JPH0321543B2

JPH0321543B2 -

Info

Publication number: JPH0321543B2
Application number: JP62186768A
Authority: JP
Inventors: Ruudorufu Pufuentora Hansu
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1979-08-01
Filing date: 1987-07-28
Publication date: 1991-03-22
Also published as: JPS63119460A; JPS5653689A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は６−置換基がアシルアミノ基とは異る
６−置換されている２−ペネム−３−カルボン酸
化合物製造のための中間体として用いることがで
きる新規の化合物とその新規の化合物の製法に関
する。

〔従来の技術〕

ペニシリンの発見以来β−ラクタム構造をもつ
数多くの２環チアーアザ化合物が公知になつた。
初期の仕事のまとめはE.H.Flynn.
「Cephalosporins and Penicillins」，Academic
Press，New York and London，1972中に与え
られている。更に最近の発展についてはJ.Cs.
Ja′szbere′nyi等、Progr.Med.Chem.，第12巻、
1975，395〜477頁、P.G.Sammes，Chem.
Rev.1976、第76巻第１号、113〜155頁により、
そして1976年６月の英国Cambridgeにおけるthe
Chemical Societyの国際シンポジウムで種種な
著者により（後の出版：J.Elks，「Recent
Advances in the Chemistry of β−lactam
antibiotics」，The Chemical Society，
Barlington.House，London，1977）記述されて
いる。

それぞれ６−位と７−位とにアシルアミノ基を
もつ通常のペナムおよびセフエム化合物に加え
て、これらの位置で置換されていない化合物、例
えば３−カルボキシ−２，２−ジメチルペナム
（J.P.CClayton，J.Chem.Soc.，1969，2123）と
３−メチル−４−カルボキシ−３−セフエム
（K.Kｕ¨hlein，Liebigs Ann.，1974 369頁とD.
Bormann，全誌、1391頁）も公知になつた。通
常の6β−アシルアミノ基の代りに6α−塩素原子
または6α−臭素原子を含有する３−カルボキシ
−２，２−ジメチルペナム化合物はI.McMillan
とR.J.Stoodley，Tetrahedron Lett.1205（1966）
およびJ.Chem.Soc.C 2533（1968）により公知に
なり、一方対応する6α−ヒドロキシ−，6α−ア
セトキシ−および6α−フエノキシアセトキシ−
２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸はD.
HauserとH.P.Sigg，Helv.Chimica Acta50，
1327（1967）によつて記述された。しかしこれら
の化合物は１つとして何等抗生物質活性あるいは
少くとも意味ある程の抗生物質活性をもつている
ものは知られていない。

抗生物質活性をもちそして２−ペネム環系をも
つ６−アシルアミノ−２−ペネム−３−カルボン
酸化合物はドイツ特許公開（DOS）第2655298号
に記述されている。

６−位にアシルアミノ基とは異る置換基をもち
そしてペニシリン−感応性およびペニシリン−耐
性の微生物に対し有効である２−ペネム−３−カ
ルボン酸化合物は今まで公表されていない。

２−ペネム環系は式で表わされ、系統的には７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エ
ンと名づけることができる。以後簡単のため「２
−ペネム」と呼び、ペナムから誘導され、ペニシ
リン化学では通常の、次の番号づけを用いる。

２−ペネム−３−カルボン酸化合物は新規の中間
体を用いて種種な方法で製造できる。本発明は２
−ペネムカルボン酸化合物製造のための新規の中
間体およびその製造法に関する。

〔発明の概要〕

本発明の対象は式（この式で、Ｒは水素原子または炭素原子を通
じて環炭素原子に結合する有機の基であり、R_b
とR_cとのいずれもが水素原子または炭素原子を
通じて環炭素原子に結合する有機の基であつて、
その２つの基R_bとR_cとは互に結合していてもよ
く、Ａは２つのヘテロ原子の間に炭素原子２また
は３個をもつ低級アルキレン基であり、ｎは０ま
たは２である）で表わされる化合物とその立体異性体とこれら立
体異性体の混合物および式（）で表わされる化
合物の製造のための出発物質。

〔具体的な説明〕

炭素原子を通じて環炭素原子に結合する有機の
基R_aは特に飽和または不飽和の、場合によつて
は置換されている、脂肪族、脂環式、脂環式置換
脂肪族、芳香族またはアリール置換脂肪族の、炭
素原子18個まで、好ましくは10個までをもつ炭化
水素残基あるいは場合によつては置換されてい
る、炭素原子10個までをもち、窒素原子、酸素原
子および（または）硫黄原子からなる群からの環
ヘテロ原子４個までをもつ複素環式基、複素環式
置換低級アルキル基または複素環式置換低級アル
ケニル基、特に場合によつては置換されている低
級アルキル基または低級アルケニル基、場合によ
つては官能的に変更されているカルボキシ基ある
いは場合によつては置換されているシクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル低級
アルキル基、シクロアルキル低級アルケニル基、
シクロアルケニル低級アルキル基、フエニル基、
フエニル低級アルキル基またはフエニル低級アル
ケニル基である。そのような基の置換基は例えば
場合によつては官能的に変更されている。例えば
場合によつてはエーテル化またはエステル化され
ている水酸基またはメルカプト基例えば水酸基、
低級アルコキシ基例えばメトキシ基またはエトキ
シ基、低級アルカノイルオキシ基例えばアセトキ
シ基またはプロピオニルオキシ基、塩の形で存在
するヒドロキシスルホニルオキシ基、ハロゲン原
子例えば塩素原子または臭素原子あるいは低級ア
ルキルチオ基例えばメチルチオ基場合によつては
官能的に変更されているカルボキシル基例えばカ
ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基例え
ばメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニ
ル基、カルバモイル基またはシアノ基、またニト
ロ基、塩の形で存在するスルホ基、場合によつて
は置換されているアミノ基例えば低級アルキル基
例えばメチル基またはエチル基で、あるいはアシ
ル基例えば低級アルカノイル基例えばアセチル基
でモノ−あるいはジ−置換されているアミノ基あ
るいは低級アルキレン基例えば１，４−ブチレン
基または１，５−ペンチレン基でジ−置換されて
いるアミノ基である。

低級アルキル基R_aは炭素原子７個まで、特に
４個までを含有し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、tert−ブチル基またはペンチル基であ
る。置換されている低級アルキル基R_aは特に置
換されているメチル基、エチル基、またはプロピ
ル基であり、置換基は特に１−位、しかしまた２
−位または３−位にあり、例えばヒドロキシ低級
アルキル基例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキ
シエチル基またはヒドロキシプロピル基、低級ア
ルコキシ低級アルキル基例えば低級アルコキシメ
チル基、低級アルコキシエチル基または低級アル
コキシプロピル基例えばメトキシメチル基、メト
キシエチル基またはメトキシプロピル基、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基例えば低級アル
カノイルオキシメチル基、低級アルカノイルオキ
シエチル基または低級アルカノイルオキシプロピ
ル基例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオ
キシメチル基、アセトキシエチル基またはアセト
キシプロピル基、塩の形で存在する、例えばアル
カリ金属塩例えばナトリウム塩またはアンモニウ
ム塩の形で存在するヒドロキシスルホニルオキシ
低級アルキル基例えばヒドロキシスルホニルオキ
シメチル基、ヒドロキシスルホニルオキシエチル
基またはヒドロキシスルホニルオキシプロピル
基、ハロ低級アルキル基例えばハロメチル基、ハ
ロエチル基またはハロプロピル基例えばクロロエ
チル基またはブロモエチル基あるいはクロロプロ
ピル基またはブロモプロピル基、低級アルキルチ
オ低級アルキル基例えばメチルチオメチル基、メ
チルチオエチル基、メチルチオプロピル基または
tert−ブチルチオメチル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基例えば低級アルコキシカル
ボニルメチル基または低級アルコキシカルボニル
エチル基例えばメトキシカルボニルメチル基、メ
トキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニル
メチルまたはエトキシカルボニルエチル基、シア
ノ低級アルキル基例えばシアノメチル基またはシ
アノエチル基、スルホ基が塩の形例えばアルカリ
金属塩例えばナトリウム塩の形であるいはアンモ
ニウム塩の形で存在するスルホ低級アルキル基、
例えばスルホメチル基、スルホエチル基またはス
ルホプロピル基、あるいは場合によつては保護さ
れている例えばアセチル化されているアミノ低級
アルキル基例えばアミノメチル基、アミノエチル
基またはアミノプロピル基である。

低級アルケニル基R_aは炭素原子２〜７個、特
に２〜４個をもち、例えばビニル基、アリル基あ
るいは２−または３−ブテニル基である。置換さ
れている低級アルケニル基は置換されている低級
アルキル基と同じ置換基をもつことができる。

場合によつては官能的に変更されているカルボ
キシル基R_aは遊離またはエステル化あるいはア
ミド化されているカルボキシル基例えば低級アル
コキシカルボニル基例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基またはtert−ブトキシ
カルボニル基、アリール置換低級−アルコキシカ
ルボニル基例えばベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはジ
フエニルメトキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基例えば場合によつては例えばハロゲ
ン原子例えば塩素原子で、低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基であるいはニトロ基で置換されてい
るフエノキシカルボニル基、例えばフエノキシカ
ルボニル基、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロフエ
ノキシカルボニル基、ペンタクロロフエノキシカ
ルボニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフエ
ノキシカルボニル基またはｐ−ニトロフエノキシ
カルボニル基、アミノカルボニル基または置換さ
れているアミノカルボニル基例えば低級アルキル
基例えばメチル基またはエチル基でモノ−または
ジ−置換されているアミノカルボニル基である。

シクロアルキル基R_aは例えば炭素原子３〜７
個をもち、例えばシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基
であり、一方シクロアルキル低級アルキル基R_a
は例えば炭素原子４〜７個をもち、例えばシクロ
プロピルメチル基、シクロベチルメチル基、シク
ロペンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル
基である。

シクロアルケニル基R_aはＣ−C2重結合を１つ
または場合によつては２つをもつ対応するシクロ
アルキル基例えばシクロヘキセニル基例えば１−
シクロヘキセニル基、またはシクロヘキサジエニ
ル基例えば１，４−シクロヘキサジエニル基であ
る。

シクロアルキル−低級アルケニル基またはシク
ロアルケニル低級アルキル基R_aは例えばそれぞ
れシクロヘキシルビニル基またはシクロヘキシル
アリル基およびシクロヘキセニルメチル基または
１，４−シクロヘキサジエニルメチル基である。

フエニル基またはフエニル低級アルキル基例え
ばベンジル基または１−または２−フエニルエチ
ル基R_aは場合によつては好ましくは芳香族基中
で例えば低級アルキル基例えばメチル基またはエ
チル基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基また
はハロゲン原子例えば弗素原子または塩素原子、
またはニトロ基あるいはアミノ基で置換されてい
て、フエニル低級アルキル基ではα−位において
水酸基、ヒドロキシスルホニルオキシ基、カルボ
キシ基、スルホ基またはアミノ基で置換されてい
てもよい。

複素環式基または複素環式置換低級アルキル基
R_aにおいて複素環式基は炭素原子を通じて結合
し、好ましくは芳香族性の基、例えばピリジル基
例えば２−，３−または４−ピリジル基、チエニ
ル基例えば２−チエニル基またはフリル基例えば
２−フリル基であるかあるいは対応するピリジル
低級アルキル基、チエニル低級アルキル基または
フリル低級アルキル基、特にピリジルメチル基、
チエニルメチル基またはフリルメチル基であり、
複素環式置換低級アルキル基ではα−位で例えば
水酸基、ヒドロキシスルホニルオキシ基、カルボ
キシ基、スルホ基またはアミノ基により置換され
ていてもよい。

フエニル低級アルケニル基または複素環式置換
低級アルケニル基R_aは対応する低級アルキル基
と同じ方式で置換されている低級アルケニル基例
えばフエニルビニル基またはフリルアリル基であ
る。

低級アルキレン基Ａは特にエチレン基と１，２
−プロピレン基であるがまた１，３−プロピレン
基または１，２−、２，３−または１，３−ブチ
レン基であることもできる。

有機の基R_bとR_cとは特に低級アルキル基例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイ
ソプロピル基、場合によつては置換されているフ
エニル基またはフエニル低級アルキル基例えばベ
ンジル基あるいはもし一緒の場合は好ましくは炭
素原子３〜６個をもつ低級アルキレン基例えば
１，４−ブチレン基または１，５−ペンチレン基
である。

本発明は特に、Ｒが水素原子またはR_aであり、
R_aが低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アル
キル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基、場合によつては例えば低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子および（または）ニ
トロ基で置換されているアリール低級アルコキシ
カルボニルオキシ低級アルキル基あるいは塩の形
で存在するヒドロキシフルホニルオキシ低級アル
キル基でありＡがエチレン基、または１，２−プ
ロピレン基であり、基R_bとR_cとのいずれもが水
素原子、低級アルキル基、フエニル低級アルキル
基またはフエニル基であるかあるいは１緒の場合
には炭素原子６個までもつ低級アルキレン基例え
ば１，５−ペンチレン基または１，４−ブチレン
基であり、ｎが０または２である式（）で表わ
される化合物と式（）で表わされる化合物の立
体異性体とこれら立体異性体の混合物に関する。

本発明は特に、Ｒが水素原子または基R_aであ
りR_aが炭素原子４個までをもつ低級アルキル基
例えばメチル基、エチル基、プロピル基またはブ
チル基、炭素原子４個までをもつヒドロキシ低級
アルキル基特に１−ヒドロキシ−低級アルキル基
例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチ
ル基または１−ヒドロキシプロピル基、炭素原子
４個までをもつ低級アルケニル基、低級アルキル
基と低級アルコキシ基とがいずれも炭素原子４個
までをもつ低級アルコキシ低級アルキル基特に１
−低級アルコキシ低級アルキル基例えばメトキシ
メチル基、１−メトキシエチル基または１−メト
キシプロピル基、低級アルカノイルオキシ基と低
級アルキル基とがいずれも炭素原子４個までをも
つ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、特に
１−低級アルカノイルオキシ低級アルキル基例え
ばアセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチ
ル基または１−アセトキシエチル基、場合によつ
ては例えばハロゲン原子および（または）ニトロ
基で置換されているフエニル低級アルコキシカル
ボニルオキシ低級アルキル基、特に対応する１−
フエニル低級アルコキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、低級アルキル基が炭素原子４個までを
含有する、塩の形で存在するヒドロキシスルホニ
ルオキシ低級アルキル基、特に１−ヒドロキシス
ルホニルオキシ低級アルキル基例えばいずれも塩
の形で存在するヒドロキシスルホニルオキシメチ
ル基、１−ヒドロキシスルホニルオキシエチル基
または１−ヒドロキシスルホニルオキシプロピル
基であり、基R_bとR_cとのいずれもが水素原子ま
たは特に炭素原子４個までをもつ低級アルキル基
であるかあるいはR_bとR_cとが結合している場合
は炭素原子３〜６個をもつ低級アルキレン基例え
ば１，５−ベンチレン基または１，４−ブチレン
基であり、Ａがエチレン基または１，２−プロピ
レン基でありｎは０または２であることができる
式（）で表わされる化合物と式（）で表わさ
れる化合物の立体異性体とこれら立体異性体の混
合物に関する。

本発明はとりわけ、Ｒが水素原子または基R_a
でありR_aが炭素原子４個までをもつ低級アルキ
ル基、特にメチル基、炭素原子４個までをもつ低
級アルケニル基または炭素原子４個までをもち、
１−ヒドロキシ基が場合によつてはアシル基例え
ば有機のカルボン酸またはスルホン酸のアシル基
例えば場合によつては置換されている低級アルカ
ノイル基例えばアセチル基またはトリフルオロア
セチル基あるいは場合によつてはハロゲン原子お
よび（または）ニトロ基で置換されているフエニ
ル−低級アルコキシカルボニル基例えば場合によ
つては置換されているフエニルアルコキシカルボ
ニル基例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基で保護されていることができる１−ヒドロキ
シ低級アルキル基、特に１−ヒドロキシエチル基
であり、基R_bとR_cとのいずれもが低級アルキル
基、特にメチル基であるかあるいはR_bとR_cとが
１緒になつて炭素原子６個までをもつ低級アルキ
レン基、特に１，５−ペンチレン基であり、Ａが
エチレン基または１，２−プロピレン基でありｎ
が０または２である式（）で表わされる化合物
と式（）で表わされる化合物の立体異性体とこ
れら立体異性体の混合物とに関する。

式（）で表わされる化合物は式（）〔この式で、Ａは式（）の下で記載した意味を
もつ〕で表わされる化合物と式 R_b−（Ｃ＝Ｏ）−R_c （）〔この式で、R_bとR_cとは式（）の下で記載し
た意味をもつ〕で表わされるカルボニル化合物またはその誘導体
との酸試薬存在の下での反応させ、所望の場合は
前記の方法に従つて得ることができ、Ｒが水素原
子である式（）で表わされる化合物に基R_aを
導入し、そして所望の場合は前記の方法に従つて
得ることができ、ｎが０である式（）で表わさ
れる化合物をｎが２である式（）で表わされる
化合物に変換し、そして（または）所望の場合は
前記の方法に従つて得ることができる異性体混合
物を個別の異性体に分離して製造する。

式（）で表わされるカルボニル化合物は好ま
しくは、基R_bとR_cとのいずれもが１価の有機の
基、特に炭素原子４個までをもつ低級アルキル基
例えばメチル基またはエチル基あるいは炭素原子
10個までをもつアリール基またはアリール低級ア
ルキル基例えばフエニル基またはベンジル基であ
るケトン、特に低級アルカノン例えばアセトンあ
るいはもしR_bとR_cとが１緒になつて２価の有機
の基であれば、環式ケトン、特にシクロアルカノ
ン例えばシクロヘキサノンあるいは光学的に活性
なケトンまたはアルデヒド例えばしようのうであ
る。

式（）で表わされるカルボニル化合物の誘導
体はアセタールまたはエノールエーテルさらに特
別にはアセトンジメチルケタノールである。

酸試薬はプレンシユテツド型の強酸と弱酸、例
えば鉱酸例えば硫酸または塩酸、有機酸例えばｐ
−トルエンスルホン酸あるいはルイス酸例えば三
弗化硼素エーテラート、硫酸銅または塩化鉄
（）である。

式（）で表わされる化合物と式（）で表わ
されるカルボニル化合物と反応する際生成する水
は反応混合物から例えば通常の方法での共弗蒸留
により水分離器の助けにより除去できる。

この目的のための適当な溶剤は芳香族炭化水素
例えばベンゼンまたはトルエンである。

前記の反応は好ましくは高めた温度例えば約40
℃〜約150℃、さらに特別には特殊な反応混合物
の沸とう温度で行う。

式（）で表わされる化合物の対掌体とそのラ
セミ混合物またはジアステレオ異性体混合物とは
共に前記の反応に用いることができる。前記の反
応においてはキラリテイー中心の配置は不変のま
ま残る。

Ａの中にさらにキラリテイー中心をもつ式
（）で表わされる化合物はジアステレオ異性体
混合物を形成できる。そのようなジアステレオ異
性体混合物は例えば（）で表わされる（4R，
Ｓ）−アシルオキシアゼチジノンと２−メルカプ
トプロパン−１−オールの対掌体例えば（2R）−
２−メルカプトプロパン−１−オールとの反応に
よつて得ることができる。

所望の場合はそのようなジアステレオ異性体混
合物を通常の方法を用いて配置を変えることな
く、式（）で表わされる対掌体形成のために前
記の反応に従つて加工することができる個別の対
掌体に分離することができる。

有機の基R_aは、Ｒが水素原子である式（）
で表わされる化合物に、例えば前記の方法に従つ
て得ることができ、Ｒが水素原子である式（）
で表わされる化合物を適当な金属化試薬で処理
し、ついで前記の有機の基Ｒに対応する反応性の
化合物で処理することによつて有機の基R_aをＲ
が水素原子である式（）で表わされる化合物に
導入できる。

適当な金属化試薬は、アルカリ金属がナトリウ
ムまたは特にリチウムである、置換されているお
よび置換されていないアルカリ金属アミド、アル
カリ金属水素化物またはアルカリ金属低級アルキ
ル化合物、例えばナトリウムまたはリチウムアミ
ド、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、水
素化ナトリウム、水素化リチウムおよび好ましく
はリチウムジイソプロピルアミドとブチルリチウ
ムである。

前記の有機の基R_aに対応する反応性化合物は
例えば、Ｘが求核性の脱離基例えばハロゲン原子
例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子ある
いはスルホニルオキシ基例えばメシルオキシ基ま
たはトシルオキシ基である式R_a−Ｘで表わされ
る化合物あるいはR′_aとR_a″とが互に独立して水
素原子またはカルボニル基から誘導されるカルビ
ノール残基と１緒になつて基R_aを形成する基で
ある式R′_a−（Ｃ＝Ｏ）−R_a″で表わされる基R_aに
対応するカルボニル化合物、特にケトンまたはア
ルデヒド化合物である。R′_aとR_a″とは互に独立
して好ましくは水素原子または低級アルキル基で
ある。

金属化反応に適当な溶剤は活性の水素原子を含
有していてはならず、例えば炭化水素例えばヘキ
サン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、弱い
極性のエーテル例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンあるいは酸アミド
例えばヘキサメチルリン酸トリアミドである。

金属化された中間体は単離する必要はなく、金
属化反応に引続き有機の基R_aに対応する反応性
化合物と反応できる。前記の金属化反応は約−
100℃〜約＋100℃、好ましくは−30℃以下の温度
で行う。つぎの反応は同一温度、場合によつては
緩かに100℃まで加熱する間に行うことができる。

金属化反応には式（）で表わされる化合物の
対掌体およびそのラセミ混合物またはジアステレ
オ異性体混合物を用いてもよい。

有機の基R_aに対応する反応性化合物は一般に
前記基質と立体特異的に攻撃する。出発材料とし
て式（）で表わされる（4S）−アセチジノンを
用いる場合は（3R，4S）−４−R_a−アゼチジノ
ンが主として得られる。（4R）−アゼチジノンを
用いる場合は式（）で表わされる（3S，4R）−
アゼチジノンが主として得られる。それ故得られ
るのは主としてtrans化合物である。

式R′_a−（Ｃ＝Ｏ）−R_a″で表わされるケトンま
たはアルデヒドとの反応においては側鎖の１−位
に、通常（Ｒ，Ｓ）−配置をもつ更に１つのキラ
リテイー中心が形成される。トレオ−trans化合
物は水酸基の位置に従いエクトロ−trans化合物
と区別することができる。

トレオ−trans化合物とエリトロ−trans化合物
とからなるジアステレオ異性体混合物は通常の方
法を用い、例えば分別結晶、クロマトグラフイー
または同様な方法によつて個別の対掌体に分離で
きる。

前記の方法に従つて得られ、R_aが１−位で水
酸基例えば１−ヒドロキシアルキル基で置換され
ている有機の基R_aである式（）で表わされる
化合物において、水酸基はそれ自体公知の方法で
例えばエーテル化またはエステル化によつて保護
または置換できる。

適当な保護基は有機のカルボン酸またはスルホ
ン酸のアシル基、特に場合によつては置換されて
いる低級アルカノイル基例えばアセチル基、トリ
フルオロアセチル基、場合によつては置換されて
いるベンジル−またはフエニル−低級アルカノイ
ル基例えばベンゾイル基、場合によつては置換さ
れている低級アルコキシカルボニル基あるいはフ
エニル低級アルコキシカルボニル基例えばｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、また２−オキ
サシクロアルキル基例えば２−テトラヒドロピラ
ニル基あるいは場合によつては置換されているシ
リル基またはスタニル基例えばトリメチルシリル
基である。水酸基保護基はそれ自体公知の方法
で、例えば反応性誘導体例えば酸無水物例えば酸
ハロゲン化物またはケテン、ハロゲン化物または
対応する不飽和化合物で処理することにより導入
できる。

指数ｎが０である式（）で表わされる化合物
の、ｎが２である式（）で表わされる化合物へ
の変換はスルフイド基をスルホン基へ変換する試
薬による、特に過酸化水素、有機過酸、特に脂肪
族過カルボン酸、例えば過酢酸、過安息香酸、ク
ロロ過安息香酸例えばｍ−クロロ安息香酸あるい
はモノ過フタル酸による、あるいは酸化する無機
酸またはその塩例えば硝酸、クロム酸、過マンガ
ン酸カリまたはアルカリ金属次亜塩素酸塩例えば
次亜塩素酸ナトリウムによる処理によるかあるい
は陽極酸化による酸化によつて行われる。前記の
酸化は好ましくは適当な不活性溶剤例えばハロゲ
ン化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルム
または４塩化炭素、アルコール例えばメタノール
またはエタノール、ケトン例えばアセトン、エー
テル例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたは
テトラヒドロフラン、アミド例えばジメチルホル
ムアミド、スルホン例えばジメチルスルホン、液
状有機カルボン酸例えば酢酸中または水中あるい
はこれらの溶剤の混合物、特に水含有混合物例え
ば水性酢酸中、室温または冷却または緩な加熱、
すなわち約−20℃〜約＋90℃、好ましくは約18℃
〜約30℃で行う。前記酸化はまた段階的に、最初
に低温すなわち約−20℃〜約０℃でスルホキシド
段階に達するまで、場合によつてはスルホキシド
段階を単離し、それから第２段階でスルホンを形
成するよう、すなわち式（）で表わされる１，
１−ジオキシドを形成するよう、好ましくはより
高い温度例えば室温でスルホキシドを酸化して行
うこともできる。

仕上げには尚残存しているかもしれない過剰の
酸化試薬を還元、特に還元試薬例えばチオ硫酸塩
例えばチオ硫酸ナトリウムでの処理によつて分解
できる。

式（）で表わされる出発材料は例えば式（この式で、Acはアシル基である）で表わされるアシロキシアゼチジノンを式HS−
Ａ−OHで表わされるヒドロキシ低級アルキルメ
ルカプタンと適当な塩基の存在の下に反応させ、
所望の場合には得られる化合物において−Ｓ−Ａ
−OH基を異る−Ｓ−Ａ−OH基に変換し、そし
て（または）式（）で表わされる化合物の、得
られる異性体混合物を個別の異性体に分離して製
造する。

式（）で表わされる化合物にいてAcは有機
のカルボン酸またはスルホン酸のアシル基、特に
場合によつては置換されている低級アルカノイル
基例えばアセチル基、トリフルオロアセチル基ま
たはホルミル基あるいは場合によつては置換され
ているベンゾイル基例えばベンゾイル基である。

ヒドロキシ−低級アルキルメルカプタンは２つ
のヘテロ原子の間に炭素原子２または３個を含有
し、例えば３−メルカプトプロパノールまたは特
に２−メルカプトエタノールあるいは２−メルカ
プトプロパン−１−オールである。

適当な塩基は強い有機または無機の塩基例えば
１，５−ジアザビシクロ〔５，５，０〕ウンデカ
−５−エンあるいはアルカリ金属またはアルカリ
土金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムであ
る。後者の塩基は好ましくは濃厚な水性溶液で添
加する。

適当な溶剤は弱い極性溶剤例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサンあるいは比較的強い極性
溶剤例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドあるいはアルコール例えばメタノールま
たはエタノールである。前記の反応は好ましくは
水の存在の下に温度約−20℃〜約100℃、好まし
くは−10℃〜室温で行う。

式（）で表わされるアシロキシアゼチジノン
とヒドロキシ低級アルキルメルカプタンとの反応
においてはラセミ体（4R，Ｓ）−混合物を得る。
この反応において、Ａがキラリテイー中心を含有
するHS−Ａ−OH化合物例えば水酸基のところ
で保護されている（2R）−２−メルカプトプロパ
ン−１−オールを用いれば式（）で表わされる
化合物のジアステレオ異性体混合物を得る。

得られるジアステレオ異性体混合物は所望の場
合は以下に記述するように対掌体に分離すること
ができる。

式（）で表わされる化合物と前記の（2R）−
２−メルカプトプロパン−１−オールとは新規で
あり、それらは、それらの製造についてと１緒に
本発明の他の対象を形成する。

式（）で表わされるアシロキシアゼチジノン
との反応において（2R）−２−メルカプトプロパ
ン−１−オールは場合によつては水酸基のところ
をセフアロスポリンまたはペニシリン化学におい
て通常の水酸基保護基によつて保護する。特に水
酸基保護基として特に適当なのはシリル基、例え
ばトリメチルシリル基またはアシル基例えばアセ
チル基である。

（2R）−２−メルカプトプロパン−１−オール
の製造は有機塩基例えばトリエチルアミン存在の
下での（Ｓ）−乳酸エステルの水酸基の有機酸の
酸残基例えばメシル基によるエステル化により行
う。得られる化合物の適当なチオ塩例えばチオ酢
酸カリウムとの反応により水酸基でエステル化さ
れている乳酸エステルの配置は逆転し、エステル
化されている水酸基は置換されているチオ基でお
き代えられる。引続く、適当な還元剤例えば水素
化リチウムアルミニウムでの還元により（2R）−
２−メルカプトプロパン−１−オールが生成す
る。

式（）で表わされる化合物とその製法は公知
である。

本発明はまた式（この式で、ＡとR_aとは前記の意味をもち、
ｎは０または２である）で表わされる化合物の、適当なソルボリシス剤存
在の下での、Ｒが式（）の下での意味をもつ基
R_aであり、ＡとR_bとR_cとが式（）の下での意
味をもち、ｎが値０または２である式（）で表
わされる化合物のソルボリシス、そして所望の場
合には前記の方法により得ることができ、ｎが０
である式（）で表わされる化合物のｎが２であ
る式（）で表わされる化合物への変換、ならび
に（または）所望ならば前記の方法で得られる化
合物の個別の異性体への分離による製造に関す
る。

適当なソルボリシス試薬は例えば有機酸例えば
低級アルカンカルボン酸例えば氷酢酸またはギ
酸、低級アルカンカルボン酸の酸無水物例えば無
水酢酸あるいはスルホン酸例えばｐ−トルエンス
ルホン酸、鉱酸例えば硫酸または塩酸、低級アル
カノール例えばメタノールまたはエタノールある
いは低級アルカンジオール例えばエチレングリコ
ールである。

前記のソルボリシス試薬は希釈せずまたは水で
希釈して添加する。前記のソルボリシスはまた純
粋の水でも行うことができる。

酸試薬での前記のソルボリシスは好ましくはこ
の試薬の水性溶液中で、温度約−20℃〜約150℃
好ましくは室温〜110℃において行う。

式（）で表わされるスルフイド（ｎ＝０）あ
るいはスルホン（ｎ＝２）はソルボリシスし得
る。スルフイドをソルボリシスする場合スルホン
を形成する酸化は引続きそれ自体公知の方法で、
例えば前記のように行う。

本発明に従い得られるジアステレオ異性体混合
物の分離には物理化学的方法、特に分別結晶が適
当である。しかしクロマトグラフイー法、特に固
液クロマトグラフイーを用いることもできる。容
易に揮発するジアステレオ異性体混合物は蒸留ま
たはガスクロマトグラフイーによつても分離でき
る。

ラセミ体を分離する１つの方法は光学的に活性
な吸着層例えば甘蔗糖上でのクロマトグラフイー
にかけることから成るかあるいはラセミ体を光学
的活性溶剤に溶解し、より容易には溶解しない対
掌体を晶出させることができるかあるいは光学的
対掌体の生物学的材料例えば微生物または単離さ
れている酵素との反応性の差異を用いるか、ある
いはラセミ体を溶解し、前記の方法で得られた光
学活性生成物の少量の接種により光学的対掌体の
１つを晶出させる。

式（）で表わされる化合物は例えば次の反応
図式中に示し、例中で説明するように６−置換さ
れている２−ペネム−３−カルボン酸化合物に変
換できる。

次の反応図式は式（）で表わされる生成物に
なる反応段階を表わす。

式（）で表わされる化合物中の−SO₂−Ａ−
OH基は求核的な脱離する基であり、以下におい
てはｗとする。

反応方式中式（）と（）と（）と（）
とで表わされる化合物において、ｚは酸素原子、
硫黄原子または、特にR₁が水素原子の場合には、
場合によつては置換基Ｙの１つまたは２つで置換
されていて、酸化によつてオキソ基ｚに変換でき
るメチリデン基である。このメチリデン基の置換
基Ｙは有機の基例えばR₁の下に記載した有機基
の１つ、例えば前記の、場合によつては置換され
ている低級アルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキル低級アルキル基、フエニル基またはフ
エニル低級アルキル基および特に官能的に変更さ
れている、例えば、光学的に活性なアルコール例
えば１−メントールによつてエステル化されてい
るカルボキシル基を含めて、エステル化されてい
るカルボキシル基の１つである。このメチリデン
基は好ましくは前記の置換基の１つをもつ。カル
ボメトキシメチリデン基ｚには特別に関心があ
る。後者は式（）と（）と（）と（）と
で表わされる光学活性化合物の製造に用いること
ができる。

式（）で表わされる化合物においてX₀は反
応性あるようにエステル化されている水酸基、特
にハロゲン原子または有機のスルホニルオキシ基
である。式（）で表わされる化合物においてＸ
はWittig縮合反応において通常のホスホニオ基
またはホスホノ基の１つ、特にトリアリールホス
ホニオ基例えばトリフエニルホスホニオ基または
トリ低級アルキルホスホニオ基例えばトリブチル
ホスホニオ基あるいは低級アルキル基例えばエチ
ル基で２つエステル化されているホスホノ基であ
りホスホノ基の場合の信号Ｘはその上強塩基の
陽イオン、特に適当な金属イオン例えばアルカリ
金属イオン例えばリチウムイオン、ナトリウムイ
オンまたはカリウムイオンを包含する。基Ｘは
好ましくは一方トリフエニルホスホニオ基であ
り、他方アルカリ金属イオン例えばナトリウムイ
オンと１緒にジエチルホスホノ基である。

式（）で表わされる化合物から製造できる６
−置換−２−ペネム−３−カルボン酸化合物は特
に式（この式で、R_aは炭素原子を通じて環炭素原
子に結合する有機の基であり、R₁は水素原子ま
たは炭素原子を通じて環炭素原子に結合する有機
の基であるかあるいはエーテル化されているメル
カプト基であり、R₂は水酸基またはカルボニル
基−Ｃ（＝Ｏ）−と１緒になつて保護されているカ
ルボキシル基を形成する基^A ₂である）で表わされる化合物と塩形成基をもつそのような
化合物の塩である。

２−ペネム化合物は価値ある薬理学的性質を示
すことができる。R_aとR₁とが前記の意味をもち、
R₂が水酸基またはカルボニル基と１緒になつて、
好ましくは薬理学的条件で容易に分裂し得るエス
テル化されているカルボキシ基を形成するエーテ
ル化されている水酸基R^A ₂である式（）で表わ
される化合物あるいは塩形成基をもつそのような
化合物の薬理学的に受入れられる塩は抗菌活性を
示す。それらは例えばグラム陽性およびグラム陰
性の微生物例えばスタフイロコツカス・アウレウ
ス（Staphylococcus aureus）およびペニシリン
耐性のスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）、エシエリシヤ・コリ
（Escherichia coli）、プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgavis）、シユードモナス・アエルギ
ノーサ（Pseudomonas aeruginosa）およびシユ
ードモナス・アエルギノーサ（Pseudomonas
aeruginosa）Ｒを増殖を阻止する。本発明記載
の式（）で表わされる化合物と前記の微生物と
を、紙（直径６mm）上0.5％溶液に用いる円板
試験においては阻止領域約12〜33mmが観察され
る。

同時に同じ方法で試験されたペニシリンＶはペ
ニシリン感性のスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）微生物の場合阻止領
域直径29〜33mmで、ペニシリン耐性微生物の場合
は阻止領域ほぼ９〜12mmである。ペニシリンＶも
ペニシリンＧもシユードモナス・アエルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）に対しては有効で
ない。

試験管内の抗菌作用はまた寒天希釈試験
（Fricssonによる）においても観察でき、グラム
陽性およびグラム陰性の球菌に対してはMIC値
0.06〜8mcg／mlおよびグラム陰性の桿菌例えば
腸内桿菌シユードモナス（Pseudomonas）とヘ
モフイルス（Haemophilus）に対してはMIC値
２〜128mcg／mlが得られる。

体内では、スタフイロコツカス・ピオゲネス・
アロンソンStreptococcus pyogenes Aronsonに
よるマウスの系統的感染において本発明記載の化
合物の皮下投与で約50mg／Kgに対してED₅₀値約
≦１を得る。

シユードモナス・アエルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）に対する有効性は
特に言及すべきである。

前記の化合物はβ−ラクタマーゼを阻止し、他
のβ−ラクタム抗生剤と組合せで相乗的に作用す
る。

これらの化合物またはその薬理学的に受入れら
れる塩は単一または他の殺菌物質との組合せで、
例えば抗生剤的に活性な製剤の形で対応する全身
系または器官の感染の処置のため、動的飼料添加
剤として、食料保存のためあるいは殺菌剤として
用いることができる。

式（）で表わされる化合物から式（）で表
わされる化合物の製造はヨーロツパ特許公開第
791002587号に記載されている。

以下の例は本発明を説明するためである。次の
略語を用いる。

TCL＝シリカゲル上の薄層クロマトグラム。

例１４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２−オキ
ソアゼチジン −10℃、窒素雰囲気の下２−メルカプトエタノ
ール10ml（0.142モル）を95％エタノール75ml中
の４−アセトキシアゼチジン−２−オン（K.
Clauss等、Liebig Ann.chem.，1974，539；ラセ
ミ体融点34℃）12.9ｇ（0.1モル）溶液にかきま
ぜながら加え、−10℃で2.0N水性水酸化ナトリウ
ム溶液55mlをそれに30分間で滴下して加え、その
混合物を０℃で60分間かきまぜる。その混合物を
トリフルオロ酢酸２mlで中和し、真空回転蒸発器
中で乾燥するまで蒸発する。残渣を高真空中で乾
燥し、硫酸ナトリウム100ｇをそれに加え、塩化
メチレン毎数200mlで２回、それからクロロホル
ム毎回200mlで２回抽出する。一緒にした抽出液
を過し、液を蒸発して濃縮する。粘稠な残渣
を精製して以後用いる。

TLC：R_f＝0.12（酢酸エチル）；赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯3580，
3380，1770cm^-1。

例２ (1) （4R）−および（4S）−４−（（2R）−１−ヒ
ドロキシプロパ−２−イルチオ）−２−アゼチ
ジン −20℃で、テトラヒドロフラン６ml中ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕−ウンデカ−５−エン3.6ml
の溶液をかきまぜながら30分間で、乾燥テトラヒ
ドロフラン12ml中４−アセトキシアゼチジン−２
−オン2.58ｇ（20ミリモル）と（2R）−２−メル
カプトプロパン−１−オール2.76ｇ（30ミリモ
ル）との混合物中に加える。反応混合物を−20℃
でさらに30分間かきまぜ、−40℃でそれにトリフ
ルオロ酢酸0.5mlを加える。それからその混合物
を11mm、25℃の回転蒸発器中で濃縮し、残渣を
Merckシリカゲル150ｇ上EtoAc／トルエン２：
１を用い（20区分、各100ml）クロマトグラフイ
ーにかける。２つのジアステレオ異性体の表記の
化合物の１：１混合物を得る。

(2) 出発材料（2R）−２−メルカプトプロパン−
１−オールは次のように製造する。

(2・1) （2S）−２−メチルスルホニルオキシプ
ロピオン酸エチルエステル室温で絶えずかきまぜながらメタンスルホニル
クロリド15.5mlを、乾燥エーテル400ml中の（Ｓ）
−乳酸エチルエステル23.6ｇ（22.9ml、0.2モル）
とトリエチルアミン21.8ml、10.3モル）との混合
物に、温度が30℃を越えないように滴下して加え
る。それからその反応混合物を25℃でさらに60分
間かきまぜる。生成する沈殿を過により除去
し、液をつぎつぎに水性1N HCl250mlと水250
mlとで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、その混合物を過し、溶剤を回転蒸発器中で
除去する。残渣32.4ｇを高真空0.05mmで蒸留す
る。沸点75℃／0.05mm。

R_f値：0.60（EtoAc）。

NMRスペクトル（CDCl₃），ppm：5.2，1H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz；4.35，2H，ｑ，Ｊ＝８Hz；3.2，
3H，Ｓ；1.7，3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz；1.35，3H，
ｔ，Ｊ＝８Hz。

〔α〕²⁰ _D：−65゜（希釈せず）。

(2・2) （2R）−２−アセチルチオプロピオン酸
エチルエステル 1000mlのスルホン化フラスコ中、室温で固体チ
オ酢酸カリウム17.1ｇを、機械的にかきまぜなが
ら15分間で、乾燥tert−ブタノール200ml中（2S）
−２−メチルスルホニルオキシプロピオン酸エチ
ルエステル19.6ｇの溶液に入れる。その反応混合
物をさらに15分間還流させる。その反応混合物が
冷却した時エーテル1000mlを加え、その混合物を
毎回600mlの水で２回洗浄する。その有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過後溶剤を回転蒸発
器で除去する。残渣11mmで蒸留する。生成物は11
mmで沸点90〜95℃を持つ。

R_f値：0.63（EtoAc）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂中），cm^-1：2970，
1732，1695，1180。

NMRスペクトル（CDCl₃中），ppm：4.2，
3H，ｍ；2.3，3H，Ｓ；1.45，3H，，ｄ，Ｊ＝7.5
Hz；1.25，3H，ｔ，Ｊ＝７Hz。

〔α〕²⁰ _D：−48゜（希釈せず）。

(2・3) （2R）−２−メルカプトプロパン−１−
オール機械的かきまぜ機をもつ750mlのスルホン化フ
ラスコ中で、乾燥テトラヒドロフラン40ml中のア
セチルチオプロピオン酸エチルエステル14.1ｇの
溶液を30分間、浴温75℃（還流）で乾燥テトラヒ
ドロフラン160ml中の水素化リチウムアルミニウ
ム12.16ｇの混合物に滴下して加え、その反応混
合物をさらに60分間還流させる。その混合物が冷
却した後2N水性HCl 160mlを絶えずかきまぜな
がら、浴温０℃で、内部温度が30℃を越えないよ
うに滴下して加える。室温で１時間かきまぜた後
その混合物を細いガラスフイルターを通して過
し、残渣をテトラヒドロフラン700mlで洗浄する。
一緒にした液を25℃、11mmで回転蒸発器中濃縮
する。それから塩化メチレン500mlを残渣に加え、
その混合物を硫酸ナトリウム200ｇで乾燥する。
過し、その液を25℃、11mmで蒸発することに
より再び濃縮すると液状残渣を生成する。その残
渣を11mmで蒸留する。得られる純粋の生成物は11
mmで沸点56℃をもつ。

R_f値：0.15（CH₂Cl₂）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂中），cm^-1：3570，
2920，2860，1450，1390，1055，1025。

NMRスペクトル（CDCl₃中），ppm：3.3−3.9，
2H，ｍ；3.3，1H，ｍ；2.2，1H，ブロードＳ；
1.45，1H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz；1.3，3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz。

〔α〕²⁰ _D：−10.4゜（希釈せず）。

〔α〕²⁰ _D：−25゜（CHCl₃，Ｃ＝12）。

例３（4R）−および（4S）−４−（（2R）−１−ヒ
ドロキシプロパ−２−イルチオ）−２−アゼチ
ジノンテトラヒドロフラン0.8ml中のジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデカ−５−エン243mg（1.6ミ
リモル）の溶液をかきまぜながら15分間、−30℃
で、乾燥テトラヒドロフラン1.2ml中の４−アセ
トキシアゼチジン−２−オン258mg（２ミリモル）
と１−アセトキシ−（2R）−２−メルカプトプロ
パン319mg（2.4ミリモル）との混合物に添加す
る。それからその混合物を０℃で30分間かきまぜ
る。EtoAc25mlを加え、その混合物を1N水性
HCl25mlと飽和水性NaHCO₃溶液25mlで洗浄し、
有機相を乾燥し、過し、その液を真空中の溶
剤の蒸発によつて濃縮するとジアステレオ異性体
酢酸塩混合物を得る。その混合物をメタノール20
ml中に溶解し、10％水性K₂CO₃溶液1.5mlをそれ
に加え、全体を室温で150分かきまぜ、それから
トリフルオロ酢酸120μを加え、混合物を真空
回転蒸発器中で濃縮する。残渣を室温、高真空中
乾燥し、それからMerckシリカゲル12ｇ上、ト
ルエン／EtoAc1：２を用いて（20区分、各８ml）
クロマトグラフイーにかける。前記２つの表記の
化合物の混合物を得る。

(2) 出発材料１−アセトキシ−（2R）−２−メル
カプトプロパンは次のようにして得ることができ
る。

例２の（２・３）に従つて製造された（2R）−
２−メルカプトプロパン−１−オール920mgと無
水酢酸1.12ｇとの混合物を浴温130℃で30分還流
する。11mm、25℃で真空中濃縮すると液状残渣
1.4ｇが生成する。その残渣をMerckシリカゲル
70ｇ上、塩化メチレンを用いて（15区分、各50
ml）クロマトグラフイーにかける。

R_f値：0.5（トルエン／EtoAc2：１）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂中），cm^-1：2950，
1735，1230。

NMRスペクトル（CDCl₃中），ppm：4.1，
2H，ｄ，Ｊ＝７Hz；3.2，1H，ｍ；2.1，3H，
Ｓ；1.65，1H，ｄ，Ｊ＝７Hz；1.35，3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz。

例４（4R）−および（4S）−４−（2R）−１−ヒド
ロキシプロパ−２−イルチオ）−２−アゼチジ
ノンテトラヒドロフラン0.8ml中ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデカ−５−エン304mg（２ミリ
モル）の溶液を−30℃でかきまぜながら15分間で
乾燥テトラヒドロフラン1.2ml中の４−アセトキ
シアゼチジン−２−オン258mg（２ミリモル）と
１−トリメチルシリルオキシ−（2R）−２−メル
カプトプロパン401mg（2.4ミリモル）との混合物
に加える。それからその混合物を０℃で30分間か
きまぜる。EtoAc25mlを加え、その混合物を
0.1N水性HCl溶液20mlと飽和水性NaHCO₃溶液
25mlとで洗浄し、その有機相を硫酸ナトリウム上
乾燥し、溶剤を真空中の蒸発によつて濃縮すると
ジアステレオ異性体トリメチルシリルエーテルを
得る。このエーテルをメタノール20ml中に溶解
し、2N水性HCl溶液１mlを加え、その混合物を
室温で60分間かきまぜる。固体NaHCO₃168mg
（２ミリモル）添加後その混合物を真空回転蒸発
器中濃縮し、残渣を高真空中乾燥する。Merck
シリカゲル12ｇ上、トルエン／EtoAc １：２の
クロマトグラフイー（20区分、各８ml）で２つの
表記化合物の混合物を得る。

(2) 出発材料１−トリメチルシリルオキシ−
（2R）−２−メルカプトプロパンは次のようにし
て得ることができる。

トリエチルアミン1.53mlを、０℃でかきまぜな
がら15分間で乾燥ベンゼン10ml中の、例２の
（２・３）に従つて製造される（2R）−２−メル
カプトプロパン−１−オール920mgとトリメチル
クロロシラン1.36mlとの混合物に加える。その混
合物を室温でさらに15分間、そして60℃で15分間
かきまぜ、それから冷却し、形成する沈殿を別
する。その過残渣をベンゼン10mlで洗浄し、一
緒にした液を11mm、25℃の回転蒸発器中除去す
る。11mm、100℃でのその残渣の球管蒸留で純粋
な液状生成物を得る。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂中），cm^-1：2950，
1080，875，845。

NMR（ベンゼン−ｄ中）、ppm：3.35，2H，
ｍ；2.8，1H，ｍ；1.4，1H，ｄ，Ｊ＝７Hz；
1.15，3H，ｄ，Ｊ＝７Hz；0.9H，Ｓ。

例５（4R）−４−（（2R）−１−ヒドロキシプロパ−
２−イルチオ）−２−アゼチジノンおよび（4S）
−４−（（2R）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル
チオ）−２−アゼチジノン前記ジアステレオ異性体混合物はクロマトグラ
フイーによつて分離できる。Merckシリカゲル
400ｇ上EtoAc／トルエン２：１（20区分、各300
ml）およびEtoAc（10区分、各300ml）を用いて１
部分づつ分けて3.2ｇ。区分10−11は純粋の４
（Ｓ）異性体410mgを含有する。

R_f値：0.18（EtoAc）。

NMRスペクトル（CDCl₃中），ppm：7.2，
1H，ブロードＳ；4.90，1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ
＝５Hz；2.6−4.0，5H，ｍ；1.26，3H，ｄ，Ｊ
＝７Hz。

区分12−17は両ジアステレオ異性体を含有し、
区分18−30は純粋な４（Ｒ）化合物400mgを含有す
る。

R_f値：0.15（EtoAc）。

NMRスペクトル（CDCl₃中），ppm：7.0，
1H，ブロードＳ；5.0，1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ
＝５Hz；2.5−3.8，5H，ｍ；1.35，3H，ｄ，Ｊ
＝７Hz。

例６２，２−ジメチル−９−オキソ−３−オキサ
−６−チア−１−アザビシクロ〔５，２，0^1,7〕
−ノナン例１に従い得られる４−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−２−オキソアゼチジン15ｇをエタノー
ルを含有しない塩化メチレン100mlに溶解し、そ
れに−10℃でアセトンジメチルケタール26.2ｇ
（30.5ml、0.25モル）を加える。３弗化硼素エー
テラート２mlを−10℃でかきまぜながら加え、そ
の混合物を−10℃で30分、そして室温で２時間か
きまぜる。その混合物を塩化メチレン150mlで希
釈し、氷冷されている水性飽和重炭酸ナトリウム
溶液350mlで洗浄する。その有機相を硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、過し、真空回転蒸発器中で溶剤
を除去し、それから高真空で乾燥する。固体残渣
をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶する。ラセ
ミ体の表記の化合物の融点67〜68℃。

R_f：0.5（酢酸エチル）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯1750，
1345，1240，1080cm^-1。

例７（7R，5R）−２，２，５−トリメチル−９
−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−アザビ
シクロ〔５，２，0^1,7〕ノナン例５に従つて得られる（4R）−４−（（2R）−１
−ヒドロキシプロパ−２−イルチオ）−２−アジ
チジノン166mgを乾燥した、エタノールを含有し
ない塩化メチレン１mlとアセトンジメチルアセタ
ール0.31mlとの混合物に溶解する。３弗化硼素エ
チルエーテラート20μを−10℃でかきまぜなが
ら加え、その混合物を−10℃で30分、そして室温
で150分かきまぜる。その混合物を塩化メチレン
10mlで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、
有機相を硫酸ナトリウム上乾燥し、過を行い、
液を溶剤の蒸発によつて濃縮し、非結晶性の残
渣225mgを得る。Merckシリカゲル７ｇ上、トル
エン／EtoAc4：１によるクロマトグラフイー
（20区分、各3.5ml）によつて純粋な表記の化合物
を生成する。

融点87℃（ｎ−ヘキサン）。

R_f：0.57（EtoAc）。

NMRスペクトル（CDCl₃中），ppm：5.17，
1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝５Hz；2.4−4.6，5H，
ｍ；1.77，3H，Ｓ；1.50，3H，Ｓ；1.47，3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz。

〔α〕²⁰ _D：＋131゜（CHCl₃，Ｃ＝１）。

例８（7S，5R）−２，２，５−トリメチル−９−
オキソ−３−オキサ−６−チア−１−アザビシ
クロ〔５，２，0^1,7〕ノナン前記の純粋な表記の化合物は例７と同様な方法
で、例５に従つて得られる（4S）−４−（（2R）−
１−ヒドロキシプロパ−２−イルチオ）−２−ア
ゼチジノン166mgから得られる。

融点54℃（ｎ−ヘキサン）。

R_f：0.57（EtoAc）。

NMRスペクトル（CDCl₃中），ppm：5.17，
1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝５Hz；2.4−4.6，5H，
ｍ；1.75，3H，Ｓ；1.47，3H，Ｓ；1.15，3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz。

〔α〕²⁰ _D：−133゜（CHCl₃，Ｃ＝１）。

例９２，２−ジメチル−trans−８−（１−ヒドロ
キシエチル）−９−オキソ−３−オキサ−６−
チア−１−アザビシクロ〔５，２，0^1,7〕ノナ
ン −65℃、窒素雰囲気下、ｎ−ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの2.0M溶液55ml（0.11モル）を
かきまぜながら15分以内で、乾燥テトラヒドロフ
ラン200ml中のジイソプロピルアミン11.0ｇ
（15.5ml、0.11モル）溶液に滴下して加え、その
混合物を−65℃で15分間かきまぜる。それから乾
燥テトラヒドロフラン80ml中の、例６に従い得ら
れる２，２−ジメチル−９−オキソ−３−オキサ
−６−チア−１−アザビシクロ〔５，２，０，^1,7〕
ノナン18.7ｇ（0.1モル）溶液を−65℃でかきま
ぜながら15分間内で滴下して加え、その混合物を
−65℃で更に10分間かきまぜる。その後−65℃
で、乾燥テトラヒドロフラン80ml中のアセトアル
デヒド17ml（0.3モル）を15分間で滴下して加え
る。その混合物の温度をゆつくりと０℃に上昇す
るにまかせ、０℃で1.5時間かきまぜる。その反
応混合物を氷１Kg上にあけ、塩化メチレン2.5
で抽出する。その有機相を硫酸ナトリウム上乾燥
し、過し、その溶剤を真空回転蒸発器中で除去
する。その残渣をMerckシリカゲル１Kg上、溶
離剤としてトルエン／酢酸エチル（２：１）を用
いるクロマトグラフイーにかける（500mlの区分
20個）。溶剤蒸発後、エリトロ−transの表記の化
合物（２部）とトレオ−transの表記の化合物
（１部）との混合物を得る。

R_f：0.4（酢酸エチル）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯3550，
1740，1220，1080cm^-1。

例 10 ２，２−ジメチル−trans−８−アリル−９
−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−アザビ
シクロ〔５，２，0^1,7〕ノナン −70℃で、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの
2N溶液1.8mlを乾燥テトラヒドロフラン５ml中の
ジイソプロピルアミン0.35ｇ（0.5ml、3.5ミリモ
ル）溶液に添加する。10分後テトラヒドロフラン
５ml中の２，２−ジメチル−９−オキソ−３−オ
キサ−６−チア−１−アザビシクロ〔５，２，
0^1,7〕ノナン（0.56ｇ、３ミリモル）溶液を加え
る。さらに10分後臭化アリル1.1ｇ（0.8ml、９ミ
リモル）を加え、混合物を０℃で２時間かきまぜ
る。その混合物をEtoAc100mlで希釈し、1N
NaH₂PO₄溶液20mlで、ついで水20mlで洗浄し、
その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空
中で溶剤を蒸発後その残渣をMerckシリカゲル
25ｇ上（トリエン／EtoAc9：１）でクロマトグ
ラフイーにかけ、純粋な表記の化合物を得る。

R_f値：0.5（トルエン／EtoAc １：１） NMRスペクトル（CDCl₃），ppm：2.3−6.3，
8H，ｍ；1.7，3H，Ｓ；1.45，3H，Ｓ。

例 11 ２，２−ジメチル−trans−８−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−ア
ザビシクロ〔５，２，0^1,7〕ノナン −10℃で固体クロロギ酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル21.6ｇ（0.1モル）をエタノールを含有し
ない塩化メチレン200ml中の２，２−ジメチル−
trans−８−（１−ヒドロキシエチル）−９−オキ
ソ−３−オキサ−６−チア−１−アザビシクロ
〔５，２，0^1,7〕ノナン17.4ｇ（75ミリモル）溶液
に加え、−10℃で固体４−N′，N′−ジメチルアミ
ノピリジン12.2ｇ（0.1モル）をその溶液に少量
づつ30分間内で入れる。その反応混合物を室温で
さらに１時間かきまぜ、それから６時間還流させ
る。冷後その混合物を塩化メチレン1.5で希釈
し、冷水性NaCl溶液１で洗浄する。その有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、溶剤を
真空回転蒸発器中で除去する。残渣をMerck
SiO₂1Kg上、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル
（９：１）を用い（500ml区分20個）クロマトグラ
フイーにかける。溶剤を除去するとエリトロ−
transとトレオ−transの表記の化合物のラセミ混
合物を得る。

R_f：0.4（トランス／酢酸エチル１：１）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯1760，
1750，1610，1530，1355cm^-1。

例 12 ２，２−ジメチル−trans−８−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−ア
ザビシクロ〔５，２，0^1,7〕ノナン−６−ジオ
キシド −10℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（90％）19.4
ｇ（0.1モル）を少量づつ30分間で乾燥塩化メチ
レン200ml中の、例11に従つて得られる２，２−
ジメチル−trans−８−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−９−オキソ−
３−オキサ−６−チア−１−アザビシクロ〔５，
２，0^1,7〕ノナン16.4ｇ溶液に加える。

それからその混合物を０℃で１時間かきまぜ、
塩化メチレン1.5で希釈し、飽和水性重炭酸ナ
トリウム溶液、10％重亜硫酸ナトリウム溶液そし
て再び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。そ
の有機相を硫酸ナトリウム上乾燥し、溶剤を真空
回転蒸発器中で蒸発し去る。非結晶性残渣はエリ
トロ−transおよびトレオ−transの表記化合物の
ラセミ混合物からなり、直接さらに用いられる。

R_f：0.6（EtoAc）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯1780，
1750，1610，1325，1135cm^-1。

例 13 trans−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−４−（２−ヒドロキ
シエチルスルホニル）−２−オキソアゼチジン粗２，２−ジメチル−trans−８−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−アザビ
シクロ〔５，２，0^1,7〕ノナン６−ジオキシド
17.7ｇ（40ミリモル）を氷酢酸260ml中に溶解し、
水60mlで希釈する。その混合物を105分還流し、
真空回転蒸発器中で溶剤を除去し、高真空中で乾
燥する。その残渣を塩化メチレン60ml中に溶解
し、−20℃で結晶化させる。純粋なエリトロ−
transの表記化合物が前記結晶をさらに再結晶す
ることにより得られる。

R_f値：0.35（EtoAc）。

融点 152℃。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯3570，
3370，1790，1750，1520，1350cm^-1。

NMRスペクトル（DMSO−ｄ／100MC中），
ppm：9.1，1H，Ｓ；8.3−7.6，4H，ｍ；5.3，
2H，Ｓ；5.5−5.0，1H，5.1，1H，dd，Ｊ＝４
Hz，Ｊ＝6.5Hz；4.9，1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz；3.7−
39，3H，ｍ；3.3−3.4，2H，ｍ；1.5，ｄ，3H，
Ｊ＝6.6Hz。

母液を蒸発により濃縮し、その残渣をMerck
SiO₂600ｇ上、溶離剤としてトルエン／酢酸エチ
ル（２：１）を用いるクロマトグラフイーにかけ
る。R_f値0.4（EtoAc）をもつ区分を一緒にし、溶
剤を真空回転蒸発器中で除去する。純粋な無定形
のトレオ−transの表記化合物はR_f値＝0.4
（EtoAc）をもつ。

NMRスペクトル（DMSO−ｄ／100MC中），
ppm：9.1，1H，Ｓ；8.4−7.6，4H，ｍ；5.3，
2H，Ｓ；5.5−5.0，1H，5.1，1H，dd，Ｊ＝５
Hz，Ｊ＝6.5Hz；4.0，1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz；3.9−
37，3H，ｍ；3.33，2H，ｍ；1.45，3H，ｄ，Ｊ
＝6.5Hz。

次の例は例１〜13に従つて得られる化合物のそ
れ以上の加工を説明する。

例 14 トレオ−trans−３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（cis
−β−メトキシカルボニルビニルメルカプト）
−２−オキソアゼチジン窒素雰囲気の下、かきまぜながら1.0N水性水
酸化ナトリウム溶液48mlを５分間で、95％エタノ
ール100ml中のcis−β−メトキシカルボニルビニ
ルイソウロニウムクロリド4.73ｇ（24ミリモル）
の−15℃に冷却されている溶液に適下して加え、
内部温度は外部冷却により−10℃に保つ。−10℃
でさらに５分間かきまぜた後95％エタノール60ml
中のトレオ−trans−３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（２−ヒ
ドロキシエチルスルホニル）−２−オキソアゼチ
ジン8.1ｇ（20ミリモル）溶液を−10℃で５分間
内で滴下して加え、それからその混合物を２℃で
80分間かきまぜる。塩化メチレン１を添加後そ
の混合物を毎回飽和水性NaCl溶液500mlを用いて
２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上乾燥し、
過し、真空回転蒸発器中除去する。固体の残渣
をMerck SiO₂ 300ｇ上、溶離剤としてトルエ
ン／酢酸エチル（２：１）を用いてクロマトグラ
フイーにかける。真空中溶剤を蒸発後塩化メチレ
ン／ｎ−ヘキサンから結晶させ、純粋な表記の化
合物を得る。

R_f：0.6（EtoAc）。

融点 164.5〜165.5℃。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯3500，
1790，1760，1710，1530，1360cm^-1。

NMRスペクトル（DMSO−ｄ／100MC中），
ppm：8.8，1H，Ｓ；8.3−7.6，4H，dd；7.5，
1H，ｄ，Ｊ＝10Hz；6.0，1H，ｄ，Ｊ＝10Hz；
5.3，2H，Ｓ；5.1，1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz；5.2−
5.0，1H，ｍ；3.6，3H，Ｓ；3.5，1H，dd，Ｊ
＝６Hz，Ｊ＝2.5Hz；1.35，3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz。

例 15 エリトロ−trans−３−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
（cis−β−メトキシカルボニルビニルメルカプ
ト）−２−オキソアゼチジン表記の化合物は対応するエリトロ−transの出
発材料から例14での説明に従つて得られる。

R_f値：0.6（EtoAc）。

融点 135〜137.5℃。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯3400，
1790，1760，1710，1530，1360cm^-1。

NMRスペクトル（DMSO−ｄ／100MC中），
ppm：8.8，1H，Ｓ；8.3−7.6，4H，ｍ；7.5，
1H，ｄ，Ｊ＝10Hz；6.0，1H，ｄ，Ｊ＝10Hz；
5.3，2H，Ｓ；5.05，1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz；5.2−
5.0，1H，ｍ；3.65，3H，Ｓ；3.55，1H，dd，
Ｊ＝2.5Hz，Ｊ＝５Hz；1.4，3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz。

例 16 ２−トレオ−trans−３−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
（cis−β−メトキシカルボニルビニルメルカプ
ト）−２−オキソアゼチジニル〕−２−ヒドロキ
シ酢酸アセトニルエステルトレオ−trans−３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−（cis−β
−メトキシカルボニルビニルメルカプト）−２−
オキソアゼチジン2.25ｇ（50ミリモル）とグリオ
キシル酸アセトニルエステル２ｇとの混合物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlとトルエン10
mlと中に30℃で溶解し、モレキユラーシーブ３Å
上15時間かきまぜる。混合物が冷却した後過
し、残渣を酢酸エチルで数回洗浄し、一緒にした
液から溶剤を真空回転蒸発器中除去する。それ
からその残渣を真空中（0.02mmHg）浴温55℃で
ジメチルホルムアミドと共に数回蒸発することに
より濃縮し、それからMerck SiO₂ 120ｇ上、溶
離剤としてトルエン／酢酸エチル（２：１）を用
いてクロマトグラフイーにかける。生成物を含有
する区分を一緒にし、真空回転蒸発器中で溶剤を
除去する。無定形の粘稠な物質はR_f＝0.6
（EtoAc）をもつ。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯3500，
1780，1760，1740，1530cm^-1。

例 17 ２−〔エリトロ−trans−３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−（cis−β−メトキシカルボニルビニルメル
カプト）−２−オキソアゼチジニル〕−２−ヒド
ロキシ酢酸アセトニルエステル対応する表記の化合物はエリトロ−transの出
発材料から例16の説明に従つて得られる。無定
形、粘稠な物質R_f＝0.6（EtoAc）。

例 18 ２−〔トレオ−trans−３−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４
−（cis−β−メトキシカルボニルビニルメルカ
プト）−２−オキソアゼチジニル〕−２−トリフ
エニルホスホラニリデン酢酸アセトニルエステ
ル −10℃、窒素雰囲気の下塩化チオニル0.43ml
（６ミリモル）をかきまぜながら、乾燥テトラヒ
ドロフラン25ml中の２−〔トレオ−trans−３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−（cis−β−メトキシカルボニル
ビニルメルカプト）−２−オキソアゼチジニル〕−
２−ヒドロキシ酢酸アセトニルエステル2.7ｇ
（５ミリモル）溶液に加え、それから−10℃でト
リエチルアミン0.83ml（６ミリモル）を２分間で
滴下して加える。その混合物を０℃でさらに30分
間かきまぜ、それに氷冷塩化メチレン150mlを加
え、その混合物をつぎつぎに0.1N水性HCl溶液
50ml、それから飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウム上乾燥し、過
し、溶剤を真空回転蒸発器で除去する。無定形の
固体残渣は直接用いられる。

前記無定形固体残渣（2.8ｇ、５ミリモル）を
トリフエニルホスフイン2.9ｇ（12ミリモル）と
テトラヒドロフラン４mlとの混合物に溶解し、24
時間窒素雰囲気下、室温に放置する。その混合物
を塩化メチレン100mlで希釈し、毎回10％水性炭
酸ナトリウム溶液30mlを用い２回洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウム上乾燥、過そして溶剤を真
空回転蒸発器中で除去する。その残渣をMerck
SiO₂ 100ｇ上、溶離剤としてトルエン／酢酸エ
チル（３：１）を用いてクロマトグラフイーにか
ける。前記無定形固体残渣はR_f値＝0.5（EtoAc）
をもつ。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯1755，
1695，1630，1525cm^-1。

例 19 ２−〔エリトロ−trans−３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−（cis−β−メトキシカルボニルビニルメル
カプト）−２−オキソアゼチジニル〕−２−トリ
フエニルホスホラニリデン酢酸アセトニルエス
テル対応する表記の化合物はまた例18の説明に従い
エリトロ−transの出発材料からも得られる。

無定形固体。

R_f＝0.5（EtoAc）。

例 20 トリオ−trans−６−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸アセトニルエステルトリフルオロ酢酸1.25mlを−20℃で塩化メチレ
ン40ml中の２−〔トレオ−trans−３−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−４−（cis−β−メトキシカルボニルビニルメル
カプト）−２−オキソアゼチジニル〕−２−トリフ
エニルホスホラニリデン酢酸アセトニルエステル
1.96ｇ（2.5ミリモル）溶液に加え、この温度で
混合物に15分間O₂中のO₃気流（毎分O₃0.33ミリ
モル）を導入する。過剰のO₃はついで窒素を導
入して除去し、それからジメチルスルフイド２ml
を加える。その混合物を10℃で10分間かきまぜ、
氷冷塩化メチレン50mlで希釈し、毎回10％水性重
炭酸カリウム溶液25mlを用い２回洗浄し、有機相
を硫酸ナトリウム上乾燥し、真空回転蒸発器中で
の蒸発により濃縮し、固体残渣を高真空中２分間
乾燥し、塩化メチレン（新にAloxを通して過）
60ml中に溶解する。それからその溶液を窒素雰囲
気下90分間還流し、冷後真空回転蒸発器中蒸発に
よつて濃縮し、その残渣をMerck SiO₂ 25ｇ上
溶離剤としてトルエン／酢酸エチル（３：１）を
用いてクロマトグラフイーにかける。蒸発によつ
て一緒にした区分を濃縮すると純粋な無定形の表
記化合物を得る。

R_f値＝0.55（EtoAc）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯1795，
1750，1745，1720，1530，1350cm^-1。

NMRスペクトル（アセトン−ｄ／100Mc），
ppm：8.3−7.6，4H，ｍ，7.6，1H，Ｓ，5.95，
1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz；5.3，2H，Ｓ；5.4−5.1，
1H，ｍ；4.8，2H，Ｓ；4.2，1H，dd，Ｊ＝６
Hz，Ｊ＝2.5Hz；2.1，2H，Ｓ；1.45，3H，ｄ，
Ｊ＝6.5Hz。

例 21 エリトロ−trans−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸アセトニルエステル対応する表記の合物はまた例20の説明に従い出
発材料としてエリトロ−trans出発化合物を用い
て得られる。

融点 154〜156℃ R_f＝0.55（EtoAc）。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯1795，
1745，1720，1530，1350cm^-1。

NMRスペクトル（アセトン−ｄ／100Mc），
ppm：8.4〜7.6，4H，ｍ，7.6，1H，Ｓ；5.8，
1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz；5.35，2H，Ｓ；5.25，1H，
dd，Ｊ＝6.5Hz，Ｊ＝3.5Hz；4.80，2H，Ｓ；3.8，
1H，ｍ；2.1，3H，Ｓ；1.5，3H，ｄ，Ｊ＝6.5
Hz。

例 22 トレオ−trans−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸アセトニルエステ
ルアセトニトリルと95％エタノールとの等部混合
物80ml中のトレオ−trans−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸アセトニルエステル0.936ｇ
（２ミリモル）溶液を10％pd／ｃ触媒800mg上室
温で2.5時間水素化する。その混合物を過し、
その液を蒸発により濃縮し、その残渣を
Merck SiO₂ 40ｇ上、溶離剤としてトルエン／
酢酸エチル（２：１）を用いてクロマトグラフイ
ーにかける。一緒にした区分の溶剤を真空回転蒸
発器中で除去し、その残渣を塩化メチレン／エー
テルを添加することにより結晶化する。

R_f値：0.6（EtoAc）。

融点 115〜116℃。

赤外線スペクトル（CH₂Cl₂）：吸収帯3580，
1790，1725，1720，1560，1175cm^-1。

NMRスペクトル（アセトン−ｄ／100Mc中），
ppm；7.6，1H，Ｓ；5.85，1H，ｄ，Ｊ＝２Hz；
4.8，1H，Ｓ；4.4，1H，ｍ；4.4〜4.0，1H，
Ｓ；3.85，1H，dd，Ｊ＝７Hz，Ｊ＝２Hz；2.15，
3H，Ｓ；1.3，3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz。

例 23 エリトロ−trans−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸アセトニルエステ
ル対応する表記化合物はまた例22の説明に従いエ
リトロ−trans出発化合物から得られる。

R_f値：0.4（EtoAc）。

融点 120〜121.5℃。

NMRスペクトル（アセトン−ｄ／100Mc中），
ppm：7.55，1H，ｄ，Ｊ＝１Hz；5.8，1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz；4.8，2H，Ｓ；4.4，〜4.0，1H，Ｓ；
4.4〜4.2，1H，ｍ；4.0，1H，ｍ；2.15，3H，
Ｓ；1.35，3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz。

例 24 トレオ−trans−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸０℃、窒素雰囲気下、水性0.1NaOH溶液10ml
を15分間でアセトニトリル40mlと水10mlとの中の
トレオ−trans−６−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸アセトニルエステル0.271
ｇ（１ミリモル）溶液に滴下して加える。その混
合物を０℃でさらに30分間かきまぜ、それから膨
潤させた弱酸性陽イオン交換剤（Merck）６
ｇと共に０℃で５分間かきまぜ、過し、真空中
での蒸発により容量約20mlに濃縮し、20cm×20cm
AntecゲルドデシルトリクロロシランTLC板10枚
上、水を用いてクロマトグラフイーにかける。ア
セトニトリル／H₂O（３：１）での溶離そして
液の凍結乾燥により無定形固体の形の表記の化合
物のナトリウム塩を得る。

R_f値：0.4（H₂O、Antecゲルドデシルトリクロ
ロシランTLC板）。

赤外線スペクトル（KBr）：1750cm^-1。

NMRスペクトル（D₂O／100Mc中），ppm：
7.25，1H，Ｓ；5.95，1H，ｄ，Ｊ＝２Hz；4.45，
1H，ｍ；4.15，1H，dd，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝２Hz；
1.48，3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz。

前記の純粋なナトリウム塩12mgを水0.5mlに溶
解し、得られる溶液を、洗浄した樹脂0.5ｇを含
有するイオン交換カラム（強酸性イオン交換剤
Ｉ、Merck）にかける。水を用いて中性になる
まで溶離し、その酸性区分を凍結乾燥して純粋な
表記の化合物を得る。その化合物を熱アセトニト
リルから再結晶する。

融点 230℃（155〜156゜で転位）。

R_f値：0.1（氷酢酸／トルエン／水５：５：１）。

赤外線スペクトル（KBr）：3480，1795，
1670，1545，1435，1255，1165cm^-1。

紫外線スペクトル（エタノール中）：λ_nax
260nm（ε3850），311nm（ε6400）。

例 25 エリトロ−trans−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸表記の対応するナトリウム塩は例24の説明に従
いエリトロ−transの出発化合物から得られる。

無定形固体。

R_f＝0.4（H₂O、Antecゲルドデシルトリクロロ
シランTLC板）。

赤外線スペクトル（KBr）：1750cm^-1。

NMRスペクトル（D₂O／100Mc中），ppm：
7.3，1H，Ｓ；5.9，1H，ｄ，Ｊ＝２Hz；4.4，
1H，ｍ；4.2，1H，dd，Ｊ＝４Hz，Ｊ＝２Hz；
1.52，ｄ，Ｊ＝6.5Hz。

純粋な表記の化合物は同様の方法で得られる。

融点 230℃（147〜151℃で転位）。

R_f値0.1（氷酢酸／トルエン／水５：５：１）。

赤外線スペクトル（KBr）：3510，1785，
1670，1550，1435，1260，1180，1035，835cm^-1。

紫外線スペクトル（エタノール中）：λ_nax
260nm（ε3650），311nm（ε6300）。

例 26 次の化合物は前記の例と同様な方法で対応す
る出発材料を用い、対応する中間体をへて得ら
れる。

ラセミ体の形および光学活性の形の、６−エチル−２−（２−アミノエチルチオ）−２−
ペネム−３−カルボン酸、６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボ
ン酸、６−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−ペネム
−３−カルボン酸、６−ヒドロキシメチル−２−（３−アミノプロピ
ル）−２−ペネム−３−カルボン酸、６−ヒドロキシメチル−２−（３−アセチルアミ
ノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン酸、６−ヒドロキシメチル−２−エチルチオ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸、６−ヒドロキシメチル−２−（２−アミノエチル
チオ）−２−ペネム−３−カルボン酸、６−ヒドロキシメチル−２−（２−アセチルアミ
ノエチルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２−
ペネム−３−カルボン酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−アミノ
プロピル）−２−ペネム−３−カルボン酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−アセチ
ルアミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン
酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−２−エチルチオ−
２−ペネム−３−カルボン酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−アミノ
エチルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−アセチ
ルアミノエチルチオ）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸、６−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸、６−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−２−メ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸、６−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−２−
（３−アミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸、６−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−２−
（３−アセチルアミノプロピル）−２−ペネム−３
−カルボン酸、６−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−２−エ
チルチオ−２−ペネム−３−カルボン酸、６−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−２−
（２−アミノエチルチオ）−２−ペネム−３−カル
ボン酸、６−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−２−
（２−アセチルアミノエチルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸、６−ヒドロキシメチル−２−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸、およびこれらの塩。

例 27 活性物質として６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩
0.5ｇを含有する乾燥アンプルまたは小瓶は次
のように製造する。

組成（アンプルまたは小瓶１つにつき）活性物質 0.5ｇマンニトール 0.05ｇ活性物質とマンニトールとの滅菌した水性溶液
を５mlアンプルまたは５ml小瓶中無菌条件の下で
凍結乾燥し、そのアンプルまたは小瓶を封じ、検
査する。

例 28 活性物質として６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−ペネム−３−カルボン酸0.25ｇを含有す
る乾燥アンプルまたは小瓶は次のように製造す
る。

組成（アンプルまたは小瓶１つにつき）活性物質 0.25ｇマンニトール 0.025ｇ前記活性物質とマンニトールの滅菌した水性溶
液を５mlアンプルまたは５ml小瓶中無菌条件の下
で凍結乾燥し、そのアンプルまたは小瓶を封じ、
検査する。

Claims

【特許請求の範囲】１次の式（）：（式中、Ａは２つのヘテロ原子の間に炭素原子
２または３個をもつ低級アルキレン基である）で表わされる化合物と式（）で表わされる化合
物の立体異性体、及びこれら立体異性体の混合
物。２次の式（）：（この式で、Ａは２つのヘテロ原子の間に炭素
原子２または３個をもつ低級アルキレン基であ
る）で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。３４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２−オキ
ソアゼチジンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。４（4R）−４−〔（2R）−１−ヒドロキシプロパ
−２−イルチオ〕−２−アゼチジノンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。５（4S）−４−〔（2R）−１−ヒドロキシプロパ
−２−イルチオ〕−２−アゼチジノンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。