JPH03215421A - 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 - Google Patents
芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤Info
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- JPH03215421A JPH03215421A JP669090A JP669090A JPH03215421A JP H03215421 A JPH03215421 A JP H03215421A JP 669090 A JP669090 A JP 669090A JP 669090 A JP669090 A JP 669090A JP H03215421 A JPH03215421 A JP H03215421A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は芳香族誘導体を有効成分とする外因系凝固反応
が六進することにより発症する疾患の治療剤に関する。
が六進することにより発症する疾患の治療剤に関する。
更に詳細には組織トロンボプラスチン（ｔｉｓｓｕｅｆ
ａｃｔｏｒ ）遊離抑制作用を有する、芳香族誘導体を
活性成分とするＤＩＣの治療剤に関する。
ａｃｔｏｒ ）遊離抑制作用を有する、芳香族誘導体を
活性成分とするＤＩＣの治療剤に関する。
く従来技術〉
組織トロンボブラスチンはほとんどの生体組織、中でも
特に脳や肺．胎盤など、循環器系の密な組織に多く存在
する。この組織トロンボプラスチンは脂質部分とタンパ
ク部分よりなるグリコプロテインで、血液凝固系に関与
する第■因子と複合体を形成し、第Ｘ因子や第■因子の
活性化を促進する補酵素蛋白である。
特に脳や肺．胎盤など、循環器系の密な組織に多く存在
する。この組織トロンボプラスチンは脂質部分とタンパ
ク部分よりなるグリコプロテインで、血液凝固系に関与
する第■因子と複合体を形成し、第Ｘ因子や第■因子の
活性化を促進する補酵素蛋白である。
組織が各種疾患、例えば悪性腫瘍，外傷．手術．激症肝
炎，急性白血病（血球障害），ダラム陰性菌敗血症（エ
ンドトキシン放出）などで障害をうけ、この組織トロン
ボプラスチンが血中に放出されると血液の凝固が六進し
、ＤＩＣ （ｄｉｓｓｅｉｉｎａｔｅｄ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕ
ｌａｒ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ，広汎性血管内凝固
》などのいわゆる外因系凝固反応が几進することにより
発症する疾患の引き金になる。なかでもＤＩＣは各種臓
器に障害を与える重篤な疾患であり例えばショック．呼
吸不全．腎不全．肝機能不全，末梢壊死，意識障害．消
化器障害などの疾患に関与する。
炎，急性白血病（血球障害），ダラム陰性菌敗血症（エ
ンドトキシン放出）などで障害をうけ、この組織トロン
ボプラスチンが血中に放出されると血液の凝固が六進し
、ＤＩＣ （ｄｉｓｓｅｉｉｎａｔｅｄ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕ
ｌａｒ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ，広汎性血管内凝固
》などのいわゆる外因系凝固反応が几進することにより
発症する疾患の引き金になる。なかでもＤＩＣは各種臓
器に障害を与える重篤な疾患であり例えばショック．呼
吸不全．腎不全．肝機能不全，末梢壊死，意識障害．消
化器障害などの疾患に関与する。
〈発明の目的〉
本発明者らは、組織トロンボブラスチンの遊離を抑制す
る化合物について鋭意研究した結果、本発明における化
合物がかかる目的を達成し得ることを見出し、本発明に
到達したものである。
る化合物について鋭意研究した結果、本発明における化
合物がかかる目的を達成し得ることを見出し、本発明に
到達したものである。
〈発明の構成および効果〉
本発明は下記式［Ｉ］
［式中、Ｒ１は水素原子．メチル基を表わす。］で表わ
される芳香族誘導体を有効成分とする外因系凝固反応が
六進することにより発症する疾患の治療剤に関する。
される芳香族誘導体を有効成分とする外因系凝固反応が
六進することにより発症する疾患の治療剤に関する。
本発明における上記式［Ｉ］で表わされる化合物は本発
明者らがすでに提案（特開昭６３−２７０６３４ ）し
た化合物であるが、この化合物が組織トロンボプラスチ
ン（ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ）の遊離を抑制する
ことは全く知られていない。
明者らがすでに提案（特開昭６３−２７０６３４ ）し
た化合物であるが、この化合物が組織トロンボプラスチ
ン（ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ）の遊離を抑制する
ことは全く知られていない。
本発明者らによれば、上記式［Ｉ］で表わされる化合物
はＬＰＳ （リポボリサツカライド）によるマクロファ
ージからの組織トロンボブラスチンの遊離を抑制するこ
とが明らかになった。
はＬＰＳ （リポボリサツカライド）によるマクロファ
ージからの組織トロンボブラスチンの遊離を抑制するこ
とが明らかになった。
本発明の化合物は上記目的のために、経口的にあるいは
直腸内．皮下，筋肉内，静脈内，経皮等の非経口的また
は吸入によって投与されうる。
直腸内．皮下，筋肉内，静脈内，経皮等の非経口的また
は吸入によって投与されうる。
経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては、例えば錠剤．丸剤，
散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤におい
ては１つまたはそれ以上の活性物質が少くとも１つの薬
学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重炭酸ナ
トリウム．炭酸力ノレシウム，バレイショデンプン，シ
ヨ糖．マンニトール．カルボキシメチルセルロースなど
と混合される。製剤操作は常法に従って行なわれるが、
上記以外の製剤化のための添加剤、例えばステアリン酸
カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，グリセリンの
ような潤滑剤を含有していてもよい。
ことができる。固形製剤としては、例えば錠剤．丸剤，
散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤におい
ては１つまたはそれ以上の活性物質が少くとも１つの薬
学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重炭酸ナ
トリウム．炭酸力ノレシウム，バレイショデンプン，シ
ヨ糖．マンニトール．カルボキシメチルセルロースなど
と混合される。製剤操作は常法に従って行なわれるが、
上記以外の製剤化のための添加剤、例えばステアリン酸
カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，グリセリンの
ような潤滑剤を含有していてもよい。
経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤，溶液剤，
懸濁剤，シ０ツブ剤あるいはキシル剤を含む。これらの
製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担体、例
えば水あるいは流動パラフィンを含む。
懸濁剤，シ０ツブ剤あるいはキシル剤を含む。これらの
製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担体、例
えば水あるいは流動パラフィンを含む。
ココナッツ油，分割ココナッツ油．大豆油，トウモロコ
シ油等の油性基剤を担体として用いることもできる。
シ油等の油性基剤を担体として用いることもできる。
経口投与のために製剤は、例えば上記の如き固形製剤に
、例えばセルロースアセテートフタレート，ヒドロキシ
ブ口ビルメチルセルロースフタレート，ポリビニルアル
コールフタレート．スチレン無水マレイン酸共重合体あ
るいはメタクリル酸，メタクリル酸メチル共重合体の如
き腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて
腸溶性被覆をほどこして腸溶性製剤として製剤化するこ
ともできる。散剤．顆粒剤などの腸溶性固形製剤はカプ
セノレで包むこともできる。
、例えばセルロースアセテートフタレート，ヒドロキシ
ブ口ビルメチルセルロースフタレート，ポリビニルアル
コールフタレート．スチレン無水マレイン酸共重合体あ
るいはメタクリル酸，メタクリル酸メチル共重合体の如
き腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて
腸溶性被覆をほどこして腸溶性製剤として製剤化するこ
ともできる。散剤．顆粒剤などの腸溶性固形製剤はカプ
セノレで包むこともできる。
薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により用
いられる補助剤，芳香剤．安定剤、あるいは防腐剤を含
む。
いられる補助剤，芳香剤．安定剤、あるいは防腐剤を含
む。
また、この液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。
直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製材
される坐薬が含まれる。
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製材
される坐薬が含まれる。
非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
，懸濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は、例えばプロビルグリコール．ボリエ
チレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オ
レイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬学
的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた防腐
剤．湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定剤のような補助剤を
含むことができる。これらの溶液剤，懸濁剤および乳濁
剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾過、
殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適宜行うことによ
って無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使
用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用
することができる。
，懸濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は、例えばプロビルグリコール．ボリエ
チレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オ
レイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬学
的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた防腐
剤．湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定剤のような補助剤を
含むことができる。これらの溶液剤，懸濁剤および乳濁
剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾過、
殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適宜行うことによ
って無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使
用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用
することができる。
また吸入のために本発明の化合物の慣用の製薬賦形薬と
の溶液または懸濁液が使用される。例えば吸入用エロゾ
ルスプレーとして使用される。また乾燥粉末の形の活性
化合物を肺と直接接触できるようにする吸入器または他
の装置によって化合物を投与できる。
の溶液または懸濁液が使用される。例えば吸入用エロゾ
ルスプレーとして使用される。また乾燥粉末の形の活性
化合物を肺と直接接触できるようにする吸入器または他
の装置によって化合物を投与できる。
本発明の外用剤は、軟膏剤．ゲル軟膏剤．クリーム剤，
貼付剤等の形態に製造できる。
貼付剤等の形態に製造できる。
本発明に用いられる基剤としては、一般に外用剤に使用
されている軟膏基剤，ゲル軟膏基剤，液剤基剤及び貼付
剤基剤．例えば、白色ワセリン．パラフィン，ラノリン
，ワックス，マクロゴール．カルボキシビニルポリマー
，天然ゴム系粘着剤．アクリル酸エステルーアクリル酸
共重合体からなる粘着剤等を使用できる。
されている軟膏基剤，ゲル軟膏基剤，液剤基剤及び貼付
剤基剤．例えば、白色ワセリン．パラフィン，ラノリン
，ワックス，マクロゴール．カルボキシビニルポリマー
，天然ゴム系粘着剤．アクリル酸エステルーアクリル酸
共重合体からなる粘着剤等を使用できる。
本発明に用いられる溶解助剤としては、生薬を溶解し、
経皮吸収を促進するものが使用され、例えば、エタノー
ル．イソブロパノール，ベンジルアルコール等のアルコ
ール類；ブロビレングリコール，エチレングリコール等
のグリコール類：炭酸ブロビレン：乳酸エチル，アジビ
ン酸ジイソプ口ビル，セバシン酸ジエチル．ミリスチン
酸イソプロビル．トリアセチン等の脂肪酸エステル類：
ユーカリ油等の植物油類；Ｎ−メチルビＯリドン等があ
げられる。これらの化合物は単独で又は２種以上の混合
物として用いることできる。
経皮吸収を促進するものが使用され、例えば、エタノー
ル．イソブロパノール，ベンジルアルコール等のアルコ
ール類；ブロビレングリコール，エチレングリコール等
のグリコール類：炭酸ブロビレン：乳酸エチル，アジビ
ン酸ジイソプ口ビル，セバシン酸ジエチル．ミリスチン
酸イソプロビル．トリアセチン等の脂肪酸エステル類：
ユーカリ油等の植物油類；Ｎ−メチルビＯリドン等があ
げられる。これらの化合物は単独で又は２種以上の混合
物として用いることできる。
本発明に用いられる吸収促進剤としては、ビログルタミ
ン酸ドデシルエステル等のどログルタミン酸エステル類
等があげられる。
ン酸ドデシルエステル等のどログルタミン酸エステル類
等があげられる。
本発明における化合物の投与最は投与を受ける対象の状
態，年令，性別，体重，投与経路等により異なるが、通
常約０．１ＩＩＩＩ〜１０００η／Ｋタ一体重／日の量
で投与することができる。かかる投与量は、日に１回あ
るいは数回、例えば２〜６回に別けて投与することもで
きる。
態，年令，性別，体重，投与経路等により異なるが、通
常約０．１ＩＩＩＩ〜１０００η／Ｋタ一体重／日の量
で投与することができる。かかる投与量は、日に１回あ
るいは数回、例えば２〜６回に別けて投与することもで
きる。
本発明において、式［Ｉ］で表わされる芳香族誘導体に
組織トロンポプラステン（ｔｉｓｓｕｅｒａｃｔｏｒ
）の遊離を抑制する作用を有することを見出した。
組織トロンポプラステン（ｔｉｓｓｕｅｒａｃｔｏｒ
）の遊離を抑制する作用を有することを見出した。
従って本発明における化合物は、かかる抑制が有益であ
ると考えられるそのような症状を治療するのに有用であ
る。組織トロンボブラスチンは組織の破壊（悪性腫瘍．
外傷，手術，熱傷．胎盤剥離，激症肝炎．膵疾息）や血
球の破壊（白血病．ダラム陰性菌敗血症．血小板の破壊
．溶血》によって放出されＤＩＣの引き金となる。ＤＩ
Ｇでは凝固系が六進し、血栓性の臓器障害（脳，心，腎
，肺，牌．膵，腸，肝）を引き起こしたり、一方では凝
固系因子が消費されるために出血症状も発症する。従っ
て本発明における芳香族誘導体は更にＤＩＣに由来する
疾病の治療や予防に有用である。
ると考えられるそのような症状を治療するのに有用であ
る。組織トロンボブラスチンは組織の破壊（悪性腫瘍．
外傷，手術，熱傷．胎盤剥離，激症肝炎．膵疾息）や血
球の破壊（白血病．ダラム陰性菌敗血症．血小板の破壊
．溶血》によって放出されＤＩＣの引き金となる。ＤＩ
Ｇでは凝固系が六進し、血栓性の臓器障害（脳，心，腎
，肺，牌．膵，腸，肝）を引き起こしたり、一方では凝
固系因子が消費されるために出血症状も発症する。従っ
て本発明における芳香族誘導体は更にＤＩＣに由来する
疾病の治療や予防に有用である。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例１
（Ｅ）−Ｎ− （２−メトキシヵルボニルフェニル）−
８− （２−ナフチル）−５．６−トランスー５．６−
メタノー７−オクテナミドを１×１０″５Ｍあるいは１
Ｘ１０→Ｍになるようにマクロファージに添加し、１時
間インキユベートした。次いでＬＰＳ（１μｇ／ａｄ！
）を加え６時間培養した。本化合物は濃度依存性をもっ
てｔｉＳＳＩＩｅ ｒａｃｔｏｒ産生を抑制し、１ｘ１
０−５Ｍｒ５６％． Ｉ Ｘ１０−Ｍｔ’ １００％抑
制した。
８− （２−ナフチル）−５．６−トランスー５．６−
メタノー７−オクテナミドを１×１０″５Ｍあるいは１
Ｘ１０→Ｍになるようにマクロファージに添加し、１時
間インキユベートした。次いでＬＰＳ（１μｇ／ａｄ！
）を加え６時間培養した。本化合物は濃度依存性をもっ
てｔｉＳＳＩＩｅ ｒａｃｔｏｒ産生を抑制し、１ｘ１
０−５Ｍｒ５６％． Ｉ Ｘ１０−Ｍｔ’ １００％抑
制した。
実施例２
１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
活性成分
乳 糖
ジャガイモデンブン
ポリビニルピＯリドン
１ＩＩＩｇあるいは ５ｍｇ
２８０■
８０Ｉｌｇ
１１１Ｉ９
活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルビロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０ＩＩＭメッシュのフルイを通し、４
５℃にて乾燥させ、かつ再び１５厘のメッシュのフルイ
を通した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムを混和し、錠剤に圧縮した。
れをポリビニルビロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０ＩＩＭメッシュのフルイを通し、４
５℃にて乾燥させ、かつ再び１５厘のメッシュのフルイ
を通した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムを混和し、錠剤に圧縮した。
活性成分として、（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ力ルポ二
ノレフェニル）−８−（２−ナフチノレ）５．６− ト
ランス−５，６−メタノー７−オクテナミドを用いた。
ノレフェニル）−８−（２−ナフチノレ）５．６− ト
ランス−５，６−メタノー７−オクテナミドを用いた。
実施例３
１カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。
を製造した。
活性成分
微晶セルロース
１■あるいは
５Ｉｌｇ
１ ９５ａｙ
細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロースおよび
末プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質セラチンカ
プセルに詰めた。
末プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質セラチンカ
プセルに詰めた。
活性成分として（Ｅ）−Ｎ− （２−メトキシカルボニ
ルフエニル）−８−（２−ナフチル》５．６− トラン
ス−５，６−メタノー７−オクテナミドを用いた。
ルフエニル）−８−（２−ナフチル》５．６− トラン
ス−５，６−メタノー７−オクテナミドを用いた。
実施例４
次のようにして０．５％軟膏を作製した。
日本薬局方の製法により親水軟膏を製造し、これを９９
０＃ｉＦとり、これに活性成分５０■を溶解したブロビ
レングリコール１００■を加えよく混和して軟膏を製し
た。親水軟青は白色ワセリン２５ｇ．ステアリルアルコ
ール２２ｇ，ブロビレングリコール１２ｇ，ラウリル硫
酸ナトリウム１．５９，バラオキシ安息香酸エチル及び
プロビルそれぞれ０．０２５９ ．０．０１３９に精製
水を加えて全量１００ｇとして製したものを用いる。
０＃ｉＦとり、これに活性成分５０■を溶解したブロビ
レングリコール１００■を加えよく混和して軟膏を製し
た。親水軟青は白色ワセリン２５ｇ．ステアリルアルコ
ール２２ｇ，ブロビレングリコール１２ｇ，ラウリル硫
酸ナトリウム１．５９，バラオキシ安息香酸エチル及び
プロビルそれぞれ０．０２５９ ．０．０１３９に精製
水を加えて全量１００ｇとして製したものを用いる。
活性成分として（Ｅ）−Ｎ− （２−メトキシカルボニ
ルフエニル）−８−（２−ナフチル》−５．６− トラ
ンス−５．６−メタノー７−オクテナミドを用いた。
ルフエニル）−８−（２−ナフチル》−５．６− トラ
ンス−５．６−メタノー７−オクテナミドを用いた。
実施例５
１％クリーム剤を下記の方法により製造した。
グリセリンモノステアレート２１ボリオキシエチレング
リセリンバルミチン酸エステル４００ηをとり水浴上で
６０℃に保ちながらかき混ぜ、これに活性成分１００ｊ
ｌｊとブチルヒドロキシトルエン２０■を加えよく混合
した。精製水約６ａ１！にバラオキシ安息香酸メチル１
５■を溶解し、グリセリン７００■を加えた。この水層
に先につくった油層を少しずつ加えよく撹拌し、精製水
を少量加え全量を１０９とした。
リセリンバルミチン酸エステル４００ηをとり水浴上で
６０℃に保ちながらかき混ぜ、これに活性成分１００ｊ
ｌｊとブチルヒドロキシトルエン２０■を加えよく混合
した。精製水約６ａ１！にバラオキシ安息香酸メチル１
５■を溶解し、グリセリン７００■を加えた。この水層
に先につくった油層を少しずつ加えよく撹拌し、精製水
を少量加え全量を１０９とした。
活性成分として（Ｅ）−Ｎ− （２−メトキシ力ルポニ
ルフエニル）−８− （２−ナフチル）−５．６−トラ
ンス−５．６−メタノー７−オクテナミドを用いた。
ルフエニル）−８− （２−ナフチル）−５．６−トラ
ンス−５．６−メタノー７−オクテナミドを用いた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、メチル基を表わす。］で表
わされる芳香族誘導体を有効成分とする外因系凝固反応
が亢進することにより発症する疾患の治療剤。 ２、外因系凝固反応が亢進することにより発症する疾患
がＤＩＣ（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｉｎｔｒａｖａｓ
ｃｕｌａｒ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）である請求項１
記載の疾患治療剤。 ３、上記式［ I ］で表わされる芳香族誘導体による疾
患治療の主作用が組織トロンボプラスチン（ｔｉｓｓｕ
ｅ ｆａｃｔｏｒ）の遊離抑制作用である請求項１また
は請求項２に記載の疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP669090A JP2834507B2 (ja) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP669090A JP2834507B2 (ja) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03215421A true JPH03215421A (ja) | 1991-09-20 |
| JP2834507B2 JP2834507B2 (ja) | 1998-12-09 |
Family
ID=11645349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP669090A Expired - Lifetime JP2834507B2 (ja) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2834507B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945450A (en) * | 1994-05-31 | 1999-08-31 | Teijin Limited | Naphthalene derivative |
-
1990
- 1990-01-16 JP JP669090A patent/JP2834507B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945450A (en) * | 1994-05-31 | 1999-08-31 | Teijin Limited | Naphthalene derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2834507B2 (ja) | 1998-12-09 |
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