジド２３■の溶液を７０℃で１７ｈ加熱した。反応混
合物を調製薄層クロマトグラフィ（８８％ＣＨｚＣＩｌ
ｚ　　：　１０％ＭｅＯＨ：　２％ＮＨ，０１ｌ）にか
けて標題化合物９■を得た。

ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　７７５　（Ｍ’　）。

実施例１４ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２′
〜〔４″−（０−ニトロヘンゼンスルホニル）−３＃−
ヒドロキシシクロヘキシルＥ−１’メチルビニル）−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
ラメチル−１１２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［
２２，３゜１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２
，３１０，１６−テトラオン及び １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２｛２′−
［４″−ヒドロキシ−３＃−（ｏ−ニトロヘンゼンスル
ホニル）シクロヘキシル］−１’メチルビニル１−２３
．２５−ジメトキシ１３．１９，２１．２７−テトラメ
チル−１１２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＵ２２
゜３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２゜３
．１０．１６−テトラオン 乾燥塩化メチレン１５−中１７−ニチルーｌ。

１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３’、４“ジヒ
ドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９２１，２７−テトラ
メチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［
２２，３，１，０４，９コオクタコス−１８−エン−２
，３，１０，１６−テトラオン７８７■の０℃に冷却さ
れた溶液にジイソプロピルエチルアミン４９２．４■、
続いて〇−二トロベンゼンスルホニルクロライド２８１
■、そして触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを
加える。その黄色溶液を室温で３ｈ窒素雰囲気下で撹拌
し、飽和の水性炭酸水素ナトリウムで反応停止させる。

有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ，、飽和ＮａＣ１で洗浄し
、無水ｐＪａ、Ｓｏ、で乾燥し、・溶媒を真空除去する
。シリカゲル上のりａマドグラフィで標題化合物を得る
。

実施例１５ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２”
［４“−アジド−３＃−ヒドロキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３２５−ジメトキシ−１３，
１９．２１．２７〜テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オ
クタコス１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
乾燥ジメチルホルムアミド１−中１７−エチル１．１４
−ジヒドロキシ−１２〜｛２′−［４”（０−二トロベ
ンゼンスルホニル）−３“−ヒドロキシシクロへキシル
］−１′−メチルビニル）２３．２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１２７−テトラメチル−１１，２８〜ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０”，９］
オクタコス−１８−エン−２．３，１０．１６−テトラ
オン８７■の攪拌溶液にナトリウムアジド１６，７■を
一度に加える。反応物を８０℃で窒素雰囲気下で３ｈ加
熱する。反応混合物を冷却し、水５ｄ中に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出する。通常の排出に続いてシリカゲル上調製薄
層クロマトグラフィにより標題化合物を得る。

実施例１６ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’　
−（４′−ヒドロキシ−３＃−アジドシクロヘキシル）
−１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９
］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テト
ラオン標題化合物は１７−エチル−１，１４−ジヒドロ
キシ−１２−｛２′　−［４′−ヒドロキシ−３＃（０
−ニトロヘンゼンスルホニル）シクロヘキシル］−１′
−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オク
タコス−１８−エン−２．３，１０．１６−テトラオン
を用いて実施例１５の方法によって調製される。

実施例１７ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
　−（４“−アミノ−３＃−ヒドロキシシクロヘキシル
）−１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，Ｏ’・
９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン湿潤トルエン１Ｉ１１１２中１７−エチル−１
，１４ジヒドロキシ−１２−［２’　−（４″−アジド
−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．
２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２，３，ｌ。

０４°９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０゜１
６−テトラオン２８■及びトリフェニルホスフィン９■
の溶液を７０℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し
、残渣をシリカゲル上の調製薄層クロマトグラフィで精
製して標題化合物を得る。

実施例１８ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−ヒドロキシ−３″−アミノシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９
］オクタコス１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン標題化合物は、１７−ニチルーエ、１４−ジヒドロ
キシ−１２−［２’−（４″−ヒドロキシ３＃−アジド
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
３，１，０４，９コオクタコス−１８−エン−２，３，
１０，１６−テトラオンを用いて実施例１７の方法で調
製される。

実施例１９ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３＃
−メトキシ−４″−オキソシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−１４＝ｌ−リイソプ口ピルシリルオキシ
−２３，２５−ジメトキシ１３．１９，２１．２７−テ
トラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２，３゜１．０４°９］オクタコス−１８−エン
−２，３１０，１６−テトラオン Ｃ）ＩＺｃ　ｚ　ｚ中塩化オキザリル２Ｍの一７８℃冷
却溶液１．５−にジメチルスルホキサイド３６１■を滴
下し、続けて乾燥塩化メチレン３−中１７−ニチルー１
−ヒドロキシ−１１−［２’−（４″ヒドロキシ−３＃
−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
１４−トリイソプロピルシロキシ−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−１１，
２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，
０”９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
テトラオン９４７■の溶液を加えた。反応混合物を一７
８℃で３０ｍ１ｎ攪拌しそれからトリエチルアミン１ｉ
を加えた。反応温度を室温にまで上げ、反応物を水２０
ｄに注ぎ、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を水、飽和のＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水のＮａ２５Ｏ
，で乾燥し、濾過した。溶媒の除去後シリカゲルカラム
クロマトグラフィ　（４０％酢酸エチル：６０％ヘキサ
ン）で精製し、標題化合物８７０■を得た。

実施例２０ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（３’−メトキシ−４５−オキソシクロヘキシル）−１
′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’−’コオ
クタコス１８−エン−２．３，１０．１６−テトラオン
アモトニトリル２〇−中実施例１９からの１７エチルー
１−ヒドロキシ−１２−［２”　（３“メトキシ−４″
−オキソシクロヘキシル）−１′メチルビニル＞１４−
１−リイソブロビルシリルオキシ−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−１１，
２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，
０４，９コオクタコス−１８−エン−２，３，１０，１
６テトラオン８７０■の攪拌溶液に４８％フッ化水素酸
１−を室温で加えた。反応の進行を薄層クロマトグラフ
ィ分析で監視し、４ｈ後、反応混合物を飽和水性炭酸水
素ナトリウムで反応停止させた。

有機層を分離し水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和ＮａＦＩＣＯ：＋　、飽和ＮａＣ１
で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過した。溶媒
を除去し続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ　（
５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物６
００■を得た。

実施例２１ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−ベンジルアミノ−３＃−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］２３２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４＝アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９
］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テト
ラオン 乾燥イソプロピルアル］−ル３−中実モト２０からの１
７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ１２−　［２’−
（３’−メトキシ−４″−オキソシクロヘキシル）−１
′−メチルビニル］−２３２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オク
タコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
７９．７■にベンジルアミン８６．５■を加える。混合
物を室温で３０ｍ１ｎ攪拌し、−７８℃に冷却する。こ
の溶液にイソプロピルアル］−ル０．５ｉ中ナトリウム
シアノボロハイドライド６．７■の溶液を加える。反応
物を一７８℃で攪拌し氷水中に注ぐ。酢酸エチルによる
抽出とそれに続く精製により標題化合物を、Ｃ−４″に
於けるエピマーの混合物として得る。

実施例２２ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４″−トリメチルアミノ−３＃−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］２３．２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，０４，
９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオンアイオダイド 実施例３からの１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ
−１２−［２’−（４”−アミノ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３．２５−ジ
メトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，
１，０４，９コオクタコス−１８−エン−２，３，１０
，１６−テトラオンを肉厚のガラス管内で無水エタノー
ルに溶解させる。大過剰のヨウ化メチルとＮａＨＣＯ３
を加え、管を封じ、加熱する。反応の進行を、薄層クロ
マトグラフィ上の出発物質アミンの消失とより多くの対
極の新しいスポットの出現を観測することによって追跡
する。反応の終結で、四半量のヨウ化物を過剰のヨウ化
メチルと溶媒の蒸発によって得る。

実施例２３ １７−エチル−１，２，１４−トリヒドロキシ−１２−
［２’−（４″−アセチルアミノ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジ
メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，
１，０４，９］オクタコス−１８−エン−３，１０，１
６−トリオン 乾燥ＴＨＦＩｄ中サマリウム６３■の懸濁液にショート
エタン溶液（ＴＨＦｌｄ中５６■）を室温で加え、１ｈ
攪拌する。その暗青色溶液を一７８℃に冷却し、この混
合物に５０％Ｔ　ＨＦ　／ＭｅＯＨ３−中実モト４の１
７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−
（４″−アセチルアミノ−３’−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ
−１３゜１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１゜０４
“９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０゜１６−
テトラオン１６６■の溶液を加える。反応物を一７８℃
で１０ｍ１ｎ攪拌し、１０ｍ１ｎ以上かけて室温にまで
暖まるがままにする。それから炭酸カリウム飽和溶液で
反応停止させる。有機層をエーテル／酢酸エチルで抽出
し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＮａｚＳＯ，で乾燥す
る。溶媒を除去しシリカゲル上のクロマトグラフィに付
して、標題化合物を得る。

実施炭１１ １７−ニチルー１．２．１４−）リヒドロキシー１２−
　［２’−（４″−アセチルアミノ−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル」２３．２５−ジ
メトキシ−１３，１９，２１２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，
１，０４，９］オクタコス−１８−エン−３，１０，１
６−１−リオン 乾燥ＴＨＦ　（１ｗＩｌ）中サマリウム懸濁液にショー
トエタン（５６■）溶液を室温で加え、１時間攪拌した
。暗青色の溶液を一７８℃に冷却し、この混合液に５０
％Ｔ　ＨＦ　／ＭｅＯＨ（３ｍｊり中１７＝エチル＝１
，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４″−アセチ
ルアミノ−３“−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコ
ス１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１６
６■、実施例４）溶液を加えた。反応液を１０分間−７
８℃で攪拌し、１０分間にわたって室温まで加温し、次
に飽和炭酸ナトリウムで反応を停止させた。有機相をエ
ーテル／酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和ＮａＣｊｌり
シ、乾燥（無水Ｎａｚ５０４　）　Ｌ、た。溶媒を除去
し、シリカゲルによるクロマトグラフィーで標記化合物
を得た。

失意拠ｌ土 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４″−オキサデカヒドロキノール−２−オン−６５−
イル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，０４
，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン 塩化メチレン（５ｄ）中１７−ニチルー１．　１４−ジ
ヒドロキシ−１２−［２’−（４″−アミノ−３“−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）−１′メチルビニル）−２３
，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラ
メチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［
２２，３，１゜Ｑ＝、９］オクタコス−１８−エン−２
，３，１０゜１６−テトラオン（７７■）冷却（０°Ｃ
）溶液にトリエチルアミン（２０μりを加え、続いて塩
化メチレン（ＩＩｌｌ）中クロロアセチルクロリド（１
２■）溶液を加えた０反応部度を室温まで上げて、全出
発物質が消費されるまで反応液を撹拌した。水を用いて
反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相
を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。溶媒を除去し、粗
クロロアセチルアミドを得た。乾燥エタノール（２ｍ）
中この粗化金物溶液にエタノール（５Ｒ１，０，１ミリ
モル）中ナトリウムエトキシド溶液に加え、そしてこの
溶液を室温で攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで
停止させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるプレパ
ラティズ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）　Ｔ　Ｌ　Ｃで残
金を精製し、標記化合物を得た。

大施拠ｌ】 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−オキサデカヒドロキノール−２−オン−７＃
−イル）−１′−メチルビニルコ２３．２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，０４
，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン 出発物質として１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ
−１２−［２’−（３“−アミノ−４″−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３
，１，０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６テトラオンをし利用し、実施例２４の方法によ
り標記化合物を製造した。

害嵐斑主旦 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−｛２′
　−［４″　−（Ｎ’−フェニルアミノ−カルボニル）
アミノ−３“−メトキシシクロヘキシル］＝１′−メチ
ルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３１９，２１
，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２゜３．１，０４，’　］］オクタス
ス−１８−エン−２３，１０，１６−テトラオン 塩化メチレン（２ｍ）中１７−ニチルー１゜１４−ジヒ
ドロキシ−１２−［２’　−（４“−アミノ−３＃−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル）−２３
，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラ
メチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［
２２，３゜１，０４，’　］］オクタスス−１８−エン
−２，３１０，１６−テトラオン（４０ｇ）溶液にフェ
ニルイソシアネート（１２■）をＯｏＣで撹拌しながら
加えた。反応混合液を室温まで加温し、反応の進行をＴ
ＬＣ分析で追跡した０反応混合液を窒素気流下濃縮し、
シリカゲルによるプレパラテイフＴＬＣにより精製し、
標記化合物を得た。

１施１工 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−｛２′
　−［４′−（エトキシカルボニル）−アミノ）−３１
−メトキシシクロヘキシル］　−１’メチルビニル）−
２３，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テ
トラメチル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ
［２２，３，１゜０４，９１オクタコス−１８−エン−
２，３，１０゜１６−テトラオン 塩化メチレン（２ｄ）中１７−ニチルー１゜１４−ジヒ
ドロキシ−１２−［２’　−（４″−アミノ−３′−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル）−２３
，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラ
メチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［
２２，３゜１．０４″９１オクタコス−１８−エン−２
，３゜１０．１６−テトラオン（４０■）溶液にトリエ
チルアミン（１０μりを続いてエチルクロロホルメート
（１５μりを０℃で撹拌しながら加えた。反応混合液を
室温まで加温し、反応の進行をＴＬＣ分析で追跡した。

溶液をメタノールの滴下により反応停止させ、シリカゲ
ルによるプレバラティブＴＬＣにより精製し、標記化合
物を得た。

叉隻拠ｌ工 １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−｛２′［４″−
（アセチルアミノ−３′−メトキシシクロヘキシル）−
１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］
オクタコス一１日−エン−２　３　１０　１６−テトラ
オン乾燥ＣＨｔＣ１ｔ　　（ｏ、　５ｍ）中実モト１３
からの１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−｛２′（
４′−アミノ−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−アザトリシクロ［２２，３，１，０４
，”　］］オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６
−テトラオン（６０ｇ）溶液に、実施例４に記載される
ように、Ｅｔ、Ｎ（２０μｍ）を加え、続いて無水酢酸
（ｌｄ中２０■）溶液を加えた。反応を仕上げ、シリカ
ゲルにより精製し、標記化合物を得た。

実施例２９ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
　−（４″−アミノ−３′−イソプロピルオキシシクロ
へキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４＝アザトリシクロ［２２，３，１
，０′″　］］オクタコス−Ｉ８−エン−２．３１０．
１６−テトラオン 乾燥塩化メチレン（４Ｉ１１）中１７−ニチルー１゜１
４−ジヒドロキシ−１２−［２’　−（４″−ヒドロキ
シ−３１−イソプロピルオキシシクロヘキシル）−工′
−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オク
タコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
（１４５■）（実施例５６）溶液に２．６−ルチジン（
６２μりを過剰に加え、混合液を室温で撹拌した。

１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート（８１μりを注射器で加えた。

１５分後、反応混合液を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭
酸ナトリウムで抽出し、塩水で洗浄し、有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。

真空下で溶媒を除去し、シリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：　２）
＋１％メタノール）を行ない、ビス−保護化合物（１３
０■）を得た。アセトニトリル（４−）中この化合物溶
液に水性アセトニトリル（７０μｌ）中２％ＨＦ溶液を
加え、混合液を室温で撹拌した。５．５時間後、溶液を
酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル
によるフランシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン（１：２）＋１％メタノール）で濃縮物の精製を
行ない。モノ−保護化合物（８０■）を得た。乾燥塩化
メチレン（ｌＩｌｌ）中この化合物溶液に過剰のジイソ
プロピルエチルアミン（３６μｌ）と０−ニトロフェニ
ルスルホニルクロＩＪ　Ｆ（３９増）を加え、続いて４
−ジメチルアミノピリジン（２２■）を加えた。混合液
を室温で５時間攪拌し、その時酢酸エチルで稀釈し、半
飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、塩水で洗浄した。合わ
せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルに
よるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン（１：２）＋１％メタノール）で濃縮物を精製し、
生成物（８７■）を得た。Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｊり中この化合物溶液
にナトリウムアジド（２５■）を過剰に加え、混合液を
７０℃に加熱した。７４５時間後、反応混合液を室温ま
で冷却し、酢酸エチルで稀釈し、半飽和塩化アンモニウ
ムで抽出し、塩水で洗浄した。

合せた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに
よるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
シル（１：２）＋１％メタノール）で精製し、アジド化
合Ｔｈ（３８■）を得た。アセトニトリル（１−）中こ
の保護アジド溶液に水性アセトニトリル（１５０μｍ）
中２％ＨＦ溶液を加え、混合液を室温で撹拌した。４．
５時間後、溶液を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナト
リウムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した
。

シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン（１：２）＋１％メタノール）で濃縮
物を精製し、脱保護化合物（２２，５■）を得た。１０
％水性トルエン（０，５ｍ）中アジド化合物溶液にトリ
フェニルホスフィン（１０，７■）を加え、混合液を攪
拌しながら７０℃に加熱した。１８時間後、反応混合液
を冷却し、次に真空下で１０％容積に濃縮し、シリカゲ
ルによるプレバラティブＴＬＣ（塩化メチ１２９２％水
酸化アンモニウム、２％メタノール）で精製し、標記化
合物（５，５■）を得た。

部分’ＨＮＭＲδ：　　５．１９（ｂｒｓ、　ＬＨ）　
；　　４．５９（ｂｒｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ、　　ＩＨ）　；　　４．４Ｈｂｒｄ、　　
Ｊ＝１４Ｈｚ、　　ＩＨ）　；　　１．１６（ｄ、　Ｊ
＝７）１ｚ）　；　　１．１３（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
３Ｈ）。

叉施貫主立 １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−アミノ
−３＃−イソプロピルオキシシクロヘキシル）−１’−
メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９
，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０”９］オクタコ
ス１Ｂ−Ｘン−２，３，１０，１６−テトラオン乾燥塩
化メチレン（３，５＋ｄ）中１７−ニチルー１−ヒドロ
キシ−１２−［２’　−（４“−ヒドロキシ−３″−イ
ソプロピルオキシシクロヘキシル）−ｉ’−メチルビニ
ル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２゜３．１．Ｏ’′”　］］オクタスス−
１８−エン−２３，１０，１６−テトラオン（１５Ｂ＋
ａｇ）（実施例５５）溶液に過剰のジイソプロピルエチ
ルアミン（８２μｊ２）及び０−ニトロフェニルスルホ
ニルクロリド（８７■）を加え、続いて４−ジメチルア
ミノピリジン（５８■）を加えた。、混合液を室温で２
３時間攪拌し、その時酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で抽出し、塩水で洗浄した。合わせた有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮物をシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン（１：１）＋１％メタノール）で精製し、活性化
化合物（１３０ｍｇ）を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２ｉ）中この化合物溶液に過剰のナトリウムア
ジド（４３■）を加え、混合液を７０℃に加熱した。４
時間後、反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチルで稀釈
し、半飽和塩化アンモニウムで抽出し、塩水で洗浄した
。合せた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン（１：２）＋１％メタノール）で精製し、アジ
ド化合物（５０■）を得た。１０％水性ベンゼン（１，
７ｍ）中この化合物溶液にトリフェニルホスフィン（２
４■）を加え、混合液を撹拌しながら７０℃に加熱した
。１７時間後、反応混合液を冷却し、真空下で１０％容
積に濃縮し、直接シリカゲルカラムに入れ、フラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：１）
＋１％メタノール、次に塩化メチレン中２％水酸化アン
モニウム、５％メタノール）で精製し、標記化合物（３
８曙）を得た。

質量：　（ＦＡＢ）　８０２　（Ｍ”）部分’ＨＮＭＲ
δ：　　４．５８（ｂｒｓ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）　
　；４．４Ｈｂｒｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）　；　　
３．８７（ｄｄ、　Ｊ＝１２．３Ｈｚ。

１Ｂ）。

叉施■ユ土 １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（４″−
アジド−３“−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル１１．２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２゜３．１．０４，９〕オクタコス−
１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６〜テトラオン 乾燥ベンゼン４０ｄ中１７−エチル−１，１４−ジヒド
ロキシ−１２−［２’　−（４“−アジド３“−メトキ
シシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２
５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラメチ
ル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
３，１゜０’−’］オクタコス−１８−エン−２．３．
１０゜１６−テトラオン（２１０■、実施２工程Ｅ）と
触媒量のＰ−トルエンスルホン酸を窒素雰囲気下２．５
時間還流させた。溶媒を減圧上除去し、暗茶色の残渣を
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（４０％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物を得た。質
量：　（ＦＡＢ）　７９９　（Ｍ＋）Ｉ）。

実施例３２ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（４′−
アジド−３″−メトキシシクロヘキシル｝−１′−メチ
ルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２２゜３．１．０４，９］オクタコス
−１８−エン−２゜３，１０．１６−テトラオン 乾燥トルエン３　ｍｌｌ中子７エチル−１−ヒドロキシ
−１２−［２’−（４”−アジド−３“−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］２３．２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４アザトリシクロ［２２，３，１，
０４，９］オクタコス−１４，１８−ジエン−２，３，
１０゜１６−テトラオン（５５弯、実施例３１）、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０■）及
び酢酸（１０μｌ）の溶液を窒素雰囲気上室温で５分間
攪拌した。この黄色溶液にトリブチルスズハイドリド（
４０μｍ）を加え、室温で別に４５分間攪拌した。茶色
反応混合液をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ー（最初ヘキサンで、次に５０％酢酸エチル／ヘキサン
で抽出する）を行ない、標記化合物５０■を得た。

（を量及び’ＨＮＭＲデータは提案した構造と一致して
いた。） ス［ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’−
（４″−アセグミジイン−３＃−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４
，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）５００μｌ中エチルア
セタミデートヒドロクロリド（６，３■）溶液にジイソ
プロピルエチルアミン９μｌを加え、溶液が澄むまで０
℃で攪拌した。この溶液をＤＭＡＣ５００μ！中１７−
エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４
″−アミノ−３′−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
゜２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（
４０■、実施例３）溶液に一１０″Ｃで加えた０反応温
度を室温に徐々に上げて、反応の進行をＴＬＣ分析で監
視した。室温で２時間撹拌後、トリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）１００μｌを加え、生成物をＴＦＡ塩として水で砕
いて分離した。

買置：　（ＦＡＢ）　８３２　（Ｍ＋）ｌ−ＴＦＡ）。

叉隻斑１± １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（４″−
ベンズアミジン−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１
′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０４，９］
オクタコス−１８−エン−２，３１０１６−テトラオン
１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４′
−アミノ−３′−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルとニル］−２３．２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコ
ス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトシオン（４
０■、実施例１３）及びメチルヘンズイミデート塩酸塩
（１１＋ｇ）０）ＤＭＡＣ（５００ｃｒＩり溶液をｏ’
ｃに冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン
（３０μｌ）を窒素雰囲気上添加した。反応温度を室温
に上昇させ、この温度でさらに２時間攪拌し続けた。Ｔ
ＦＡ（１００μｌ）を添加し生成物を水で摩砕すること
によりＴＦＡ塩として単離した。

マススペクトル：　（ＦＡＢ）　８６４　（Ｍ＋Ｈ−Ｔ
ＦＡ）。

スｍ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’［４″−
ホルムアミジン−３１−メトキシ−シクロヘキシル］−
１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，Ｏ’“９
コオクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−−１
−ジオン１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’
−（４″−アミノ−３＃−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチルＩＩ、２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オ
クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン（３５■、実施例１３）の乾燥ＤＭＡＣ（５００μｌ
）溶液を一１０℃に冷却した。この溶液に新たに製造し
たベンジルホルムイミデート塩酸塩（１００■）、続い
てジイソプロピルエチルアミン（２７μＮ）を添加し、
この混合物を窒素雰囲気上攪拌した。

反応温度を室温に上昇させ、この温度で２時間攪拌した
。この時間にすべての出発物質は生成物に変換した。Ｔ
ＦＡ　（２００Ｉ！ｉ）を添加し、生成物を水で摩砕す
ることによりＴＦＡ塩として単離した。

」遺ユニ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−メチル
カルバメート−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オク
タコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４″
−アミノ−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコ
ス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（３
７■、実施例１３）の乾燥メチレンクロリド（５００μ
り溶液にジイソプロピルエチルアミン（１５μ！り、続
いてメチルクロロホルメート（５μｌ）を窒素雰囲気下
添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、メ
タノールで反応を止めた。

組物質を調整したシリカゲル上のＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ
／　　ＣＨｚＣｌ　ｔ　）により精製して標記化合物３
６■を得た。

マススペクトル：　（ＦＡＢ）　８７１　（Ｍ＋Ｎａ）
。

天Ｕ工 １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−ベンジ
ルカルバメート−３“−メトキシシクロヘキシル）−１
′−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−Ｉｆ、２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’゛９］オ
クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２′−アミ
ノ−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコス−１
８〜エン−２，３，１０，１６−テトラオン（４０■、 実施例１３）の乾燥メチレンクロリド（５００μｌ）の
溶液にジイソプロピルエチルアミン（２４μｍ）、続い
てベンジルクロロホルメート（１７μｌ）を窒素雰囲気
下添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、
メタノールで反応を止めた。組物質を調整したシリカゲ
ル上のＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／　ＣＨｚＣｌ□）により
精製し標記化合物２８■を得た。

マススペクトル：　（ＦＡＢ）　８４７　（Ｍ＋Ｎａ）
。

実施±１１ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−１２’（３″、
４″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−２３，２５−ジメトキシ１３．１９．２１．２
７−テトラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２，３゜１，０４，９］オクタコス−１８
−エン−２，３゜１０．１６−テトラオン １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
−（３’、４″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，　　２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０′″　］
］オクタスス−１８エンー２．３，１０１６−テトラオ
ン（２１０■）　及［’触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸の乾燥ベンゼン（４０ｄ）溶液を窒素雰囲気下４時間
還流した。溶媒を減圧上留去し、暗褐色残渣をシリカゲ
ル（７％ｉ　　ＰｒＯＨ／ＣＨｚＣ１ｚ　）上のカラム
クロマトグラフィーにより精製し１７−エチル−１−ヒ
ドロキシ−１２−［２’　−（３”　、４″−ジヒドロ
キシシクロへキシル）−１′−メチルビニル］−２３，
２５−ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメ
チル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２
２，３，１，０４，”　］］オクタスス−１４，１８−
ジエン２．３，１０゜１６−テトラオン（１８０■）を
白色固体として得た。この物質をエタノール（２０ｄ）
に溶解し、５％Ｒｈ／Ｃ（４０■）で処理した。水素を
風船を経て３０分間導入し、混合物をセライトにより濾
過した。溶媒留去、続くシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより標記化合物１７２■を得た（マススペ
クトル、ＩＨ及び”　Ｃ−ＮＭＲデータは所望の構造と
一致した）。

叉隻■ユ度 １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’［４″−
（２″′−ニトロヘンゼンースルホニルオキシ）−３“
−ヒドロキシシクロへキシル］−１′−メチルビニル］
−２３，２５−ジメトキシ１３．１９，２１．２７−テ
トラメチル−１１２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［２２，３゜１．０４，９］オクタコス−１８−エン−
２，３゜１０．１６−テトラオン（Ａ）及び １７−ニチルーエーヒドロキシー１２−［２’［３″−
（２′″−ニトロヘンゼンスルホニルオキシ）−４″〜
ヒドロキシシクロへキシル］−１′−メチルビニル］−
２３，２５−ジメトキシ＝１３．１９，２１．２７−テ
トラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２，３゜１．０４°９］オクタコス−１８−エン
−２，３゜２０．１６−テトーオン（Ｂ） １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３’
、４″−ジヒドロキシシクロヘキシル｝−１′−メチル
ビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２゜３．１．０４，９］オクタコス−
１８−エン−２゜３．１０．ＩＳ−テトラオン（２００
■、実施例３８）の乾燥メチレンクロリド（２０ｄ）溶
液にジイソプロピルエチルアミン（１５０μｆｆ１）、
！いて２−二トロベンゼンスルホニルクロリｌ’（６０
■）、そして４−ジメチルアミノピリジン（２７■）を
添加した。この黄色溶液を窒素雰囲気上室温で４時間撹
拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を止めた。有
機層を洗浄（水、飽和ＮａＨＣＯｚ水、飽和ＮａＣ１水
）、乾燥（無水ＮａｚＳＯ４）　シ溶媒を真空上留去し
た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２：　Ｉ　Ａ
ｃ０Ｅｔ／ヘキサン）により標記化合物Ａ、７０■及び
標記化合物Ｂ、６０■を得た（マススペクトル、ＩＨ及
び”　Ｃ−ＮＭＲデータは構造と一致した）。

１施貫土１ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（３’　
　（Ｒ）、４″　　（Ｓ）−エポキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニルツー２３．２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，’
　］］オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６−テ
トラオン １７−ニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’−［４“
−（２′″−二トロベンゼンスルホニルオキシ）−３″
−ヒドロキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］
−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−
テトラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［２２，３゜１．０４，９］オクタコス−１８−エ
ン−２，３゜１０．１６−テトラオン（６０■、化合物
Ａ、実施例３９）の乾燥メチレンクロリド（３ｍ）溶液
にトリエチルアミン（１＋ｄ）を添加し室温で３日間撹
拌した。溶媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（２：３ヘキサン／　Ａｃ０Ｅ
ｔ）により精製して標記化合物４２ｍｇを得た。

マススペクトル：　（ＦＡＢ）　７４４　（Ｍ＋Ｈ）　
、７６６（Ｍ＋Ｎａ）。

叉隻斑±１ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（３″　
（Ｓ）、４　＃　（Ｒ）−エポキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３．２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］
オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン 出発物質として１７−エチル−１−ヒドロキシ１２−　
［２”　［３’−（２′″−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）−４９−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−１’
−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０４，９］オ
ククコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン（実施例３９．化合物Ｂ）を用いて実施例４０の製法
により標記化合物を製造した。

ｍ１ｕ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（４″−
アジド−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，”　］］オク
タスス−１８−エン−２，３１０，１６−テトラオン １フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３“
　（Ｒ）、４“　（Ｓ）−エポキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，ｑ］
オクタコス−１８エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン（２００■、実施例４０）のエタノール（５ｄ）溶液
にアジ化ナトリウム（１００■）及び塩化アンモニウム
（１４■）の温水（２５０ｄ）混合液を添加した。この
反応混合物を油浴中６０℃に４時間加熱し、室温に冷却
した。溶媒を真空上留去し、続いてシリカゲル（６０％
Ａｃ０Ｅｔ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより
標記化合物１３２■を得た。

ＩＲ：　２１００ｃ１１−’　（Ｎ３）。

実ｊ」町り走 １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（３“−
アジド−４“−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコ
ス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン 出発物質として１７−エチル−１−ヒドロキシ１２−　
［２’−”（３’　（Ｓ）、４“　（Ｒ）−エポキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３
，１，０４，９コオクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン（実施例４１）を用いて実施例４
２の製法により標記化合物を製造した。

大箱■↓↓ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（４′−
アジド−３＃−メトキシシクロヘキシル）１′−メチル
ビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２゜３．１．０４，９コオクタコス−
１８−エン−２゜３．１０．１６−テトラオン １７−エチル−１−ヒドロキシ−１１−［２’（４″−
アジド−３“−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル＞２３．２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２２，３，１，０””　］］オクタス
ス−１８−エン−２，３１０，１６−テトラオン（２０
■。

実施例４２）及び酸化銀（２０■）のヨウ化メチル（１
，５Ｔｍ１）懸濁液を気密ボトル中４日間還流した。黄
色固体を濾取し、過剰のヨウ化メチルを除去した。粗物
質を調整したシリカゲル上のＴＬＣ（１：１ヘキサン／
Ａｃ０Ｅｔ　）により精製し標記化合物４曙を得た。

マススペクトル：　（ＦＡＢ）　８０７　（Ｍ＋Ｌｉ）
。

実施■工ｊ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−α−ア
ミノ−３＃−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル＞２３．２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２，３，１，０”９］オクタコス−１８
−エン−２，３，１０，１６−ナトーオン １フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４“
−α−アミド−３′−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−２３，２５ジメトキシ−１３，１９
，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９コオクタ
コス−１８エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２
０■。

実施例４４）及びトリフェニルホスフィン（７■）の１
０％水／ベンゼン（：３Ｍ１）溶液を油浴中１６時間還
流した。溶媒を真空下留去し、粗物質をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（最初は５％ＭｅＯＨ／　Ｃ
ＨｚＣｌ　ｚ　、次に１％ＮＨ，ＯＨ含有５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２ＣＮ　ｔで溶出した）により標記化合物１２■
を得た。

マススペクトル：　（ＦＡＢ）　７７５　（Ｍ＋Ｈ）　
、７９９（Ｍ＋Ｎａ）。

裏隻拠土旦 １７〜エチル−１−ヒドロキシへ１２−［２’（４″−
ヒドロキシ−３＃−エトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，Ｏ′″　］］オク
タスス−１８−エン−２，３１０，１６−テトラオン １フーニチルーｌ−ヒドロキシ−１２−［２’−（３’
、４”−ジヒドロキシシクロヘキシル）１′−メチルビ
ニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２，３，１，０４・９］オクタコス−１
８−エン−２゜３．１０．１６−テトラオン（２００■
１実施例３８）のエーテル（６ｍり溶液に三フフ化ホウ
素エーテラート（１０ｄ）、続いて新たに製造したジア
ゾエタン（１００倍過剰）を添加した。この混合物を室
温で１５分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反
応を止めた。有機層を分離し、洗浄（飽和ＮａＣｌ水）
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、続
いて調整したシリカ上のＴＬＣにより位置異性体を分離
して標記化合物を得た。

ｌ施■玉ユ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’［４″−
（２″’−二トロベンゼンスルホニルオキシ）−３″−
エトキシシクロへキシル］−１′メチルビニル］−２３
，２５−ジメトキシ−１３１９，２１，２７−テトラメ
チル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２
２，３，１゜０”９］オクタコス−１８−エン−２，３
，１０゜１６−テ　−オン １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４″
−ヒドロキシ−３１−エトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９コオク
タコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
（２００■、実施例４６）の乾燥メチレンクロリド（２
−）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１５０μｍ）
続いて２−ニトロヘンゼンスルホニルクロリド（６０■
）、次に４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ）を添
加する。この黄色溶液を窒素雰囲気上室温で４時間攪拌
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を止める。有機
層を洗浄しく水、飽和ＮａＨＣＯ：＋水、飽和ＮａＣｌ
水）、乾燥（無水Ｎａ、５０４）、溶媒を真空下留去す
る。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合
物を得る。

去呈五土工 １７−ニチルーエーヒドロキシー１２−［２’［４″−
アジド−３＃−エトキシシクロへキシル］−１’−メチ
ルビニル］−２３．２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，　　２７〜テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２゜３．１，０４，’　］］オ
クタスス−１８−エン−２３，１０，１６−テトーオン １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−［４”
　−（２′″ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３＃
−エトキシシクロヘキシルツー１′メチルビニル］−２
３，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テト
ラメチル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ［
２２，３，１゜０４１〕オクタコス−１８−エン−２，
３，１０１６−テトラオン（８７■、実施例４７）の乾
燥ＤＭＦ　（１ｍ）攪拌溶液にアジ化ナトリウム（１６
，７■）を−度に添加する。この反応物を窒素雰囲気下
８０℃で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（５
−）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。調整したシリカゲル
上のＴＬＣによる常法処理により標記化合物を得る。

人見貫１１ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’［４″−
アミノ−３＃−エトキシシクロヘキシル］−１，′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ−［２２，３，１，０４，９］オクタ
コス−１８−エン−２３１０，１６−テトラオン １フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’−［４”
−アジド−３′−エトキシシクロへキシル］−１′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル１１．２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタコス
−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２８
■。

実施例４８）及びトリフェニルホスフィン（９■）の湿
性ベンゼン（ｌｄ）ｉ９液を一晩還流する。溶媒を真空
上留去し、残渣をシリカゲル上のカラムにより精製して
標記化合物を得る。

大隻■工■ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−ヒドロ
キシ−３”　−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル）−
１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，′］
オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２−［２’（３
’、４”−ジヒドロキシシクロヘキシル）１′−メチル
ビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２゜３．１．０’−”　］］オクタス
ス−１８−エン−２３，１０，１６−テトラオン（２０
０■、実施例３８）のエーテル（６ｄ）溶液に三フッ化
ホウ素エーテラート（１０Ｉｄ）、続いて新たに製造し
た１−ジアゾプロパン（１００培過剰）を添加する。

この混合物を室温で１５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で反応を止める。有機層を分離、洗浄（飽和
ＮａＣ１水）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、調整したシリカゲル上のＴＬＣにより標記化
合物を得る。

実施例５０ シーシクロへキシル　−１′−メチルビニル２３．２５
−ジメトキシ−１３，１９，２１゜エーテルの６−中の
１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３’
、４“−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］２３．２５−ジメトキシ−１３，１９，２１゜
２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２，３，１，０４，９］−オクタコス−
１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２００
■、実施例３８）の溶液に三弗化ホウ素エーテラーテ（
１０ｄ）を加え、次に新たに製造した１−ジアゾプロパ
ン（１００培過剰）を加えた。この混合物を室温におい
て１５分間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反
応を停止した。有機層を分離し、洗浄しく飽和ＮａＣｌ
水溶液）し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を除
去し、シリカ上の調製用薄層クロマトグラフ（ｔｉｃ）
にかけて、 標記の化合物を得た。

乾燥塩化メチレン（２−）中の１７−エチル−１−ヒド
ロキシ−１２−［２’−（４″−ヒドロキシ−ａ＃−ｎ
−プロピルオキシシクロヘキシル）１′−メチルビニル
］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７
−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−アザトリ
シクロし２２゜３．１．０４，９〕オクタコス−１８−
エン−２゜３．１０．１６−テトラオン（１３０■、実
施例５０）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６
７μりを加え、次に２−ニトロベンゼンスルホニルクロ
ライド（７２■）を加え、そして４−ジメチルアミノピ
リジン（４７■）を加えた。

黄色の溶液を、窒素雰囲気下において室温で１６時間撹
拌した後に、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を停
止した。有機層を（水、飽和ＮａＨＣＯ：＋、飽和Ｎａ
Ｃｆ）で洗浄し、無水ＮａｔｓＯａで乾燥し、真空下に
おいて溶剤を除去した。シリカゲル上でクロマトグラフ
にかけて、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２
’　−［４′−（２′″−二トロベンゼンスルホニルオ
キシ）−３“−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル］−
１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４＝アザトリシクロ［２２，３，１，０４，”　
］−］オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６−テ
トラオンをオフ−ホワイトの固体として得た。こオフ−
ホワイトの固体（１１１■）を乾燥ＤＭＦ（ｌｙｄ）に
溶解し、この溶液にナトリウム−アジド（３２■）を分
割して加え、窒素雰囲気下において８０°Ｃに５．５時
間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（５ｄ）中に
注下し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を集め食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフ（２：１酢酸エチル／ヘキサン
）で精製して、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−
［２’−（４″−アジド−３１−ｎ−プロピルオキシシ
クロヘキシル）〜１′−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−
１１，’２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
３，１，０’−９コオクタコス−１８−エン−２，３，
１０，１６テトラオンの５２■を得た。この化合物（４
６■）を湿潤ベンゼンの１１Ｒ１中のトリフェニルホス
フィン（２９■）とを６．５時間還流した。真空下で溶
剤を除去し、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤：最初は
５％ＭｅＯＨ／　ＣＨｚＣ１ｚ　、次に５％ＭｅＯＨ／
ＣＨｔＣ１２中の１％Ｎ８４０Ｈ）で精製して、標題の
化合物３７■（ＭＡＳＳ　：　（ＦＡＢ）　８０３　（
Ｍ＋Ｈ）　）を得た。

−（３’、４”−ジヒドロキシシクロヘキシル）１′−
メチルビニル］−１ ４ｔｅｒｔ ブチルジ 乾燥塩化メチレン（１０ｔｄ）中の１７−エチル１．１
４−ジヒドロキシ−１２−［２’　−（３′−４″−ジ
ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
２３，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−テ
トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２，３，１゜０’′’］オクタコス−１８−エン
−２，３，１０゜１６−テトラオン（５００■）の冷却
溶液に、２゜６−ルチジン（７４０ｄ）を加え、次にｔ
−ブチルジメチルシリルトリフラート（５８０ｄ）を加
え、室温において一晩撹拌した。ＩＮＨＣｊ！で反応を
停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集め洗浄（
飽和ＮａＨＳＯ３溶液および食塩水）し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した。溶剤を揮発させて、粗製
の１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３
”、４”−ジーｔａｒ　ｔ−フチルジメチルシリルオキ
シシクロヘキシル）−１′メチルビニル］１４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメト
キシ−１３゜１９．２１．２７−テトラメチル−１１，
２８ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１゜０
４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０゜１６
−テトラオンの６８０■を淡黄色の泡体として得た。こ
れ（６００■）を塩化メチレン（４０１Ｒ１）に溶解し
、メタノール（４０ａｆ）中のｐ−トルエンスルホン酸
の１０％溶液を、攪拌しながら加えた。４時間後に、飽
和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止し、酢酸エ
チルで抽出した。

常法通りに仕上げ操作を行ない、溶剤を除去し、シリカ
ゲル・カラムクロマト（７％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣＩ　Ｚ
）上で精製して、標題の化合物４２０■を白色の固体と
して得た。

実施例５３ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−２’｛２′ ニトロベンゼン スルホニル ジオン （Ｂ） 出発物質として、 ７−エチル ■ ヒドロキ シ 　２− ［２ （３ ４″−ジヒドロキシシ クロヘキシル） ■ 一メチルビニルコ ４− ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３
，１，０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン（実施例５２）を使用し、実施例
３９の方法によって、標題の化合物を製造した。

実施例５４ 塩化メチレン（５０ｍｌ）中の１７−エチル−１ヒドロ
キシ−１２−［２’−［４″−（２′″ニトロベンゼン
スルホニルオキシ）−３＃−ヒドロキシシクロヘキシル
］−１′−メチルビニル］−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ２３２５−ジメトキシ−１３，１９
，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０′″　］］オク
タスス−１８−エン−２，３１０，１６−テトラオン（
１２０■、実施例５３の化合物Ａ）の溶液を、トリエチ
ルアミン（ｌａｌ）と共に室温にて撹拌した。１８時間
後に、溶剤を除去して黄色の残渣を得た。これをシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／酢
酸エチル）で精製して、１７−エチル−１−ヒドロキシ
−１２−［２’−［３′　（Ｒ）、４″　　（Ｓ）−エ
ポキシシクロヘキシル］−１’−メチルビニル’］−１
４−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，
２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメ
チル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［
２２，３，１，０４，”　］］オクタスス−１８−エン
−２，３１０，１６−テトラオン（１０５■）を白色固
体として得た。この固体（１００■）をエタノール（４
ｄ）に溶解し、この溶液に、温水（１２０ｍ）中のナト
リウムアザイド（７５■）と塩化アンモニウム（１２■
）との混合物を加えた。３時間、還流して反応を行ない
、室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をシリカ上の調
製用薄層クロマトグラフ（４：３ヘキサン／酢酸エチル
］で精製して１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２［２
’−（４″−アジド−３＃−ヒドロキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル］−１４ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１
９２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９コオクタ
コス１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（８
０■）を得た。この物質（７６ｍｇ）を４５分間ＩＯ％
ＨＦ（水中４０％）／アセトニトリルの５−で処理し、
酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ソーダ溶液と食塩水と
で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
、溶剤を真空下で除去した。粗製物をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフ（１：１酢酸エチル／ヘキサン）で
精製して、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１１−［２
′−アジド−３″−トロキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
，２１，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンを
白色固体（６５■）として得た。この物！（２０■）を
湿潤ヘンゼン（５■）中でトリフェニルホスフィン（１
４■）と共に１６時間還流し、真空下で濃縮し、シリカ
ゲル（最初に５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｆ　Ｚで、次に７
％　ＭｅＯ）１／　ＣＨｚＣ１！　Ｚ中の１％ＮＨｔＯ
Ｈで溶離した）上で直接クロマトグラフにかけ、標題の
化合物［ＭＡＳＳ：　　（ＦＡＢ　）　７９１　　（Ｍ
　＋　Ｈ））　　１４■を得た。

実施例５５ ７ トーンチル−１１，２８−ジオキサ−４アザトリシクロ
　２２．３．１．０’゛９　オクラオン エーテル（６ｄ）中の１７−エチル−１−ヒドロキシ−
１２−［２’−（３“、４″−ジヒドロキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０
４，ｇ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
−テトラオン（２００■、実施例３８）の溶液に三弗化
ホウ素工テラー）（１０ｄ）を加え、次に新たに調製し
た２−ジアゾプロパン（１００倍過剰）を加えた。この
混合物を室温において１５分間攪拌し、重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液で反応を停止した。有機層を分離し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶剤を除去し、シリカの調製用薄層クロマトグラフで精
製して標題の化合物とその４″〜異性体とを得た。

実施例５６ ■ エチル−１ ４−ジヒドロキシ エーテル（６１Ｒ１）中の１７−エチル−１，１４＝ジ
ヒドロキシ−１２−［２’−（３’、４”ジヒドロキシ
シクロへキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２゜
３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，
１０，１６テトラオン（２００■）に、三弗化ホウ素エ
ーテラート（１０■）を加え、次に新たに調製した２−
ジアゾプロパン（１００倍過剰）を加えた。

この混合物を室温で１５分間攪拌し、重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液で反応を停止した。有機層を分離し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。

溶剤を除去し、シリカの調製用薄層クロマトグラフで精
製して標題の化合物とその４″−異性体とを得た。

実施例５７ 乾燥ベンゼンの４０−中の、１７−アリル−１゜１４−
ジヒドロキシ−１２−｛２′−（４“−ヒドロキシ）−
３＃−メトキシシクロヘキシル）１′−メチルビニル）
−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−
テトラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［２２，３゜１．０４“９］オクタコス−１８−エ
ン−２，３゜１０．１６−テトラオン（８００■）と触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸との溶液を窒素雰囲気下
において１．５時間還流した。減圧下で溶剤を除去し、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフ（エーテルで溶離
）によって精製して、１７−アリル−１−ヒドロキシ−
１２−｛２′−（４″−ヒドロキシ−３＃−メトキシシ
クロヘキシル）−１′メチルビニル）−２３，２５−ジ
メトキシ−１３゜１９．２１．２７−テトラメチル−１
１，２８ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１
゜Ｑ４，９］オクタコス−１４，１８−ジエン−２３，
１０，１６−テトラオンの７２０■を白色固体として得
た。この物質（５００■）を乾燥トルエン（３０ｄ）に
溶解し、この溶液にテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（５０■）と酢酸（５（１−）とを室温にお
いて加えた。この黄色溶液に、トリーｎ−ブチル錫ハイ
ドライド（２００■）を加え、この混合物を１時間攪拌
した。褐色の溶液を、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フ（最初にヘキサンで溶離、次にエーテルで溶離）に直
接かけて、標題の化合物〔−ＡＳＳ：　　（ＦＡＢ）　
７８８（Ｍ＋Ｈ）、８１０（Ｍ＋Ｎａ））３８０［を得
た。

実施例５８ テトラオン 乾燥塩化メチレン（１０ｄ）中の１７−アリル−１−ヒ
ドロキシ−１２−｛２′　−（４″−ヒドロキシ）−３
＃−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル）
−２３，２５−ジメトキシ１３．１９，２１．２７−テ
トラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２，３゜１、Ｑ４．９］オクタコス−１８−エン
−２，３゜１０．１６−テトラオン（１７６■、実施例
５７）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１７
Ｍりヲ加工、次に２−二トロベンゼンスルホニルクロラ
イド（１０４■）を加え、そして４−ジメチルアミノプ
リジン（５５■）を加えた。この黄色溶液を窒素雰囲気
下において室温で５時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽
和水溶液で反応を停止した。有機層を洗浄（水、飽和Ｎ
ａＨＣＯ１、飽和ＮａＣｊｉりＬ、乾燥しく無水Ｎａｚ
ＳＯ４）　、溶剤を真空下で除去した。シリカゲル上の
クロマトグラフィーによって１７−アリル−１−ヒドロ
キシ−１２−［２’−［４“−（２″’ニトロベンゼン
スルホニルオキシ）−３’−メトキシシクロヘキシル）
−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル１１．２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２゜３．１，０４，’　
］］オクタスス−１８−エン−２３，１０，１６−テト
ラオンをオフホワイトの固体（１２０■）として得た。

このオフホワイトの固体（１００■）を乾燥ＤＭＦ　（
ｉ）に溶解し、この溶液にナトリウアザイト（３３■）
を分割して加え、窒素雰囲気下において８０℃に５．５
時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５ｄ）中に注
入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン
）で精製して、１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−
｛２′　−（４″−アジド−３＃−メトキシシクロヘキ
シル）−１′メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ
−１３゜１９．２１．２７−テトラメチル−　１１．２
８ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１゜０４
，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０゜１６−
テトラオン（６６■）を得た。この物質（６０■）とト
リフェニルホスフィン（１９■）とを湿潤ベンゼン（２
ｄ）中で６，５時間還流した。

溶剤を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上で（最初に
５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｊ！ｇで溶離、次に５％ＭｅＯ
Ｈ／　ＣＨｚｃ　ｌ　ｚ中の１％ＮＨ，ＯＨで溶離）精
製して、標題の化合物（ＭＡＳＳ　：　　（ＰＡＢ）　
７８７　（Ｍ＋Ｈ）　）　３６■を得た。

実施例５９ １７−ニチルー１１４−ジヒドロキシ−１２２′ （４″−）リメチルアミノー３“ −メ メチルヨーシトの０．５　Ｒ１中の１７−ニチルー１゜
１４−ジオキシ−１２−［２’　−（４″−アミノ−３
１−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］
−２３，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−
テトラメチル−１１，２８ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２，３，１゜０４°９］オクタコス−１８−エン
−２，３，１０゜１６−テトラオン（３０ｍｇ、実施例
３）と重炭酸ナトリウム（１０■）との懸濁物をガス密
封瓶中で２７時間撹拌した。固体を濾別し、過剰のメチ
ルヨーシトを除去した。粗製物をエーテル中で摩砕して
、標題の化合物（ＭＡＳＳ　：　　（ＦＡＢ）　８３３
　（Ｍ−１２７）１３０ｇをオフホワイトの固体として
得た。

実施例６０ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’　
−（４″　−（Ｎ’　−ｔ−ブトキシ−カルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンフェニルアラニン）アミド−３１メ
トキシシクロヘキシル〕−１′−メチルビニル］−２３
，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラ
メチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−
［２２，３，１，Ｏ’”９］オクタコス−１８−エン−
２，３，１０，１６−テトラオン（５０■、実施例７）
を小型のフラスコに入れ、氷・アセトン浴で一１５°Ｃ
に冷却した。

この冷溶液にＴＦＡ（３００μｌ）を加え、この温度で
攪拌した。３０分後に、反応混合物を一７８℃に冷却し
て凍結乾燥して、黄色の固体を得た。

この粗製物を、シリカゲル上の調製用薄層クロマトグラ
フ（５０％ｉ　　ＰｒＯＨ／　ＣＨｚＣｌ　ｚ中の１％
ＮＨ４０Ｈ）で精製して標題の化合物（ＭＡＳＳ　：　
（ＦＡＢ）９３８（Ｍ＋Ｈ）〕　３４■を得た。

実施例６１ 出発物質として１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ
−１２−［２’−（４“−（Ｎ　’　−ｔ　−ブトキシ
−カルボニル−Ｄ−フェニルアラニン）アミド−３“−
メトキシシクロヘキシル〕−１′−メチルビニル］−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
ラメチル−１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［２２，３゜１．０４，９］オクタコス−１８−エン−
２，３゜１０．１６−テトラオン（実施例６）を用いて
実施例６０の方法によって標題の化合物を製造した。

実施例６２ 乾燥メタノール（ｌａｄり中の１７−エチル−１ヒドロ
キシ−１２−［２’　−（４″−アミノ３′−メトキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
３，１，０４，ｑ］オクタコス−１８−エン−２，３，
１０，１６テトラオン（５２■、実施例１３）の溶液に
、大過剰のプロピレンオキシド（２０ｍ）を加え、次に
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を室温で加えた。この
温度において２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、シ
リカゲル上の調製用薄層クロマトグラフ（５％ｉ　−Ｐ
ｒＯＨ／ＣＨｘｉＪ　ｚ中１％ＮＨ，ＯＨ）で精製して
、標題の化合物〔−八ｓｓ　：　（ＦＡＢ）　８３２　
（Ｍ＋　）Ｉ＋Ｌｉ）　）　３５■を得た。

実施炭６３ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
　−（４″−アザビシクロ−［４，１，Ｏコヘブタン）
−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０４，
９］オクタコス１８−エン−２，３，１０，１６−テト
ラオン３１■の１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ
−１２−［２’　−（４″−アジド−３１−ヒドロキシ
シクロヘキシル〕−１′−メチルビニル］−２３２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，
３，１，０４，’］オクタコス−１８−エン−２，３，
１０，１６−テトラオンをトリフェニルホスフィン１５
■を含む湿性トルエン２−に溶解したものを７０℃に加
熱した。この温度で５時間保ったのち、溶液を濃縮し、
粗生成物を調製用ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／
　ＣＨｚＣｌ　ｚ　）で精製して標題のアジリジン化合
物３．５■を得た。

質量分析：　（ＦＡＢ）　７６５　（Ｍ　＋　Ｌｉ）実
施贋ｊ↓ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
−［４″−（２”−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）
−３＃−ヒドロキシシクロヘキシル］−１′−メチルビ
ニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ−［２２，３，１，０′″　］］オクタスス
−１８−エン−２，３１０，１６−テトラオン（Ａ）お
よび １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
　−［３’　−（２′″−ニトロヘンゼンスルホニルオ
キシ）−３＃−ヒドロキシシクロヘキシル］１′−メチ
ルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２２，３，１，０””　］］オクタス
ス−１８−エン−２，３１０，１６−テトラオン（Ｂ）
１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
　−（３′″、４′″−ジヒドロキシシクロへキシル）
−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０′″
　］］オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６−テ
トラオン３８９■を１０艷の塩化メチレンに溶解したも
のに１２２■の２−二トロベンゼンスルフォニルクロリ
ドを加え、ついでＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０
■を加えた。黄色の溶液を室温で３時間攪拌し、ＩＮＨ
（Ｊを加えて反応を停止させた後、塩化メチレンで抽出
した。シリカゲルクロマトグラフィ　（４：１　酢酸エ
チル／ヘキサン）をともなう通常の操作により７５■の
化合物Ａと４５■の化合物Ｂが得られた。

失ｌ炭立立二上 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
−（４″−アミノ−３＃−ヒドロキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０４，９
］オクタコス−１８−エン−２３，１０，１６−−トー
オン１７−ニチルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−［
２’−［４″−（２′″−二トロベンゼンスルホニルオ
キシ）−３＃−ヒドロキシシクロへキシル］−１′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ−［２２，３，１，０”９］オクタコ
ス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（実
施例６４、化合物Ａ）１０５■を乾燥ＤＭＦ１ｄにナト
リウムアジド２２■とともに溶解したものを５０℃で３
時間加熱した。反応液を冷却して水中に注ぎ込み酢酸エ
チルで抽出した。有機溶媒層を合し、塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィ（
２：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。３２■
の１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２
’（４″−アジド−３２−ヒドロキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−２３．２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４１１
オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン３２■が得られた。本化合物３０ｇとトリフェニル
ホスフィン１５■をｌｄの湿性ベンゼン中で６．５時間
還流した。溶媒を真空中で留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／　ＣＨｚＣｊ！　ｚで
、次いで１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＩＣｆ　１で溶出）によ
り精製して１２■の標題化合物を得た。

１崖班旦ｌ二ｌ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’
　−（３“−アミノ−４′−ヒドロキシシクロヘキシル
）−１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０′
″　］］オクタコス−１８−エン−２．３１０．１６−
テトラオン標題化合物は実施例６５−１の方法に従い、
１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２［２’　
−（３’　−（２′″−二トロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４″−ヒドロキシシクロへキシル］−１’−メチ
ルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ−［２２，３，１，０’′’　］］オク
タスス−１８−エン−２，３１０，１６−テトラオン（
実施例６４、化合物Ｂ）を出発物質として用いて調製し
た。

スｆｆ１ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−アジド
−３“−（２，２〜ジメトキシ）シクロヘキシル）−１
′−メチルビニル］　−２３゜２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０４，”
　］］オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６−テ
トラオン１フーニチルー１−ヒドロキシ−１２［２’−
（４″−アジド−３“−ヒドロキシシクロヘキシル〕−
１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ−　［２２，３，１，０”９］
オクタコス−１８エン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン（実施例４２）２５■と酸化銀２５■を２Ｎ１のブロ
モアルデヒドジメチルアセタールに懸濁した液を７０℃
で４日間加熱した固形物を濾過で除いた後、液を酢酸エ
チルで洗浄し真空で濃縮した。得られた油状物室は調製
用シリカゲルＴＬＣで精製し、標題化合物を得た。

あるいは１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’
　−（４″−アジド−３＃−ヒドロキシシクロへキシル
］−１′−メチルビニル］−２３２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１２７−テトラメチル−ＩＩ、２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４，９］
オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
オン（実施例４２）２５■を０．２−の乾燥ＤＭＥに溶
解した液を、水酸化カリウムの懸濁液（０，５１１ｄｌ
のＤＭＥ中１中量当量攪拌しながら加え、直ちにブロモ
アセトアルデヒドジメチルアセクールの大過剰量（０，
２ｄ）を加えた。２時間後反応液に飽和の塩化アンモニ
ウムを加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。

有機溶媒層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮した。生成物は調製用シリカゲルＴＬＣで精製し
、標題化合物を得た。

大隻炎エユ １７−エチル−１−ヒドロキシ−１１−［２′−アジド
−３″−エタナールオキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０’−９］オクタコ
ス−１８−エン−２．３．１０．１６−テトラオン １フーニチルー１−ヒドロキシ−１１−［２′−アジド
−３＃−（２，２−ジメトキシエトキシ）−シクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１゜
０４，’］オクタコス−１８−エン−２，３，１０゜１
６−テトラオンの溶液（アセトン１−中１０■）に１５
■の酸性イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５）を
加え室温で４時間攪拌した。！ｖ！濁液をケイソウ土を
通して濾過し真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルＴ
ＬＣで精製し、標題化合物を得た。

た。

叉趙■旦主 １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（１−ア
ザ−４〜オキサ−ビシクロ−［４，４゜０］デセー１−
エン−６−イル）−１′−メチルビニル］−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２
，３，１゜０４−］］オクタスス−１８−エン−２，３
１０゜１６−テトラオン １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４″
−アジド−３＃−エタナールオキシシクロヘキシル）−
１’−メチルビニル］−２３゜２５−ジメトキシ−１３
，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０４，ｑ
］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テト
シオンの溶液（１ｍベンゼン中５．０■）に蒸留水２０
０μ２を加え次いでトリフェニルホスフィン３．０■を
加えてマントルヒーターで７０’Ｃ６時間加熱した０反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、液層を分離させた。有
機層を真空下で濃縮し、シリカゲルＴＬＣで精製し、標
題化合物を得た。

失隻五旦主 １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’（１−ア
ザ−４−オキサ−ビシクロ−［４，４゜０］デジー６−
イル）−１′メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０
′″　］］オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６
−テトラオン １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（１−
アザ−４−オキサ−ビシクロ−［４，４゜０］デセー１
−エン−６−イル）−１′−メチルビニル］−２３，２
５−ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチ
ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２
２，３，１，０４，？］オクタコス−１８−エン−２．
３，１０．１６−テトラオンの溶液（４００μ２のテト
ラヒドロフラン中５■）に酢酸１０μｌを加え混合物を
−７８℃に冷却した。トリフェニルボロヒドリドカリウ
ムの０．５ＭＴＨＦ溶液２６μｌを加えて混合物を７８
℃で攪拌した。１．５時間後、２分の１飽和の硫酸アン
モニウム液を加えて反応を停止させ酢酸エチルを加えて
希釈し液層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下で濃縮した。

調製用シリカゲルＴＬＣで精製し標題化合物を得た。

１、　サンプル調製 アッセイを行なう化合物は純エタノールに１■／ｗｉと
なるように溶解した。

２、　アッセイ Ｃ５７Ｂ１／６マウスの肺臓を無菌状態で採取し、氷冷
した１０％熱非働化牛脂児血清（ＧＩＢＯ）を加えたＲ
ＰＭＩ　　１６４０培地（ＧＩＢＣＧｒａｎｄ　ｌ５ｌ
ａｎｄ、　Ｎ、　Ｙ、）中で穏やかにかい離させた。

１５００ｒρｍ８分の遠心で細胞をベレットにし、混入
する赤血球はベレットを塩化アンモニウム溶解バッファ
ー（ＧＩＢＯ）で４℃２分間処理して除去した。冷培地
を加えて細胞を再遠心した。ついで１９７３球は以下に
述べるように細胞懸濁液をナイロンウールカラムにかけ
て分離した。ナイロンウールカラムは約４ｇの洗浄して
乾燥したナイロンウールを２（ｌｄ容量のプラスチック
シリンジに詰めて調製した。カラムは１２１°Ｃ（２５
０”Ｐ）で３０分間オートクレーブして殺菌した。ナイ
ロンウールカラムは温かい（３７°Ｃ）培地で湿らせ、
同じ培地でゆすいだのち、温かい培地に再懸濁した洗浄
肺臓細胞をゆっくりとカラムにのせた。カラムを立てた
状態で３７℃１時間インキエベートしたのち非吸吸着の
Ｔ細胞を温かい培地でカラムから溶出させ、細胞懸濁液
を上述の様に遠心した。

精製した１９７３球は２．５Ｘ１０５細胞／戚となるよ
うに完全培地（１０％熱非働化牛脂児血清、１００１グ
ルタメート、１＋Ｍピルビン酸ナトリウム、２Ｘ１０−
’Ｍの２−メルカプトエタノール、ゲンタマイシン５０
μｇ／ｘｉを含むＲＰ　Ｍ　Ｉ　１６４０培地）に再懸
濁した。イオノマイシンを２５ｏｎｇ／−１ＰＭＡを１
０　ｎｇ　／　ｗｔｌとなるよう加えた。この細胞懸濁
液は直ちに９７大の平底ミクロカルチャープレート（Ｃ
ｏｓ　ｔａｒ）に２００μｌ／ウエルづつ分注した。テ
ストする化合物を様々な濃度に希釈した液を３０μｍ／
ウェルづつ各濃度３連で分注した。１７−アリル−１，
１４−ジヒドロキシ１２−　［２’−（４″−ヒドロキ
シ−３２−メトキシシクロへキシル］−１′−メチルビ
ニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１゜
２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ−［２２，３，１，０４，９コオクタコス−
１８−エン−２，３，１０，１６〜テトラオンを標準物
質として用いた。培養プレートは３７℃５％ＣＯ，−９
５％空気加湿雰囲気下で４４時間培養した。１９７３球
の増殖はトリチウム化チミジンの取り込みを測定して評
価した。４４時間培養後細胞を２μＣｉ／ウエルのトリ
チウムチミジン（ＮＥＮ、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、　Ｍ
Ａ）でパルスラベルした。さらに４時間インキュベート
したのち、培養物をマルチサンプルハーベスタ−を用い
てグラスフィルター上に集めた。個々のウェルに相当す
るフィルター上の放射活性を標準的液体シンチレーショ
ン計測法（ヘータカウンター）で測定した。

重複したウェルの１分あたりの平均カウントを計算し結
果をＴ細胞のトリチウムチミジン取り込みを５０％阻害
するのに必要な化合物濃度として表わした。

前述の方法に従い、化合物を選んで試験を行なった。Ｔ
細胞のトリチウムチミジン取り込みを５０％阻害するの
に必要な化合物濃度を測定した結果は次のとおりである
。

ヒム　　の　　　　　丸　　　　　　」−ｑ」ニー仁Ｍ
）−１＜　　Ｉ　　Ｘｌ０−’ ３　　　　　　　　　　　　　　　　＜ｌＸｌ０−６４
　　　　　　　　　　　　　　　　＜　　Ｉ　　Ｘｌ０
−６５　　　　　　　　　　　　　　　　＜ｌＸｌ０−
”１０　　　　　　　　　　　　　　　　＜ｌＸｌ０−
’１１　　　　　　　　　＜ｌＸｌ０−’１２　　　　
　　　　　　　　　　　　＜ｌＸｌ０−’１３　　　　
　　　　　　　　　　　　＜ｌＸｌ０−’本アッセイの
結果は本発明の化合物の固有の免疫抑制活性の代表的な
ものである。

以上の明細書は説明のための実施例とともに本発明の原
理を開示するものであるが、発明の実施にあたっては、
ここに述べられた手法、プロト］−ルは特許請求の範囲
とその均等物の範囲にある通常の変法、応用、変更、削
除、追加をも包含することは当然である。

手続補正書 （方式） ％式％ 事件の表示 平成２年特許願第３０４２０９号 発明の名称 免疫抑制活性を有するアミノマクロライドおよび誘導体 手続をした者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中： Ｒは １）メチル、 ２）エチル、 ３）プロピル、又は ４）アリル であり； Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ独立に、 １）−Ｎ＿３； ２）−ＮＨＣＮ； ３）−ＮＲ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５およびＲ＾６は、それぞ
   れ独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿１
   −Ｃ＿１＿２アルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ
   独立に： ｉ）水素、 ｉｉ）−ＯＨ、 ｉｉｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、 ｉｖ）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｖ）−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は
   それぞれ独立に、水素、又はフェニル で置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである
   。）、 ｖｉ）−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 ｖｉｉ）−ＣＯ＿２Ｈ、 ｖｉｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｉｘ）−Ｓ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｘ）−ＳＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｘｉ）−ＳＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｘｉｉ）ハロ、 ｘｉｉｉ）−Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル、 ｘｉｖ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されて いてもよいフェニル（Ｍ、Ｗおよ びＹはそれぞれ独立に： Ａ）水素、 Ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 Ｃ）−ＯＨ、 Ｄ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、 Ｅ）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 Ｆ）−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は
   上記に定義したとおりである。）、 Ｇ）−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 Ｈ）−ＣＯ＿２Ｈ、 Ｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 Ｊ）ハロ、 Ｋ）−ＮＯ＿２、 Ｌ）−ＣＮ、および Ｎ）−ＣＦ＿３ から成る群より選択される。）、 ｘｖ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、
   および ｘｖｉ）−ＣＦ＿３ から成る群より選択される。）、 ｃ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿３
   −Ｃ＿１＿２アルケニル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上記に
   定義したとおりである。）、 ｄ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿３
   −Ｃ＿７シクロアルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上記に
   定義したとおりである。）、ｅ）Ｍ、ＷおよびＹで置換
   されていてもよいナフチル（Ｍ、ＷおよびＹは上記に定
   義したとおりである。）、 ｆ）フェニルがＭ、ＷおよびＹで置換されていてもよい
   −ＳＯ＿２−フェニル（Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義し
   たとおりである。）、 ｇ）−ＳＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又はｈ）Ｒ
   ＾５およびＲ＾６並びにそれらがついているＮが置換さ
   れていてもよい３乃至７員複素環を形成したもの（この
   複素環はＯ、Ｓ又はＮＲ＾９（Ｒ＾９は上記に定義した
   とおりである。）から成る群より選択される１個又は２
   個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく（たとえばモ
   ルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジンな
   ど）、その複素環中の炭素原子に結合する１又は２以上
   の置換基は： ｉ）水素、 ｉｉ）−ＯＨ、 ｉｉｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、 ｉｖ）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｖ）−Ｎ
   Ｒ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれ
   独立に水素、又はフェニルで置換されていてもよいＣ＿
   １−Ｃ＿６アルキルである。）、 ｖｉ）−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 ｖｉｉ）−ＣＯ＿２Ｈ、 ｖｉｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｉｘ
   ）−ＳＨ、 ｘ）ハロ ｘｉ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｘｉｉ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチ
   ル（Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）
   、および ｘｉｉｉ）−ＣＦ＿３ から成る群よりそれぞれ独立に選択されたものである。 ） から選択される。）； ４）−Ｎ（Ｒ＾５）ＣＯ−Ｏ−Ｒ＾１＾１（Ｒ＾５は上
   記に定義したとおりであり、Ｒ＾１＾１はＲ＾７および
   Ｒ＾８で置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿１＿２アル
   キル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上記に定義したとおりであ
   る。）である。）； ５）−Ｎ（Ｒ＾５）ＣＯ−Ｒ＾１＾２（Ｒ＾５は上記に
   定義したとおりであり、Ｒ＾１＾２は ａ）水素、 ｂ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿１
   −Ｃ＿１＿２アルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上記に定
   義したとおりである。）、 ｃ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿３
   −Ｃ＿１＿２シクロアルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上
   記に定義したとおりである。）、ｄ）Ｍ、ＷおよびＹで
   置換されていてもよいフェニル（Ｍ、ＷおよびＹは上記
   に定義したとおりである。）、 ｅ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル（
   Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 又は ｆ）Ｒ＾５およびＲ＾１＾２並びにそれらが結合してい
   る−ＮＣＯ−が置換されていてもよい５乃至７員複素環
   を形成したもの（この複素環はＯ、Ｓ又はＮＲ＾９（Ｒ
   ＾９は上記に定義したとおりである。）から成る群より
   選択される１個又は２個のヘテロ原子をさらに含んでい
   てもよい（たとえばピロリドン、ピペリジノンなど）。 ） である。）； ６）−Ｎ（Ｒ＾１＾３）ＣＯＣＨ（Ｒ＾１＾２）ＮＲ＾
   ５Ｒ＾６（Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾１＾２は上記に定
   義したとおりであり、Ｒ＾１＾３はＲ＾５の定義から選
   択される。）；７）−Ｎ（Ｒ＾１＾３）ＣＯ（ＣＨ＿２
   ）＿ｍＮＲ＾５Ｒ＾６（ｍは０又は２〜６であり、Ｒ＾
   ５およびＲ＾６は上記に定義したとおりであり、Ｒ＾１
   ＾３はＲ＾５の定義から選択されるか、又はＲ＾１＾３
   およびＲ＾５並びにそれらが結合している−ＮＣＯ（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍＮ−は置換されていてもよい５乃至７員複
   素環（たとえば２−イミダゾリドン）を形成してもよい
   。）； ８）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＾１＾３）−ＮＲ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５
   およびＲ＾６は上記に定義したとおりであり、Ｒ＾１＾
   ３はＲ＾５の定義から選択され、もしＲ＾５又はＲ＾６
   のいずれかが水素であるときは、その互変異性構造すな
   わち−ＮＨＣ（Ｒ＾１＾３）＝ＮＲ＾５又は＾６であっ
   てもよい。）； ９）−Ｎ（Ｒ＾１＾４）＿３＾＋Ａ＾−（Ｒ＾１＾４は
   フェニル又はナフチルで置換されていてもよいＣ＿１− Ｃ＿６アルキルであり、Ａ＾−は対イオンである。）； １０） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾６はそれぞれ独立に、ａ）
   水素、 ｂ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル（
   Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｃ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル（
   Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｄ）−ＣＮ、 ｅ）−ＣＦ＿３、 ｆ）−ＣＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又は ｇ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルである。）； １１）ヒドロキシ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ（ただ
   し、Ｒ＾１とＲ＾２とが同時にヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルコキシ、又はそれらの組合せとはならない。）
   ；及び １２）Ｒ＾１およびＲ＾２の両方が連結して▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ の形の３乃至７員複素環を形成したもの （ｐは０又は１であり、Ｒ＾５は上記に定義したとおり
   であり、 Ｚは ａ）−ＣＯ−、 ｂ）−ＣＳ−、 ｃ）−ＣＯ−Ｃ＿１−アルキル、 ｄ）−ＣＳ−Ｃ＿１−アルキル、又は ｅ）Ｃ＿１−Ｃ＿２−アルキル であり、このアルキルは ｉ）−ＯＨ、 ｉｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｉｉｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、 ｉｖ）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、 ｖ）−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は
   上記に定義したとおりである。）、 ｖｉ）−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 ｖｉｉ）−ＣＯ＿２Ｈ、 ｖｉｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、 ｉｘ）−Ｓ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｘ）−ＳＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｘｉ）−ＳＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 ｘｉｉ）ハロ（たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ 又はＩ）、 ｘｉｉｉ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェ
   ニル（Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。 ）、又は ｘｉｖ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチ
   ル（Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。） の１又は２以上で置換されていてもよい。） であり； Ｒ＾３は水素、ヒドロキシ、又はＣ＿１−Ｃ＿６アルコ
   キシであり； Ｒ＾４は水素、又はＲ＾３とＲ＾４とで二重結合を形成
   するものであり； ＸはＯ又は（Ｈ、ＯＨ）であり； ｎは１又は２である。〕、又はその製薬上許容しうる塩
   。 ２、式 I の絶対配置が式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で定められるものである請求項１記載の化合物。 ３、Ｒが １）エチル、 ２）プロピル、又は ３）アリル であり； Ｒ＾１およびＲ＾２ガ、それぞれ独立に、 １）−Ｎ＿３； ２）−ＮＲ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ
   独立にａ）水素、 ｂ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿１
   −Ｃ＿１＿２アルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ
   独立に： ｉ）水素、 ｉｉ）−ＯＨ、 ｉｉｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、 ｉｖ）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｖ）−Ｎ
   Ｒ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれ
   独立に、水素、又はフェニルで置換されていてもよいＣ
   ＿１−Ｃ＿６アルキルである。）、ｖｉ）−ＣＯＮＲ＾
   ９Ｒ＾１＾０、 ｖｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ｖｉｉ
   ｉ）ハロ、 ｉｘ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹはそれぞれ独立に： Ａ）水素、 Ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、 Ｃ）−ＯＨ、 Ｄ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、 Ｅ）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｆ）−ＮＲ
   ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は上記に定義
   したとおりである。）、 Ｇ）−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 Ｈ）−ＣＯ＿２Ｈ、 Ｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｊ）ハロ、 Ｋ）−ＮＯ＿２、 Ｌ）−ＣＮ、および Ｎ）−ＣＦ＿３ から成る群より選択される。）、 ｘ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル（
   Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、お
   よび ｘｉ）−ＣＦ から成る群より選択される。）、 ｃ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿３
   −Ｃ＿１＿２アルケニル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上記に
   定義したとおりである。）、 ｄ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿３
   −Ｃ＿７シクロアルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上記に
   定義したとおりである。）、 ｅ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル（
   Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｆ）フェニルがＭ、ＷおよびＹで置換されていてもよい
   −ＳＯ＿２−フェニル（Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義し
   たとおりである。）、又は ｇ）−ＳＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルであり； ４）−Ｎ（Ｒ＾５）ＣＯ−Ｏ−Ｒ＾１＾１（Ｒ＾５は上
   記に定義したとおりであり、−Ｒ＾１＾１は Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ
   ＿１＿２アルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上記に定義し
   たとおりである。） である。）； ５）−Ｎ（Ｒ＾５）ＣＯ−Ｒ＾１＾２（Ｒ＾５は上記に
   定義したとおりであり、Ｒ＾１＾２は ａ）水素、 ｂ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿１
   −Ｃ＿１＿２アルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上記に定
   義したとおりである。）、 ｃ）Ｒ＾７およびＲ＾８で置換されていてもよいＣ＿３
   −Ｃ＿１＿２シクロアルキル（Ｒ＾７およびＲ＾８は上
   記に定義したとおりである。）、 ｄ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル（
   Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、又
   は ｅ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル（
   Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。） である。）； ６）−Ｎ（Ｒ＾１＾３）ＣＯＣＨ（Ｒ＾１＾２）ＮＲ＾
   ５Ｒ＾６（Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾１＾２は上記に定
   義したとおりであり、Ｒ＾１＾３はＲ＾５の定義から選
   択される。）； ７）−Ｎ（Ｒ＾１＾３）ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾５
   Ｒ＾６（ｍは０又は２〜６であり、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は上記に定義したとおりであり、Ｒ＾１＾３はＲ＾５の
   定義から選択される。）； ８）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＾１＾３）−ＮＲ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５
   およびＲ＾６は上記に定義したとおりであり、Ｒ＾１＾
   ３はＲ＾５の定義から選択され、もしＲ＾５又はＲ＾６
   のいずれかが水素であるときは、互変異性構造すなわち −ＮＨＣ（Ｒ＾１＾３）＝ＮＲ＾５又は＾６であっても
   よい。）；９）−Ｎ（Ｒ＾１＾４）＿３＾＋Ａ＾−（Ｒ
   ＾１＾４はフェニル又はナフチルで置換されていてもよ
   いＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ａ＾−は対イオンで
   ある。）；１０）Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾６で置換さ
   れた１−（１，２，３−トリアゾリル）（Ｒ＾１＾５お
   よびＲ＾１＾６は ａ）水素、 ｂ）フェニル、又は ｃ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル である。）； １１）ヒドロキシ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ（ただ
   し、Ｒ＾１とＲ＾２とが同時にヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルコキシ、又はそれらの組合せとはなら ない。）；および １２）Ｒ＾１及びＲ＾２の両方が連結して ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ の形の３乃至７員複素環を形成したもの （ｐは１であり、Ｒ＾５は上記に定義したとおりであり
   、Ｚは ａ）−ＣＯ−、 ｂ）−ＣＯ−Ｃ＿１−アルキル、又は ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル である。）； Ｒ＾３が水素又はヒドロキシであり； Ｒ＾４が水素であり； ＸがＯ又は（Ｈ、ＯＨ）であり； ｎが１又は２である請求項１記載の化合物、又はその製
   薬上許容し得る塩。 ４、Ｒはエチル、プロピル、又はアリルであり、Ｒ＾１
   は独立的に Ｎ＿３−；Ｈ＿２Ｎ−；ＣＨ＿３ＮＨ−；（ＣＨ＿３）
   ＿２Ｎ−；ＰｈＣＨ＿２ＮＨ−；ＨＯＣＨ（ＣＨ＿３）
   ＣＨ＿２ＮＨ−；ＣＨ＿２＝ＣＨＣＨ＿２ＮＨ−；＾＋
   （ＣＨ＿３）＿３Ｎ−；ＣＨ＿３ＣＯＮＨ−；ＣＨ＿３
   ＣＯＯＣＨ＿２ＣＯＮＨ−；ＰｈＮＨＣＯＮＨ−；ＨＣ
   ＯＮＨ−；ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＯＣＯＮＨ−；ＣＨ＿３Ｏ
   ＣＯＮＨ−；ＰｈＣＨ＿２ＯＣＯＮＨ−；ＨＮ＝Ｃ（Ｃ
   Ｈ＿３）ＮＨ−；ＨＮ＝Ｃ（ＣＨ＿２Ｐｈ）ＮＨ−；Ｈ
   Ｎ＝ＣＨＮＨ−；（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
   −フェニルアラニン）アミド； （Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
   ン）アミド； （Ｄ−フェニルアラニン）アミド； （Ｌ−フェニルアラニン）アミド； シクロプロピルカルボキサミド； アダマンチルカルボキサミド； １−（４，５−ジカルボエトキシ−１，２，３−トリア
   ゾール）； 又はヒドロキシ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシである、
   ただしＲ＾１及びＲ＾２は同時に、Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
   コキシ、又はそれらの組合せであることはない、 Ｒ＾３は水素又はヒドロキシであり、 Ｒ＾４は水素であり、 Ｘは０であり、そして ｎは２である、 請求項１の化合物及びその医薬的に許容し得る塩。 ５、次に挙げる請求項１の化合物、 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
   ，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
   キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，
   ＾９］オクタコセス−１８−エン−２，３，１０，１６
   −テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −４″−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１
   ′−メチルビニル］− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
   トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
   ロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８
   −エン−２，３，１０， １６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキ
   シル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキ
   シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
   ８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０
   ＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０
   ，１６−テトラオン；１７−エチル−１，１４−ジヒド
   ロキシ−１２−［２′−（４″−Ｎ−（２−プロペニル
   ）−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
   ，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］
   オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
   オン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−メチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ
   −１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
   −ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾
   ４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，
   １６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２［２′−４″−メ
   チルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−メチル
   ビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
   ，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
   ザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタ
   コス−１８−エン−２，３，１８，１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−１′″−アダマンタンカルボキサミド）−３
   ″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］
   −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−
   テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−アザトリシクロ
   ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−
   エン−２，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−シクロプロパンカルボキサミド−３″−メト
   キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，
   ２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメ
   チル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２
   ２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン
   −２，３，１８，１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−ホルムアミド−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ
   −１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
   −ジオキサ−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾
   ，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
   −テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−｛２′
   −［４″−（４′″，５′″−ジカルボエトキシ−１′
   ″，２′″，３′″−トリアゾ−ル）−３″−メトキシ
   シクロヘキシル］−１′−メチルビニル）−２３，２５
   −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
   −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
   ３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２
   ，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
   チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
   ２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オ
   クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
   ン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
   ，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
   キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，
   ＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
   テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −４″−アミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
   ，１９， ２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オ
   クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
   ン； １７−エチル−１，１４−ヒドロキシ−１２−［２′−
   （４″−ヒドロキシ−３″−アミノシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
   ，１９， ２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オ
   クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
   ン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −アミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
   ，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］
   −オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テト
   ラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −ヒドロキシ−３″−アミノシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
   ，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］
   オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
   オン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −ベンジルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
   ，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
   キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，
   ＾９］−オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
   −テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−ベンジルアミノ−３″−メトキシシクロヘキ
   シル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキ
   シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
   ８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０
   ＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０
   ，１６−テトラオン；１７−エチル−１，１４−ジヒド
   ロキシ−１２−［２′−（４″−エトキシカルボニル）
   −アミノ−３″−（メトキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
   ，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］
   −オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テト
   ラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−｛２′
   −［４″−（Ｎ′−フェニルアミノカルボニル）アミノ
   −３′−メトキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニ
   ル｝−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
   ７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
   リシクロ−［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコ
   ス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−β−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル
   ）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−
   １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
   ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０＾４
   ＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１
   ６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−α−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル
   ）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−
   １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
   ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾
   ４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，
   １６−テトラオン；１７−エチル−１−ヒドロキシ−１
   ２−［２′−（４″−β−アミノ−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジ
   メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
   １，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３
   ，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，
   ３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −α−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
   ９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
   −４−アザシクロ−［２２，３，１，０＾４＾，＾９］
   オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
   オン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−アミノ−３″−イソプロピルオキシシクロヘ
   キシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジ−メ
   トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１
   ，２８−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［２２，３，
   １，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３
   ，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −アミノ−３″−イソプロピル−オキシシクロヘキシル
   ）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−
   １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
   ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾
   ４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，
   １６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−アミノ−３″−ｎ−プロピルオキシシクロヘ
   キシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメト
   キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，
   ２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１
   ，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，
   １０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −アミノ−３″−ｎ−プロピル−シクロヘキシル）−１
   ′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，
   １９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
   サ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾４＾，
   ＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
   テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−アミノ−３″−エトキシ−シクロヘキシル）
   −１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
   ３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
   オキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾４
   ＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１
   ６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−４″−
   アミノ−３″−エトキシシクロ−ヘキシル）−１′−メ
   チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
   ２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾４＾，＾９］
   −オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テト
   ラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −メチルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシル
   ）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−
   １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
   ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾
   ４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，
   １６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −ベンジルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ
   −１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
   −ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０
   ＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０
   ，１６−テトラオン；１７−エチル−１，１４−ジヒド
   ロキシ−１２−［２′−（４″−アセトアミジン−３″
   −メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
   ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
   トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
   ロ−［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１
   ８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；１７−エ
   チル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″−ベンズ
   アミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
   チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
   ２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾４＾，＾９］
   オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
   オン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −ホルムアミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３
   ，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
   キサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾４＾
   ，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
   −テトラオン； １７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−アミノ−３″−メトキシ−シクロヘキシル）
   −１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
   ３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
   オキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾４
   ＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１６，１
   ６−テトラオン； １７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−４″−
   アミノ−３″−メトキシ−シクロヘキシル）−１′−メ
   チルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
   ２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾４＾，＾９］
   オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ
   オン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−（Ｌ−フェニルアラニル）−アミド−３″−
   メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２
   ３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
   ラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−
   エン−２，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −（Ｌ−フェニルアラニル）アミド−３″−メトキシシ
   クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
   ジ−メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
   −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ−シクロ［２２
   ，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−
   ２，３，１０，１６−テトラエン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−（Ｄ−フェニルアラニル）−アミド−３″−
   メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２
   ３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
   ラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   ［２２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−
   エン−２，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −（Ｄ−フェニルアラニル）アミド−３″−メトキシシ
   クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
   ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
   １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，
   ３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２
   ，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（４″−（アミノアセチルアミノ）−３″−メトキシ
   シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５
   −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
   −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
   ３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２
   ，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −（アミノアセチルアミノ）−３″−メトキシシクロヘ
   キシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジ−メ
   トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１
   ，２８−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［２２，３，
   １，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３
   ，１０，１６−テトラオン；１７−エチル−１，１４−
   ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−（２′″−ヒド
   ロキシ−プロピルアミノ）−３″−メトキシシクロヘキ
   シル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキ
   シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
   ８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０
   ＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０
   ，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −（２′″−ヒドロキシプロピル−アミノ）−３″−メ
   トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３
   ，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラ
   メチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［
   ２２，３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エ
   ン−２，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′
   −（１−アザ−４−オキサビシクロ−［４，４，０］デ
   カ−６−イル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−
   ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
   １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，
   ３，１，０＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２
   ，３，１０，１６−テトラオン； １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（１−
   アザ−４−オキサビシクロ−［４，４，０］デカ−６−
   イル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキ
   シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
   ８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，
   ０＾４＾，＾９］−オクタコス−１８−エン−２，３，
   １０，１６−テトラオン；又は １７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２′−（４″
   −トリメチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）
   −１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
   ３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
   オキサ−４−アザトリシクロ−［２２，３，１，０＾４
   ＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１
   ６−テトラオン−ヨージド。 ６、治療上有効な量の請求項１記載の化合物及び医薬キ
   ャリヤーを含む免疫調節異常又は疾患を治療するための
   医薬組成物。 ７、治療上有効な量の請求項１記載の化合物及び医薬キ
   ャリヤーを含む移植に対する抵抗性を治療するための医
   薬組成物。 ８、免疫調節異常又は疾患の治療方法であって、そのよ
   うな治療の必要な哺乳類に請求項１記載の化合物の有効
   量を投与することを特徴とする方法。 ９、移植に対する抵抗性の治療方法であって、そのよう
   な治療の必要な哺乳類に請求項１記載の化合物の有効量
   を投与することを特徴とする方法。 １０、炎症及び異常増殖皮膚疾患及び／又は免疫的に誘
   導された疾患の皮膚症状の治療方法であって、 そのような治療の必要な哺乳類に請求項１の式 I の化
   合物の有効量を投与することを特徴とする方法。